Nevanac (nepafenac) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - S01BC10

1.IME ZDRAVILA

NEVANAC 1 mg/ml kapljice za oko, suspenzija

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

1 ml suspenzije vsebuje 1 mg nepafenaka.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

en ml suspenzije vsebuje 0,05 mg benzalkonijevega klorida.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

kapljice za oko, suspenzija

svetlo rumena do svetlo oranžna enakomerna suspenzija, pH 7,4 (približno)

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Nevanac 1 mg/ml je indicirano pri odraslih za:

-preprečevanje in zdravljenje pooperativne bolečine in vnetja, povezanega z operacijo katarakte,

-zmanjšanje tveganja pooperativnega makularnega edema, povezanega z operacijo katarakte pri bolnikih s sladkorno boleznijo (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli, vključno s starostniki

Za preprečevanje in zdravljenje bolečine in vnetja je odmerek 1 kapljica zdravila NEVANAC v veznično vrečko prizadetega očesa (oči) trikrat na dan. Bolnik začne zdravilo uporabljati en dan pred operacijo katarakte in z njegovo uporabo nadaljuje na dan operacije in še prva dva tedna v pooperativnem obdobju. Po zdravnikovem navodilu se zdravljenje lahko podaljša na prve tri tedne pooperativnega obdobja. Od 30 do 120 minut pred kirurškim posegom je treba bolniku vkapati še dodatno kapljico.

Za zmanjšanje tveganja pooperativnega makularnega edema, povezanega z operacijo katarakte pri bolnikih s sladkorno boleznijo, je odmerek 1 kapljica zdravila NEVANAC v veznično vrečko prizadetega očesa (oči) trikrat na dan. Bolnik začne zdravilo uporabljati en dan pred operacijo katarakte in z njegovo uporabo nadaljuje na dan operacije in po zdravnikovem navodilu še do 60 dni v pooperativnem obdobju. Od 30 do 120 minut pred kirurškim posegom je treba bolniku vkapati še dodatno kapljico.

Posebne populacije

Uporaba pri bolnikih z jetrno ali ledvično okvaro

Zdravila NEVANAC niso raziskovali pri bolnikih z jetrno ali ledvično okvaro. Nepafenak se izloča predvsem z biotransformacijo in sistemska izpostavljenost zdravilu po topikalni okularni uporabi je zelo majhna, zato pri teh bolnikih ni potrebna prilagoditev odmerka.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila NEVANAC pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani. Podatki niso na voljo. Njegova uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva, dokler ne bodo na voljo nadaljnji podatki.

Geriatrična populacija

Med starostniki in mlajšimi bolniki na splošno niso opazili nobenih razlik v varnosti in učinkovitosti zdravila.

Način uporabe

Za okularno uporabo.

Bolnikom morate svetovati, da pred uporabo dobro pretresejo kapalni vsebnik. Če je varnostni obroček po odstranitvi zaporke ohlapen, ga je treba pred uporabo zdravila odstraniti.

Če bolnik uporablja več kot eno topikalno očesno zdravilo, mora posamezna zdravila uporabiti z razmikom najmanj 5 minut. Mazila naj uporabi nazadnje.

Za preprečevanje kontaminacije vrha kapalnega vsebnika in raztopine mora bolnik paziti, da se s kapalnim vsebnikom ne dotakne vek, kože v bližini ali drugih površin pri vkapanju zdravila. Bolnike morate poučiti, da mora biti kapalni vsebnik dobro zaprt, ko zdravila ne uporabljajo.

Če bolnik izpusti posamezen odmerek, naj si čimprej vkapa eno kapljico zdravila, potem pa naj nadaljuje z rednim režimom odmerjanja zdravila. Pri tem ne sme uporabiti dvojnega odmerka, da bi nadomestil pozabljeni odmerek.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost na druga nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

Bolniki, pri katerih acetilsalicilna kislina ali drugi NSAID sprožijo napad astme, urtikarije ali akutnega rinitisa.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravila NEVANAC ne smete injicirati. Bolnike morate poučiti, naj zdravila ne pogoltnejo.

Poleg tega morate bolnikom svetovati, naj se med zdravljenjem z zdravilom NEVANAC izogibajo sončni svetlobi.

Očesni učinki

Uporaba topikalnih NSAID lahko povzroči keratitis. Pri nekaterih občutljivih bolnikih lahko daljša topikalna uporaba NSAID vodi do razpadanja epitelija, tanjšanja roženice, nastanka erozije ali razjede na roženici ali celo do perforacije roženice (glejte poglavje 4.8). Ti učinki lahko ogrozijo vid. Bolniki, pri katerih se pojavijo znaki razpadanja roženičnega epitelija, morajo nemudoma prenehati z uporabo zdravila NEVANAC, stanje njihove roženice pa je treba skrbno spremljati.

Topikalni NSAID lahko upočasnijo ali zapoznijo celjenje. Tudi za topikalne kortikosteroide je znano, da upočasnijo ali zakasnijo celjenje. Sočasna uporaba topikalnih NSAID in topikalnih steroidov lahko poveča nevarnost za težave s celjenjem. Zato je priporočljiva previdnost, če se zdravilo NEVANAC daje sočasno s kortikosteroidi, posebno pri bolnikih z visokim tveganjem za neželene učinke na roženico, ki so opisani spodaj.

Izkušnje v obdobju trženja s topikalnimi NSAID kažejo, da je lahko pri bolnikih, ki so imeli zahteven kirurški poseg na očesu oziroma imajo denervacijo roženice, defekt roženičnega epitelija, sladkorno bolezen, bolezni na površini očesa (npr. sindrom suhega očesa), revmatoidni artritis ali so imeli v krajšem časovnem obdobju večkratne kirurške posege na očesu, prisotno povečano tveganje za neželene učinke na roženico, ki lahko celo ogrozijo bolnikov vid. Pri teh bolnikih je torej treba topikalne NSAID uporabljati previdno. Daljša uporaba topikalnih NSAID lahko poveča bolnikovo tveganje za pojav in jakost neželenih učinkov zdravila na roženico.

Objavljena so bila poročila, da lahko pri kirurških posegih na očesu NSAID za okularno uporabo povzročijo povečane krvavitve v očesna tkiva (vključno s hifemami). Zdravilo NEVANAC je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znano nagnjenostjo h krvavitvam, pa tudi pri tistih, ki jemljejo druga zdravila, ki podaljšujejo čas krvavitve.

Pri topikalni uporabi lahko zdravila proti vnetju prikrijejo znake akutne očesne okužbe. NSAID nimajo nikakršnega antibiotičnega delovanja, zato jih je treba v primeru očesne okužbe uporabljati previdno, skupaj z antimikrobnimi zdravili.

Kontaktne leče

Nošenje kontaktnih leč v času po operaciji katarakte ni priporočljivo, zato je treba bolnikom svetovati, naj kontaktnih leč ne nosijo, razen po jasnem zdravnikovem navodilu.

Benzalkonijev klorid

Zdravilo NEVANAC vsebuje benzalkonijev klorid, ki lahko povzroči draženje, in je zanj znano, da obarva mehke kontaktne leče. Če bolnik mora uporabljati kontaktne leče med zdravljenjem, mu je treba svetovati, da kontaktne leče odstrani pred uporabo zdravila in počaka vsaj 15 minut, preden si jih ponovno vstavi.

Poročali so, da benzalkonijev klorid povzroča točkasto keratopatijo ali toksično ulcerozno keratopatijo ali oboje. Ker zdravilo NEVANAC vsebuje benzalkonijev klorid, je pri pogosti ali daljši uporabi tega zdravila potrebno skrbno spremljanje bolnika.

Navzkrižna občutljivost

Pri uporabi nepafenaka obstaja nevarnost za pojav navzkrižne občutljivosti z acetilsalicilno kislino, derivati fenilocetne kisline in drugimi NSAID.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije in vitro so pokazale zelo majhno možnost za medsebojno delovanje z drugimi zdravili in interakcije vezave na beljakovine (glejte poglavje 5.2).

Prostaglandinski analogi

Podatki o sočasni uporabi prostaglandinskih analogov in zdravila NEVANAC so omejeni. Glede na njihov mehanizem delovanja pa sočasna uporaba teh zdravil ni priporočljiva.

Sočasna uporaba topikalnih NSAID in topikalnih steroidov lahko poveča nevarnost za težave s celjenjem. Sočasna uporaba zdravila NEVANAC z zdravili, ki podaljšujejo čas krvavitve, lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Zdravila NEVANAC ne uporabljajte pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.

Nosečnost

Ni ustreznih podatkov o uporabi nepafenaka pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3), morebitno tveganje za človeka pa ni znano. Ker je pri zdravljenju z zdravilom NEVANAC sistemska izpostavljenost zdravilu pri ženskah, ki niso noseče, zanemarljiva, lahko štejemo, da je tveganje med nosečnostjo majhno. Kljub temu pa bi lahko inhibicija sinteze prostaglandinov negativno vplivala na nosečnost in/ali razvoj zarodka in ploda in/ali porod in/ali poporodni razvoj otroka. Zdravila NEVANAC ne uporabljajte med nosečnostjo.

Dojenje

Ni znano, ali se nepafenak izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se nepafenak izloča v mleko podganjih samic, ni pa pričakovati učinkov na dojenčke, ker je pri doječi materi sistemska izpostavljenost nepafenaku zanemarljiva. Zdravilo NEVANAC se lahko uporablja med dojenjem.

Plodnost

Podatkov o vplivu zdravila NEVANAC na sposobnost razmnoževanja pri ljudeh ni.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo NEVANAC nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Začasno zamegljen vid ali druge motnje vida lahko vplivajo na sposobnost bolnika za vožnjo ali upravljanje s stroji. Če ima po vkapanju teh kapljic bolnik zamegljen vid, mora počakati, da se mu vid zbistri, preden sme spet voziti ali upravljati s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V kliničnih študijah, v katerih je sodelovalo 2314 bolnikov, ki so prejemali zdravilo NEVANAC

1 mg/ml kapljice za oko, so bili najpogostejši neželeni učinki točkasti keratitis, občutek tujka v očeh in kraste na robovih vek, ki so se pojavili pri bolnikih med 0,4 % in 0,2 %.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Naslednji neželeni učinki so razvrščeni po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do < 1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000) ali neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki so bili ugotovljeni v kliničnih preskušanjih in iz poročil v obdobju trženja.

Bolniki s sladkorno boleznijo

V dveh kliničnih študijah, v katerih je sodelovalo 209 bolnikov, so bili bolniki s sladkorno boleznijo izpostavljeni 60- ali večdnevnemu zdravljenju z zdravilom NEVANAC za preprečevanje makularnega edema po operaciji katarakte. Neželeni učinek, o katerem so poročali kot o pogostem, je bil točkasti keratitis, in se je pojavil pri 3% bolnikov. Druga neželena učinka sta bila okvara epitelija roženice in alergijski dermatitis, ki sta se pojavila pri 1% oziroma 0,5% bolnikov, oba v razvrstitvi pogostnosti občasni.

Opis izbranih neželenih učinkov

Izkušnje iz kliničnih preskušanj za dolgoročno uporabo zdravila NEVANAC za preprečevanje makularnega edema po operaciji katarakte pri bolnikih s sladkorno boleznijo so omejene. Neželeni očesni učinki pri bolnikih s sladkorno boleznijo se lahko pojavijo pogosteje kot pri splošni populaciji

(glejte poglavje 4.4).

Bolniki z znaki razpada roženičnega epitelija vključno s perforacijo roženice morajo takoj prenehati uporabljati zdravilo NEVANAC, nato pa je treba stanje roženice skrbno spremljati (glejte poglavje

4.4).

Iz izkušenj v obdobju trženja z zdravilom NEVANAC so opredelili poročila s primeri okvare/bolezni epitelija roženice. Po resnosti so dogodki različni, od manj resnih učinkov, ki ne vplivajo na celovitost epitelija roženice, do bolj resnih učinkov, pri katerih je bil potreben operativni poseg in/ali zdravljenje z zdravilom za ponovno vzpostavitev jasnega vida.

Izkušnje v obdobju trženja s topikalnimi NSAID kažejo, da je pri bolnikih, ki so imeli zahteven kirurški poseg na očesu oziroma imajo denervacijo roženice, okvaro roženičnega epitelija, sladkorno bolezen, bolezni očesne površine (npr. sindrom suhega očesa), revmatoidni artritis ali večkratne kirurške posege na očesu v krajšem časovnem obdobju, lahko prisotno povečano tveganje za neželene učinke na roženico, ki lahko celo ogrozijo bolnikov vid. Pri predpisovanju nepafenaka bolnikom s sladkorno boleznijo po operaciji katarakte za preprečevanje makularnega edema mora obstoj dodatnega dejavnika tveganja voditi v ponovno oceno predvidene koristi in tveganja ter okrepiti spremljanje bolnika.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila NEVANAC pri otrocih nista bili dokazani.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V primeru okularnega prekomernega odmerjanja ali nenamernega zaužitja ni pričakovati toksičnih učinkov.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za očesne bolezni, nesteroidna protivnetna zdravila, oznaka ATC: S01BC10

Mehanizem delovanja

Nepafenak je nesteroidno protivnetno in protibolečinsko predzdravilo. Po topikalni uporabi zdravila nepafenak prodre v oko skozi roženico in hidrolaze ga v očesnem tkivu pretvorijo v amfenak, nesteroidno protivnetno zdravilo. Amfenak zavira delovanje prostaglandinske H sintaze (ciklooksigenaze), encima, ki je potreben za tvorbo prostaglandina.

Sekundarna farmakologija

Pri kuncih so pokazali, da nepafenak zavira razpad krvno-mrežnične pregrade ob hkratni supresiji sinteze PGE2. Ex vivo so pokazali, da enkratni topikalni očesni odmerek nepafenaka zavira sintezo prostaglandina v šarenici in v ciliarniku (85% do 95%) do 6 ur, v mrežnici in žilnici (55%) pa do

4 ure.

Farmakodinamični učinki

Večji del hidrolitične pretvorbe zdravila poteka v mrežnici in žilnici, temu pa sledijo šarenica in ciliarnik ter roženica, kar je v skladu s stopnjo vaskularizacije tkiva.

Izsledki kliničnih študij kažejo, da zdravilo NEVANAC kapljice za oko nima bistvenega učinka na očesni tlak.

Klinična učinkovitost in varnost

Preprečevanje in zdravljenje pooperativne bolečine in vnetja, povezanih z operacijo katarakte. Opravljene so bile tri ključne študije za oceno varnosti in učinkovitosti zdravila NEVANAC, ki so si ga bolniki odmerili v oko 3-krat na dan, v primerjavi z vehiklom in/ali ketorolak trometamolom za preprečevanje in zdravljenje pooperativne bolečine in vnetja pri bolnikih, ki so imeli operacijo katarakte. V teh študijah so bolniki začeli jemati proučevano zdravilo en dan pred kirurškim posegom in so z njegovim jemanjem nadaljevali na dan posega in še 2 do 4 tedne v pooperativnem obdobju.

Poleg tega so skoraj vsi bolniki prejeli profilaktično zdravljenje z antibiotiki, v skladu s klinično prakso vsakega od centrov za izvedbo kliničnega preskušanja.

V dveh dvojno slepih, randomiziranih in z vehiklom nadzorovanih študijah so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom NEVANAC, bistveno manj vnetja (vodnih celic in pordelosti) od zgodnjega pooperativnega obdobja do konca zdravljenja kot pa tisti, ki so prejemali njegov vehikel.

V eni dvojno slepi, randomizirani in z vehiklom ter drugim zdravilom nadzorovani študiji so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom NEVANAC, bistveno manj vnetja kot tisti, ki so se zdravili z vehiklom. Poleg tega zdravilo NEVANAC ni bilo slabše od ketorolaka v odmerku 5 mg/ml pri zmanjševanju vnetja in očesne bolečine, občutek po njegovi aplikaciji pa je bil nekoliko bolj prijeten.

V skupini, ki je uporabljala zdravilo NEVANAC, so opazili bistveno večji odstotek tistih bolnikov, ki po operaciji katarakte niso poročali o očesnih bolečinah, kakor v skupini z vehiklom.

Zmanjšanje tveganja pooperativnega makularnega edema, povezanega z operacijo katarakte pri bolnikih s sladkorno boleznijo.

Izvedli so štiri študije (dve z bolniki s sladkorno boleznijo in dve z bolniki brez sladkorne bolezni) za ocenitev varnosti in učinkovitosti zdravila NEVANAC za preprečevanje pooperativnega makularnega edema, povezanega z operacijo katarakte. V teh študijah so zdravilo v študiji uvedli na dan pred operacijo, z dajanjem nadaljevali na dan operacije in še do 90 dni v pooperativnem obdobju.

V 1 dvojno slepi, randomizirani, z vehiklom nadzorovani študiji, ki so jo izvedli pri bolnikih s sladkorno boleznijo z retinopatijo, je bil odstotek pojava makularnega edema (16,7 %) v skupini z vehiklom večji v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z zdravilom NEVANAC (3,2 %). Pri bolnikih, ki so dobivali vehikel, je bil odstotek zmanjšanja najboljše korigirane ostrine vida za več kot 5 črk od 7 do 90 dneva (ali predčasne prekinitve) (11,5 %) večji pri bolnikih, ki so dobivali vehikel, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z nepafenakom (5,6 %). Več bolnikov, zdravljenih z zdravilom NEVANAC, je doseglo izboljšanje najboljše korigirane ostrine vida za več kot 15 črk (56,8 %) v primerjavi z bolniki, ki so dobivali vehikel (41,9 %), kar je p = 0,019.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom NEVANAC za vse podskupine pediatrične populacije za preprečevanje in zdravljenje pooperativne bolečine in vnetja, povezanega z operacijo katarakte, in za preprečevanje tveganja pooperativnega makularnega edema (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po odmerjanju zdravila NEVANAC kapljice za oko trikrat na dan v obe očesi so pri večini preizkušancev opazili majhno, vendar merljivo plazemsko koncentracijo nepafenaka 2 uri po aplikaciji zdravila oziroma amfenaka 3 ure po aplikaciji zdravila. Srednja vrednost največje plazemske koncentracije nepafenaka Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja po aplikaciji zdravila v oko je bila

0,310 ± 0,104 ng/ml, za amfenak pa 0,422 ± 0,121 ng/ml.

Porazdelitev

Amfenak ima veliko afiniteto za serumski albumin. In vitro je znašal odstotek zdravila, vezanega na podganje albumine 98,4%, na človeške albumine 95,4% in na humani serum 99,1%.

Študije pri podganah so pokazale, da se radioaktivno označene snovi, sorodne učinkovini zdravila, po enkratnem ali večkratnem peroralnem odmerjanju 14C-nepafenaka, široko porazdelijo po telesu.

Študije pri kuncih so pokazale, da se lokalno uporabljen nepafenak porazdeli lokalno s sprednjega dela očesa v posteriorne očesne segmente (mrežnico in žilnico).

Biotransformacija

Nepafenak se sorazmerno hitro biološko aktivira do amfenaka s pomočjo znotrajočesnih hidrolaz. Potem se amfenak obsežno presnovi do bolj polarnih presnovkov s hidroksilacijo aromatskega obroča, kar vodi do nastanka glukuronidnega konjugata. Radiokromatografske analize pred in po hidrolizi z β-glukuronidazo so pokazale, da so se vsi presnovki pojavili v obliki glukuronidnih konjugatov, z izjemo amfenaka. Amfenak je bil poglaviten presnovek zdravila v plazmi in je predstavljal približno 13% skupne radioaktivnosti v plazmi. Presnovek, ki je bil po količini drugi v plazmi, pa je bil 5-hidroksinepafenak, ki je predstavljal približno 9% celotne radioaktivnosti pri Cmax.

Interakcije z drugimi zdravili: Ne nepafenak ne amfenak ne zavirata nobenega od poglavitnih presnovnih aktivnosti človeškega citokroma P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4) in vitro pri koncentracijah do 3000 ng/ml, zato so interakcije s sočasno uporabljenimi zdravili zaradi vpliva na

presnovo preko izoencimov CYP malo verjetne. Tudi interakcije zaradi vezave zdravila na beljakovine so malo verjetne.

Izločanje

Po peroralnem zaužitju s 14C označenega nepafenaka pri zdravih prostovoljcih so ugotovili, da je izločanje s sečem poglavitna pot izločanja radioaktivno označenega zdravila iz telesa (približno 85%), medtem ko se je z blatom izločilo približno 6% odmerka. Količine samega nepafenaka in amfenaka v seču ni bilo mogoče določiti.

Po aplikaciji enkratnega odmerka zdravila NEVANAC so pri 25 bolnikih po operaciji katarakte merili koncentracije zdravila v očesni vodki po 15, 30, 45 in 60 minutah. Največjo srednjo koncentracijo zdravila v očesni vodki so opazili po 1 uri (nepafenak 177 ng/ml, amfenak 44,8 ng/ml). Ti izsledki torej kažejo, da zdravilo hitro prodira skozi roženico.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Nepafenaka niso ovrednotili z dolgoročnimi študijami kancerogenosti.

V študijah vpliva nepafenaka na razmnoževanje pri podganah so bili za samice toksični odmerki ≥ 10 mg/kg povezani s pojavom distocije, povečano izgubo po implantaciji, zmanjšano

telesno maso in rastjo plodov in zmanjšanim preživetjem plodov. Pri nosečih kuncih je za samice rahlo toksičen odmerek 30 mg/kg vodil do statistično pomembnega povečanja incidence malformacij pri mladičih.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Manitol (E421), karbomer, natrijev klorid, tiloksapol, dinatrijev edetat,

benzalkonijev klorid,

natrijev hidroksid ali klorovodikova kislina ali oboje (za prilagoditev pH), prečiščena voda.

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

Zavrzite 4 tedne po prvem odprtju.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 ˚C.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

5 ml okrogel kapalni vsebnik iz polietilena nizke gostote s kapalnim delom in belo polipropilensko navojno zaporko, ki vsebuje 5 ml suspenzije.

Škatla vsebuje en kapalni vsebnik.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/07/433/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 11. december 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 24. september 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

NEVANAC 3 mg/ml kapljice za oko, suspenzija

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

1 ml suspenzije vsebuje 3 mg nepafenaka.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

en ml suspenzije vsebuje 0,05 mg benzalkonijevega klorida.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

kapljice za oko, suspenzija

svetlo rumena do temno oranžna enakomerna suspenzija, pH 6,8 (približno)

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Nevanac 3 mg/ml kapljice za oko, suspenzija je indicirano pri odraslih za:

-preprečevanje in zdravljenje pooperativne bolečine in vnetja, povezanega z operacijo katarakte,

-zmanjšanje tveganja pooperativnega makularnega edema, povezanega z operacijo katarakte pri bolnikih s sladkorno boleznijo (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli, vključno s starostniki

Za preprečevanje in zdravljenje bolečine in vnetja je odmerek 1 kapljica zdravila NEVANAC v veznično vrečko prizadetega očesa (oči) enkrat na dan. Bolnik začne zdravilo uporabljati en dan pred operacijo katarakte in z njegovo uporabo nadaljuje na dan operacije in še prva dva tedna v pooperativnem obdobju. Po zdravnikovem navodilu se zdravljenje lahko podaljša na prve tri tedne pooperativnega obdobja. Od 30 do 120 minut pred kirurškim posegom je treba bolniku vkapati še dodatno kapljico.

V kliničnih študijah so bili bolniki zdravljeni do 21 dni z zdravilom NEVANAC 3 mg/ml kapljice za oko, suspenzija (glejte poglavje 5.1).

Za zmanjšanje tveganja pooperativnega makularnega edema, povezanega z operacijo katarakte pri bolnikih s sladkorno boleznijo, je odmerek 1 kapljica zdravila NEVANAC v veznično vrečko prizadetega očesa (oči) enkrat na dan. Bolnik začne zdravilo uporabljati en dan pred operacijo katarakte in z njegovo uporabo nadaljuje na dan operacije ter po zdravnikovem navodilu še do 60 dni v pooperativnem obdobju. Od 30 do 120 minut pred kirurškim posegom je treba bolniku vkapati še dodatno kapljico.

Odmerjanje zdravila NEVANAC 3 mg/ml kapljice za oko, suspenzija enkrat na dan in odmerjanje zdravila NEVANAC 1 mg/ml kapljice za oko, suspenzija trikrat na dan zagotovita enak skupni dnevni odmerek nepafenaka.

Posebne skupine bolnikov

Uporaba pri bolnikih z jetrno ali ledvično okvaro

Zdravila NEVANAC niso raziskovali pri bolnikih z jetrno ali ledvično okvaro. Nepafenak se izloča predvsem z biotransformacijo in sistemska izpostavljenost zdravilu po topikalni okularni uporabi je zelo majhna, zato pri teh bolnikih ni potrebna prilagoditev odmerka.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila NEVANAC pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani. Podatki niso na voljo. Njegova uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva, dokler ne bodo na voljo nadaljnji podatki.

Geriatrična populacija

Med starostniki in mlajšimi bolniki na splošno niso opazili nobenih razlik v varnosti in učinkovitosti zdravila.

Način uporabe

Za okularno uporabo.

Bolnikom morate svetovati, da pred uporabo dobro pretresejo kapalni vsebnik. Če je varnostni obroček po odstranitvi zaporke prisoten in ohlapen, ga je treba pred uporabo zdravila odstraniti.

Če bolnik uporablja več kot eno topikalno očesno zdravilo, mora posamezna zdravila uporabiti z razmikom najmanj 5 minut. Mazila naj uporabi nazadnje.

Za preprečevanje kontaminacije vrha kapalnega vsebnika in raztopine mora bolnik paziti, da se s kapalnim vsebnikom ne dotakne vek, kože v bližini ali drugih površin pri vkapanju zdravila. Bolnike morate poučiti, da mora biti kapalni vsebnik dobro zaprt, ko zdravila ne uporabljajo.

Če bolnik izpusti posamezen odmerek, naj si čimprej vkapa eno kapljico zdravila, potem pa naj nadaljuje z rednim režimom odmerjanja zdravila. Pri tem ne sme uporabiti dvojnega odmerka, da bi nadomestil pozabljeni odmerek.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost na druga nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

Bolniki, pri katerih acetilsalicilna kislina ali drugi NSAID sprožijo napad astme, urtikarije ali akutnega rinitisa.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravila ne smete injicirati. Bolnike morate poučiti, naj zdravila NEVANAC ne pogoltnejo.

Poleg tega morate bolnikom svetovati, naj se med zdravljenjem z zdravilom NEVANAC izogibajo sončni svetlobi.

Očesni učinki

Uporaba topikalnih NSAID lahko povzroči keratitis. Pri nekaterih občutljivih bolnikih lahko daljša topikalna uporaba NSAID vodi do razpadanja epitelija, tanjšanja roženice, nastanka erozije ali razjede na roženici ali celo do perforacije roženice (glejte poglavje 4.8). Ti učinki lahko ogrozijo vid. Bolniki, pri katerih se pojavijo znaki razpadanja roženičnega epitelija, morajo nemudoma prenehati z uporabo zdravila NEVANAC, stanje njihove roženice pa je treba skrbno spremljati.

Topikalni NSAID lahko upočasnijo ali zapoznijo celjenje. Tudi za topikalne kortikosteroide je znano, da upočasnijo ali zakasnijo celjenje. Sočasna uporaba topikalnih NSAID in topikalnih steroidov lahko poveča nevarnost za težave s celjenjem. Zato je priporočljiva previdnost, če se zdravilo NEVANAC daje sočasno s kortikosteroidi, posebno pri bolnikih z visokim tveganjem za neželene učinke na roženico, ki so opisani spodaj.

Izkušnje v obdobju trženja s topikalnimi NSAID kažejo, da je lahko pri bolnikih, ki so imeli zahteven kirurški poseg na očesu oziroma imajo denervacijo roženice, defekt roženičnega epitelija, sladkorno bolezen, bolezni na površini očesa (npr. sindrom suhega očesa), revmatoidni artritis ali so imeli v krajšem časovnem obdobju večkratne kirurške posege na očesu, prisotno povečano tveganje za neželene učinke na roženico, ki lahko celo ogrozijo bolnikov vid. Pri teh bolnikih je torej treba topikalne NSAID uporabljati previdno. Daljša uporaba topikalnih NSAID lahko poveča bolnikovo tveganje za pojav in jakost neželenih učinkov zdravila na roženico.

Objavljena so bila poročila, da lahko pri kirurških posegih na očesu NSAID za okularno uporabo povzročijo povečane krvavitve v očesna tkiva (vključno s hifemami). Zdravilo NEVANAC je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znano nagnjenostjo h krvavitvam, pa tudi pri tistih, ki jemljejo druga zdravila, ki podaljšujejo čas krvavitve.

Pri topikalni uporabi lahko zdravila proti vnetju prikrijejo znake akutne očesne okužbe. NSAID nimajo nikakršnega antibiotičnega delovanja, zato jih je treba v primeru očesne okužbe uporabljati previdno, skupaj z antimikrobnimi zdravili.

Kontaktne leče

Nošenje kontaktnih leč v času po operaciji katarakte ni priporočljivo, zato je treba bolnikom svetovati, naj kontaktnih leč ne nosijo, razen po jasnem zdravnikovem navodilu.

Benzalkonijev klorid

Zdravilo NEVANAC vsebuje benzalkonijev klorid, ki lahko povzroči očesno draženje, in je zanj znano, da obarva mehke kontaktne leče. Če bolnik mora uporabljati kontaktne leče med zdravljenjem, mu je treba svetovati, da kontaktne leče odstrani pred uporabo zdravila in počaka vsaj 15 minut, preden si jih ponovno vstavi.

Poročali so, da benzalkonijev klorid povzroča točkasto keratopatijo ali toksično ulcerozno keratopatijo ali oboje. Ker zdravilo NEVANAC vsebuje benzalkonijev klorid, je pri pogosti ali daljši uporabi tega zdravila potrebno skrbno spremljanje bolnika.

Navzkrižna občutljivost

Pri uporabi nepafenaka obstaja nevarnost za pojav navzkrižne občutljivosti z acetilsalicilno kislino, derivati fenilocetne kisline in drugimi NSAID.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije in vitro so pokazale zelo majhno možnost za medsebojno delovanje z drugimi zdravili in interakcije vezave na beljakovine (glejte poglavje 5.2).

Prostaglandinski analogi

Podatki o sočasni uporabi prostaglandinskih analogov in zdravila NEVANAC so omejeni. Glede na njihov mehanizem delovanja pa sočasna uporaba teh zdravil ni priporočljiva.

Sočasna uporaba topikalnih NSAID in topikalnih steroidov lahko poveča nevarnost za težave s celjenjem. Sočasna uporaba zdravila NEVANAC z zdravili, ki podaljšujejo čas krvavitve, lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Zdravila NEVANAC ne uporabljajte pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.

Nosečnost

Ni ustreznih podatkov o uporabi nepafenaka pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3), morebitno tveganje za človeka pa ni znano. Ker je pri zdravljenju z zdravilom NEVANAC sistemska izpostavljenost zdravilu pri ženskah, ki niso noseče, zanemarljiva, lahko štejemo, da je tveganje med nosečnostjo majhno. Kljub temu pa bi lahko inhibicija sinteze prostaglandinov negativno vplivala na nosečnost in/ali razvoj zarodka in ploda in/ali porod in/ali poporodni razvoj otroka. Zdravila NEVANAC ne uporabljajte med nosečnostjo.

Dojenje

Ni znano, ali se nepafenak izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se nepafenak izloča v mleko podganjih samic, ni pa pričakovati učinkov na dojenčke, ker je pri doječi materi sistemska izpostavljenost nepafenaku zanemarljiva. Zdravilo NEVANAC se lahko uporablja med dojenjem.

Plodnost

Podatkov o vplivu zdravila NEVANAC na sposobnost razmnoževanja pri ljudeh ni.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo NEVANAC nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Začasno zamegljen vid ali druge motnje vida lahko vplivajo na sposobnost bolnika za vožnjo ali upravljanje s stroji. Če ima po vkapanju teh kapljic bolnik zamegljen vid, mora počakati, da se mu vid zbistri, preden sme spet voziti ali upravljati s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V kliničnih študijah, v katerih je sodelovalo več kot 1900 bolnikov, ki so prejemali zdravilo NEVANAC 3 mg/ml kapljice za oko, suspenzija, so bili neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, točkasti keratitis, keratitis, občutek tujka v očeh in očesna bolečina, pojavili pa so se pri 0,4 % do 0,1 % bolnikov.

Bolniki s sladkorno boleznijo

V dveh kliničnih študijah, v katerih je sodelovalo 594 bolnikov, so bili bolniki s sladkorno boleznijo izpostavljeni 90-dnevnemu zdravljenju z zdravilom NEVANAC kapljice za oko, suspenzija za preprečevanje makularnega edema po operaciji katarakte. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bil točkasti keratitis, ki se je pojavil pri 1 % bolnikov, zato je bil po pogostnosti razvrščen v kategorijo pogosti. Druga neželena učinka, o katerih so najpogosteje poročali, sta bila keratitis in občutek tujka v očeh, ki sta se pojavila pri 0,5 % in 0,3 % bolnikov, in sta bila oba po pogostnosti razvrščena v kategorijo občasni.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Naslednji neželeni učinki so razvrščeni po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000) ali neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki so bili ugotovljeni v kliničnih preskušanjih ali iz poročil v obdobju trženja zdravila NEVANAC 3 mg/ml kapljice za oko, suspenzija in zdravila NEVANAC 1 mg/ml kapljice za oko, suspenzija.

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolniki z znaki razpada roženičnega epitelija vključno s perforacijo roženice morajo takoj prenehati uporabljati zdravilo NEVANAC, nato pa je treba stanje roženice skrbno spremljati (glejte poglavje

4.4).

Iz izkušenj v obdobju trženja z zdravilom NEVANAC 1 mg/ml kapljice za oko, suspenzija so opredelili poročila s primeri okvare/bolezni epitelija roženice. Po resnosti so dogodki različni, od manj resnih učinkov, ki ne vplivajo na celovitost epitelija roženice, do bolj resnih učinkov, pri katerih je bil potreben operativni poseg in/ali zdravljenje z zdravilom za ponovno vzpostavitev jasnega vida.

Izkušnje v obdobju trženja s topikalnimi NSAID kažejo, da je pri bolnikih, ki so imeli zahteven kirurški poseg na očesu oziroma imajo denervacijo roženice, okvaro roženičnega epitelija, sladkorno bolezen, bolezni očesne površine (npr. sindrom suhega očesa), revmatoidni artritis ali večkratne kirurške posege na očesu v krajšem časovnem obdobju, lahko prisotno povečano tveganje za neželene učinke na roženico, ki lahko celo ogrozijo bolnikov vid.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila NEVANAC pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V primeru okularnega prekomernega odmerjanja ali nenamernega zaužitja ni pričakovati toksičnih učinkov.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za očesne bolezni, nesteroidna protivnetna zdravila, oznaka ATC: S01BC10

Mehanizem delovanja

Nepafenak je nesteroidno protivnetno in protibolečinsko predzdravilo. Po topikalni uporabi zdravila nepafenak prodre v oko skozi roženico in hidrolaze ga v očesnem tkivu pretvorijo v amfenak, nesteroidno protivnetno zdravilo. Amfenak zavira delovanje prostaglandinske H sintaze (ciklooksigenaze), encima, ki je potreben za tvorbo prostaglandina.

Sekundarna farmakologija

Pri kuncih so pokazali, da nepafenak zavira razpad krvno-mrežnične pregrade ob hkratni supresiji sinteze PGE2. Ex vivo so pokazali, da enkratni topikalni očesni odmerek nepafenaka zavira sintezo prostaglandina v šarenici in v ciliarniku (85 % do 95 %) do 6 ur, v mrežnici in žilnici (55 %) pa do 4 ure.

Farmakodinamični učinki

Večji del hidrolitične pretvorbe zdravila poteka v mrežnici in žilnici, temu pa sledijo šarenica in ciliarnik ter roženica, kar je v skladu s stopnjo vaskularizacije tkiva.

Izsledki kliničnih študij kažejo, da zdravilo NEVANAC 3 mg/ml kapljice za oko, suspenzija nima bistvenega učinka na očesni tlak.

Klinična učinkovitost in varnost

Preprečevanje in zdravljenje pooperativne bolečine in vnetja, povezanih z operacijo katarakte Varnost in učinkovitost zdravila NEVANAC 3 mg/ml za preprečevanje in zdravljenje pooperativne bolečine in vnetja, povezanega z operacijo katarakte, so dokazali v dveh maskiranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih, v katerih je sodelovalo skupaj 1339 bolnikov. V teh

študijah so bolniki prejemali odmerek zdravila vsak dan, z začetkom en dan pred operacijo katarakte in nadaljevanjem jemanja na dan posega in še 14 dni v pooperativnem obdobju. Zdravilo NEVANAC 3 mg/ml kapljice za oko, suspenzija je imelo boljši klinični učinek pri zdravljenju pooperativne bolečine in vnetja v primerjavi s svojim vehiklom.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom NEVANAC, je bilo manj verjetno, da bi imeli očesno bolečino in merljive znake vnetja (vodne celice in motnjave) v zgodnjem pooperativnem obdobju ter vse do konca zdravljenja kot pa pri tistih, ki so prejemali vehikel. V dveh študijah je zdravilo NEVANAC zmanjšalo vnetje 14. dan po operaciji pri 65 % in 68 % bolnikov v primerjavi s 25 % in 35 % bolnikov, ki so prejemali vehikel. Odstotki odsotnosti bolečine so bili v skupini, zdravljeni z zdravilom NEVANAC 89 % in 91 % v primerjavi s 40 % in 50 % bolnikov, ki so prejemali vehikel.

Nekaj bolnikov je prejemalo zdravilo NEVANAC 3 mg/ml kapljice za oko, suspenzija do 21. dne po operaciji. Vendar učinkovitosti po 14. dnevu po operaciji niso ocenjevali.

Poleg tega zdravilo NEVANAC 3 mg/ml kapljice za oko, suspenzija pri preprečevanju in zdravljenju pooperativne bolečine in vnetja po operaciji katarakte pri dajanju enkrat na dan v enem izmed dveh kliničnih preskušanj ni bilo slabše od zdravila NEVANAC 1 mg/ml kapljice za oko, suspenzija, ki so ga dajali trikrat na dan. Stopnje zmanjšanja vnetja in odsotnosti bolečine so bile podobne za obe zdravili pri vseh pooperativnih vrednotenjih.

Zmanjšanje tveganja pooperativnega makularnega edema, povezanega z operacijo katarakte pri bolnikih s sladkorno boleznijo:

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo sta bili izvedeni dve študiji za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila NEVANAC 3 mg/ml kapljice za oko, suspenzija, odmerjenega enkrat na dan za preprečevanje pooperativnega makularnega edema, povezanega z operacijo katarakte. V teh študijah so začeli z dajanjem proučevanega zdravila dan pred operacijo ter z njim nadaljevali na dan operacije in še do 90 dni pooperativnega obdobja.

V obeh dvojno slepih, randomiziranih, z vehiklom nadzorovanih študijah, izvedenih pri bolnikih s sladkorno boleznijo z diabetično retinopatijo, se je makularni edem pojavil pri znatno večjem odstotku bolnikov v skupini z vehiklom (17,3 % in 14,3 %) v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z zdravilom NEVANAC 3 mg/ml kapljice za oko, suspenzija (2,3 % in 5,9 %). Ustrezni odstotki v združeni analizi obeh študij so bili 15,9 % v skupini z vehiklom in 4,1 % v skupini, zdravljeni z zdravilom NEVANAC (p<0,001). V eni študiji je bilo izboljšanje za 15 ali več črk na 14. dan, ki se je ohranilo do 90. dneva, doseženo pri znatno večjem odstotku bolnikov v skupini z zdravilom NEVANAC 3 mg/ml (61,7 %) v primerjavi s skupino z vehiklom (43 %); v drugi študiji je bil odstotek preiskovancev za ta cilj študije podoben v obeh terapevtskih skupinah (48,8 % v skupini z zdravilom NEVANAC in 50,5 % v skupini z vehiklom). V združeni analizi obeh študij pa je bil odstotek preiskovancev z izboljšanjem za 15 črk na 14. dan, ki se je ohranjal do 90. dneva, višji v skupini z zdravilom NEVANAC 3 mg/ml (55,4 %) kot pa v skupini z vehiklom (46,7 %, p=0,003).

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom NEVANAC za vse podskupine pediatrične populacije za preprečevanje in zdravljenje pooperativne bolečine in vnetja, povezanega z operacijo katarakte (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po odmerjanju zdravila NEVANAC 3 mg/ml kapljice za oko, suspenzija ena kapljica enkrat na dan v obe očesi 4 dni so pri večini preizkušancev opazili majhno, vendar merljivo plazemsko koncentracijo nepafenaka 2 uri po aplikaciji zdravila oziroma amfenaka 3 ure po aplikaciji zdravila. Srednja vrednost največje plazemske koncentracije nepafenaka Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja po aplikaciji zdravila v oko je bila 0,847 ± 0,269 ng/ml, za amfenak pa 1,13 ± 0,491 ng/ml.

Porazdelitev

Amfenak ima veliko afiniteto za serumski albumin. In vitro je znašal odstotek zdravila, vezanega na podganje albumine 98,4 %, na človeške albumine 95,4 % in na humani serum 99,1 %.

Študije pri podganah so pokazale, da se radioaktivno označene snovi, sorodne učinkovini zdravila, po enkratnem ali večkratnem peroralnem odmerjanju 14C-nepafenaka, široko porazdelijo po telesu.

Študije pri kuncih so pokazale, da se lokalno uporabljen nepafenak porazdeli lokalno s sprednjega dela očesa v posteriorne očesne segmente (mrežnico in žilnico).

Biotransformacija

Nepafenak se sorazmerno hitro biološko aktivira do amfenaka s pomočjo znotrajočesnih hidrolaz. Potem se amfenak obsežno presnovi do bolj polarnih presnovkov s hidroksilacijo aromatskega obroča, kar vodi do nastanka glukuronidnega konjugata.

Radiokromatografske analize pred in po hidrolizi z β-glukuronidazo so pokazale, da so se vsi presnovki pojavili v obliki glukuronidnih konjugatov, z izjemo amfenaka. Amfenak je bil poglaviten presnovek zdravila v plazmi in je predstavljal približno 13 % skupne radioaktivnosti v plazmi. Presnovek, ki je bil po količini drugi v plazmi, pa je bil 5-hidroksinepafenak, ki je predstavljal približno 9 % celotne radioaktivnosti pri Cmax.

Interakcije z drugimi zdravili: Ne nepafenak ne amfenak ne zavirata nobenega od poglavitnih presnovnih aktivnosti človeškega citokroma P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4) in vitro pri

koncentracijah do 3000 ng/ml, zato so interakcije s sočasno uporabljenimi zdravili zaradi vpliva na presnovo preko izoencimov CYP malo verjetne. Tudi interakcije zaradi vezave zdravila na beljakovine so malo verjetne.

Izločanje

Po peroralnem zaužitju s 14C označenega nepafenaka pri zdravih prostovoljcih so ugotovili, da je izločanje s sečem poglavitna pot izločanja radioaktivno označenega zdravila iz telesa (približno 85 %), medtem ko se je z blatom izločilo približno 6 % odmerka.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Nepafenaka niso ovrednotili z dolgoročnimi študijami kancerogenosti.

V študijah vpliva nepafenaka na razmnoževanje pri podganah so bili za samice toksični odmerki ≥ 10 mg/kg povezani s pojavom distocije, povečano izgubo po implantaciji, zmanjšano

telesno maso in rastjo plodov in zmanjšanim preživetjem plodov. Pri nosečih kuncih je za samice rahlo toksičen odmerek 30 mg/kg vodil do statistično pomembnega povečanja incidence malformacij pri mladičih.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

borova kislina, propilenglikol, karbomer, natrijev klorid,

seme cijamopsisa, uprašeno, natrijev karmelozat, dinatrijev edetat, benzalkonijev klorid,

natrijev hidroksid ali klorovodikova kislina ali oboje (za prilagoditev pH), prečiščena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

18 mesecev

Zavrzite 4 tedne po prvem odprtju.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 ˚C. Kapalni vsebnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Okrogel ali ovalen kapalni vsebnik iz polietilena nizke gostote s kapalnim delom in belo polipropilensko navojno zaporko, ki vsebuje 3 ml suspenzije. Kapalni vsebnik je lahko pakiran v vrečko.

Škatla vsebuje en kapalni vsebnik.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

8.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/07/433/002

EU/1/07/433/003

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 3. maj 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu