Nevirapine Teva (nevirapine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J05AG01

1.IME ZDRAVILA

Nevirapin Teva 200 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 200 mg nevirapina (v brezvodni obliki).

Pomožna snov z znanim učinkom: ena tableta vsebuje 168 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

Bele, ovalne, bikonveksne tablete. Na eni strani tablete je vtisnjen znak »N«, zareza in znak »200«. Na drugi strani tablete pa je zareza. Razpolovna črta je namenjena lažjemu lomljenju tablete, kar omogoča lažje zaužitje in ne razdeljevanju na dva enaka odmerka.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Nevirapin Teva je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje s HIV-1 okuženih odraslih, mladostnikov in otrok vseh starosti (glejte poglavje 4.4.).

Večina izkušenj z nevirapinom izvira iz kombiniranega dajanja z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI). Izbira zdravila, ki ga bomo uporabili po nevirapinu, mora temeljiti na kliničnih izkušnjah in preskusu odpornosti (glejte poglavje 5.1.).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Nevirapin Teva lahko dajejo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV.

Odmerjanje

Bolniki stari 16 let in starejši

Priporočeni odmerek zdravila Nevirapin Teva je ena tableta po 200 mg na dan prvih 14 dni (tako uvajalno obdobje je potrebno upoštevati, ker so ugotovili, da zmanjša pogostnost izpuščaja), nato sledi jemanje ene tablete po 200 mg 2-krat na dan, v kombinaciji z najmanj dvema dodatnima protivirusnima zdraviloma.

Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti tablet, tehtajo manj kot 50 kg ali katerih telesna površina po Mostellerjevi formuli je manj kot 1,25 m2, so na voljo tudi druge peroralne farmacevtske oblike, ki vsebujejo nevirapin in jih uporabite, če je primerno.

Če se bolnik na pozabljeni odmerek spomni v 8 urah po tem, ko bi ga moral vzeti, naj ga vzame čim prej. Če bolnik pozabi vzeti odmerek in je preteklo že več kot 8 ur, naj vzame naslednji odmerek ob običajnem času.

Navodila o načinu dajanja zdravila

Pri bolnikih, pri katerih se med 14-dnevnim uvajalnim obdobjem z odmerki po 200 mg na dan pojavi izpuščaj, odmerka zdravila Nevirapin Teva ne smemo povečati, dokler izpuščaj ne izzveni. Posamezna mesta z izpuščajem je potrebno natančno opazovati (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z 200 mg odmerkom enkrat na dan sme trajati največ 28 dni, nato je potrebno poiskati alternativni način zdravljenja, zaradi izpostavljenosti premajhnemu odmerku zdravila in s tem možnemu tveganju za razvoj odpornosti.

Bolniki, ki prekinejo jemanje nevirapina za več kot 7 dni, ga morajo začeti ponovno jemati po priporočeni shemi odmerjanja in upoštevati dvotedensko uvajalno obdobje.

Pojavijo se lahko toksični učinki, zaradi katerih je potrebno zdravljenje z zdravilom Nevirapin Teva prekiniti (glejte poglavje 4.4).

Posebne populacije

Starejši bolniki

Nevirapina niso posebej preskušali pri bolnikih nad 65 let.

Ledvična okvara

Pri bolnikih z ledvično disfunkcijo, ki se zdravijo z dializo, priporočamo dodaten odmerek nevirapina po 200 mg po vsaki dializi. Bolnikom s CLcr ≥ 20 ml/min odmerka ni treba prilagajati;

glejte poglavje 5.2.

Jetrna okvara

Nevirapina ne smemo dajati bolnikom s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C., glejte poglavje

4.3). Bolnikom z blago do zmerno jetrno okvaro odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravilo Nevirapin Teva 200 mg tablete je po zgoraj opisani shemi odmerjanja primerne za večje otroke, zlasti mladostnike, ki so mlajši od 16 let in težki več kot 50 kg ali katerih telesna površina presega 1,25 m2 po Mostellerjevi formuli.

Način uporabe

Tablete je treba jemati s tekočino, ne sme se jih drobiti ali žvečiti. Zdravilo Nevirapin Teva lahko bolniki jemljejo s hrano ali brez nje.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Ponovno dajanje bolnikom, pri katerih je bilo potrebno zdravljenje z njim dokončno ukiniti zaradi hudega izpuščaja, izpuščaja s sočasnimi splošnimi simptomi, pojava preobčutljivostnih reakcij ali klinične oblike hepatitisa zaradi nevirapina.

Bolniki s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C) in tistim, ki so pred zdravljenjem imeli raven aspartat- aminotransferaze (AST) ali alanin-aminotransferaze (ALT) > 5-krat večjo od zgornje meje normalne laboratorijske vrednosti, dokler se začetna vrednost AST/ALT ne stabilizira na < 5-kratni zgornji meji normalne vrednosti.

Ponovno dajanje bolnikom, ki so imeli raven AST ali ALT med prejšnjim zdravljenjem z nevirapinom > 5-krat večjo od zgornje meje normalne laboratorijske vrednosti in pri katerih so se motnje jetrne funkcije ob ponovnem dajanju nevirapina ponovile (glejte poglavje 4.4).

Sočasno jemanje zeliščnih pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), ker lahko zmanjšajo koncentracijo nevirapina v plazmi in njegove klinične učinke (glejte poglavje 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo Nevirapin Teva se sme uporabljati samo hkrati z najmanj dvema drugima protivirusnima zdraviloma (glejte poglavje 5.1).

Zdravila Nevirapin Teva se ne sme uporabljati kot edino aktivno protiretrovirusno zdravilo, ker se je pokazalo, da se pri monoterapiji s katerimkoli protiretrovirusnim zdravilom razvije virusna odpornost.

Prvih 18 tednov zdravljenja z nevirapinom je kritično obdobje, v katerem moramo bolnike skrbno spremljati, da bi lahko odkrili morebitne hude in življenjsko nevarne kožne reakcije (npr. Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) in toksično epidermalno nekrolizo (TEN)) in resen hepatitis oz. jetrno odpoved. Nevarnost jetrnih dogodkov in kožnih reakcij je največja prvih 6 tednov zdravljenja. Tveganje za jetrne dogodke je možno tudi po tem obdobju, zato je potrebno s pogostim spremljanjem nadaljevati. Pri ženskah in bolnikih z večjim številom celic CD4 (> 250/mm3 pri odraslih ženskah in > 400/mm3 pri odraslih moških) je na začetku zdravljenja z nevirapinom povečano tveganje neželenih učinkov na jetra, če imajo v plazmi izmerljivo raven HIV-1 RNA – tj. če je ob uvajanju nevirapina koncentracija ≥ 50 kopij/ml. Ker so v nadzorovanih in nenadzorovanih raziskavah poročali o resnih in življenjsko nevarnih hepatotoksičnosti pretežno pri bolnikih z virusnim bremenom s HIV-1 50

kopij/ml ali večjim, ne smemo uvesti nevirapina pri odraslih ženskah s številom celic CD4 nad 250 celic/mm3 in odraslih moških s številom celic CD4 nad 400 celic/mm3, in izmerljivo ravnijo HIV-1 RNA v plazmi razen, če je korist zdravljenja večja od njegovega tveganja.

V nekaterih primerih se je jetrna okvara povečala kljub ukinitvi zdravljenja. Bolniki, pri katerih se razvijejo znaki ali simptomi hepatitisa, hude kožne reakcije ali preobčutljivostne reakcije, morajo prenehati jemati nevirapin, njihovo stanje pa mora nemudoma oceniti zdravnik. Po hudih jetrnih, kožnih ali preobčutljivostnih reakcijah nevirapina ne smemo ponovno uvesti (glejte poglavje 4.3).

Natančno je potrebno upoštevati navodila o odmerjanju, zlasti 14-dnevno uvajalno obdobje (glejte poglavje 4.2).

Kožne reakcije

Pri z nevirapinom zdravljenih bolnikih so se pojavile hude in življenjsko nevarne kožne reakcije, tudi s smrtnim izidom, zlasti v prvih 6 tednih zdravljenja. Gre za primere Stevens-Johnsonovega sindroma, toksične epidermalne nekrolize in preobčutljivostnih reakcij, za katere so bili značilni izpuščaj, splošni simptomi in prizadetost visceralnih organov. Zato je potrebno bolnike prvih 18 tednov zdravljenja skrbno spremljati in natančno opazovati, če se pojavi izoliran izpuščaj.

Nevirapin je potrebno dokončno ukiniti vsem bolnikom, pri katerih so se pojavili hud izpuščaj ali izpuščaj ob hkratnih splošnih simptomih (npr. povišani temperaturi, mehurčkih, lezijah v ustni votlini, konjunktivitisu, obraznem edemu, mišičnih ali sklepnih bolečinah ali splošnem slabem počutju), vključujoč Stevens-Johnsonov sindrom ali toksično epidermalno nekrolizo. Nevirapin je potrebno trajno ukiniti pri vseh bolnikih, pri katerih se je pojavila preobčutljivostna reakcija (z izpuščajem in splošnimi simptomi ob hkratni prizadetosti visceralnih organov, npr. hepatitisu, eozinofiliji, granulocitopeniji in motnjah ledvične funkcije); glejte poglavje 4.4.

Dajanje odmerkov zdravila Nevirapin Teva, večjih od priporočenih, lahko poveča pogostnost in resnost kožnih reakcij, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.

Pri bolnikih, pri katerih so se v povezavi z uporabo nevirapina pojavile kožne in/ali jetrne reakcije, so opazili pojav rabdomiolize.

Pokazalo se je, da sočasna uporaba prednizona (40 mg/dan prvih 14 dni zdravljenja z nevirapinom) ne zmanjša pogostnosti izpuščaja, ki ga povzroča nevirapin; morda pa je povezana s povečano pogostnostjo in resnostjo izpuščaja prvih 6 tednov zdravljenja z nevirapinom.

Znanih je nekaj dejavnikov tveganja za razvoj resnih kožnih reakcij, med njimi neupoštevanje začetnega odmerjanja po 200 mg na dan v uvajalnem obdobju zdravljenja in daljši odlog od pojava prvih simptomov do obiska zdravnika. Zdi se, da je tveganje pojava izpuščaja pri ženskah večje kot pri moških ne glede na to, ali poteka zdravljenje, ki vključuje nevirapin, ali takšno, ki ga ne vsebuje.

Bolnikom je potrebno povedati, da je glavni toksični pojav pri uporabi nevirapina izpuščaj. Svetovati jim je potrebno, naj zdravnika obvestijo o vsakem izpuščaju in ob pojavu začetnih simptomov ne odlagajo obiska pri zdravniku. Večina izpuščajev, ki so povezani z uporabo nevirapina, se pojavijo v prvih 6 tednih po začetku zdravljenja. Zato je potrebno bolnike v tem obdobju skrbno opazovati, če se je pri njih pojavil izpuščaj. Bolnikom je potrebno povedati, da se odmerka ne sme povečati, če se med dvotedenskim uvajalnim obdobjem pojavi kakršenkoli izpuščaj, vse dokler le-ta ne mine. Zdravljenje z 200 mg odmerkom enkrat na dan sme trajati največ 28 dni, nato je potrebno poiskati alternativni način zdravljenja, zaradi uporabe premajhnega odmerka zdravila in s tem možnega tveganja za razvoj odpornosti.

Bolniki, pri katerih se pojavi hud izpuščaj ali izpuščaj ob hkratnih splošnih simptomih, kot so povišana temperatura, pojav mehurčkov, lezije v ustni votlini, konjunktivitis, obrazni edem, mišične ali sklepne bolečine ali splošno slabo počutje, morajo prekiniti z jemanjem zdravila, njihovo stanje pa mora nemudoma oceniti zdravnik. Pri teh bolnikih se zdravljenja z nevirapinom ne sme ponoviti.

Bolnikom, pri katerih se sumi na pojav izpuščaja, ki je povezan z uporabo nevirapina, je potrebno opraviti preiskave jetrne funkcije. Pri bolnikih z zmerno ali močno povečanimi vrednostmi (AST ali

ALT > 5-kratna zgornja mejna normalna vrednost) pa je potrebno nevirapin trajno ukiniti.

Če se pojavi preobčutljivostna reakcija z izpuščajem in hkratnimi splošnimi simptomi, kot so povišana temperatura, artralgija, mialgija in limfadenopatija, ter prizadetost visceralnih organov, npr. hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija, in motnje ledvične funkcije, je potrebno nevirapin trajno ukiniti in ga ne ponovno uvajati (glejte poglavje 4.3).

Jetrne reakcije

Pri z nevirapinom zdravljenih bolnikih so se pojavili hudi in življenjsko nevarni toksični jetrni učinki, tudi fulminantni hepatitis s smrtnim izidom. Prvih 18 tednov zdravljenja je kritično obdobje, v katerem je potrebno bolnika natančno spremljati. Nevarnost jetrnih reakcij je največja prvih 6 tednov zdravljenja. Vendar pa je tveganje prisotno tudi po tem obdobju, zato je potrebno zdravljenje ves čas spremljati s pogostimi pregledi.

Pri bolnikih, pri katerih so se v povezavi z uporabo nevirapina pojavile kožne in/ali jetrne reakcije, so opazili pojav rabdomiolize.

Povečana raven AST ali ALT na ≥ 2,5-kratno zgornjo mejo normalne laboratorijske vrednosti in/ali sočasna okužba z virusom hepatitisa B ali C ali oboje na začetku protivirusnega zdravljenja sta na splošno povezani z večjim tveganjem neželenih učinkov na jetra med protivirusnim zdravljenjem, tudi s takšnim, ki vključuje nevirapin.

Pri ženskah z večjim številom celic CD4 na začetku zdravljenja z nevirapinom je pri prvič zdravljenih bolnikih povečano tveganje neželenih jetrnih reakcij. Pri ženskah je tveganje simptomatskih jetrnih dogodkov ob uporabi nevirapina, ki jih pogosto spremlja izpuščaj, trikrat večje kot pri moških (5,8 % proti 2,2 %), pri prvič zdravljenih bolnikih obeh spolov, ki imajo v plazmi izmerljivo raven HIV- 1RNA in pri bolnikih z večjim številom celic CD4 je v uvajalnem obdobju zdravljenja z nevirapinom povečano tveganje simptomatskih jetrnih dogodkov. V retrospektivnem pregledu podatkov, ki je večinoma zajel bolnike z virusnim bremenom s HIV-1 v plazmi 50 kopij/ml ali več, je bilo tveganje

simptomatskih neželenih jetrnih reakcij pri ženskah s številom celic CD4 > 250 celic/mm3 12-krat večje, kot pri ženskah s številom celic CD4 < 250 celic/mm3 (11,0 % proti 0,9 %). Povečano tveganje so zasledili tudi pri moških z izmerljivo ravnijo HIV-1 RNA v plazmi in s številom celic CD4

> 400 celic/mm3 (6,3 % proti 1,2 % pri moških s številom celic CD4 < 400 celic/mm3). Pri bolnikih z nedoločljivim virusnim bremenom v plazmi (tj. < 50 kopij/ml) ni bilo povečano tveganje toksičnosti, ki je povezano z mejnim številom celic CD4.

Bolnikom je potrebno povedati, da so jetrne reakcije pomemben toksični pojav ob uporabi nevirapina, zaradi katerega je prvih 18 tednov potrebno skrbno spremljati zdravljenje. Poučiti jih je potrebno, da morajo ob pojavu simptomov, ki kažejo na hepatitis, nevirapin prenehati jemati in pridobiti takojšnjo zdravniško oceno njihovega zdravstvenega stanja, ki mora vključevati tudi preiskave jetrnega delovanja.

Spremljanje jetrne funkcije

Pred začetkom zdravljenja z nevirapinom in v ustreznih razmikih med zdravljenjem je potrebno opraviti klinične kemijske preiskave, ki vključujejo jetrne preiskave.

Pri nevirapinu so poročali o nenormalnih izvidih preiskav jetrne funkcije, o nekaterih v prvih tednih zdravljenja.

Pogosto opisujejo pojav nesimptomatičnega povečanja jetrnih encimov, ki pa ni vedno kontraindikacija uporabe nevirapina. Nesimptomatično povečanje gama-glutamiltransferaze (GGT) ni kontraindikacija za nadaljevanje zdravljenja.

Preiskave jetrne funkcije je potrebno narediti vsaka dva tedna prva dva meseca zdravljenja, po tretjem mesecu in nato redno. Če se pri bolniku pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na hepatitis ali preobčutljivost ali oboje, je potrebno pregledati delovanje jeter.

Če je raven AST ali ALT pred zdravljenjem ali med njim povečana na ≥ 2,5-kratno zgornjo mejno vrednost, je potrebno jetrne preiskave ob rednih kontrolnih pregledih opravljati pogosteje. Nevirapin se ne sme dajati bolnikom, ki imajo pred zdravljenjem raven AST ali ALT > 5-kratne zgornje laboratorijske mejne vrednosti, dokler se začetna raven AST/ALT ne stabilizira na < 5-kratno zgornjo mejno vrednost (glejte poglavje 4.3).

Zdravniki in bolniki morajo biti pozorni na prodromske znake ali izvide, ki kažejo na hepatitis, kot so anoreksija, slabost, zlatenica, bilirubinurija, aholično blato, hepatomegalija ali občutljivost jeter. Bolnikom je potrebno naročiti, da morajo ob njihovem pojavu nemudoma poiskati zdravniško pomoč.

Če se raven AST ali ALT med zdravljenjem poveča na > 5-kratno zgornjo mejo normalne vrednosti, je potrebno zdravljenje z nevirapinom nemudoma ukiniti. Če se raven AST ali ALT zmanjša na začetne vrednosti in bolnik ni imel kliničnih znakov ali simptomov hepatitisa, izpuščaja, splošnih simptomov ali drugih izvidov, ki kažejo na motnje delovanja organov, lahko nevirapin ponovno uvedemo, o čemer presodimo za vsakega bolnika posamezno, in ga dajemo po shemi za začetno zdravljenje v odmerkih po 200 mg/dan 14 dni, nato 400 mg na dan. V tem primeru je potrebno jetrno funkcijo spremljati pogosteje. Če se motnje jetrne funkcije ponovijo, je potrebno nevirapin trajno ukiniti.

Če se pojavi klinična oblika hepatitisa z anoreksijo, slabostjo, bruhanjem in zlatenico IN nenormalnimi laboratorijskimi izvidi (zmernimi ali hudimi spremembami v jetrni funkciji (razen GGT)), je potrebno nevirapin trajno ukiniti. Nevirapina ne smemo ponovno dajati bolnikom, katerim ga je bilo potrebno dokončno ukiniti zaradi klinične oblike hepatitisa, ki jo je povzročil nevirapin.

Jetrna bolezen

Varnost in učinkovitost nevirapina še nista raziskani pri bolnikih s hujšimi jetrnimi motnjami.

Nevirapin je kontraindicirano pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C, glejte poglavje 4.3).

Farmakokinetični podatki kažejo, da je pri uporabi nevirapina pri bolnikih z zmerno jetrno disfunkcijo

(Child-Pugh B), potrebna previdnost. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki prejemajo kombinirano protivirusno zdravljenje, je prisotno povečano tveganje hudih neželenih učinkov na jetra, ki so lahko tudi smrtno nevarni. Pri sočasnem protivirusnem zdravljenju zaradi hepatitisa B ali C preberite tudi pomembne informacije o teh zdravilih.

Bolniki z obstoječo motnjo jetrne funkcije, tudi kroničnim aktivnim hepatitisom, imajo med kombiniranim protivirusnim zdravljenjem pogosteje moteno jetrno delovanje, zato jih je potrebno spremljati v skladu s standardno prakso. Če se pri njih zasledi znake poslabšanja jetrne bolezni, je potrebno presoditi o prekinitvi ali ukinitvi tega zdravljenja.

Druga opozorila

Profilaksa po izpostavljenosti okužbi: pri posameznih osebah, ki sicer niso bile okužene s HIV, a so prejele več odmerkov nevirapina v sklopu profilakse po izpostavljenosti okužbi, kar sicer ni odobrena uporaba, so poročali o resnih toksičnih učinkih na jetra, tudi o jetrni odpovedi, zaradi katere je bila potrebna transplantacija. Specifične raziskave o profilaktični uporabi po izpostavljenosti okužbi, zlasti glede na trajanje takšnega zdravljenja, z zdravilom Nevirapin Teva niso opravili, zato se tako uporabo močno odsvetuje.

Kombinirano zdravljenje z nevirapinom ni kurativna oblika zdravljenja s HIV-1 okuženih bolnikov; še nadalje lahko zbolevajo za boleznimi, povezanimi z napredovano okužbo s HIV-1, tudi oportunističnimi okužbami.

Čeprav se je izkazalo, da učinkovita virusna supresija s protiretrovirusno terapijo bistveno zmanjša tveganje spolnega prenosa, preostalega tveganja ni mogoče izključiti. V skladu z nacionalnimi smernicami je treba sprejeti previdnostne ukrepe za preprečevanje prenosa.

Ženske, ki jemljejo zdravilo Nevirapin Teva, ne smejo uporabljati hormonskih metod za preprečevanje zanositve, razen depo-medroksiprogesteron acetata (DMPA), kot edino metodo kontracepcije, ker lahko nevirapin zmanjša koncentracijo zdravila v plazmi. Iz tega razloga in zato, da bi zmanjšali nevarnost prenosa HIV, se priporoča uporabo mehanske kontracepcije (npr. kondoma). Pri uporabi hormonskega nadomestnega zdravljenja v pomenopavzi, je potrebno med jemanjem nevirapina spremljati njihov terapevtski učinek.

Telesna masa in presnovni parametri

Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Take spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni trdnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem.

Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.

V kliničnih študijah so nevirapin povezovali s povečanjem HDL holesterola in splošnim izboljšanjem razmerja med skupnim holesterolom in HDL holesterolom. Ker pa niso opravili specifičnih študij, klinični pomen teh izsledkov ni znan. Poleg tega se ni pokazalo, da bi nevirapin povzročalo motnje glukoze.

Osteonekroza: Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredujočo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART – combination antiretroviral therapy) ali obojim. Bolnikom je potrebno svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pri njih pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.

Sindrom imunske reaktivacije: pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna

klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali

žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis jiroveci povzročena pljučnica. Kakršnekoli vnetne simptome je potrebno obravnavati in kadar je potrebno, uvesti zdravljenje. Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova bolezen); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.

Farmakokinetični podatki kažejo, da sočasna uporaba rifampicina in nevirapina ni priporočljiva. Odsvetovano je tudi kombiniranje zdravila Nevirapin Teva z naslednjimi učinkovinami: efavirenz, ketokonazol, delavirdin, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (v kombinaciji s kobicistatom), atazanavir (v kombinaciji z ritonavirjem), boceprevir; fosamprenavir (če ga ne dajemo hkrati z majhnimi odmerki ritonavirja) (glejte poglavje 4.5)

Z zidovudinom pogosto povezujejo granulocitopenijo. Če bolniki sočasno prejemajo nevirapin in zidovudin, predvsem pediatrični bolniki in bolniki, ki se zdravijo z večjimi odmerki zidovudina ali imajo zmanjšano rezervo kostnega mozga, obstaja pri njih povečano tveganje pojava granulocitopenije, zlasti če imajo napredovalo bolezen zaradi okužbe s HIV. Pri teh bolnikih je treba natančno spremljati hematološke parametre.

Laktoza: Zdravilo Nevirapin Teva tablete vsebuje 336 mg laktoze, kar je največji priporočeni dnevni odmerek. Bolniki z redkim, dednim neprenašanjem galaktoze, na primer galaktozemijo, s pomanjkanjem laktaze Lapp ali z malabsorpcijo glukoze-galaktoze, zdravila ne smejo jemati.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Nevirapin je induktor CYP3A in lahko tudi CYP2B6. Indukcija je največja 2 do 4 tedne po začetku zdravljenja z več odmerki.

Pri sočasnem dajanju z nevirapinom se lahko v plazmi zmanjša koncentracija učinkovin z isto potjo presnavljanja. Priporočeno je skrbno spremljanje terapevtskega učinka zdravil, ki se presnavljajo prek

P450, kadar jih bolnik jemlje v kombinaciji z nevirapinom.

Hrana, antacidi ali zdravila, ki so izdelana z alkalnim puferskim sredstvom, ne vplivajo na absorpcijo nevirapina.

Podatki o interakcijah so povsod, kjer so bili dosegljivi, navedeni kot geometrične srednje vrednosti z

90-odstotnim intervalom zaupanja (90-odstotni IZ). ND = ni določeno, ↑ = povečanje, ↓ = zmanjšanje,

↔ = ni učinka

Nevirapinovi presnovki: raziskave, v katerih so uporabili človeške jetrne mikrosome, so pokazale, da na nastajanje nevirapinovih hidroksiliranih presnovkov ne vplivajo dapson, rifabutin, rifampicin in kombinacija trimetoprima in sulfametoksazola. Ketokonazol in eritromicin sta nastajanje nevirapinovih hidroksiliranih presnovkov pomembno zavirala.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi peroralnih kontraceptivov ne smejo uporabljati kot edine metode za nadzor rojstev, ker lahko nevirapin zmanjša njihovo koncentracijo v plazmi (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Nosečnost

Razpoložljivi podatki pri nosečnicah ne kažejo na anomalije ali okvare pri zarodku oziroma novorojenčku zaradi toksičnosti. Do sedaj ni na voljo drugih relevantnih epidemioloških podatkov. V raziskavah o vplivu na razmnoževanje, ki so jih izvajali pri brejih podganah in kuncih, niso odkrili zaznavne teratogenosti (glejte poglavje 5.3). Na voljo ni ustreznih in dobro nadzorovanih raziskav pri nosečnicah. Nosečnicam je potrebno nevirapin predpisovati previdno (glejte poglavje 4.4). Ker je hepatotoksičnost pogostejša pri ženskah s številom celic CD4 nad 250 celic/mm3 in izmerljivo ravnijo HIV-1 RNA v plazmi (50 ali več kopij/ml), je potrebno ta stanja pri odločitvi o zdravljenju upoštevati (glejte poglavje 4.4). Na voljo ni dovolj dokazov za trditev, da odsotnost povečanega tveganja za toksičnost pri že zdravljenih ženskah, ki imajo ob uvedbi nevirapina neizmerljivo virusno breme (manj kot 50 kopij/ml HIV-1 v plazmi) in število celic CD4 nad 250 celic/mm3 velja tudi za nosečnice. V vseh raziskavah z naključno izbiro preizkušank, v katerih so proučevali prav ta pojav, so nosečnice izključili, poleg tega je bilo število nosečnic premajhno tudi v kohortnih raziskavah in pri metaanalizah

Dojenje

Nevirapin brez težav prehaja preko posteljice in je prisoten v materinem mleku.

Priporočamo, naj s HIV okužene matere ne dojijo dojenčkov, da bi se izognili tveganju poporodnega prenosa HIV, in naj prenehajo dojiti, če prejemajo nevirapin.

Plodnost

V raziskavah o vplivu na sposobnost razmnoževanja so pri podganah zasledili manjšo plodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Specifičnih raziskav o sposobnosti za vožnjo in upravljanje strojev ni na voljo.

Bolnikom je treba povedati, da se lahko med zdravljenjem z zdravilom Nevirapin Teva pojavijo neželeni učinki, na primer utrujenost. Priporočati je treba previdnost pri vožnji avtomobila ali upravljanju strojev. Če bodo bolniki utrujeni, se morajo izogibati dejavnostim, ki so lahko nevarne, na primer vožnji ali upravljanju strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih lastnosti

Neželene reakcije o katerih so najpogosteje poročali v povezavi z zdravljenjem z nevirapinom, so bili v vseh kliničnih študijah izpuščaj, alergijske reakcije, hepatitis, nenormalni jetrni izvidi, slabost, bruhanje, driska, trebušna bolečina, utrujenost, vročina, glavobol in mialgija.

Izkušnje po pridobitvi dovoljenja za promet kažejo, da so najresnejši neželeni učinki Stevens- Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, hude oblike hepatitisa oz. jetrna odpoved in reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi, za katere sta značilna izpuščaj s splošnimi simptomi, kot so vročina, artralgija, mialgija in limfadenopatija, in prizadetost visceralnih organov, ki se kaže kot hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija in motnje ledvične funkcije. Prvih 18 tednov je kritično obdobje, v katerem moramo bolnika skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Tabelarni povzetek neželenih učinkov

Poročila navajajo naslednje neželene učinke, ki so lahko vzročno povezani z dajanjem nevirapina. Ocena pogostnosti temelji na zbirnih podatkih iz kliničnih študijah o neželenih učinkih, za katere so menili, da so povezani z zdravljenjem z zdravilom nevirapinom.

Razdelitev po pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema pogosti granulocitopenija občasni anemija

drugimi zdravili. Verjetno pa takšni neželeni učinki niso posledica zdravljenja z nevirapinom. Redko so poročali o sindromu jetrno-ledvične odpovedi.

Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročajo o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).

Koža in podkožje

Najpogostnejši klinični toksični učinek nevirapina je izpuščaj. V nadzorovanih študijah s kombiniranim načinom zdravljenja se je pojavil pri 12,5 % bolnikov.

Izpuščaj je običajno blag do zmerno hud, v obliki makulopapularnih eritemskih kožnih erupcij, s srbežem ali brez njega, ki se pojavi na trupu, obrazu in okončinah. Poročajo o preobčutljivosti (anafilaktičnih reakcijah, angioedemu in urtikariji). Izpuščaj se pojavi sam ali v sklopu reakcije na zdravilo z eozinofijo in sistemskimi simptomi, kjer ga značilno spremljajo splošni simptomi, kot so vročina, artralgija, mialgija in limfadenopatija, ter prizadetost visceralnih organov, npr. hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija in motnje ledvične funkcije.

Pri bolnikih, ki so se zdravili nevirapinom, so se pojavile hude in življenjsko nevarne kožne reakcije, tudi Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Poročajo o primerih Stevens- Johnsonovega sindroma, toksične epidermalne nekrolize in reakcij na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi s smrtnim izidom. Huda oblika izpuščaja se je večinoma pojavila v prvih 6 tednih zdravljenja in jo je bilo včasih potrebno zdraviti v bolnišnici, en bolnik pa je potreboval kirurški poseg (glejte poglavje 4.4).

Jetra, žolčnik in žolčevodi

Najpogostnejša sprememba laboratorijskih izvidov je povečanje ALT, AST, GGT, skupnega bilirubina in alkalne fosfataze pri preiskavah jetrne funkcije. Najpogostnejše je nesimptomatično povečanje ravni GGT. Poročajo o primerih zlatenice. Pri bolnikih, ki so prejemali nevirapin, poročajo o primerih hepatitisa (hude in življenjsko nevarne toksičnosti za jetra, tudi fulminantnega hepatitisa s smrtnim izidom). Najboljši napovednik resnega jetrnega dogodka je bilo začetno povečanje parametrov jetrne funkcije. Prvih 18 tednov zdravljenja je kritično obdobje, v katerem moramo bolnika skrbno opazovati

(glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Na podlagi izkušenj iz kliničnih študij, v katera je bilo vključenih 361 otrok, od katerih je večina prejemala kombinirano zdravljenje z ZDV ali/in ddI, so bili najpogostnejši z nevirapinom povezani neželeni dogodki podobni kot pri odraslih. Granulocitopenija je bila pogostejša pri otrocih. V odprti klinični študiji (ACTG 180) se je granulocitopenija, ki je bila po oceni raziskovalcev povezana z zdravilom, pojavila pri 5/37 (13,5 %) bolnikov. V dvojno slepi s placebom nadzorovani raziskavi ACTG 245 so resno, z zdravilom povezano, granulocitopenijo zasledili pri 5 od 305 bolnikov (1,6 %).

Pri tej populaciji so poročali o posamičnih primerih Stevens-Johnsonovega sindroma ali sindroma prehoda Stevens-Johnsonovega sindroma v toksično epidermalno nekrolizo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Za prevelik odmerek nevirapina ni znanega antidota. Poročajo o dajanju prevelikih odmerkov zdravila nevirapina v razponu od 800 do 6.000 mg na dan do 15 dni. Pri bolnikih je povzročilo edeme, nodozne eriteme, utrujenost, vročino, glavobol, nespečnost, slabost, pljučne infiltrate, izpuščaj, vrtoglavico, bruhanje, povečanje transaminaz in zmanjšanje telesne mase. Vsi našteti učinki so po ukinitvi uporabe nevirapina minili.

Pediatrična populacija

Poročali so o primeru masivnega prevelikega odmerjanja pri novorojenčku. Zaužiti odmerek je bil 40- krat večji od priporočenega odmerka, ki je 2 mg/kg na dan. Pojavili sta se izolirana nevtopenija in hiperlaktatemija, ki sta v enem tednu spontano minili brez kliničnih zapletov. Leto pozneje je bil otrokov razvoj normalen.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: protivirusna zdravila za sistemsko zdravljenje, (nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze), oznaka ATC J05AG01.

Mehanizem delovanja

Nevirapin je nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze HIV-1. Nevirapin je nekompetitiven zaviralec reverzne transkriptaze HIV-1, nima pa biološko pomembnega zaviralnega učinka na reverzno trankriptazo HIV-2 ali evkariotske DNA-polimeraze α, β, γ in δ.

Protivirusno delovanje in vitro

Srednja vrednost EC50 nevirapina (ob 50 % zaviralni koncentraciji) je bila 63 nM proti naboru izolatov HIV-1 iz skupine M genotipskih skupin A, B, C, D, F, G in H ter rekombinantnim oblikam v obtoku

(CRF), CRF01_AE, CRF02_AG in CRF12_BF, ki se razmnožujejo v človeških embrionalnih ledvičnih celicah 293. Pri naboru 2923 kliničnih izolatov HIV-1, pretežno podtipa B, je bila srednja vrednost EC50 90 nM. Podobne vrednosti EC50 dobimo, če izmerimo nevirapinovo protivirusno aktivnost pri enojedrnih celicah periferne krvi, makrofagih iz monocitov ali limfoblastoidni celični liniji. Nevirapin v celični kulturi ni učinkoval protivirusno na izolate HIV-1 iz skupine O ali izolate HIV-2.

Nevirapin je deloval in vitro v kombinaciji z efavirenzom močno antagonistično na HIV-1 (glejte poglavje 4.5) in aditivno do antagonistično z zaviralcem proteaze ritonavirjem ali s fuzijskim zaviralcem enfuvirtidom. V kombinaciji z zaviralci proteaze amprenavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, lopinavirjem, sakvinavirjem in tipranavirjem ter zaviralci nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI) abakavirjem, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirjem in zidovudinom je deloval na HIV-1 aditivno do sinergistično. Na učinek nevirapina proti HIV-1 sta in vitro delovala antagonistično adefovir, zdravilo proti virusu hepatitisa B (HBV), in ribavirin, zdravilo proti virusu hepatitisa C.

Odpornost

V celični kulturi se pojavljajo izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo (100- do 250-krat) za nevirapin. Genotipska analiza je pokazala mutacije genov Y181C in/ali V106A pri RT virusa HIV-1 , odvisno od virusnega seva in uporabljene celične linije. Čas do pojava odpornosti proti nevirapinu v

celični kulturi se ni spremenil, če so nevirapin uporabili v kombinaciji z več drugimi nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze.

Genotipske analize izolatov, odvzetih bolnikom, ki prej še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil, pri katerih je prišlo do virološkega neuspeha (n = 71), prejemali pa so nevirapin enkrat na dan (n = 25) ali dvakrat na dan (n = 46) v kombinaciji z lamivudinom in stavudinom 48 tednov, so pokazale, da so izolati 8/25 oziroma 23/46 bolnikov vsebovali eno ali več naslednjih substitucij, povezanih z odpornostjo proti nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L in M230L

Navzkrižna odpornost

In vitro so ugotovili hiter pojav sevov HIV, ki so navzkrižno odporni proti nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze. Pričakovana posledica virološkega neuspeha z nevirapinom je navzkrižna odpornost proti delavirdinu in efavirenzu. Na podlagi preizkusa odpornosti lahko v nadaljevanju uporabimo režim zdravljenja, ki zajema etravirin.

Navzkrižna odpornost med nevirapinom ter zaviralci proteaze HIV, zaviralci integraze HIV ali zaviralci vstopa HIV ni verjetna, ker so ciljni encimi različni. Podobno je majhna možnost navzkrižne odpornosti med nevirapinom in nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze, ker imajo molekule različna vezavna mesta na reverzni transkriptazi.

Klinični izsledki

Nevirapin so ocenjevali pri že zdravljenih kot nezdravljenih bolnikih.

Študija pri nezdravljenih bolnikih

Študija 2NN

Dvojna nenukleozidna študija 2NN je bila odprta, multicentrična prospektivna študija pri naključno izbranih bolnikih, v kateri so primerjali nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze nevirapin, efavirenz in obe zdravili pri hkratni uporabi.

1216 bolnikov, ki se še niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili in so imeli izhodiščno plazemsko koncentracijo HIV-1 RNA > 5000 kopij/ml so razvrstili v skupine zdravljenje z nevirapinom po 400 mg enkrat na dan ali po 200 mg dvakrat na dan, efavirenzem po 600 mg enkrat na dan ali nevirapinom (400 mg) in efavirenzem (800 mg) enkrat na dan, skupaj s stavudinom in lamivudinom, ki je trajalo 48 tednov.

Primarni opazovani dogodek, to je neuspešnost zdravljenja, je bil opredeljen kot manjši upad plazemske koncentracije HIV-1 RNA od 1 log10 prvih 12 tednov ali dve zaporedni izmerjeni vrednosti več kot 50 kopij/ ml po 24. tednu ali napredovanje bolezni.

Srednja starost je bila 34 let, približno 64 % bolnikov je bilo moških, srednje število celic CD4 je bilo 170 celic na mm3 v skupini, ki je dvakrat na dan prejemala nevirapin, in 190 celic na mm3 v skupini, ki je prejemala efavirenz. Skupini se nista pomembno razlikovali po demografskih podatkih in izhodiščnih značilnostih.

Vnaprej opredeljena primarna primerjava za oceno učinkovitosti je potekala med skupinama, kjer je prva prejemala nevirapin dvakrat na dan, druga pa efavirenz.

Režim z dvema odmerkoma nevirapina in režim z efavirenzem se po učinkovitosti, določeni na podlagi neuspeha zdravljenja, ali katerekoli sestavine neuspeha zdravljenja, vključno z virološkim neuspehom.

Pri sočasni uporabi nevirapina (400 mg) in efavirenza (800 mg) je bila pogostnost kliničnih neželenih učinkov največja, največji pa je bil tudi odstotek neuspešnega zdravljenja (53,1 %). Ker režim z

nevirapinom in efavirenzem ni imel dodatnega učinka in je povzročal več neželenih dogodkov kot posamezni zdravili, ga ne priporočajo.

20 % bolnikov, razvrščenih v zdravljenje z dvema odmerkoma nevirapina na dan in 18 % bolnikov, razvrščenih v zdravljenje z efavirenzem, je imelo najmanj en klinični neželeni učinek stopnje 3 ali 4. Klinični hepatitis, o katerem so poročali kot o kliničnem neželenem učinku, je imelo 10 bolnikov

(2,6 %) v skupini, ki je jemala nevirapin dvakrat na dan, in 2 bolnika (0,5 %) v skupini, ki je jemala efavirenz. Delež bolnikov z najmanj enim laboratorijskim toksičnim učinkom 3. ali 4. stopnje, povezanim z jetri, je bil 8,3 % pri jemanju dveh odmerkov nevirapina na dan, in 4,5 % pri jemanju efavirenza. Med bolniki, ki so imeli z jetri povezan laboratorijski toksični učinek 3. ali 4. stopnje, je bil delež bolnikov s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B ali hepatitisa C 6,7 % oziroma 20,0 % v skupini, ki je jemala dvakrat na dan nevirapin, in 5,6 % oziroma 11,1 % v skupini, ki je jemala efavirenz.

Študija 2NN s 3-letnim sledenjem

To je retrospektivna multicentrična študija, v kateri primerjajo 3-letno protiretrovirusno učinkovitost nevirapina in efavirenza v kombinaciji s stavudinom in lamivudinom pri bolnikih iz študije 2NN, in sicer od 49. do 144. tedna. Za sodelovanje v njej so prosili bolnike, ki so sodelovali v študiji 2NN in so bili 48. teden, ko je bila študija zaključena, še vedno zajeti v aktivnem sledenju in so se še zdravili na kliniki, kjer so študijo izvajali. Primarni opazovani dogodki (odstotek bolnikov, pri katerih je bilo zdravljenje neuspešno) in sekundarni opazovani dogodki ter osnovno zdravljenje so bili podobni kot v originalni študiji 2NN.

V študiji so poročali o trajnejšem odzivu na nevirapin, in sicer najmanj tri leta. Med nevirapinom dvakrat na dan po 200 mg in efavirenzem so za neuspešnost zdravljenja dokazali enakovrednost v razponu 10 %. Niti primarni (p = 0,92) niti sekundarni opazovani dogodki niso odkrili statistično značilnih razlik med efavirenzom in nevirapinom po 200 mg dvakrat na dan.

Študije pri že zdravljenih bolnikih

Študija NEFA

Študija NEFA je nadzorovana, prospektivna študija z naključno izbiro bolnikov, v kateri so ocenjevali možne načine zdravljenja bolnikov z nedokazljivim bremenom, pri katerih zamenjajo zaviralec proteaze za nevirapin, efavirenz ali abakavir.

V študijo so naključno sprejeli 460 odraslih, ki so jemali dva nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze in najmanj enega zaviralca proteaze, in pri katerih je bila plazemska koncentracija HIV-1 RNA manj kot 200 kopij/ml vsaj preteklih šest mesecev pred zamenjavo zaviralca proteaze za nevirapin (155 bolnikov), efavirenz (156) ali abakavir (149).

Primarni opazovani dogodki so bili smrt, napredovanje do sindroma pridobljene imunske pomanjkljivosti ali povečanje ravni HIV-1 RNA na 200 kopij ali več v mililitru.

Po 12 mesecih so bile Kaplan-Meierjeve ocene verjetnosti za doseganje opazovanega dogodka 10 % v skupini z nevirapinom, 6 % v skupini z efavirenzem in 14 % v skupini z abakavirjem (P = 0,10 po podatkih iz analize vseh vključenih bolnikov (ITT – intention to treat).

Skupna pogostnost neželenih učinkov je bila značilno manjša pri skupini z abakavirjem (61 bolnikov ali 41 %) kot pri skupini z nevirapinom (83 bolnikov ali 54 %) ali efavirenzem (89 bolnikov ali 57 %).

V skupini z abakavirjem jih je značilno manj bolnikov (9 bolnikov ali 6 %) prenehalo jemati zdravilo zaradi neželenih učinkov kot v skupini z nevirapinom (26 bolnikov ali 17 %) ali efavirenzem (27 bolnikov ali 17 %).

Perinatalni prenos

O uporabi nevirapina v povezavi s perinatalnim prenosom so izvedli številne raziskave, med katerimi je zlasti pomembna HIVNET 012. V njej se je ta prenos pomembno zmanjšal po uporabi enkratnega odmerka nevirapina (13,1 % (n = 310) v skupini, ki je prejemala nevirapin, v primerjavi s 25,1 % (n = 308) v skupini z ultrakratkim režimom zidovudina (p = 0,00063)). Monoterapijo z nevirapinom povezujejo z razvojem odpornosti proti NNRTI. Enkratni odmerek nevirapina lahko pri materah ali dojenčkih zmanjša učinkovitost zdravljenja, če jim pozneje v 6 mesecih ali že prej uvedemo režim zdravljenja HIV, ki zajema nevirapin. Kombiniranje drugih protiretrovirusnih zdravil z enkratnim odmerkom nevirapina zmanjša pojav odpornosti proti njemu. Če so na voljo druga protiretrovirusna zdravila, je treba režim zdravljenja z enkratnim odmerkom nevirapina kombinirati z dodatnimi učinkovitimi protiretrovirusnimi zdravili (kot priporočajo mednarodno sprejete smernice).

Klinični pomen teh izsledkov pri evropskih populacijah še ni raziskan. Poleg tega pri uporabi nevirapina v enkratnem odmerku za preprečitev vertikalnega prenosa okužbe s HIV-1 ne moremo izključiti tveganja hepatotoksičnih učinkov pri materi in otroku.

Pediatrična populacija

Izsledki analize podatkov iz 48-tedenskega obdobja v južnoafriški raziskavi BI 1100.1368 so potrdili, da je prenašanje odmerkov nevirapina po 4/7 mg/kg in 150 mg/m2 dobro in da so bili učinkoviti v zdravljenju prvič zdravljenih pediatričnih bolnikov. V obeh skupinah z različnima odmerkoma se je odstotek celic CD4+ do 48. tedna zaznavno izboljšal. Oba režima odmerjanja sta poleg tega učinkovito zmanjšala virusno breme. V tej 48-tedenski raziskavi v nobeni od skupin z različnim odmerjanjem niso poročali o nepričakovanih izsledkih, povezanih z varnostjo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija: nevirapin se po peroralnem dajanju pri zdravih prostovoljcih in odraslih s HIV-1 okuženih osebah hitro in z lahkoto absorbira (> 90 %). Absolutna biološka uporabnost je bila pri 12 zdravih odraslih po enkratnem odmerku 93 ± 9 % (srednja SD) pri 50 mg tableti in 91 ± 8 % pri peroralni raztopini. Največje koncentracije nevirapina v plazmi v višini 2 ± 0,4 μg/ml (7,5 μM) so izmerili 4 ure po dajanju enkratnega odmerka po 200 mg. Kaže, da se po večkratnih odmerkih nevirapinove največje koncentracije v razponu 200 do 400 mg/dan večajo linearno. Podatki iz literature za 20 s HIV okuženih bolnikov kažejo, da je Cmax v ravnovesnem stanju 5,74 μg/ml (5,00 do 7,44), Cmin 3,73 μg/ml

(3,20 do 5,08) in AUC 109,0 h*μg/ml (96,0 do 143,5) pri bolnikih, ki jemljejo po 200 mg nevirapina 2-krat na dan. Drugi objavljeni podatki se z njimi ujemajo. Dolgoročna učinkovitost je najverjetnejša pri bolnikih, pri katerih so najmanjše ravni nevirapina nad 3,5 μg/ml.

Porazdelitev: nevirapin je lipofilen in pri fiziološki vrednosti pH pretežno neioniziran. Po intravenskem vnosu zdravim odraslim je bil volumen porazdelitve (Vdss) nevirapina 1,21 ± 0,09 l/kg, kar kaže, da se pri človeku obsežno porazdeli. Nevirapin hitro in z lahkoto prehaja skozi posteljico in se izloča v materino mleko. Približno 60 % nevirapina se pri razponu plazemskih koncentracij 1 do 10 μg/ml veže na beljakovine v plazmi. V cerebrospinalni tekočini pri človeku (n = 6) so bile nevirapinove koncentracije 45 % (± 5 %) glede na plazemske; to razmerje je približno enako frakciji, ki se ne veže na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija in izločanje: raziskave in vivo pri človeku ter raziskave in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazale, da se nevirapin obsežno presnavlja prek citokroma P450

(oksidacijsko) v več hidroksiliranih presnovkov. Raziskave in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi kažejo, da poteka oksidacijska presnova nevirapina pretežno prek izoencimov citokroma P450 iz skupine CYP3A, čeprav imajo lahko sekundarni pomen pri presnovi tudi drugi encimi. V raziskavi o masni bilanci in izločanju pri osmih zdravih prostovoljcih, ki so do stanja dinamičnega ravnovesja prejemali odmerke nevirapina po 200 mg 2-krat na dan, nato enkratni odmerek po 50 mg 14C- nevirapina, se je izločilo približno 91,4 ± 10,5 % radioaktivno označenega odmerka, pri čemer je bila glavna pot izločanja s sečem (81,3 ± 11,1 %) v primerjavi z blatom (10,1 ± 1,5 %). Več kot 80 % radioaktivne snovi v seču so sestavljali glukuronidni konjugati hidroksiliranih presnovkov. Primarna pot presnavljanja in izločanja nevirapina pri človeku je torej presnova prek citokroma P450, nastanek glukuronidnih konjugatov in izločanje s sečem v obliki glukuroniziranih presnovkov. Samo majhna

frakcija (< 5 %) radioaktivnosti v seču (< 3 % skupnega odmerka) je bila iz matične spojine. Torej ima izločanje skozi ledvice le manjši pomen pri izločanju matične spojine.

Pokazalo se je, da je nevirapin induktor presnovnih encimov citokroma P450 v jetrih. Za farmakokinetiko samoindukcije je značilno približno 1,5- do 2-kratno povečanje navideznega očistka peroralnega nevirapina, ko zdravljenje z začetnim enkratnim odmerkom nadaljujemo dva do štiri tedne z odmerki po 200 do 400 mg na dan. Posledica samoindukcije je tudi ustrezno skrajšanje razpolovnega

časa nevirapina v plazmi v končni fazi od približno 45 ur (enkratni odmerek) do približno 25 do 30 ur po večkratnem dajanju odmerkov po 200 do 400 mg na dan.

Posebne skupine bolnikov:

Motnje ledvične funkcije: Farmakokinetiko nevirapina so po enkratnem odmerku primerjali pri 23 bolnikih z blago (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), zmerno (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) ali hudo motnjo ledvične funkcije (CLcr < 30 ml/min), ledvično okvaro ali ledvično boleznijo v končni fazi, ki je zahtevala dializo, ter pri 8 osebah z normalno ledvično funkcijo (CLcr > 80 ml/min). Ledvična okvara (blaga, zmerna in huda) ni pomembno spremenila farmakokinetike nevirapina. Pri bolnikih s končno fazo ledvične bolezni, ki so se morali zdraviti z dializo, pa se je AUC nevirapina v enem tednu jemanja zmanjšala za 43,5 %. Prišlo je tudi do kopičenja nevirapinovih hidroksiliranih presnovkov v plazmi.

Rezultati kažejo, da lahko z dodatnim odmerkom po 200 mg nevirapina po vsaki dializi uravnamo njen učinek na očistek nevirapina. Bolnikom s CLcr ≥ 20 ml/min odmerka nevirapina sicer ni potrebno prilagajati.

Motnje jetrne funkcije: Opravili so študijo stanja dinamičnega ravnovesja, v kateri je sodelovalo 46 bolnikov, ki so imeli:

blago (n = 17: ocena 1 do 2 po Ishaku), zmerno (n = 20; ocena 3 do 4 po Ishaku)

ali hudo (n = 9; ocena 5 do 6 po Ishaku, Child-Pugh A pri 8 bolnikih, pri 1 bolniku ocene po Child- Pughu niso uporabili) jetrno fibrozo, ki je veljala kot merilo za jetrno okvaro.

Bolniki so v sklopu protiretrovirusnega zdravljenja prejemali nevirapin v odmerkih po 200 mg, dvakrat na dan, najmanj 6 tednov pred jemanjem vzorcev za farmakokinetičnim vzorčenjem. Srednje trajanje zdravljenja je bilo 3,4 leta. V tej študiji se farmakokinetična dispozicija nevirapina in petih oksidativnih presnovkov ni spremenila.

Toda pri približno 15 % bolnikov z jetrno fibrozo je bila koncentracija nevirapina pred naslednjim odmerkom večja od 9,000 ng/ml (2-kratna običajna srednja koncentracija pred naslednjim odmerkom). Bolnike z jetrno okvaro je potrebno skrbno spremljati, da bi odkrili znake toksičnosti zdravila.

Farmakokinetično študijo z enkratnim 200 mg odmerkom nevirapina so izvedli pri bolnikih z negativnim izvidom za HIV in z blago ali zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4). Ugotovili so, da se je pri enem bolniku po Child-Pugh B in z ascitesom pomembno povečal AUC, kar kaže na nevarnost kopičenja nevirapina v sistemskem obtoku pri bolnikih s poslabšanim jetrnim delovanjem in ascitesom. Nevirapin ob večkratnem odmerjanju inducira svoje lastno presnavljanje, zato ta študija, v kateri so uporabili enkratno odmerjanje, ni pokazala vpliva jetrne okvare na farmakokinetiko, kot se sicer dogaja ob večkratnem dajanju zdravila (glejte poglavje 4.4).

Spol in starejši bolniki

V sklopu večdržavne študije 2NN so izvedli populacijsko farmakokinetično podštudijo, ki je zajela 1077 bolnikov, od tega 391 žensk. Pri ženskah je bil nevirapinov očistek za 13,8 % nižji kot pri moških. Razlika ne velja za klinično pomembno. Ker na nevirapinov očistek nista vplivala niti telesna masa niti indeks telesne mase (ITM), tudi vpliva spola ni bilo možno pojasniti s telesno velikostjo. Kaže, da se farmakokinetika nevirapina pri s HIV-1 okuženih odraslih s starostjo (v razponu od 19 do

68 let) ne spreminja in je enaka pri različnih rasah (črncih, prebivalcih latinskega izvora, belcih). Z nevirapinom niso izvajali specifičnih raziskav pri starejših bolnikih od 65 let.

Pediatrična populacija

Podatki o farmakokinetiki nevirapina so pridobljeni iz dveh glavnih virov: 48-tedenska študija pri otrocih iz Južne Afrike (BI 1100.1368), v kateri je sodelovalo 123 HIV-1-pozitivnih bolnikov, starih od 3 mesece do 16 let, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnim zdravilom, in zbirne analize petih protokolov PACTG (Paediatric AIDS Clinical Trials Group), ki so zajeli 495 bolnikov, starih od 14 dni do 19 let.

Farmakokinetični podatki o 33 bolnikih (starostni razpon 0,77 - 13,7 leta) v intenzivni vzorčni skupini so pokazali, da se očistek nevirapina veča s starostjo, skladno s povečevanjem telesne površine. Po odmerjanju nevirapina dvakrat dnevno po 150 mg/m2 (po dvotedenskem uvajanju z odmerki po

150 mg/m2 vsak dan) je bila geometrična sredina koncentracije nevirapina ali njegova najmanjša srednja koncentracija 4 -6 μg/ml (ciljna glede na podatke za odrasle). Poleg tega so bile najmanjše koncentracije nevirapina pri obeh metodah primerljive.

Zbirna analiza protokolov PACTG (Paediatric AIDS Clinical Trials Group) 245, 356, 366, 377 in 403 je omogočila ovrednotenje pri otrocih, mlajših od 3 mesecev (n = 17), ki so bili vključeni v študije PACTG. Koncentracije nevirapina v plazmi so bile v območju, ki so ga zasledili pri odraslih in pri ostali populaciji otrok, vendar je bilo njihovo nihanje med posameznimi bolniki večje, zlasti v drugem mesecu starosti.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki iz standardnih raziskav o varnosti, farmakologiji, toksičnosti ponavljajočih se odmerkov in genotoksičnosti niso odkrili posebnega tveganja za človeka, ki bi se razlikovalo od tistega, ki so ga pokazale klinične raziskave. V raziskavah o kancerogenosti povzroča nevirapin pri podganah in miših tumorje na jetrih. Njihov pojav je najverjetneje povezan s tem, da je nevirapin močan induktor jetrnih encimov, in ne z genotoksičnimi učinki.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

mikrokristalna celuloza laktoza (v obliki monohidrata) povidon K25

natrijev karboksimetilškrob (tip A) koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pakiranje za začetno zdravljenje

Beli neprosojni aluminijasti pretisni omoti iz PVC/PE/PVdC ali OPA/Alu/PVC aluminijasti pretisni omoti. Škatle vsebujejo 14 tablet (koledarsko pakiranje).

Pakiranje za vzdrževalno zdravljenje

Beli neprosojni aluminijasti pretisni omoti iz PVC/PE/PVdC ali OPA/Alu/PVC aluminijasti pretisni omoti. Škatle vsebujejo 60 ali 120 tablet.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/09/598/001-006

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 30. november 2009

Datum zadnjega podaljšanja: 26. avgust 2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu