Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nivolumab BMS (nivolumab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XC17

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaNivolumab BMS
ATC kodaL01XC17
Substancanivolumab
ProizvajalecBristol-Myers Squibb Pharma EEIG
En ml koncentrata vsebuje 10 mg nivolumaba. Ena viala s 4 ml vsebuje 40 mg nivolumaba. Ena viala z 10 ml vsebuje 100 mg nivolumaba.
Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Nivolumab BMS 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Nivolumab je pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNA na ovarijskih celicah kit jskegapromethrčka.

Pomožna snov z znanim učinkom

za

En ml koncentrata vsebuje 0,1 mmol (ali 2,5 mg) natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

 

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilnidovoljenjakoncentrat)

Bistra do opalescentna, brezbarvna do svetlorumena tek čina, ki lahko vsebuje manjše število

neznatnih delcev. pH vrednost raztopine je približno 6,0, osmolalnost pa približno 340 mOsm/kg. ā

4.

KLINIČNI PODATKI

ve

4.1

Terapevtske indikacije

 

nima

 

Zdravilo Nivolumab BMS je indicirano za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega ploščatoceličnega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC - non-small cell lung cancer) po predhodni kemoterap ji pri odraslih.

4.2 Odmerja je in način uporabe

ZdraviloZdrav jenje m ra uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Nivolumab BMS je 3 mg/kg v obliki 60-minutne intravenske infuzije na vs ka 2 tedna. Zdravljenje mora trajati dokler je prisotna klinična korist oziroma dokler bolnik

zd avljenje prenaša.

Povečanje ali zmanjšanje odmerka ni priporočljivo. Na osnovi varnosti ali prenašanja zdravila pri posameznem bolniku bo morda potrebno odmerek aplicirati z zamikom ali zdravljenje ukiniti. Smernice za trajno ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerka so navedene v preglednici 1. Podrobne smernice za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov so navedene v poglavju 4.4.

Preglednica 1:

Priporočene prilagoditve zdravljenja z zdravilom Nivolumab BMS

 

Imunsko pogojeni

Resnost

 

 

Prilagoditev zdravljenja

 

 

 

neželeni učinek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pnevmonitis stopnje 2

 

Aplikacijo zdravila Nivolumab BMS

 

Imunsko pogojeni

 

 

 

zadržite dokler simptomi ne izzvenijo, se

 

 

 

 

radiografsko ugotovljene nepravilnosti

 

pnevmonitis

 

 

 

 

 

 

 

ne izboljšajo in zdravljenje s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kortikosteroidi ni končano.

 

 

 

Pnevmonitis stopnje 3 ali 4

Zdravljenje z zdravilom

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab BMS trajno ukinite.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Driska ali kolitis stopnje 2 ali 3

Aplikacijo zdravila Nivolumab BMS

 

 

 

 

 

 

zadržite dokler simptomi ne izzvenijo in

 

 

 

 

 

 

zdravljenje s kortikosteroidi, če je bilo

 

Imunsko pogojeni kolitis

 

 

 

potrebno, ni končano.

promet

 

 

 

Driska ali kolitis stopnje 4

Zdravljenje z zdr vilom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab BMS tr jno ukinite.

 

 

 

 

Zvišanje vrednosti

 

Aplikacijo zdravila Nivolumab BMS

 

 

 

aspartat-aminotransferaze (AST),

zadržite dokler se laboratorijske

 

 

 

alanin-aminotransferaze (ALT) ali

 

za

 

 

 

Imunsko pogojeni

vrednosti ne povrnejo do izhodiščnih

 

skupnega bilirubina stopnje 2

vred osti in zdr vljenje s kortikosteroidi,

 

hepatitis

 

 

 

če je bilo potrebno, ni končano.

 

 

 

Zvišanje vrednosti AST, ALT ali

Zdravljenje z zdravilom

 

 

 

 

 

skupnega bilirubina stopnje 3 ali 4

Nivolumab BMS trajno ukinite.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zvišanje vrednosti kreatinina

Aplikacijo zdravila Nivolumab BMS

 

Imunsko pogojeni

stopnje 2 ali 3

 

zadržite dokler se vrednost kreatinina ne

 

 

 

 

povrne do izhodiščne vrednosti in

 

nefritis in okvara

 

 

 

zdravljenje s kortikosteroidi ni končano.

 

delovanja ledvic

Zvišanje vrednosti kreatinina stopnje 4

Zdravljenje z zdravilom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab BMS trajno ukinite.

 

 

 

 

 

dovoljenja

 

 

 

 

 

 

Simptomatske endokrinopatije (vključno

Aplikacijo zdravila Nivolumab BMS

 

 

 

s hipotiroidizmom, hipertiroidizmom,

zadržite dokler simptomi ne izzvenijo in

 

 

 

 

ā

 

zdravljenje s kortikosteroidi (če je bilo

 

 

 

vnetjem hipofiz , insuficienco

 

Imunsko pogojene

nadled ičnih žlez in sladkorno boleznijo)

potrebno za zdravljenje simptomov

 

 

ve

 

akutnega vnetja) ni končano. Če med

 

endokrinopatije

 

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

hormonskim nadomestnim zdravljenjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

simptomi niso prisotni, je treba

 

 

 

 

 

 

zdravljenje z zdravilom

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab BMS nadaljevati.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izpuščaj stopnje 3

 

Aplikacijo odmerka zadržite dokler

 

Imunsko p g jeninima

 

 

simptomi ne izzvenijo in zdravljenje s

 

 

 

kortikosteroidi ni končano.

 

izpuščaj

Izpuščaj stopnje 4

 

Zdravljenje z zdravilom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab BMS trajno ukinite.

 

 

 

 

Opomba: Stopnje toksičnosti so navedene v skladu z različico 4.0 terminološko poenotenih kriterijev neželenih

 

 

učinkov ameriškega Nacionalnega onkološkega inštituta (NCI-CTCAE v4; “National Cancer Institute

 

a

Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0”).

 

 

 

 

Priporočila za hormonsko nadomestno zdravljenje so navedena v poglavju 4.4.

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

Zdravljenje z zdravilom Nivolumab BMS je treba trajno ukiniti tudi v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov stopnje 2 ali 3, ki kljub prilagoditvi zdravljenja ne minejo (glejte poglavje 4.4), ali v primeru, če odmerka kortikosteroida ni mogoče zmanjšati na 10 mg prednizona ali enakovrednega odmerka na dan.

Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Nivolumab BMS, morajo prejeti opozorilno kartico za bolnika. Bolnike je treba seznaniti s tveganji, povezanimi z zdravljenjem z zdravilom Nivolumab BMS (glejte tudi navodilo za uporabo).

Posebne populacije

Pediatrična populacija

 

Varnost in učinkovitost zdravila Nivolumab BMS pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani.

Podatkov ni na voljo.

promet

 

Starostniki

Pri starejših bolnikih (≥ 65 let) odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Pri bolnikih, starih 75 let ali starejših, je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ne m emo navesti.

Okvara ledvic

 

za

Na osnovi rezultatov populacijske farmakokinetike pri bolnikih z blago ali zmerno okv ro ledvic

odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je na voljo

premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ne moremo navesti.

 

Okvara jeter

dovoljenja

 

 

 

Na osnovi rezultatov populacijske farmakokinetike pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro jeter je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ne moremo navesti. Pri bolnikih z zmerno (vrednost skupnega bilirubina > 1,5 × do 3 × zgornja meja normalne vrednosti [ZMN] in katera koli

vrednost AST) ali s hudo (vrednost skupnega bilirubina > 3 × ZMN in katera koli vrednost AST) okvaro jeter je treba zdravilo Nivolumab BMS uporabljati previdno.

Način uporabe

 

ā

Zdravilo Nivolumab BMS je namenjeno le za intravensko uporabo. Aplicirati ga je treba v obliki

60-minutne intravenske infuzije. Zdravilo je treba infundirati preko sterilnega, nepirogenega linijskega

 

ve

filtra, ki minimalno veže proteine, z v likostjo por od 0,2 do 1,2 μm.

Zdravila Nivolumab BMS se ne sme aplicirati v obliki hitre intravenske ali bolusne injekcije.

nima

Celotni potrebni odmerek zdr vila Nivolumab BMS se lahko infundira neposredno v obliki raztopine s

koncentracijo 10 mg/

l li pa se ga predhodno razredči do najnižje koncentracije 1 mg/ml z

0,9-odstotno (9 mg/ l) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali s 5-odstotno (50 mg/ml)

raztopino glukoze za

j ciranje.

Zdravilo

anja z zdravilom pred aplikacijo glejte poglavje 6.6.

Za nav dila glede rav

4.3 K ntraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Uporaba nivolumaba je povezana s pojavom imunsko pogojenih neželenih učinkov. Bolnike je treba neprestano nadzirati (še vsaj do 5 mesecev po aplikaciji zadnjega odmerka), saj se neželeni učinki nivolumaba lahko pojavijo v katerem koli času med zdravljenjem ali po ukinitvi zdravljenja z nivolumabom.

V primeru suma na pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba z ustreznimi preiskavami potrditi njihov vzrok oziroma izključiti druge možne vzroke. Na osnovi resnosti neželenega učinka je treba zdravljenje z nivolumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Če se za zdravljenje

neželenega učinka uporabi imunosupresivno zdravljenje s kortikosteroidi, je treba po izboljšanju uvesti vsaj 1-mesečno postopno zmanjševanje odmerka. Pri hitrem zmanjševanju odmerka se neželeni učinek lahko poslabša. Če se stanje kljub uporabi kortikosteroida poslabša ali ne izboljša, je treba dodatno uvesti še nekortikosteroidno imunosupresivno zdravljenje.

Dokler bolnik prejema imunosupresivne odmerke kortikosteroidov ali drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti, se zdravljenje z nivolumabom ne sme nadaljevati. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, je treba profilaktično uporabljati antibiotike za preprečevanje oportunističnih okužb.

Če se kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek ponovi, ali pojavi kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek, ki ogrozi življenje, je treba zdravljenje z nivolumabom trajno ukiniti.

Imunsko pogojeni pnevmonitis

Pri zdravljenju z nivolumabom so poročali o hudi pljučnici ali bolezni pljučnega intersticija, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in sim tomov pljučnice, kot so radiografske spremembe (npr. fokalni vzorci mlečnega stekla, krpasti infiltrati),

V primeru pljučnice stopnje 2 (simptomatska) je treba zdravljenje z ivolumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 mg/kg/dan m tilpr d izolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljen z nivolumabom lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša a i ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z nivolumabom pa trajno ukiniti.

dispneja in hipoksija. Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo.

 

promet

 

 

V primeru pljučnice stopnje 3 ali 4 je treba zdravljenje z nivolumabom trajno ukiniti in uvesti

zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona.

 

dovoljenja

za

 

 

 

Imunsko pogojeni kolitis

Pri zdravljenju z nivolumabom so poročali o hu i riski ali kolitisu (glejte poglavje 4.8). Bolnike je

treba nadzirati glede pojava driske in dodatnihāsimptomov kolitisa, kot so bolečina v trebuhu in sluz ali kri v blatu. Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo.

V primeru driske ali kolitisa stopnjeve4 je tr ba zdravljenje z nivolumabom trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

V primeru driske ali kolitisa stopnje 3 je treba zdravljenje z nivolumabom zadržati in uvesti

zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju

in postopnem zmanjšanju od erka kortikosteroida se zdravljenje z nivolumabom lahko nadaljuje. Če

se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba zdravljenje z

nivolumabom traj o ukiniti.

 

 

nima

V primeru driske ali kolitisa stopnje 2 je treba zdravljenje z nivolumabom zadržati. Če driska ali

kol t s ne mineta, je treba uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 0,5 do 1 mg/kg/dan

met lpredn zolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida, če je bilo takšno

zdr

ljenje potrebno, se zdravljenje z nivolumabom lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi

zd

vljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do

Zdravilo

 

odmerka, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z nivolumabom pa trajno ukiniti.

Imunsko pogojeni hepatitis

Pri zdravljenju z nivolumabom so poročali o hudem hepatitisu. Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov hepatitisa, kot so zvišanje vrednosti aminotransferaz in skupnega bilirubina. Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo.

V primeru zvišanja vrednosti aminotransferaz ali skupnega bilirubina stopnje 3 ali 4 je treba zdravljenje z nivolumabom trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza

1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

V primeru zvišanja vrednosti aminotransferaz ali skupnega bilirubina stopnje 2 je treba zdravljenje z nivolumabom zadržati. Če se te laboratorijske vrednosti ne znižajo, je treba uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida, če je bilo takšno zdravljenje potrebno, se zdravljenje z nivolumabom lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z nivolumabom pa trajno ukiniti.

Imunsko pogojeni nefritis ali okvara delovanja ledvic

 

promet

Pri zdravljenju z nivolumabom so poročali o hudem nefritisu ali okvari delovanja ledvic (glejte

poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov nefritisa in okvare

delovanja ledvic. Večina bolnikov je imela le asimptomatsko zvišano vrednost serumskega k eatinina.

Izključiti je treba vzroke, povezane z boleznijo.

 

 

V primeru zvišanja serumskega kreatinina stopnje 4 je treba zdravljenje z nivolumabom trajno ukiniti

 

za

 

in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

V primeru zvišanja serumskega kreatinina stopnje 2 ali 3 je treba zdravljenje nivolumabom zadržati

dovoljenja

 

 

in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 0,5 do 1 mg/kg/d n metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravl en e z nivolumabom lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z nivolumabom pa trajno ukiniti.

Imunsko pogojene endokrinopatije

Pri zdravljenju z nivolumabom so poročali o hudih end krin patijah, vključno s hipotiroidizmom, hipertiroidizmom, insuficienco nadledvičnih žlez, vnetjem hipofize, sladkorno boleznijo in diabetično ketoacidozo.

Bolnike je treba nadzirati glede pojava ākliničnih znakov in simptomov endokrinopatij in sprememb delovanja ščitnice (ob uvedbi zdravljenja, periodično med zdravljenjem in kot je indicirano na osnovi kliničnega pregleda). Pri bolnikihvese lahko pojavijo utrujenost, glavobol, spremembe duševnega stanja, bolečina v trebuhu, neobičajno od ajanje blata in hipotenzija ali nespecifični simptomi, ki lahko spominjajo na druge vzroke, kot so zasevki v možganih ali osnovna bolezen. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba zn ke in simptome endokrinopatij obravnavati kot imunsko pogojene.

V primeru simptomatskega hipotiroidizma je treba zdravljenje z nivolumabom zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje z nado eščanjem ščitničnega hormona. V primeru simptomatskega hipertiroidizma

je treba zdravlje je z

volu abom zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje z metimazolom. V

primeru suma

a akut

o vnetje ščitnice je treba razmisliti tudi o uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi v

odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju

nima

odmerka k rtik

steroida, če je bilo takšno zdravljenje potrebno, se zdravljenje z nivolumabom lahko

nada juje. Za zagotovitev, da je hormonsko nadomestno zdravljenje ustrezno, je treba kontinuirano

nadz rati delovanje ščitnice.

ZdraviloV primeru simptomatskega vnetja hipofize je treba zdravljenje z nivolumabom zadržati in po potrebi

V primeru simptomatske insuficience nadledvičnih žlez je treba zdravljenje z nivolumabom zadržati in

po potrebi uvesti zdravljenje s fiziološkim nadomeščanjem kortikosteroidov. Za zagotovitev, da je zdravljenje z nadomeščanjem kortikosteroidov ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati delovanje nadledvičnih žlez in vrednosti hormonov.

uvesti zdravljenje z nadomeščanjem hormonov. V primeru suma na akutno vnetje hipofize je treba razmisliti tudi o uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida, če je bilo takšno zdravljenje potrebno, se zdravljenje z nivolumabom lahko nadaljuje. Za zagotovitev, da je zdravljenje

z nadomeščanjem hormonov ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati delovanje hipofize in vrednosti hormonov.

V primeru simptomatske sladkorne bolezni je treba zdravljenje z nivolumabom zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje z insulinom. Za zagotovitev, da je zdravljenje z insulinom ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati vrednosti krvnega sladkorja.

Imunsko pogojeni izpuščaj

promet

Pri zdravljenju z nivolumabom so poročali o hudem izpuščaju, ki bi lahko bil imunsko pogojen (glejte

poglavje 4.8). V primeru izpuščaja stopnje 3 je treba zdravljenje z nivolumabom zadržati, v primeru

izpuščaja stopnje 4 pa zdravljenje ukiniti. V primeru hudega izpuščaja je treba uvesti zdravljenje z

visokim odmerkom kortikosteroidov v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan prednizona.

 

Pri bolnikih z resnimi ali s smrtno nevarnimi kožnimi neželenimi učinki pri predhodnem zd avljenju raka z drugimi zdravili za imunsko stimulacijo je treba možnost uporabe nivolumaba previdno pretehtati.

Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki

O naslednjih imunsko pogojenih neželenih učinkih so poročali pri manj kot 1 % bolnikov, ki so se v

kliničnih preskušanjih zdravili z nivolumabom v različnih odmerkih in z r di r zličnih vrst tumorjev:

dovoljenja

za

pankreatitis, uveitis, demielinizacija, avtoimunska nevropatija (vključno s p rezo obraznega in

abducentnega živca), Guillain-Barréjev sindrom, hipopituitarizem in miaste ijski sindrom.

V primeru suma na pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov tr ba z ustreznimi preiskavami potrditi njihov vzrok oziroma izključiti druge možne vzroke. Na osnovi resnosti neželenega učinka je treba zdravljenje z nivolumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Po izboljšanju in

postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdra

ljenje z nivolumabom lahko nadaljuje. Če se

kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek p n

i, ali pojavi kateri koli resni imunsko

pogojeni neželeni učinek, ki ogrozi življenje, je treba zdravljenje z nivolumabom trajno ukiniti.

Infuzijske reakcije

 

 

V kliničnih preskušanjih so poročali o pojavu hudih infuzijskih reakcij (glejte poglavje 4.8). V primeru

pojava hude infuzijske reakcije je tr ba infundiranje nivolumaba prekiniti in uvesti ustrezno

 

 

ā

zdravljenje. Bolniki z blago ali zm rno infuzijsko reakcijo se z nivolumabom lahko zdravijo, vendar

pa jih je med infundiranjem treba skrbno nadzirati.

Posebne populacije

ve

 

Bolnike z izhodiščno oceno telesne zmogljivosti ≥ 2, aktivnimi zasevki v možganih ali avtoimunsko

boleznijo, simpto

atsko boleznijo pljučnega intersticija in bolnike, ki so se pred vključitvijo v študijo

zdravili s sistemsk

 

unosupresivi, so iz kliničnih preskušanj pri NSCLC izključili (glejte

poglavji 4.5 in 5.1). Zaradi pomanjkanja podatkov je treba nivolumab pri teh populacijah bolnikov

Zdravilozdravljenjem z zdravilom Nivolumab BMS. Bolnik mora pri vsakem predpisu zdravila prejeti

uporabljati previd

o in pred uvedbo zdravljenja skrbno ovrednotiti razmerje med možnim tveganjem

in koristjo pri vsakemnimabolniku posebej.

Boln ki na dieti z nadzorovanim vnosom natrija

En ml tega zdravila vsebuje 0,1 mmol (ali 2,5 mg) natrija. To je treba upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

Opozorilna kartica za bolnika

Vsak zdravnik, ki predpisuje zdravilo Nivolumab BMS, se mora seznaniti z izobraževalnim gradivom za zdravnike in smernicami za ukrepanje. Zdravnik mora bolniku pojasniti tveganja, povezana z

opozorilno kartico za bolnika.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Nivolumab je humano monoklonsko protitelo, zato študij farmakokinetičnih interakcij niso izvedli.

Ker se monoklonska protitelesa ne presnavljajo z encimi citokroma P450 (CYP) ali drugimi presnovnimi encimi, ne pričakujemo, da bi zaviranje ali indukcija teh encimov zaradi sočasne uporabe drugih zdravil vplivala na farmakokinetiko nivolumaba.

Pred uvedbo zdravljenja z nivolumabom se je treba izogniti uporabi sistemskih kortikosteroidov in drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti zaradi njihovega možnega vpliva na farmakodinamično aktivnost. Po uvedbi zdravljenja z nivolumabom pa se sistemske kortikoste ide in druga zdravila za zaviranje imunske odzivnosti lahko uporablja za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Preliminarni rezultati kažejo, da sistemska imunosupresija po začetku zd avljenja z nivolumabom ne prepreči odziva na nivolumab.

Druge oblike interakcij

promet

Sistemska imunosupresija

 

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

dovoljenja

za

Podatkov o uporabi nivolumaba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pok z le embriofetalno

toksičnost (glejte poglavje 5.3). Znano je, da humani IgG4 prehajajo skozi placento. Nivolumab je

IgG4 in kot tak lahko preide iz matere na razvijajoči se plod. Uporaba ivolumaba ni priporočljiva pri

nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen v primeru, ko klinična korist odtehta možno tveganje. Učinkovito kontracepci o tr ba uporabljati še vsaj

5 mesecev po zadnjem odmerku zdravila Nivolumab BMS.

Dojenje

Ni znano, ali se nivolumab izloča v materino mleko. Ker se številna zdravila, vključno s protitelesi, lahko izločajo v materino mleko, tveganja za ojenega n vorojenca/otroka ne moremo izključiti.

 

ā

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z nivolumabom, pri čemer je

treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

ve

 

Študij, ki bi ovrednotile vpliv ni olumaba na plodnost, niso izvedli. Učinek nivolumaba na plodnost

nima

 

pri moških in ženskah ni zn n.

 

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Na osnovi farmakod a ičnih lastnosti nivolumaba je njegov vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji malo verjeten. Zaradi možnih neželenih učinkov, kot je utrujenost (glejte

Zdravilopoglavje 4.8), je treba bolnikom svetovati previdnost pri vožnji ali upravljanju s stroji, dokler se z gotovostjo ne izkaže, da nivolumab pri njih nima škodljivih vplivov na tovrstne aktivnosti.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Uporaba nivolumaba je bila najpogosteje povezana s pojavom imunsko pogojenih neželenih učinkov. Večina teh neželenih učinkov, vključno z resnimi, je minila po uvedbi ustreznega zdravljenja ali prekinitvi zdravljenja z nivolumabom (glejte “Opis izbranih neželenih učinkov” v nadaljevanju).

Zbrani podatki iz dveh študij, izvedenih pri ploščatoceličnem NSCLC (študija CA209017 in študija CA209063), kažejo, da so najpogostejši neželeni učinki (≥ 10 % bolnikov) bili utrujenost

(33 %), zmanjšanje apetita (15 %) in navzea (12 %). Večina neželenih učinkov je bila blagih do zmernih (stopnja 1 ali 2).

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki na osnovi zbranih podatkov (n=248) študije CA209017 in študije CA209063 so prikazani v preglednici 2. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti.

Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

 

 

 

za

promet

 

 

ādovoljenja

 

 

 

 

 

 

nima

ve

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

Preglednica 2: Neželeni učinki pri bolnikih s ploščatoceličnim NSCLC, ki so se zdravili z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg (študija CA209017 in študija CA209063)

Infekcijske in parazitske bolezni

občasni

bronhitis, okužba zgornjih dihal

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

 

občasni

 

 

histiocitni nekrotizirajoči limfadenitis (Kikuchijev limfadenitis)

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

 

 

 

občasni

 

 

anafilaktična reakcija, preobčutljivost, reakcije, povezane z infundiranjem

 

 

Bolezni endokrinega sistema

 

 

 

 

 

 

pogosti

 

 

hipotiroidizem

 

 

 

 

 

občasni

 

 

insuficienca nadledvičnih žlez, vnetje ščitnice

 

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

 

 

zelo pogosti

 

 

zmanjšanje apetita

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

 

 

 

pogosti

 

 

periferna nevropatija, glavobol, omotica

 

promet

 

občasni

 

 

miastenijski sindrom, polinevropatija

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

občasni

 

 

tahikardija

 

 

za

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

občasni

 

 

vaskulitis

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

pogosti

 

 

pljučnica, dispneja, kašelj

 

 

 

 

občasni

 

 

pljučni infiltrati

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

 

 

 

zelo pogosti

 

 

navzea

 

 

 

 

 

 

pogosti

 

 

driska, stomatitis, bruhanje, b lečina v trebuhu, zaprtost, suha usta

 

 

občasni

 

 

kolitis, razjeda dvanajstnika

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

dovoljenja

 

 

 

 

pogosti

 

 

izpuščaj, srbenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

občasni

 

 

urtikarija

 

 

 

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sist ma in v zivnega tkiva

 

 

 

 

pogosti

 

 

mišično-skeletna bolečinaa, artralgija

 

 

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

 

občasni

 

 

revm tična polimialgija

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

občasni

 

 

tubulointersticijski nefritis, odpoved ledvic

 

 

 

 

Splošne težave

spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

 

zelo pogosti

 

 

utrujenost

 

 

 

 

 

 

 

nima

 

 

 

 

pogosti

zvišana telesna temperatura, edem

 

 

 

 

Pre skave

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zelo pogosti

 

 

zvišanje vrednosti ASTb, zvišanje vrednosti ALTb, zvišanje vrednosti alkalne

 

 

 

 

 

fosfatazeb, zvišanje vrednosti kreatininab, zmanjšanje števila limfocitovb,

 

 

 

 

zmanjšanje števila trombocitovb, zmanjšanje vrednosti hemoglobinab,

 

 

 

 

hiperkalciemijab, hipokalciemijab, hiperkaliemijab, hipokaliemijab,

 

 

 

 

hipomagneziemijab, hiponatriemijab

 

 

 

 

pogosti

 

 

zvišanje vrednosti skupnega bilirubinab, zmanjšanje absolutnega števila

 

 

 

 

 

nevtrofilcevb, hipermagneziemijab, hipernatriemijab

 

 

 

 

občasni

 

 

zvišanje vrednosti lipaze, zvišanje vrednosti amilaze

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

 

a

Mišično-skeletna bolečina je sestavljen izraz, ki obsega bolečino v hrbtu, bolečino v kosteh,

 

 

mišično-skeletno bolečino v predelu prsnega koša, mišično-skeletno nelagodje, bolečino v mišicah,

b

bolečino v vratu, bolečino v okončinah, bolečino v čeljusti in bolečino v hrbtenici.

Pogostnost odraža delež bolnikov s poslabšanjem glede na izhodiščne laboratorijske izvide. Glejte “Opis

 

 

izbranih neželenih učinkov; Laboratorijsko ugotovljene nepravilnosti” v nadaljevanju.

Opis izbranih neželenih učinkov

Podatki v nadaljevanju navedenih imunsko pogojenih neželenih učinkov so bili pridobljeni pri bolnikih, ki so prejemali nivolumab v odmerku 3 mg/kg v dveh študijah NSCLC (študija CA209017 in študija CA209063, glejte poglavje 5.1). Smernice za zdravljenje teh neželenih učinkov so navedene v poglavju 4.4.

Imunsko pogojeni pnevmonitis

promet

V študijah CA209017 in CA209063 je pojavnost pnevmonitisa, vključno z boleznijo pljučnega intersticija, znašala 5,2 % (13/248). O primerih stopnje 2 so poročali pri 2,8 % (7/248) bolnikov, o primerih stopnje 3 pa pri 1,6 % (4/248) bolnikov. O primerih stopnje 4 ali 5 v teh študijah niso poročali. V študiji 1. faze MDX1106-03 so o pnevmonitisu, vključno s stopnjo 4 pri 1 bolniku, poročali pri 3/37 bolnikov (8,1 %) z NSCLC, ki so prejemali nivolumab v odmerku 3 mg/kg.

Mediani čas do pojava je znašal 11,6 tednov (razpon: 2,6-85,1). Enajst bolnikov je prejemalo visoke

odmerke kortikosteroidov (odmerke, ki so ustrezali vsaj 40 mg prednizona) z medianimzazačetnim odmerkom 1,1 mg/kg (razpon: 0,5-4,0), zdravljenje pa je mediano v celoti trajalo 4,3 tedna (razpon: 0,6-13,1). Pri osmih bolnikih, vključno s 4 bolniki s primerom stopnje 3, je bilo z radi pnevmonitisa zdravljenje z nivolumabom treba trajno ukiniti. Do izboljšanja je prišlo pri vseh 13 bolnikih, mediani čas do izboljšanja pa je znašal 3,9 tedna (razpon: 0,6-13,4).

Imunsko pogojeni kolitis

V študijah CA209017 in CA209063 je pojavnost driske ali kolitisa z ašala 9,3 % (23/248). O primerih stopnje 2 so poročali pri 2 % (5/248) bolnikov, o primerih stopn 3 pa pri 1,6 % (4/248) bolnikov. O primerih stopnje 4 ali 5 v teh študijah niso poročali.

Mediani čas do pojava je znašal 5,6 tednov (razpon: 0,1-91,0). Trije bolniki, vključno z 2 bolnikoma s primerom stopnje 3, so prejemali visoke odmerke k rtik steroidov (odmerke, ki so ustrezali vsaj

40 mg prednizona) z medianim začetnim odmerk m 0,6 mg/kg (razpon: 0,4-1,3), zdravljenje pa je mediano trajalo 2,0 tedna (razpon: 1,4-14,1). Pri enem b lniku je bilo zaradi driske stopnje 3

zdravljenje z nivolumabom treba trajno ukiniti. Do izboljšanja je prišlo pri 19 bolnikih (83 %),

mediani čas do izboljšanja pa je znašal 2,0 tedna (razpon: 0,1-31,0).

 

ā

dovoljenja

Imunsko pogojeni hepatitis

 

 

 

V študijah CA209017 in CA209063 je pojavnost nenormalnih izvidov delovanja jeter znašala 1,2 %

(3/248). O primerih stopnje 2 so poročali pri 0,4 % (1/248) bolnikov. O primerih stopnje 3-5 v teh

študijah niso poročali.

ve

podatke.

nima

 

Mediani čas do pojava je znašal 25,1 tedna (razpon: 4,1-31,1). Nobeden od teh bolnikov ni prejemal visokih odmerkov kort kosteroidov. Pri enem bolniku je bilo zaradi zvišanja vrednosti aminotransferaz stopnje 2 treba zdravljenje z nivolumabom trajno ukiniti. Do izboljšanja je prišlo pri 2 bolnikih

(67 %), media i čas do izboljšanja pa je znašal 4,1 tedna (razpon: 2,9-22,3+); + označuje krnjene

ZdraviloImunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic

V študijah CA209017 in CA209063 je pojavnost nefritisa ali okvare delovanja ledvic znašala

3,2 % (8/248). O primerih stopnje 2 so poročali pri 1,2 % (3/248) bolnikov, o primerih stopnje 3 pa pri 0,4 % (1/248) bolnikov. O primerih nefritisa ali okvare delovanja ledvic stopnje 4 ali 5 v teh študijah niso poročali.

Mediani čas do pojava je znašal 10,5 tedna (razpon: 2,1-27,0). Dva bolnika, vključno z enim bolnikom s primerom stopnje 3 (tubulointersticijski nefritis), sta prejemala visoke odmerke kortikosteroidov

(odmerke, ki so ustrezali vsaj 40 mg prednizona) z medianim začetnim odmerkom 0,8 mg/kg (razpon: 0,5-1,2), zdravljenje pa je mediano trajalo 5,3 tedna (razpon: 0,9-9,7). Do izboljšanja je prišlo pri

5 bolnikih (71 %), vključno z bolnikom s primerom stopnje 3, mediani čas do izboljšanja pa je znašal 5,9 tednov (razpon: 0,7-37,6+); + označuje krnjene podatke.

Imunsko pogojene endokrinopatije

V študijah CA209017 in CA209063 je pojavnost bolezni ščitnice, vključno s hipotiroidizmom ali vnetjem ščitnice, znašala 4,4 % (11/248). O primerih stopnje 2 so poročali pri 3,6 % (9/248) bolnikov.

O boleznih ščitnice stopnje 3-5 niso poročali. Pojavnost insuficience nadledvičnih žlez je znašala 0,4 % (1/248; stopnje 3). O primerih vnetja hipofize, sladkorne bolezni ali diabetične kotoacidoze v teh študijah niso poročali.

Mediani čas do pojava teh endokrinopatij je znašal 17,8 tedna (razpon: 6,1-33,1). Trije bolniki, vključno z enim bolnikom z insuficienco nadledvičnih žlez stopnje 3, so prejemali visoke odmerke kortikosteroidov (odmerke, ki so ustrezali vsaj 40 mg prednizona) z medianim začetnim odmerkom

1,1 mg/kg (razpon: 0,5-1,3), zdravljenje pa je trajalo 2,7 tedna (razpon: 0,6-4,6). Pri bolniku s primerom stopnje 3 je bilo treba zdravljenje z nivolumabom trajno ukiniti. Do izboljšanja je prišlo pri 6 bolnikih (50 %), mediani čas do izboljšanja pa je znašal 20,6 tedna (0,4-47,6+); + označuje k njene podatke.

Imunsko pogojeni izpuščaj

 

 

 

V študijah CA209017 in CA209063 je pojavnost izpuščaja znašala 12,1 % (30/248). O primerih

 

 

 

promet

stopnje 2 so poročali pri 1,6 % (4/248) bolnikov, o primerih stopnje 3 pa pri 0,8 % (2/248) bolnikov. O

izpuščaju stopnje 4 ali 5 v teh študijah niso poročali.

 

za

 

 

 

 

Mediani čas do pojava je znašal 8,1 tedna (razpon: 0,3-51,9). Nobeden od teh bolnikov ni prejemal

visokih odmerkov kortikosteroidov. Pri dveh bolnikih (1 bolnik z izpušča em stopnje 2 in 1 bolnik z

izpuščajem stopnje 3) je bilo treba zdravljenje z nivolumabom traj

o uki iti. Do izboljšanja je prišlo

pri 24 bolnikih (83 %), vključno z 2 bolnikoma s primerom stopn

3. Mediani čas do izboljšanja je

znašal 5,7 tedna (razpon: 0,1-46,9+); + označuje krnjene podatke.

 

 

 

dovoljenja

 

 

Infuzijske reakcije

V študijah CA209017 in CA209063 je pojavnost pre bčutlji ostnih/infuzijskih reakcij znašala 1,6 % (4/248). O anafilaktični reakciji stopnje 3 in pre bčutljiv sti stopnje 4 so poročali pri po 1 bolniku. V obeh primerih je bilo treba zdravljenje z nivolumab m prekiniti, reakciji pa sta po ustreznem

zdravljenju izzveneli.

ā

 

Laboratorijsko ugotovljene nepravilnostive

V študijah CA209017 in CA209063 je bil delež bolnikov s premikom od izhodiščnih vrednosti do laboratorijskih nepravilnosti stopnje 3 ali 4 naslednji: 13,2 % za zmanjšanje števila limfocitov, 9 % za hiponatriemijo, 2,9 % za hiperk lciemijo in hiperkaliemijo, 2,5 % za zmanjšanje vrednosti hemoglobina (vsa zmanjš nja stopnje 3), 2,0 % za hipokaliemijo, 1,6 % za zmanjšanje števila nevtrofilcev, 1,3 % za hipo gneziemijo, 1,2 % za hipokalciemijo, 0,8 % za zvišanje vrednosti

skupnega bilirub na

n 0,4 % za zvišanje vrednosti AST, zmanjšanje števila trombocitov,

hipermagneziem jo

h pernatriemijo. O zvišanju vrednosti ALT, zvišanju vrednosti alkalne fosfataze

in zvišanju vred osti kreatinina stopnje 3 ali 4 niso poročali.

nima

V študiji CA209017 so o hiperkalciemiji poročali pogosteje v skupini, ki je prejemala nivolumab

(31/130, 24 %), kot v skupini, ki je prejemala docetaksel (9/124, 7 %). Natančen vzrok ni znan. V

štud ji CA209017 o hiperparatiroidizmu sicer niso poročali, vendar pa je treba razmisliti o imunsko

Zdravilopogojenem hiperparatiroidizmu, še posebej v povezavi s hipofosfatemijo (v tej študiji so o njej poroč li pri 6 bolnikih s hiperkalciemijo).

Imunogenost

Kot pri drugih terapevtskih beljakovinah tudi pri uporabi nivolumaba obstaja možnost imunskega odziva na nivolumab. Od 497 bolnikov, ki so se zdravili z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg na vsaka 2 tedna, in so jih ovrednotili na prisotnost protiteles proti zdravilu, je bilo 51 bolnikov (10,3 %) pri testiranju s testom elektrokemiluminiscence (ECL) pozitivnih na protitelesa proti zdravilu. Kot trajno pozitivne so označili le 4 bolnike (0,8 %). Nevtralizirajoča protitelesa so odkrili le pri 5 bolnikih

(1,0 % vseh), ki so bili pozitivni na protitelesa proti zdravilu. V povezavi z razvojem protiteles proti zdravilu niso ugotovili znakov spremenjenega farmakokinetičnega profila ali profila toksičnosti.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

5.

FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

 

promet

 

 

5.1

Farmakodinamične lastnosti

 

za

 

 

 

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska

protitelesa, oznaka ATC: L01XC17

dovoljenja

 

V kliničnih preskušanjih niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika skrbno nadzirati glede pojava znakov ali simptomov neželenih učinkov in nemudoma uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.

Mehanizem delovanja

Nivolumab je humano monoklonsko IgG4 (imunoglobulin G4) protitelo (HuMAb), ki se veže na receptor za programirano celično smrt-1 (PD-1) in zavira njegovo i t rakcijo s PD-L1 in PD-L2. Receptor PD-1 je negativni regulator T-celične aktivnosti, za kat r ga je bilo dokazano, da sodeluje pri nadzoru T-celičnega imunskega odziva. Posledica zasedenosti r c ptorja PD-1 z ligandoma PD-L1 in PD-L2, ki ju izražajo antigen predstavitvene celice in sta ahko izražena na tumorskih in drugih celicah v mikrookolju tumorja, je zavrtje proliferacije celic T in sekrecije citokinov. Nivolumab prepreči vezavo ligandov PD-L1 in PD-L2 na recept r PD-1 in tako okrepi T-celični odziv, vključno s protitumorskim odzivom. Na izogenskih mišjih m delih se po zavrtju aktivnosti PD-1 rast tumorja zmanjša.

Klinična učinkovitost in varnost

ā

 

Randomizirana študija faze 3 prim rjavi z docetakselom (študija CA209017)

Varnost in učinkovitost nivolumaba odmerku 3 mg/kg kot samostojnega zdravila za zdravljenje

napredovalega ali metast tskega ploščatoceličnegave NSCLC so vrednotili v randomizirani, odprti

študiji faze 3 (CA209017). V študijo so bili vključeni bolniki (stari 18 let ali starejši) pri katerih je bolezen med ali po enem predhodnem režimu kemoterapije na osnovi dvojne platine napredovala in so imeli oceno stanja telesne z ogljivosti po lestvici ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)

0 ali 1. Bolnike so vključili ne glede na status PD-L1. Bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo, simptomatsko bolez ijo pljučnega intersticija ali nezdravljenimi zasevki v možganih so iz študije

izključili. B l

iki z zdravljenimi zasevki v možganih so bili primerni za vključitev, če se je nevrološko

stanje p vrni

nima

do izhodiščnega stanja vsaj 2 tedna pred vključitvijo in se niso zdravili s

Zdravilo

kort koster idi ali pa so se zdravili s stabilnim ali manjšajočim se odmerkom kortikosteroida, ki je

ustrezal < 10 mg prednizona na dan.

Skupno 272 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg (N = 135) v obliki 60-minutne intravenske infuzije na vsaka 2 tedna ali na zdravljenje z docetakselom (n = 137) v odmerku 75 mg/m2 na vsake 3 tedne. Zdravljenje je trajalo dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Vrednotenje tumorja na osnovi različice 1.1 kriterijev za vrednotenje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST v1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, version 1.1) je bilo izvedeno 9 tednov po randomizaciji, nato pa se je nadaljevalo na

vsakih 6 tednov. Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS - overall survival). Ključni sekundarni merili učinkovitosti sta bili raziskovalčeva ocena deleža objektivnega odziva (ORR - objective response rate) in preživetje brez napredovanja bolezni

(PFS - progression-free survival). Poleg tega pa so vrednotili tudi izboljšanje simptomov in splošno

zdravstveno stanje s pomočjo povprečnega indeksa bremena simptomov na lestvici LCSS (Lung Cancer Symptom Score) in vizualni analogni lestvici EQ-5D (EQ-VAS).

Izhodiščne lastnosti so bile na splošno med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov je

bila 63 let (razpon: 39-85), 44 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 11 % bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bila belcev (93 %) in moškega spola (76 %). Pri 31 % bolnikov je bolezen pri zadnjem predhodnem režimu zdravljenja napredovala, 45 % bolnikov pa je nivolumab prejelo v 3 mesecih po

dokončanju zadnjega predhodnega režima zdravljenja. Ocena stanja telesne zmogljivosti po

lestvici ECOG v izhodišču je bila 0 (24 %) ali 1 (76 %).

 

 

 

promet

 

 

 

 

Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja sta prikazani na sliki 1.

 

 

Slika 1:

Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija CA209017)

 

 

 

 

 

ādovoljenja

za

 

Verjetnost preživetja

 

 

 

 

 

 

 

nima

ve

 

 

 

 

 

 

 

Celokupno preživetje (meseci)

 

 

 

Število ogroženih oseb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nivolumab 3 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaksel

 

 

 

 

 

 

 

 

ZdraviloV študijo CA209017 je bilo vključeno omejeno število bolnikov, starih ≥ 75 let (11 bolnikov v

 

Niv lumab 3 mg/kg (dogodki: 86/135), mediana in 95 % IZ: 9,23 (7,33; 13,27)

Docetaksel (dogodki: 113/137), mediana in 95 % IZ: 6,01 (5,13; 7,33)

Op žena korist za celokupno preživetje je bila konsistentna po vseh podskupinah bolnikov. Korist za p eživetje je bila opažena ne glede na PD-L1 negativno ali PD-L1 pozitivno označenost tumorja

(mejna vrednost ekspresije tumorske membrane 1 %, 5 % ali 10 %). Vendar pa vloga tega biološkega označevalca (ekspresija PD-L1) ni bila povsem pojasnjena.

skupini, ki je prejemala nivolumab, in 18 bolnikov v skupini, ki je prejemala docetaksel). Nivolumab je bil numerično manj učinkovit pri celokupnem preživetju (razmerje ogroženosti 1,85; 95 % interval zaupanja: 0,76; 4,51), preživetju brez napredovanja bolezni (razmerje ogroženosti=1,76; 95 % interval zaupanja: 0,77; 4,05) in deležu objektivnega odziva (9,1 % v primerjavi s 16,7 %). Ti podatki zaradi majhne velikosti vzorca ne omogočajo definitivnih zaključkov.

Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 3.

Preglednica 3:

Rezultati učinkovitosti (študija CA209017)

 

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab

docetaksel

 

 

 

 

 

(n = 135)

(n = 137)

Celokupno preživetje

 

 

 

 

 

 

 

 

Dogodki

 

 

 

86 (63,7)

113 (82,5)

 

Razmerje ogroženosti

 

 

 

0,59

 

 

 

 

96,85 % IZ

 

 

 

(0,43; 0,81)

 

 

 

 

p-vrednost

 

 

 

0,0002

 

 

 

 

Mediana (95 % IZ) meseci

 

9,23 (7,33; 13,27)

6,01 (5,13; 7,33)

 

Delež (95 % IZ) v 12. mesecu

 

42,1 (33,7; 50,3)

23,7 (16,9; 31,1)

 

Potrjeni objektivni odziv

 

 

(20,0 %)

(8,8 %)

 

(95 % IZ)

 

 

(13,6; 27,7)

(4,6; 14,8)

 

Razmerje obetov (95 % IZ)

 

 

 

2,64 (1,27; 5,49)

 

 

promet

p-vrednost

 

 

 

0,0083

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Popolni odziv (CR)

 

 

(0,7 %)

 

 

 

Delni odziv (PR)

 

 

 

(19,3 %)

(8,8 %)

 

Stabilna bolezen (SD)

 

 

(28,9 %)

za

 

 

 

 

(34,3 %)

 

Mediana trajanja odziva

 

 

 

(2,9 - 20,5+)

 

(1,4+ - 15,2+)

 

Meseci (razpon)

 

ni dosežena

8,4

 

Mediana časa do odziva

 

 

 

 

 

 

 

 

Meseci (razpon)

 

 

 

2,2

(1,6 - 11,8)

2,1

(1,8 - 9,5)

 

Preživetje brez napredovanja

 

 

 

 

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dogodki

 

 

 

105 (77,8)

122 (89,1)

 

Razmerje ogroženosti

 

 

 

0,62

 

 

 

 

95 % IZ

 

 

 

(0,47; 0,81)

 

 

 

 

p-vrednost

ā

dovoljenja< 0,0004

 

 

 

 

Mediana (95 % IZ) (meseci)

 

 

2,83 (2,10; 3,52)

 

ve

3,48 (2,14; 4,86)

 

Delež (95 % IZ) v 12. mesecu

20,8 (14,0; 28,4)

6,4 (2,9; 11,8)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Delež izboljšanja z boleznijo povezanih simptomov, ovrednoten po lestvici LCSS, je bil podoben med

skupino z nivolumabomnima(18,5 %) in skupino z docetakselom (21,2 %). Povprečna ocena EQ-VAS se je sčasoma povečala v obeh skupinah zdravljenja, kar kaže boljše splošno zdravstveno stanje bolnikov, ki so ostali na zdravlje ju.

ZdraviloŠtudija faze 2 z enim krakom (študija CA209063)

Štud ja CA209063 je bila odprta študija z enim krakom, izvedena pri 117 bolnikih z lokalno napredo al m ali metastatskim ploščatoceličnim NSCLC po dveh ali več predhodnih režimih

zdr ljenja. Vključitveni kriteriji so bili podobni kot v študiji CA209017. Pri uporabi nivolumaba v odmerku 3 mg/kg je delež celokupnega odziva znašal 14,5 % (95 % interval zaupanja: 8,7-22,2 %), medi na celokupnega preživetja 8,21 meseca (95 % interval zaupanja: 6,05-10,9 meseca), mediana preživetja brez napredovanja bolezni pa 1,87 meseca (95 % interval zaupanja: 1,77-3,15 meseca.

Preživetje brez napredovanja bolezni so vrednotili na osnovi kriterijev RECIST, različica 1.1.

Ocenjeni delež 1-letnega preživetja je znašal 41 %.

Varnost in učinkovitost pri starejših bolnikih

O posebnih razlikah v varnosti in učinkovitosti med starostniki (≥ 65 let) in mlajšimi bolniki (< 65 let) niso poročali. Pri bolnikih, starih 75 let ali starejših, je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ne moremo navesti.

pri uporabi odmerka 3 mg/kg na vsaka 2 tedna pa 75,3 g/ml.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z nivolumabom za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju malignih solidnih tumorjev (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

V razponu odmerkov od 0,1 do 10 mg/kg je farmakokinetika nivolumaba linearna. Na osnovi podatkov analize populacijske farmakokinetike geometrijski srednji očistek nivolumaba znaša

9,5 ml/uro, končni razpolovni čas 26,7 dni, povprečna izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja

Presnovna pot nivolumaba ni bila opisana. Pričakuje se, da nivolumab razpade do m njšihprometpeptidov in

aminokislin preko katabolnih poti na enak način kot endogeni IgG.

za

Posebne populacije

Analiza podatkov populacijske farmakokinetike ne kaže razlik v očistku

ivolumaba glede na starost,

spol, raso, vrsto tumorja, velikost tumorja in okvaro jeter. Stanje t l s

zmogljivosti po

Očistek nivolumaba se povečuje s povečevanjem telesne mase. Z uporabo na telesno maso prilagojenih odmerkov zagotovimo približno enakomerno najmanjšo koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja pri širokem razponu telesnih mas (od 34 do 162 kg).

lestvici ECOG, izhodiščna ocena glomerulne filtracije (GFR - g om rular filtration rate), vrednost albumina, telesna masa in blaga okvara jeter so sicer imeli vp iv na očistek nivolumaba, vendar pa učinek ni bil klinično pomemben.

Okvara ledvic

primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvicdovoljenja(GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342). Pri bolnikih

Vpliv okvare ledvic na očistek nivolumaba so v analizah populacijske farmakokinetike ovrednotili pri

bolnikih z blago (GFR < 90 in ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), zmerno (GFR < 60

in ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) ali s hudo (GFR < 30 in ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) okvaro ledvic v

z blago ali zmerno okvaro ledvic niso ugotovili pomembnejših razlik v očistku nivolumaba v

 

 

 

ā

primerjavi z bolniki z normalnim d lo anj m ledvic. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je na voljo

premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ne moremo navesti (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

 

 

ve

 

 

 

Vpliv okvare jeter na očistek nivolumaba so v analizah populacijske farmakokinetike ovrednotili pri

bolnikih z blago okvaro jeter (skupni bilirubin 1,0 × do 1,5 × ZMN ali AST > ZMN po kriterijih

ameriškega Nacio

al ega onkološkega inštituta za disfunkcijo jeter; n = 92) v primerjavi z bolniki z

normalnim delova

jem jeter (skupni bilirubin in AST ≤ ZMN; n = 804). Pri bolnikih z blago okvaro

jeter niso ug t vili pomembnejših razlik v očistku nivolumaba v primerjavi z bolniki z normalnim

Zdravilo

nima

 

delovanjem jeter. Pri bolnikih z zmerno (skupni bilirubin > 1,5 × do 3 × ZMN in katera koli vrednost AST) ali s hudo okvaro jeter (skupni bilirubin > 3 × ZMN in katera koli vrednost AST) uporabe n volumaba niso raziskovali (glejte poglavje 4.2).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Na mišjih modelih gestacije je bilo dokazano, da zavrtje PD-L1 signalne poti poruši toleranco za plod in poveča izgube plodov. Vpliv nivolumaba na prenatalni in postnatalni razvoj so raziskovali pri opicah, ki so prejemale nivolumab dvakrat na teden od začetka organogeneze v prvem trimesečju do kotitve. Izpostavljenost je bila bodisi 8-krat bodisi 35-krat večja od izpostavljenosti človeka pri uporabi kliničnega odmerka 3 mg/kg nivolumaba (na osnovi vrednosti AUC). Poročali so o od odmerka odvisnem povečanju izgub plodov in o večji neonatalni umrljivosti od tretjega trimesečja dalje.

Preostali mladiči samic, ki so prejemale nivolumab, so preživeli do predvidenega časa, brez kliničnih znakov, povezanih z uporabo zdravila, sprememb v normalnem razvoju, vplivov na maso organov ali makroskopskih in mikroskopskih patoloških sprememb. Rezultati indeksov rasti, pa tudi teratogeni, nevrovedenjski, imunološki in klinični patološki parametri so bili do 6 meseca po kotitvi primerljivi s kontrolno skupino. Vendar pa se na osnovi mehanizma delovanja nivolumaba pri izpostavljenosti ploda nivolumabu lahko poveča tveganje za razvoj imunsko pogojenih bolezni ali spremeni normalni imunski odziv. Pri miših z izbitim PD-1 so poročali o imunsko pogojenih boleznih.

Študij o vplivu nivolumaba na plodnost niso izvedli.

 

promet

6.

FARMACEVTSKI PODATKI

 

6.1

Seznam pomožnih snovi

 

natrijev citrat dihidrat

za

natrijev klorid

manitol (E421)

 

pentetska kislina (dietilentriaminopentaocetna kislina)

 

polisorbat 80

 

natrijev hidroksid (za uravnavo pH)

 

 

 

klorovodikova kislina (za uravnavo pH) voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdraviladovoljenjane smemo mešati z drugimi zdravili. Zdravila Nivolumab BMS se ne sme infundirati sočasno z drugimi zdravili preko iste intravenske linije.

6.3Rok uporabnosti

Zaprte viale

ā

2 leti

 

Po odprtju

 

 

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo infundirati ali razredčiti in infundirati takoj po odprtju

viale.

 

ve

 

nima

Po pripravi raztop ne za infundiranje

Z mikrobiološkega stal šča je treba zdravilo uporabiti takoj.

Če se ne uporabi takoj, je bilo dokazano, da je zdravilo Nivolumab BMS med uporabo kemijsko in

Zdravilo

24 ur, če se ga shranjuje pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, zaščitenega pred svetlobo,

fizikalno stabiln

in največ 4 ure pri temperaturi od 20 °C do 25 °C in sobni svetlobi (te 4 ure od skupnih 24 ur pa

vključujejo tudi

bdobje same aplikacije zdravila).

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C do 8 °C).

Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po pripravi raztopine za infundiranje glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

4 ml koncentrata v 10-ml viali (steklo tipa I) z zamaškom (obložena butilna guma) in temnomodro dvižno zaporko (aluminij). Pakiranje z 1 vialo.

Priprava in aplikacija

10 ml koncentrata v 10-ml viali (steklo tipa I) z zamaškom (obložena butilna guma) in sivo dvižno zaporko (aluminij). Pakiranje po 1 vialo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo mora pripraviti ustrezno usposobljena oseba v skladu s pravili dobre prakse, še posebej glede

aseptičnih pogojev.

promet

 

Izračun odmerka

Predpisani odmerek za bolnika je podan v mg/kg. Na osnovi predpisanega odmerka izračunajte cel tni odmerek, ki ga boste aplicirali bolniku. Za aplikacijo celotnega odmerka boste morda otrebovali več kot eno vialo s koncentratom zdravila Nivolumab BMS.

Celotni odmerek nivolumaba v mg = telesna masa bolnika v kg × predpisanizaodmerek v mg/kg.

Volumen koncentrata zdravila Nivolumab BMS za pripravo odmerka (ml) = celotni odmerek v mg deljeno z 10 (jakost koncentrata zdravila NivolumabdovoljenjaBMS je 10 mg/ml).

Priprava raztopine za infundiranje

Pri pripravi raztopine za infundiranje morate zagotoviti aseptične pogoje. Raztopino za infundiranje morate pripraviti v komori z laminarnim pretokom zraka a i v za to določenem prostoru. Pri pripravi morate upoštevati običajne previdnostne ukrepe za varno rokovan z učinkovinami za intravensko uporabo.

Zdravilo Nivolumab BMS se lahko aplicira intravensk :

brez redčenja, po prenosu v infuzijski vsebnik z ustrezno sterilno injekcijsko brizgo, ali

po redčenju do najnižje koncentracije 1 mg/ml. K nčna koncentracija raztopine za infundiranje mora biti v razponu od 1 do 10 mg/ml. Za re čenje koncentrata zdravila Nivolumab BMS lahko uporabite:

0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali

5-odstotno (50 mg/ml) raztopino glukoze za injiciranje.

1.KORAK

Koncentrat zdravila Nivolumab BMS preglejte glede prisotnosti trdnih delcev ali spremembeve

 

barve. Viale ne stres jte. Koncentrat zdravila Nivolumab BMS je bistra do opalescentna,

 

brezbarvna do svetloru ena tekočina, ki lahko vsebuje manjše število neznatnih delcev.

Potreb i volu en koncentrata zdravila Nivolumab BMS izvlecite v ustrezno sterilno injekcijsko

 

brizgo.

nima

2. KORAK

 

K ncentrat prenesite v sterilno, izpraznjeno steklenico ali intravenski vsebnik (PVC ali pol olefin).

Po potrebi koncentrat razredčite s potrebno količino 0,9-odstotne (9 mg/ml) raztopine

natrijevega klorida za injiciranje ali 5-odstotne (50 mg/ml) raztopine glukoze za injiciranje.

Raztopino za infundiranje z vrtenjem v rokah nežno premešajte. Ne stresajte.Zdravilo

Aplikacija

Nivolumab BMS raztopine za infundiranje ne smete aplicirati v obliki hitre intravenske ali bolusne injekcije.

Nivolumab BMS raztopino za infundiranje morate aplicirati v obliki 60-minutne intravenske infuzije. Nivolumab BMS raztopine za infundiranje ne smete infundirati sočasno z drugimi zdravili preko iste intravenske linije. Za infundiranje morate uporabiti ločeno infuzijsko linijo.

Uporabite infuzijski sistem in sterilni, nepirogeni linijski filter, ki minimalno veže proteine (velikost por od 0,2 μm do 1,2 μm).

Nivolumab BMS raztopina za infundiranje je kompatibilna z vsebniki iz PVC-ja in poliolefina, steklenicami, infuzijskimi sistemi iz PVC-ja in linijskimi filtri z membranami iz polietersulfona z velikostjo por od 0,2 µm do 1,2 µm.

Po končanem infundiranju odmerka nivolumaba infuzijsko linijo splaknite z 0,9-odstotno (9 mg/ml) promet

raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali s 5-odstotno (50 mg/ml) raztopino glukoze za injiciranje.

Odstranjevanje

Neporabljene raztopine za infundiranje ne shranjujte za ponovno uporabo. Neuporabljeno zd avilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

za

 

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

dovoljenja

 

Uxbridge Business Park

 

 

 

 

 

Sanderson Road

 

 

 

Uxbridge UB8 1DH

 

 

 

Velika Britanija

 

 

 

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

 

ZDRAVILOM

 

 

 

EU/1/15/1026/001-002

ā

 

 

9.

 

 

 

 

DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z

 

ZDRAVILOM

ve

 

 

 

 

 

 

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

 

 

 

nima

 

 

 

Podrobne informac je o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila

http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept