Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Opdivo (nivolumab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XC

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaOpdivo
ATC kodaL01XC
Substancanivolumab
ProizvajalecBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

OPDIVO 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml koncentrata vsebuje 10 mg nivolumaba.

Ena viala s 4 ml vsebuje 40 mg nivolumaba.

Ena viala z 10 ml vsebuje 100 mg nivolumaba.

Nivolumab je pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNA na ovarijskih celicah kitajskega hrčka.

Pomožna snov z znanim učinkom

En ml koncentrata vsebuje 0,1 mmol (ali 2,5 mg) natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilni koncentrat)

Bistra do opalescentna, brezbarvna do svetlorumena tekočina, ki lahko vsebuje nekaj svetlih delcev. pH vrednost raztopine je približno 6,0, osmolalnost pa približno 340 mOsm/kg.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Melanom

Zdravilo OPDIVO je v monoterapiji ali v kombinaciji z ipilimumabom indicirano za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih.

V primerjavi z zdravljenjem z nivolumabom v monoterapiji so pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom podaljšanje preživetja brez napredovanja bolezni (PFS - progression-free survival) ugotovili le pri bolnikih z nizko ekspresijo PD-L1 tumorja (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC - non-small cell lung cancer)

Zdravilo OPDIVO je v monoterapiji indicirano za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka po predhodni kemoterapiji pri odraslih.

Karcinom ledvičnih celic (RCC – renal cell carcinoma)

Zdravilo OPDIVO je v monoterapiji indicirano za zdravljenje napredovalega karcinoma ledvičnih celic po predhodnem zdravljenju pri odraslih.

Klasični Hodgkinov limfom (cHL – classical Hodgkin lymphoma)

Zdravilo OPDIVO je v monoterapiji indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali z neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom po avtologni presaditvi matičnih celic (ASCT – autologous stem cell transplant) in zdravljenju z brentuksimabom vedotinom.

Ploščatocelični karcinom glave in vratu (SCCHN – squamous cell cancer of the head and neck)

Zdravilo OPDIVO je v monoterapiji indicirano za zdravljenje ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu pri odraslih, pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju na osnovi platine (glejte poglavje 5.1).

Urotelijski karcinom

Zdravilo OPDIVO je v monoterapiji indicirano za zdravljenje lokalno napredovalega, neoperabilnega ali metastatskega urotelijskega karcinoma pri odraslih po neuspešnem predhodnem zdravljenju, ki je vključevalo platino.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka.

Odmerjanje

Zdravilo OPDIVO v monoterapiji

Priporočeni odmerek zdravila OPDIVO je 3 mg/kg nivolumaba v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna.

Zdravilo OPDIVO v kombinaciji z ipilimumabom

Priporočeni odmerek pri prvih 4 odmerkih je 1 mg/kg nivolumaba v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne v kombinaciji s 3 mg/kg ipilimumaba, ki ga bolnik prejme intravensko v

90 minutah.

Zdravljenje se nato nadaljuje z drugo fazo, v kateri bolnik prejema 3 mg/kg nivolumaba v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna.

Zdravljenje z zdravilom OPDIVO, bodisi v monoterapiji bodisi v kombinaciji z ipilimumabom, mora trajati, dokler je prisotna klinična korist oziroma dokler bolnik zdravljenje prenaša.

Poročali so o atipičnih odzivih (npr. prehodno povečanje velikosti tumorja ali pojav manjših novih sprememb na začetku zdravljenja v prvih nekaj mesecih, nato pa je sledilo zmanjšanje tumorja). Pri klinično stabilnih bolnikih z znaki napredovanja bolezni na začetku zdravljenja, je zdravljenje z nivolumabom priporočljivo nadaljevati, dokler se napredovanje bolezni ne potrdi.

Povečanje ali zmanjšanje odmerka ni priporočljivo. Na osnovi varnosti ali prenašanja zdravila pri posameznem bolniku bo morda potrebno odmerek aplicirati z zamikom ali zdravljenje ukiniti. Smernice za trajno ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerka so navedene v preglednici 1. Podrobne smernice za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov so navedene v poglavju 4.4.

Preglednica 1:

Priporočene prilagoditve zdravljenja z zdravilom OPDIVO ali

 

zdravljenja z zdravilom OPDIVO v kombinaciji z ipilimumabom

Imunsko pogojeni

Resnost

Prilagoditev zdravljenja

neželeni učinek

 

 

 

Pnevmonitis stopnje 2

Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite

 

 

dokler simptomi ne izzvenijo,

Imunsko pogojeni

 

radiografsko ugotovljene nepravilnosti

 

ne izboljšajo in zdravljenje s

pnevmonitis

 

 

kortikosteroidi ni končano.

 

 

 

Pnevmonitis stopnje 3 ali 4

Zdravljenje trajno ukinite.

 

Driska ali kolitis stopnje 2

Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite

 

 

dokler simptomi ne izzvenijo in

 

 

zdravljenje s kortikosteroidi, če je bilo

 

 

potrebno, ni končano.

Imunsko pogojeni

Driska ali kolitis stopnje 3

 

- Zdravilo OPDIVO v monoterapiji

Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite

kolitis

 

dokler simptomi ne izzvenijo in

 

 

 

 

zdravljenje s kortikosteroidi ni končano.

 

- Zdravilo OPDIVO+ipilimumab

Zdravljenje trajno ukinite.

 

Driska ali kolitis stopnje 4

Zdravljenje trajno ukinite.

 

Zvišanje vrednosti

Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite

 

aspartat-aminotransferaze (AST),

dokler se laboratorijske vrednosti ne

 

alanin-aminotransferaze (ALT) ali

povrnejo do izhodiščnih vrednosti in

Imunsko pogojeni

skupnega bilirubina stopnje 2

zdravljenje s kortikosteroidi, če je bilo

hepatitis

 

potrebno, ni končano.

 

Zvišanje vrednosti AST, ALT ali

Zdravljenje trajno ukinite.

 

skupnega bilirubina stopnje 3 ali 4

 

 

Zvišanje vrednosti kreatinina

Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite

Imunsko pogojeni

stopnje 2 ali 3

dokler se vrednost kreatinina ne povrne

 

do izhodiščne vrednosti in zdravljenje s

nefritis in okvara

 

 

kortikosteroidi ni končano.

delovanja ledvic

 

 

 

 

Zvišanje vrednosti kreatinina stopnje 4

Zdravljenje trajno ukinite.

 

Simptomatski hipotiroidizem,

Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite

 

hipertiroidizem ali hipofizitis stopnje 2

dokler simptomi ne izzvenijo in

 

ali 3

zdravljenje s kortikosteroidi (če je bilo

 

Insuficienca nadledvičnih žlez stopnje 2

potrebno za zdravljenje simptomov

 

Diabetes stopnje 3

akutnega vnetja) ni končano. Če med

Imunsko pogojene

 

hormonskim nadomestnim zdravljenjema

 

simptomi niso prisotni, je treba

endokrinopatije

Hipotiroidizem stopnje 4

zdravljenje nadaljevati.

 

 

 

Hipertiroidizem stopnje 4

 

 

Vnetje hipofize stopnje 4

Zdravljenje trajno ukinite.

 

Insuficienca nadledvičnih žlez stopnje 3

 

 

 

ali 4

 

 

Diabetes stopnje 4

 

 

Izpuščaj stopnje 3

Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite

 

 

dokler simptomi ne izzvenijo in

Imunsko pogojeni

 

zdravljenje s kortikosteroidi ni končano.

 

 

neželeni učinki na kožo

Izpuščaj stopnje 4

Zdravljenje trajno ukinite.

 

Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) ali

Zdravljenje trajno ukinite (glejte

 

toksična epidermalna nekroliza (TEN)

poglavje 4.4).

Preglednica 1:

Priporočene prilagoditve zdravljenja z zdravilom OPDIVO ali

 

zdravljenja z zdravilom OPDIVO v kombinaciji z ipilimumabom

Imunsko pogojeni

Resnost

Prilagoditev zdravljenja

neželeni učinek

 

 

 

Stopnje 3 (prvi pojav)

Aplikacijo odmerka (odmerkov)

 

 

zadržite.

 

Miokarditis stopnje 3

Zdravljenje trajno ukinite.

Drugi imunsko pogojeni

Stopnje 4 ali ponovitev stopnje 3,

 

neželeni učinki

 

vztrajanje stopnje 2 ali 3 kljub

 

 

 

 

prilagoditvi zdravljenja, nezmožnost

Zdravljenje trajno ukinite.

 

zmanjšanja odmerka kortikosteroida na

 

 

 

10 mg prednizona ali njegovega

 

 

ekvivalenta na dan

 

Opomba: Stopnje toksičnosti so navedene v skladu z različico 4.0 terminološko poenotenih kriterijev neželenih učinkov ameriškega Nacionalnega onkološkega inštituta (NCI-CTCAE v4; National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0).

a

Priporočila za hormonsko nadomestno zdravljenje so navedena v poglavju 4.4.

Zdravljenje z zdravilom OPDIVO ali zdravilom OPDIVO v kombinaciji z ipilimumabom je treba trajno ukiniti v primeru:

neželenih učinkov stopnje 4 ali neželenih učinkov stopnje 3, ki se ponovijo,

neželenih učinkov stopnje 2 ali 3, ki kljub zdravljenju ne minejo.

Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom OPDIVO, morajo prejeti opozorilno kartico za bolnika. Bolnike je treba seznaniti s tveganji, povezanimi z zdravljenjem z zdravilom OPDIVO (glejte tudi navodilo za uporabo).

Pri uporabi zdravila OPDIVO v kombinaciji z ipilimumabom je treba v primeru zadržanja aplikacije enega zdravila zadržati tudi aplikacijo drugega zdravila. Če se po prekinitvi zdravljenje nadaljuje, je treba kombinirano zdravljenje ali zdravljenje z zdravilom OPDIVO v monoterapiji nadaljevati na osnovi ocene pri posameznem bolniku.

Posebne populacije

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila OPDIVO pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starostniki

Pri starejših bolnikih (≥ 65 let) odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Pri bolnikih z NSCLC in bolnikih s SCCHN, starih 75 let ali starejših, je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ne moremo navesti.

Okvara ledvic

Na osnovi rezultatov populacijske farmakokinetike pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ne moremo navesti.

Okvara jeter

Na osnovi rezultatov populacijske farmakokinetike pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro jeter je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ne moremo navesti. Pri bolnikih z zmerno (vrednost skupnega bilirubina > 1,5 × do 3 × zgornja meja normalne vrednosti [ZMN] in katera koli

vrednost AST) ali s hudo (vrednost skupnega bilirubina > 3 × ZMN in katera koli vrednost AST) okvaro jeter je treba zdravilo OPDIVO uporabljati previdno.

Način uporabe

Zdravilo OPDIVO je namenjeno le za intravensko uporabo. Aplicirati ga je treba v obliki 60-minutne intravenske infuzije. Zdravilo je treba infundirati preko sterilnega, nepirogenega linijskega filtra, ki minimalno veže proteine, z velikostjo por od 0,2 do 1,2 μm.

Zdravila OPDIVO se ne sme aplicirati v obliki hitre intravenske ali bolus injekcije.

Celotni potrebni odmerek zdravila OPDIVO se lahko infundira neposredno v obliki raztopine s koncentracijo 10 mg/ml ali pa se ga predhodno razredči do najnižje koncentracije 1 mg/ml z 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali s 5-odstotno (50 mg/ml) raztopino glukoze za injiciranje.

Pri uporabi zdravila v kombinaciji z ipilimumabom je treba najprej aplicirati zdravilo OPDIVO, nato pa sledi še aplikacija ipilimumaba na isti dan. Pri infundiranju vsakega zdravila je treba uporabiti drugo infuzijsko vrečko in filter.

Za navodila glede ravnanja z zdravilom pred aplikacijo glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom pred začetkom zdravljenja preberite tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za ipilimumab. Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom je bila pojavnost imunsko pogojenih neželenih učinkov večja kot pri uporabi nivolumaba v monoterapiji. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov se je izboljšala ali izzvenela z ustreznim zdravljenjem, vključno z uvedbo kortikosteroidov, in prilagoditvami zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Pri kombiniranem zdravljenju so poročali o neželenih učinkih za srce in pljučni emboliji. Bolnike je treba kontinuirano nadzirati glede pojava neželenih učinkov za srce in pljuča, pa tudi glede kliničnih znakov, simptomov in laboratorijskih nepravilnosti, ki kažejo na motnje elektrolitov in dehidracijo, pred uvedbo zdravljenja in periodično med zdravljenjem. V primeru pojava življenje ogrožajočih ali ponovitve hudih neželenih učinkov za srce in pljuča je treba zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom ukiniti.

Bolnike je treba neprestano nadzirati (še vsaj do 5 mesecev po aplikaciji zadnjega odmerka), saj se neželeni učinki nivolumaba ali nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom lahko pojavijo v katerem koli času med zdravljenjem ali po ukinitvi zdravljenja.

V primeru suma na pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba z ustreznimi preiskavami potrditi njihov vzrok oziroma izključiti druge možne vzroke. Na osnovi resnosti neželenega učinka je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Če se za zdravljenje neželenega učinka uporabi imunosupresivno zdravljenje s kortikosteroidi, je treba po izboljšanju uvesti vsaj 1-mesečno postopno zmanjševanje odmerka. Pri hitrem zmanjševanju odmerka se neželeni učinek lahko poslabša ali ponovi. Če se stanje kljub uporabi kortikosteroida poslabša ali ne izboljša, je treba dodatno uvesti še nekortikosteroidno imunosupresivno zdravljenje.

Dokler bolnik prejema imunosupresivne odmerke kortikosteroidov ali drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti, se zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom ne sme nadaljevati. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, je treba profilaktično uporabljati antibiotike za preprečevanje oportunističnih okužb.

Če se kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek ponovi, ali pojavi kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek, ki ogrozi življenje, je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti.

Imunsko pogojeni pnevmonitis

Pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji ali zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom so poročali o hudi pljučnici ali bolezni pljučnega intersticija, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov pljučnice, kot so radiografske spremembe (npr. fokalni vzorci mlečnega stekla, krpasti infiltrati), dispneja in hipoksija. Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo.

V primeru pljučnice stopnje 3 ali 4 je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza

2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona.

V primeru pljučnice stopnje 2 (simptomatska) je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza

1 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom pa trajno ukiniti.

Imunsko pogojeni kolitis

Pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji ali zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom so poročali o hudi driski ali kolitisu (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzirati glede pojava driske in dodatnih simptomov kolitisa, kot so bolečina v trebuhu in sluz ali kri v blatu. Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo.

V primeru driske ali kolitisa stopnje 4 je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

V primeru driske ali kolitisa stopnje 3 je treba zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji trajno ukiniti. V primeru driske ali kolitisa stopnje 3 pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom je treba zdravljenje trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

V primeru driske ali kolitisa stopnje 2 je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati. Če driska ali kolitis ne mineta, je treba uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida, če je bilo takšno zdravljenje potrebno, se zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom pa trajno ukiniti.

Imunsko pogojeni hepatitis

Pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji ali zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom so poročali o hudem hepatitisu (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov hepatitisa, kot so zvišanje vrednosti aminotransferaz in skupnega bilirubina. Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo.

V primeru zvišanja vrednosti aminotransferaz ali skupnega bilirubina stopnje 3 ali 4 je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

V primeru zvišanja vrednosti aminotransferaz ali skupnega bilirubina stopnje 2 je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati. Če se te laboratorijske vrednosti ne znižajo, je treba uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza

0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida, če je bilo takšno zdravljenje potrebno, se zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza

1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom pa trajno ukiniti.

Imunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic

Pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji ali zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom so poročali o hudem nefritisu in okvari delovanja ledvic (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov nefritisa ali okvare delovanja ledvic. Večina bolnikov je imela le asimptomatsko zvišano vrednost serumskega kreatinina. Izključiti je treba vzroke, povezane z boleznijo.

V primeru zvišanja serumskega kreatinina stopnje 4 je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

V primeru zvišanja serumskega kreatinina stopnje 2 ali 3 je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom pa trajno ukiniti.

Imunsko pogojene endokrinopatije

Pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji ali zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom so poročali o hudih endokrinopatijah, vključno s hipotiroidizmom, hipertiroidizmom, insuficienco nadledvičnih žlez (vključno s sekundarno adrenokortikalno insuficienco), vnetjem hipofize (vključno s hipopituitarizmom), diabetesom in diabetično ketoacidozo (glejte poglavje 4.8).

Bolnike je treba nadzirati glede pojava kliničnih znakov in simptomov endokrinopatij, hiperglikemije in sprememb delovanja ščitnice (ob uvedbi zdravljenja, periodično med zdravljenjem in kot je indicirano na osnovi kliničnega pregleda). Pri bolnikih se lahko pojavijo utrujenost, glavobol, spremembe duševnega stanja, bolečina v trebuhu, neobičajno odvajanje blata in hipotenzija ali nespecifični simptomi, ki lahko spominjajo na druge vzroke, kot so zasevki v možganih ali osnovna bolezen. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba znake in simptome endokrinopatij obravnavati kot imunsko pogojene.

V primeru simptomatskega hipotiroidizma je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje z nadomeščanjem ščitničnega hormona. V primeru simptomatskega hipertiroidizma je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati in po potrebi uvesti antitiroidno zdravljenje. V primeru suma na akutno vnetje ščitnice je treba razmisliti tudi o uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida, če je bilo takšno zdravljenje potrebno, se zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom lahko nadaljuje. Za zagotovitev, da je hormonsko nadomestno zdravljenje ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati delovanje ščitnice. V primeru

življenje ogrožajočega hipertiroidizma ali hipotiroidizma je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti.

V primeru simptomatske insuficience nadledvičnih žlez stopnje 2 je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje s fiziološkim nadomeščanjem kortikosteroidov. V primeru hude (stopnja 3) ali življenje ogrožajoče (stopnja 4) insuficience nadledvičnih žlez je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti. Za zagotovitev, da je zdravljenje z nadomeščanjem kortikosteroidov ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati delovanje nadledvičnih žlez in vrednosti hormonov.

V primeru simptomatskega vnetja hipofize stopnje 2 ali 3 je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje z nadomeščanjem hormonov. V primeru suma na akutno vnetje hipofize je treba razmisliti tudi o uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida, če je bilo takšno zdravljenje potrebno, se zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom lahko nadaljuje. V primeru življenje ogrožajočega (stopnja 4) vnetja hipofize je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti. Za zagotovitev, da je zdravljenje z nadomeščanjem hormonov ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati delovanje hipofize in vrednosti hormonov.

V primeru simptomatskega diabetesa je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje z insulinom. Za zagotovitev, da je zdravljenje z insulinom ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati vrednosti krvnega sladkorja. V primeru življenje ogrožajočega diabetesa je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti.

Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo

Pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, redkeje pa tudi pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji, so poročali o hudem izpuščaju, ki bi lahko bil imunsko pogojen (glejte poglavje 4.8). V primeru izpuščaja stopnje 3 je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati, v primeru izpuščaja stopnje 4 pa zdravljenje ukiniti. V primeru hudega izpuščaja je treba uvesti zdravljenje z visokim odmerkom kortikosteroidov v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

Poročali so o redkih primerih SJS in TEN, nekateri od njih so se končali s smrtnim izidom. V primeru pojava simptomov ali znakov SJS ali TEN je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom ukiniti, bolnika pa napotiti k ustreznemu specialistu na nadaljnje preiskave in zdravljenje. Če se med zdravljenjem z nivolumabom pri bolniku pojavi SJS ali TEN, je zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom priporočljivo trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z resnimi ali s smrtno nevarnimi kožnimi neželenimi učinki pri predhodnem zdravljenju raka z drugimi zdravili za imunsko stimulacijo je treba možnost uporabe nivolumaba previdno pretehtati.

Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki

O naslednjih imunsko pogojenih neželenih učinkih so poročali pri manj kot 1 % bolnikov, ki so se v kliničnih preskušanjih zdravili z nivolumabom v monoterapiji v različnih odmerkih in zaradi različnih vrst tumorjev: pankreatitis, uveitis, demielinizacija, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), Guillain-Barréjev sindrom, miastenijski sindrom in encefalitis.

V kliničnih preskušanjih uporabe nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom so poročali še o dodatnih klinično pomembnih imunsko pogojenih neželenih učinkih, ki so se pojavili pri manj kot 1 % bolnikov: gastritis, sarkoidoza in duodenitis.

V primeru suma na pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba z ustreznimi preiskavami potrditi njihov vzrok oziroma izključiti druge možne vzroke. Na osnovi resnosti neželenega učinka je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom lahko nadaljuje. Če se kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek ponovi, ali pojavi kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek, ki ogrozi življenje, je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti.

Pri zdravljenju z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom so poročali o redkih primerih toksičnosti za mišice (miozitis, miokarditis in rabdomioliza), nekateri od njih so se končali s smrtnim izidom. V primeru pojava znakov in simptomov toksičnosti za mišice je treba bolnika skrbno nadzirati in ga brez odlašanja napotiti k ustreznemu specialistu na nadaljnje preiskave in zdravljenje.

Na osnovi resnosti toksičnosti za mišice je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zadržati ali ukiniti (glejte poglavje 4.2) in uvesti ustrezno zdravljenje.

V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci PD-1, poročali o zavrnitvi presadkov čvrstih organov. Zdravljenje z nivolumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri teh bolnikih je treba pretehtati korist zdravljenja z nivolumabom in tveganje za morebitno zavrnitev organa.

Infuzijske reakcije

V kliničnih preskušanjih nivolumaba ali nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom so poročali o pojavu hudih infuzijskih reakcij (glejte poglavje 4.8). V primeru pojava hude ali življenje ogrožajoče infuzijske reakcije je treba infundiranje nivolumaba ali nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Bolniki z blago ali zmerno infuzijsko reakcijo se lahko zdravijo z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, vendar pa jih je med infundiranjem treba skrbno nadzirati, za preprečevanje infuzijskih reakcij pa uporabiti premedikacijo v skladu z lokalnimi smernicami.

Za bolezen specifični previdnostni ukrepi

Melanom

Bolnike z izhodiščno oceno telesne zmogljivosti ≥ 2, aktivnimi zasevki v možganih ali avtoimunsko boleznijo ter bolnike, ki so se pred vključitvijo v študijo zdravili z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so iz kliničnih preskušanj nivolumaba ali nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom izključili. Bolnike z očesnim/uvealnim melanomom so izključili iz kliničnih preskušanj pri melanomu. Poleg tega pa so iz študije CA209037 izključili tudi bolnike, pri katerih so se pri predhodnem anti-CTLA-4 zdravljenju pojavili neželeni učinki stopnje 4 (glejte poglavje 5.1). Zaradi pomanjkanja podatkov je treba nivolumab pri teh populacijah bolnikov uporabljati previdno in pred uvedbo zdravljenja skrbno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku posebej.

V primerjavi z zdravljenjem z nivolumabom v monoterapiji so pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom podaljšanje preživetja brez napredovanja bolezni ugotovili le pri bolnikih z nizko ekspresijo PD-L1 tumorja. Pred uvedbo zdravljenja v kombinaciji mora zdravnik skrbno ovrednotiti posameznega bolnika in lastnosti tumorja, pri čemer mora upoštevati znane koristi in toksične učinke kombinacije v primerjavi z zdravljenjem z nivolumabom v monoterapiji (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Uporaba nivolumaba pri bolnikih z melanomom s hitro napredujočo obliko bolezni

Pri bolnikih s hitro napredujočo obliko bolezni je pred uvedbo zdravljenja treba upoštevati zakasnjen nastop učinka nivolumaba (glejte poglavje 5.1).

Nedrobnocelični pljučni rak

Bolnike z izhodiščno oceno telesne zmogljivosti ≥ 2, aktivnimi zasevki v možganih ali avtoimunsko boleznijo, simptomatsko boleznijo pljučnega intersticija in bolnike, ki so se pred vključitvijo v študijo

zdravili z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so iz kliničnih preskušanj pri NSCLC izključili (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Zaradi pomanjkanja podatkov je treba nivolumab pri teh populacijah bolnikov uporabljati previdno in pred uvedbo zdravljenja skrbno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku posebej.

Pri bolnikih s slabšimi prognostičnimi dejavniki in/ali agresivno boleznijo je pred uvedbo zdravljenja treba upoštevati zakasnjen nastop učinka nivolumaba. Pri bolnikih z neploščatoceličnim NSCLC so v 3 mesecih uporabe nivolumaba opazili večje število umrlih kot pri uporabi docetaksela. Dejavniki, povezani z zgodnejšo umrljivostjo, so bili slabši prognostični dejavniki in/ali agresivnejša bolezen v kombinaciji z manjšo ekspresijo PD-L1 tumorja ali brez nje (glejte poglavje 5.1).

Karcinom ledvičnih celic

Bolnike z anamnezo zasevkov v možganih ali s trenutnimi zasevki v možganih, z aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so iz ključnega preskušanja pri RCC izključili (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Zaradi pomanjkanja podatkov je treba nivolumab pri teh populacijah bolnikov uporabljati previdno in pred uvedbo zdravljenja skrbno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku posebej.

Klasični Hodgkinov limfom

Bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo in simptomatsko boleznijo pljučnega intersticija so iz kliničnih preskušanj pri cHL izključili. Zaradi pomanjkanja podatkov je treba nivolumab pri teh populacijah bolnikov uporabljati previdno in pred uvedbo zdravljenja skrbno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku posebej.

Zapleti alogenske presaditve krvotvornih matičnih celic (HSCT Haematopoietic Stem Cell Transplant) pri klasičnem Hodgkinovem limfomu

Preliminarni rezultati spremljanja bolnikov, pri katerih je bila opravljena alogenska HSCT po predhodnem zdravljenju z nivolumabom, so pokazali večje število primerov akutne bolezni presadka proti gostitelju (aGVHD – acute graft-versus-host-disease) od pričakovanega in umrljivost, povezano s presaditvijo (TRM – transplant related mortality). Dokler ne bo na voljo več podatkov, je pri vsakem bolniku posebej treba skrbno ovrednotiti možne koristi HSCT in možno večje tveganje zapletov, povezanih s presaditvijo (glejte poglavje 4.8).

Karcinom glave in vratu

Bolnike z izhodiščno oceno telesne zmogljivosti ≥ 2, aktivnimi zasevki v možganih ali leptomeningah, aktivno avtoimunsko boleznijo, zdravstvenimi stanji, ki jih je treba zdraviti z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti ali s karcinomom nosnega dela žrela ali žleze slinavke kot primarnega mesta tumorja, so iz kliničnega preskušanja pri SCCHN izključili (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Zaradi pomanjkanja podatkov je treba nivolumab pri teh populacijah bolnikov uporabljati previdno in pred uvedbo zdravljenja skrbno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku posebej.

Pri bolnikih s slabšimi prognostičnimi dejavniki in/ali agresivno boleznijo je pred uvedbo zdravljenja treba upoštevati zakasnjen nastop učinka nivolumaba. Pri bolnikih s karcinomom glave in vratu so v 3 mesecih pri uporabi nivolumaba opazili večje število umrlih kot pri uporabi docetaksela. Dejavniki, povezani z zgodnejšo umrljivostjo, so bili stanje telesne zmogljivosti po lestvici ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), hitro napredovanje bolezni pri predhodnem zdravljenju s platino in večje tumorsko breme.

Urotelijski karcinom

Bolnike z izhodiščno oceno telesne zmogljivosti ≥ 2, aktivnimi zasevki v možganih ali leptomeningah, aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so iz kliničnih preskušanj pri urotelijskem karcinomu izključili (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Zaradi pomanjkanja podatkov je treba nivolumab pri teh populacijah bolnikov uporabljati previdno in pred uvedbo zdravljenja skrbno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku posebej.

Bolniki na dieti z nadzorovanim vnosom natrija

En ml tega zdravila vsebuje 0,1 mmol (ali 2,5 mg) natrija. To je treba upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

Opozorilna kartica za bolnika

Vsak zdravnik, ki predpisuje zdravilo OPDIVO, se mora seznaniti z izobraževalnim gradivom za zdravnike in smernicami za ukrepanje. Zdravnik mora bolniku pojasniti tveganja, povezana z zdravljenjem z zdravilom OPDIVO. Bolnik mora pri vsakem predpisu zdravila prejeti opozorilno kartico za bolnika.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Nivolumab je humano monoklonsko protitelo, zato študij farmakokinetičnih interakcij niso izvedli. Ker se monoklonska protitelesa ne presnavljajo z encimi citokroma P450 (CYP) ali drugimi presnovnimi encimi, ne pričakujemo, da bi zaviranje ali indukcija teh encimov zaradi sočasne uporabe drugih zdravil vplivala na farmakokinetiko nivolumaba.

Druge oblike interakcij

Sistemska imunosupresija

Pred uvedbo zdravljenja z nivolumabom se je treba izogniti uporabi sistemskih kortikosteroidov in drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti zaradi njihovega možnega vpliva na farmakodinamično aktivnost. Po uvedbi zdravljenja z nivolumabom pa se sistemske kortikosteroide in druga zdravila za zaviranje imunske odzivnosti lahko uporablja za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Preliminarni rezultati kažejo, da sistemska imunosupresija po začetku zdravljenja z nivolumabom ne prepreči odziva na nivolumab.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi nivolumaba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale embriofetalno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Znano je, da humani IgG4 prehajajo skozi placentarno bariero. Nivolumab je IgG4 in kot tak lahko preide iz matere na razvijajoči se plod. Uporaba nivolumaba ni priporočljiva pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen v primeru, ko klinična korist odtehta možno tveganje. Učinkovito kontracepcijo je treba uporabljati še vsaj 5 mesecev po zadnjem odmerku nivolumaba.

Dojenje

Ni znano, ali se nivolumab izloča v materino mleko. Ker se številna zdravila, vključno s protitelesi, lahko izločajo v materino mleko, tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z nivolumabom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Študij, ki bi ovrednotile vpliv nivolumaba na plodnost, niso izvedli. Učinek nivolumaba na plodnost pri moških in ženskah ni znan.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Na osnovi farmakodinamičnih lastnosti nivolumaba je njegov vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji malo verjeten. Zaradi možnih neželenih učinkov, kot je utrujenost (glejte poglavje 4.8), je treba bolnikom svetovati previdnost pri vožnji ali upravljanju s stroji, dokler se z gotovostjo ne izkaže, da nivolumab pri njih nima škodljivih vplivov na tovrstne aktivnosti.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Zbrani podatki iz študij uporabe nivolumaba v odmerku 3 mg/kg v obliki monoterapije pri različnih vrstah tumorjev (n = 2.227) kažejo, da so najpogostejši neželeni učinki (≥ 10 %) bili naslednji: utrujenost (30 %), izpuščaj (17 %), srbenje (12 %), driska (12 %) in navzea (12 %). Večina neželenih učinkov je bila blagih do zmernih (stopnja 1 ali 2). Pri spremljanju uporabe zdravila pri NSCLC, ki je trajalo najmanj 24 mesecev, niso odkrili novih varnostnih signalov.

Zbrani podatki iz študij uporabe nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom pri melanomu (n = 448) kažejo, da so bili najpogostejši neželeni učinki (≥ 10 %) naslednji: izpuščaj (51 %), utrujenost (43 %), driska (42 %), srbenje (35 %), navzea (25 %), zvišana telesna temperatura (19 %), zmanjšanje

apetita (15 %), hipotiroidizem (15 %), bruhanje (14 %), kolitis (14 %), bolečina v trebuhu (13 %), artralgija (11 %) in glavobol (11 %). Večina neželenih učinkov je bila blagih do zmernih (stopnja 1 ali 2).

Pri bolnikih, ki so se v študiji CA209067 zdravili z nivolumabom v odmerku 1 mg/kg v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg, so se med uvodno fazo kombiniranega zdravljenja neželeni učinki stopnje 3 ali 4 prvič pojavili pri 151/313 bolnikov (48 %). Pri 147 bolnikih iz te skupine, ki so zdravljenje nadaljevali v fazi zdravljenja z enim samim zdravilom, se je med fazo zdravljenja z enim samim zdravilom pri 37 bolnikih (25 %) pojavil vsaj en neželeni učinek stopnje 3 ali 4.

Pregled neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki so v preglednici 2 navedeni na osnovi zbranih podatkov pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v monoterapiji (n = 2.227) in bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom (n = 448). Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti.

Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2:

Neželeni učinki v kliničnih preskušanjih

 

 

Nivolumab v monoterapiji

 

Nivolumab v kombinaciji z

 

 

 

ipilimumabom

 

 

 

 

Infekcijske in

parazitske bolezni

 

Pogosti

okužba zgornjih dihal

 

pljučnicaa, okužba zgornjih dihal

Občasni

pljučnicaa, bronhitis

 

bronhitis

Benigne, maligne

in neopredeljene novotvorbe (vključno s

cistami in polipi)

Redki

histiocitni nekrotizirajoči limfadenitis

 

 

 

(Kikuchijev limfadenitis)

 

 

Bolezni krvi in

limfatičnega sistema

 

 

Zelo pogosti

nevtropenijaa,b

 

 

Pogosti

 

 

eozinofilija

Občasni

eozinofilija

 

 

Bolezni imunskega

sistema

 

 

Pogosti

infuzijska reakcijac, preobčutljivostc

 

infuzijska reakcijac, preobčutljivost

Občasni

 

 

sarkoidoza

Redki

anafilaktična reakcijac

 

 

Neznana

zavrnitev presadka čvrstega organa

 

zavrnitev presadka čvrstega organa

Bolezni endokrinega sistema

 

Zelo pogosti

 

 

hipotiroidizem

Pogosti

hipotiroidizem, hipertiroidizem,

 

insuficienca nadledvičnih žlez,

 

hiperglikemijac

 

hipopituitarizem, vnetje hipofize,

 

 

 

hipertiroidizem, vnetje ščitnice,

 

 

 

hiperglikemijac

Občasni

insuficienca nadledvičnih žlez,

 

diabetična ketoacidoza, diabetes

 

hipopituitarizem, vnetje hipofize,

 

 

 

vnetje ščitnice

 

 

Redki

diabetes, diabetična ketoacidoza

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

Zelo pogosti

 

 

zmanjšanje apetita

Pogosti

zmanjšanje apetita

 

dehidracija

Občasni

dehidracija, metabolična acidoza

 

 

Bolezni jeter, žol

čnika in žolčevodov

 

 

Pogosti

 

 

hepatitisc

Občasni

hepatitisc

 

 

Redki

holestaza

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

Zelo pogosti

 

 

glavobol

Pogosti

periferna nevropatija, glavobol,

 

periferna nevropatija, omotica

 

omotica

 

 

Občasni

polinevropatija

 

Guillain-Barréjev sindrom,

 

 

 

polinevropatija, nevritis, pareza

 

 

 

peronealnega živca, avtoimunska

 

 

 

nevropatija (vključno s parezo

 

 

 

obraznega in abducentnega živca),

 

 

 

encefalitisc

Redki

Guillain-Barréjev sindrom,

 

 

 

demielinizacija, miastenijski sindrom,

 

 

 

avtoimunska nevropatija (vključno s

 

 

 

parezo obraznega in abducentnega

 

 

 

živca), encefalitisa,c

 

 

Očesne bolezni

 

 

Pogosti

 

uveitis, zamegljen vid

Občasni

uveitis, zamegljen vid, suhe oči

 

Srčne bolezni

 

 

Pogosti

 

tahikardija

Občasni

tahikardija

aritmija (vključno z ventrikularno

 

 

aritmijo)d, atrijska fibrilacija,

 

 

miokarditisa,f

Redki

aritmija (vključno z ventrikularno

 

 

aritmijo)d, atrijska fibrilacija,

 

 

miokarditisa,f

 

Žilne bolezni

 

 

Pogosti

hipertenzija

hipertenzija

Redki

vaskulitis

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

Pogosti

pnevmonitisa,c, dispnejaa, kašelj

pnevmonitisa,c, pljučna embolijaa,

 

 

dispneja, kašelj

Občasni

plevralni izliv

plevralni izliv

Redki

pljučni infiltrati

 

Bolezni prebavil

 

 

Zelo pogosti

driska, navzea

kolitis, driska, bruhanje, navzea,

 

 

bolečina v trebuhu

Pogosti

stomatitis, bruhanje, bolečina v

stomatitis, gastritis, zaprtost, suha usta

 

trebuhu, zaprtost, suha usta

 

Občasni

kolitis, pankreatitis

pankreatitis, predrtje črevesa,

 

 

duodenitis

Redki

gastritis, razjeda dvanajstnika

 

Bolezni kože in

podkožja

 

Zelo pogosti

izpuščaje, srbenje

izpuščaje, srbenje

Pogosti

vitiligo, suha koža, eritem, alopecija

vitiligo, suha koža, eritem, alopecija,

 

 

urtikarija

Občasni

multiformni eritem, luskavica, rozacea,

psoriaza

 

urtikarija

 

Redki

toksična epidermalna nekrolizaa,f,

toksična epidermalna nekrolizaa,f,

 

Stevens-Johnsonov sindroma,f

Stevens-Johnsonov sindromf

Bolezni mišično-

skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

Zelo pogosti

 

artralgija

Pogosti

mišično-skeletna bolečinag, artralgija

mišično-skeletna bolečinag

Občasni

revmatična polimialgija, artritis

spondiloartropatija, Sjogrenov

 

 

sindrom, artritis, miopatija, miozitisa,f,

 

 

rabdomiolizaa,f

Redki

miopatija, miozitisa,f, rabdomiolizaa,f

 

Bolezni sečil

 

 

Pogosti

 

odpoved ledvica,c

Občasni

tubulointersticijski nefritis, odpoved

tubulointersticijski nefritis,

 

ledvica,c

 

Splošne težave in

spremembe na mestu aplikacije

 

Zelo pogosti

utrujenost

utrujenost, zvišana telesna temperatura

Pogosti

zvišana telesna temperatura, edem

edem (vključno s perifernim edemom),

 

(vključno s perifernim edemom)

bolečina

Občasni

bolečina, bolečina v prsnem košu

bolečina v prsnem košu

Preiskaveb

 

 

Zelo pogosti

zvišanje vrednosti AST, zvišanje

zvišanje vrednosti AST, zvišanje

 

vrednosti ALT, zvišanje vrednosti

vrednosti ALT, zvišanje vrednosti

 

alkalne fosfataze, zvišanje vrednosti

skupnega bilirubina, zvišanje vrednosti

 

lipaze, zvišanje vrednosti amilaze,

alkalne fosfataze, zvišanje vrednosti

 

hipokalciemija, zvišanje vrednosti

lipaze, zvišanje vrednosti amilaze,

 

kreatinina, limfopenija, levkopenija,

zvišanje vrednosti kreatinina,

 

trombocitopenija, anemija,

limfopenija, levkopenija, nevtropenija,

 

hiperkalciemija, hiperkaliemija,

trombocitopenija, anemija,

 

hipokaliemija, hipomagneziemija,

hipokalciemija, hiperkaliemija,

 

hiponatriemija

hipokaliemija, hipomagneziemija,

 

 

hiponatriemija

Pogosti

zvišanje vrednosti skupnega bilirubina,

hiperkalciemija, hipermagneziemija,

 

hipermagneziemija, hipernatriemija,

hipernatriemija, zmanjšanje telesne

 

zmanjšanje telesne mase

mase

aV končanih študijah ali študijah, ki še potekajo, so poročali o smrtnih izidih.

bPogostnost laboratorijskih terminov odraža delež bolnikov s poslabšanjem glede na izhodiščne laboratorijske izvide. Glejte “Opis izbranih neželenih učinkov; Laboratorijsko ugotovljene nepravilnosti” v nadaljevanju.

cV končanih študijah ali študijah, ki še potekajo, so poročali o smrtno nevarnih primerih.

dV populaciji bolnikov z metastatskim melanomom, ki so se predhodno zdravili z zaviralcem CTLA4/BRAF, je bila pogostnost neželenih učinkov ne glede na vzrok v kategoriji bolezni srca po razvrstitvi glede na organske sisteme večja v skupini, ki se je zdravila z nivolumabom, kot v skupini, ki se je zdravila s kemoterapijo. Delež pojavnosti na 100 oseb-let (person-years) izpostavljenosti je v skupini z nivolumabom znašal 9,3, pri zdravljenju s kemoterapijo pa 0. O resnih srčnih neželenih učinkih so v skupini, ki se je zdravila z nivolumabom, poročali pri 4,9 % bolnikov, v primerjavi z 0 v skupini, ki se je zdravila z zdravilom po izbiri raziskovalca. Pri predhodno nezdravljenih bolnikih z metastatskim melanomom je bila pogostnost srčnih neželenih učinkov v skupini z nivolumabom manjša kot v skupini z dakarbazinom. Po mnenju raziskovalcev nobeden ni bil povezan z uporabo nivolumaba, razen aritmije (atrijska fibrilacija, tahikardija in ventrikularna aritmija).

eIzpuščaj je sestavljen izraz, ki vključuje makulopapulozni izpuščaj, eritemski izpuščaj, srbeči izpuščaj, folikularni izpuščaj, makulozni izpuščaj, morbiliformni izpuščaj, papulozni izpuščaj, pustulozni izpuščaj, papuloskvamozni izpuščaj, vezikulozni izpuščaj, generalizirani izpuščaj, eksfoliativni izpuščaj, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopični dermatitis, bulozni dermatitis, eksfoliativni dermatitis, psoriaziformni dermatitis, medikamentni izpuščaj in pemfigoid.

fPoročila iz študij izven kumulativnega nabora podatkov. Pogostnost temelji na podatkih iz programa razširjene uporabe.

gMišično-skeletna bolečina je sestavljen izraz, ki obsega bolečino v hrbtu, bolečino v kosteh, mišično-skeletno bolečino v predelu prsnega koša, mišično-skeletno nelagodje, bolečino v mišicah, bolečino v vratu, bolečino v okončinah in bolečino v hrbtenici.

Pri bolnikih z urotelijskim karcinomom (n = 348) je bil celokupni varnostni profil nivolumaba v odmerku 3 mg/kg v skladu z ugotovljenim varnostnim profilom uporabe nivolumaba v monoterapiji pri zdravljenju drugih vrst tumorjev.

Opis izbranih neželenih učinkov

Uporaba nivolumaba ali nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom je bila povezana s pojavom imunsko pogojenih neželenih učinkov. Imunsko pogojeni učinki so pri ustreznem zdravljenju v večini primerov izzveneli. Zdravljenje je bilo treba trajno prekiniti pri večjem deležu bolnikov, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, kot pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v monoterapiji: zaradi imunsko pogojenega kolitisa (16 % v primerjavi z 0,7 %), imunsko pogojenega hepatitisa (9 % v primerjavi z 1,1 %) ter imunsko pogojene endokrinopatije (2,5 % v primerjavi z 0,1 %). Pri bolnikih, pri katerih se je pojavil neželeni učinek, je bilo treba zdravljenje z visokimi odmerki kortikosteroidov (vsaj 40 mg prednizona ali enakovredni odmerki) uvesti pri večjem deležu bolnikov, ki so se zdravili s kombiniranim režimom zdravljenja, kot pri

bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v monoterapiji: pri zdravljenju imunsko pogojenega kolitisa (47 % v primerjavi s 13 %) in imunsko pogojenega hepatitisa (46 % v primerjavi z 19 %). Smernice za zdravljenje teh neželenih učinkov so opisane v poglavju 4.4.

Imunsko pogojeni pnevmonitis

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v monoterapiji, je pojavnost pnevmonitisa, vključno z boleznijo pljučnega intersticija in s pljučnimi infiltrati, znašala 3,0 % (67/2.227). Resnost večine primerov je bila stopnje 1 ali 2. O primerih stopnje 1 so poročali pri 0,7 % (16/2.227) bolnikov, o primerih stopnje 2 pa pri 1,5 % (34/2.227) bolnikov. O primerih stopnje 3 so poročali pri 0,7 % (16/2.227) bolnikov, o primerih stopnje 4 pa pri < 0,1 % bolnikov (1/2.227). O primerih stopnje 5 v teh študijah niso poročali. Mediani čas do pojava je znašal 3,3 meseca (razpon: 0,0-19,6). Do izboljšanja je prišlo pri 52 bolnikih (78 %), mediani čas do izboljšanja pa je znašal 5,6 tedna (razpon: 0,1+-53,1+); + označuje krnjene podatke.

V študijah urotelijskega karcinoma so pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v monoterapiji, poročali o 2 primerih pnevmonitisa stopnje 5.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, je pojavnost pnevmonitisa, vključno z boleznijo pljučnega intersticija, znašala 7,4 % (33/448). O primerih stopnje 2 so poročali pri 4,5 % (20/448) bolnikov, o primerih stopnje 3 pri 1,1 % (5/448) bolnikov, o primerih stopnje 4 pa pri 0,2 % (1/448) bolnikov. Pri enem bolniku s pnevmonitisom stopnje 3 se je stanje po 11 dneh poslabšalo in končalo s smrtjo. Mediani čas do pojava je znašal 2,3 meseca (razpon: 0,7-6,7). Do izboljšanja je prišlo pri 29 bolnikih (87,9 %), mediani čas do izboljšanja pa je znašal 6,1 tedna (razpon: 0,3-46,9+).

Imunsko pogojeni kolitis

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v monoterapiji, je pojavnost driske, kolitisa ali pogostejšega odvajanja blata znašala 12,6 % (280/2.227). Resnost večine primerov je bila

stopnje 1 ali 2. O primerih stopnje 1 so poročali pri 8,6 % (191/2.227) bolnikov, o primerih stopnje 2 pa pri 2,7 % (61/2.227) bolnikov. O primerih stopnje 3 so poročali pri 1,3 % (28/2.227) bolnikov. O primerih stopnje 4 ali 5 v teh študijah niso poročali. Mediani čas do pojava je znašal 1,4 meseca (razpon: 0,0-20,9). Do izboljšanja je prišlo pri 247 bolnikih (89 %), mediani čas do izboljšanja pa je znašal 1,9 tedna (razpon: 0,1-88,3+).

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, je pojavnost driske ali kolitisa znašala 45,5 % (204/448). O primerih stopnje 2 so poročali pri 13,2 % (59/448) bolnikov, o primerih stopnje 3 pri 15,4 % (69/448) bolnikov, o primerih stopnje 4 pa pri 0,4 % (2/448) bolnikov. O primerih stopnje 5 niso poročali. Mediani čas do pojava je znašal 1,1 meseca (razpon: 0,0-10,4). Do izboljšanja je prišlo pri 184 bolnikih (90,6 %), mediani čas do izboljšanja pa je znašal 3,0 tedna (razpon: 0,1-78,7+).

Imunsko pogojeni hepatitis

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v monoterapiji, je pojavnost nenormalnih izvidov delovanja jeter znašala 6,4 % (142/2.227). Resnost večine primerov je bila stopnje 1 ali 2. O primerih stopnje 1 so poročali pri 3,5 % (77/2.227) bolnikov, o primerih stopnje 2 pa pri 1,2 % (26/2.227) bolnikov. O primerih stopnje 3 so poročali pri 1,4 % (31/2.227) bolnikov, o primerih stopnje 4 pa pri 0,4 % (8/2.227) bolnikov. O primerih stopnje 5 v teh študijah niso poročali. Mediani čas do pojava je znašal 1,9 meseca (razpon: 0,0-18,7). Do izboljšanja je prišlo pri 106 bolnikih (75 %), mediani čas do izboljšanja pa je znašal 5,1 tedna (razpon: 0,1-82,6+).

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, je pojavnost nenormalnih izvidov delovanja jeter znašala 27,9 % (125/448). O primerih stopnje 2 so poročali pri 6,3 % (28/448) bolnikov, o primerih stopnje 3 pri 15,0 % (67/448) bolnikov, o primerih stopnje 4 pa pri 1,8 % (8/448) bolnikov. O primerih stopnje 5 niso poročali. Mediani čas do pojava je znašal

1,4 meseca (razpon: 0,0-11,0). Do izboljšanja je prišlo pri 116 bolnikih (92,8 %), mediani čas do izboljšanja pa je znašal 5,0 tedna (razpon: 0,1-53,1).

Imunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v monoterapiji, je pojavnost nefritisa ali okvare delovanja ledvic znašala 2,7 % (60/2.227). Resnost večine primerov je bila stopnje 1 ali 2. O primerih stopnje 1 so poročali pri 1,5 % (34/2.227) bolnikov, o primerih stopnje 2 pa pri 0,7 % (16/2.227)

bolnikov. O primerih stopnje 3 so poročali pri 0,4 % (9/2.227) bolnikov, o primerih stopnje 4 pa pri < 0,1 % (1/2.227) bolnikov. O nefritisu ali okvari delovanja ledvic stopnje 5 v teh študijah niso poročali. Mediani čas do pojava je znašal 2,3 meseca (razpon: 0,0-18,2). Do izboljšanja je prišlo pri 35 bolnikih (60 %), mediani čas do izboljšanja pa je znašal 12,1 tedna (razpon: 0,1+-77,1+).

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, je pojavnost nefritisa ali okvare delovanja ledvic znašala 4,2 % (19/448). O primerih stopnje 2 so poročali pri 1,1 % (5/448) bolnikov, o primerih stopnje 3 pri 0,9 % (4/448) bolnikov, o primerih stopnje 4 pa pri 0,7 % (3/448) bolnikov. O primerih stopnje 5 niso poročali. Mediani čas do pojava je znašal 2,6 meseca

(razpon: 0,5-14,7). Do izboljšanja je prišlo pri 17 bolnikih (89,5 %), mediani čas do izboljšanja pa je znašal 1,9 tedna (razpon: 0,4-42,6+).

Imunsko pogojene endokrinopatije

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v monoterapiji, je pojavnost bolezni ščitnice, vključno s hipotiroidizmom ali hipertiroidizmom, znašala 8,5 % (190/2.227). Resnost večine primerov je bila stopnje 1 ali 2. O primerih stopnje 1 so poročali pri 3,8 % (84/2.227) bolnikov, o primerih stopnje 2 pa pri 4,7 % (104/2.227) bolnikov. O boleznih ščitnice stopnje 3 so poročali pri < 0,1 % (2/2.227) bolnikov. Poročali so tudi o primerih vnetja hipofize (1 primer stopnje 1, 1 primer stopnje 2, 3 primeri stopnje 3 in 1 primer stopnje 4), hipopituitarizma (4 primeri stopnje 2 in 1 primer stopnje 3), insuficience nadledvičnih žlez (1 primer stopnje 1, 5 primerov stopnje 2 in 5 primerov stopnje 3), diabetesa (1 primer stopnje 2) in diabetične ketoacidoze (2 primera stopnje 3). O primerih stopnje 5 v teh študijah niso poročali. Mediani čas do pojava teh endokrinopatij je znašal 2,8 meseca

(razpon: 0,0-14,0). Do izboljšanja je prišlo pri 96 bolnikih (46 %), mediani čas do izboljšanja pa je znašal 42,1 tedna (0,4-96,1+).

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, je pojavnost bolezni ščitnice znašala 23,7% (106/448). O boleznih ščitnice stopnje 2 so poročali pri 13,4 % (60/448) bolnikov, o boleznih ščitnice stopnje 3 pa pri 1,6 % (7/448) bolnikov. O vnetju hipofize stopnje 2 so poročali pri 6,0 % (27/448) bolnikov, o vnetju hipofize stopnje 3 pa pri 1,8 % (8/448) bolnikov. Tako o insuficienci nadledvičnih žlez stopnje 2 kot stopnje 3 so poročali pri 1,1 % (5/448) bolnikov, o insuficienci nadledvičnih žlez stopnje 4 pa pri 0,2 % (1/448) bolnikov. O diabetesu stopnje 1 in stopnje 2 ter diabetični ketoacidozi stopnje 4 so poročali pri 0,2 % (1/448) bolnikov. O primerih endokrinopatij stopnje 5 niso poročali. Mediani čas do pojava teh endokrinopatij je znašal 1,5 meseca (razpon: 0,0-10,1). Do izboljšanja je prišlo pri 59 bolnikih (45,0 %), čas do izboljšanja pa se je gibal v razponu od 0,4 do 74,4+ tedna.

Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v monoterapiji, je pojavnost izpuščaja znašala

25,6 % (569/2.227). Resnost večine primerov je bila stopnje 1. O primerih stopnje 1 so poročali pri 19,9 % (444/2.227) bolnikov. O primerih stopnje 2 so poročali pri 4,7 % (105/2.227) bolnikov, o primerih stopnje 3 pa pri 0,9 % (20/2.227) bolnikov. O primerih stopnje 4 ali 5 v teh študijah niso poročali. Mediani čas do pojava je znašal 1,4 meseca (razpon: 0,0-17,2). Do izboljšanja je prišlo pri 349 bolnikih (62 %), mediani čas do izboljšanja pa je znašal 16,1 tedna (0,1-113,7+).

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, je pojavnost izpuščaja znašala 63 4 % (284/448). O primerih stopnje 2 so poročali pri 19,2 % (86/448) bolnikov, o primerih stopnje 3 pa pri 7,4 % (33/448) bolnikov. O primerih stopnje 4 ali 5 niso poročali. Mediani čas do pojava je znašal 0,5 meseca (razpon: 0,0-9,7). Do izboljšanja je prišlo pri 192 bolnikih (67,6 %), mediani čas do izboljšanja pa je znašal 10,4 tedna (razpon: 0,1-74,0+).

Poročali so o redkih primerih SJS in TEN, nekateri od njih so se končali s smrtnim izidom (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Reakcije, povezane z infuzijo

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v monoterapiji, je pojavnost preobčutljivostnih/infuzijskih reakcij znašala 5,0 % (111/2.227), vključno s 5 primeri stopnje 3 in z 2 primeroma stopnje 4.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, je pojavnost preobčutljivostnih/infuzijskih reakcij znašala 3,8 % (17/448). Vsi primeri so bili stopnje 1 ali 2. O primerih stopnje 2 so poročali pri 2,2 % (10/448) bolnikov. O primerih stopnje 3-5 niso poročali.

Zapleti alogenske HSCT pri klasičnem Hodgkinovem limfomu

Pri 40 ovrednotenih bolnikih iz dveh študij, izvedenih pri cHL, pri katerih je bila opravljena alogenska HSCT po prekinitvi zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji, so pri 7/40 bolnikov (17,5 %) poročali o akutni GVHD stopnje 3 ali 4. O hiperakutni GVHD, ki je bila opredeljena kot akutna GVHD, ki se je pojavila v 14 dneh po infundiranju matičnih celic, so poročali pri dveh bolnikih (5 %). O febrilnem sindromu, ki je zahteval zdravljenje s kortikosteroidi, brez odkritega infektivnega vzroka, so poročali pri šestih bolnikih (15 %) v prvih 6 tednih po presaditvi, s petimi bolniki, ki so odgovorili na zdravljenje s kortikosteroidi. Pri enem bolniku so poročali o venookluzivni bolezni jeter, ki je umrl zaradi GVHD in odpovedi več organov. Zaradi zapletov po alogenski HSCT po zdravljenju z nivolumabom je umrlo šest od 40 bolnikov (15 %). Mediano spremljanje 40 bolnikov po alogenski HSCT je trajalo 2,9 meseca (razpon: 0-22 mesecev).

Laboratorijsko ugotovljene nepravilnosti

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v monoterapiji, je bil delež bolnikov s premikom od izhodiščnih vrednosti do laboratorijskih nepravilnosti stopnje 3 ali 4 naslednji: 4,7 % za anemijo (vsi primeri stopnje 3), 0,6 % za trombocitopenijo, 9,5 % za limfopenijo, 0,9 % za nevtropenijo, 1,7 % za zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, 2,6 % za zvišanje vrednosti AST, 2,2 % za zvišanje

vrednosti ALT, 0,9 % za zvišanje vrednosti skupnega bilirubina, 0,6 % za zvišanje vrednosti kreatinina, 2,3 % za zvišanje vrednosti amilaze, 6,5 %za zvišanje vrednosti lipaze, 5,8 % za hiponatriemijo, 1,8 % za hiperkaliemijo, 1,4 % za hipokaliemijo, 1,3 % za hiperkalciemijo, 0,7 % za hipermagneziemijo, 0,5 % za hipomagneziemijo, 0,6 % za hipokalciemijo, 1,0 % za levkopenijo in 0,1 % za hipernatriemijo.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, je bil delež bolnikov s premikom od izhodiščnih vrednosti do laboratorijskih nepravilnosti stopnje 3 ali 4 naslednji: 2,8 % za anemijo (vsi primeri stopnje 3), 1,2 % za trombocitopenijo, 0,5 % za levkopenijo, 6,4 % za limfopenijo, 0,7 % za nevtropenijo, 4,1 % za zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, 11,9 % za zvišanje vrednosti AST, 14,6 % za zvišanje vrednosti ALT, 0,9 % za zvišanje vrednosti skupnega bilirubina, 2,4 % za zvišanje vrednosti kreatinina, 8,5 % za zvišanje vrednosti amilaze, 18,2 % za zvišanje vrednosti lipaze, 1,3 % za hipokalciemijo, 0,3 % za hiperkalciemijo, hiperkaliemijo, hipermagneziemijo in hipernatriemijo, 4,5 % za hipokaliemijo in 9,2 % za hiponatriemijo.

Imunogenost

Od 2.022 bolnikov, ki so se zdravili z nivolumabom v monoterapiji v odmerku 3 mg/kg vsaka 2 tedna, in so jih ovrednotili na prisotnost protiteles proti zdravilu, je bilo 231 bolnikov (11,4 %) pri testiranju pozitivnih na protitelesa proti zdravilu, ki so se pojavila med zdravljenjem. Petnajst bolnikov (0,7 %) je bilo pri testiranju pozitivnih na nevtralizirajoča protitelesa.

Od 394 bolnikov, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, in so jih ovrednotili na prisotnost protiteles proti nivolumabu, je bilo 149 bolnikov (37,8 %) pri testiranju pozitivnih na protitelesa proti nivolumabu, ki so se pojavila med zdravljenjem. 18 bolnikov (4,6 %) je bilo pri testiranju pozitivnih na nevtralizirajoča protitelesa.

Očistek nivolumaba se je v prisotnosti protiteles proti nivolumabu sicer povečal za 25 %, vendar pa tako pri monoterapiji kot pri kombiniranem zdravljenju na osnovi farmakokinetičnih analiz in analiz izpostavljenost-odziv niso zaznali znakov izgube učinkovitosti ali spremenjenega profila toksičnosti.

Starostniki

O posebnih razlikah v varnosti med starostniki (≥ 65 let) in mlajšimi bolniki (< 65 let) niso poročali. Pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom in bolnikih s ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu, starih 75 let ali starejših, je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ne

moremo navesti (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih s cHL, starih 65 let ali starejših, je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ni mogoče navesti (glejte poglavje 5.1).

Okvara jeter ali ledvic

V študiji pri neploščatoceličnem NSCLC (študija CA209057) je bil varnostni profil pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter v izhodišču primerljiv z varnostnim profilom v celotni populaciji. Zaradi majhne velikosti vzorca v podskupinah je te rezultate treba interpretirati previdno.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika skrbno nadzirati glede pojava znakov ali simptomov neželenih učinkov in nemudoma uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01XC17

Mehanizem delovanja

Nivolumab je humano monoklonsko IgG4 (imunoglobulin G4) protitelo (HuMAb), ki se veže na receptor za programirano celično smrt-1 (PD-1) in zavira njegovo interakcijo s PD-L1 in PD-L2. Receptor PD-1 je negativni regulator T-celične aktivnosti, za katerega je bilo dokazano, da sodeluje pri nadzoru T-celičnega imunskega odziva. Posledica zasedenosti receptorja PD-1 z ligandoma PD-L1 in PD-L2, ki ju izražajo antigen predstavitvene celice in sta lahko izražena na tumorskih in drugih celicah v mikrookolju tumorja, je zavrtje proliferacije celic T in sekrecije citokinov. Nivolumab prepreči vezavo ligandov PD-L1 in PD-L2 na receptor PD-1 in tako okrepi T-celični odziv, vključno s protitumorskim odzivom. Na izogenskih mišjih modelih se po zavrtju aktivnosti PD-1 rast tumorja zmanjša.

Kombinirano posredovano zavrtje z nivolumabom (anti-PD-1) in ipilimumabom (anti-CTLA-4) pri metastatskem melanomu povzroči boljši protitumorski odziv. Pri tumorskih modelih na izogenskih miših je dvojna blokada PD-1 in CTLA-4 pokazala sinergistično protitumorsko aktivnost.

Klinična učinkovitost in varnost

Melanom

Randomizirana študija 3. faze v primerjavi z dakarbazinom (študija CA209066)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg pri zdravljenju napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma so vrednotili v randomizirani, dvojno slepi študiji 3. faze (CA209066). V študijo so bili vključeni odrasli bolniki (stari 18 let ali starejši) s potrjenim, predhodno nezdravljenim melanomom z divjim tipom BRAF v stadiju III ali IV in oceno stanja

telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Bolnike z aktivnimi avtoimunskimi boleznimi, očesnim melanomom ali aktivnimi zasevki v možganih ali leptomeningah, so iz študije izključili.

Skupno 418 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom (n = 210) v odmerku 3 mg/kg v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna ali na zdravljenje z dakarbazinom (n = 208) v

odmerku 1.000 mg/m2 vsake 3 tedne. Randomizacija je bila razslojena glede na status PD-L1 tumorja in M stadij (M0/M1a/M1b v primerjavi z M1c). Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Zdravljenje po napredovanju bolezni je bilo dovoljeno, če je po presoji raziskovalca pri bolniku bila prisotna klinična korist in bolnik ni imel pomembnejših neželenih učinkov študijskega zdravila. Vrednotenje tumorja na osnovi različice 1.1 kriterijev za vrednotenje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST v1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, version 1.1) je bilo izvedeno 9 tednov po randomizaciji in se je v prvem letu nadaljevalo na vsakih 6 tednov, nato pa na vsakih 12 tednov. Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS - overall survival). Ključni sekundarni merili učinkovitosti sta bili raziskovalčeva ocena preživetja brez napredovanja bolezni (PFS - progression-free survival) in delež objektivnega odziva (ORR - objective response rate).

Izhodiščne lastnosti so bile med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov je bila 65 let (razpon: 18-87), 59 % bolnikov je bilo moškega spola in 99,5 % bolnikov belcev. Večina bolnikov je imela oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 (64 %) ali 1 (34 %). Ob vključitvi v študijo je 61 % bolnikov imelo bolezen v stadiju M1c. 74 % bolnikov je imelo kožni melanom, 11 % bolnikov pa melanom sluznice. 35 % bolnikov je imelo PD-L1 pozitiven melanom (≥ 5 % ekspresija tumorske celične membrane). 16 % bolnikov se je predhodno zdravilo adjuvantno, najpogosteje uporabljeno adjuvantno zdravilo pa je bil interferon (9 %). 4 % bolnikov je imelo anamnezo zasevkov v možganih, 37 % bolnikov pa je ob vključitvi v študijo imelo izhodiščne vrednosti LDH večje od ZMN.

Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja sta prikazani na sliki 1.

Slika 1: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija CA209066)

Verjetnost preživetja

 

 

Celokupno preživetje (meseci)

 

 

Število ogroženih oseb

 

 

 

 

 

nivolumab

 

 

 

 

 

 

dakarbazin

 

 

 

 

 

 

──∆─── nivolumab (dogodki: 50/210), mediana in 95 % IZ: ni podatka

- - -- - - dakarbazin (dogodki: 96/208), mediana in 95 % IZ: 10,84 (9,33; 12,09)

Opažena korist za celokupno preživetje je bila konsistentna po vseh podskupinah bolnikov, vključno z izhodiščno oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG, M stadijem, anamnezo zasevkov v možganih in izhodiščno vrednostjo LDH. Korist za preživetje je bila opažena ne glede na PD-L1 negativno ali PD-L1 pozitivno označenost tumorja (mejna vrednost ekspresije tumorske membrane

5 % ali 10 %).

Razpoložljivi podatki kažejo, da je nastop učinka nivolumaba zakasnjen, zato lahko traja 2 do 3 mesece, da korist nivolumaba preseže korist kemoterapije.

Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 3.

Preglednica 3:

Rezultati učinkovitosti (študija CA209066)

 

 

 

 

nivolumab

 

dakarbazin

 

 

(n = 210)

 

(n = 208)

Celokupno preživetje

 

 

 

 

 

Dogodki

 

50 (23,8 %)

 

96 (46,2 %)

Razmerje ogroženosti

 

 

0,42

 

 

99,79 % IZ

 

 

(0,25; 0,73)

 

 

95 % IZ

 

 

(0,30; 0,60)

 

 

p-vrednost

 

 

< 0,0001

 

 

Mediana (95 % IZ)

ni dosežena

 

10,8 (9,33; 12,09)

Delež (95 % IZ)

 

 

 

 

 

 

v 6. mesecu

 

84,1 (78,3; 88,5)

 

71,8 (64,9; 77,6)

v 12. mescu

 

72,9 (65,5; 78,9)

 

42,1 (33,0; 50,9)

Preživetje brez napredovanja

 

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

Dogodki

 

108 (51,4 %)

 

163 (78,4 %)

Razmerje ogroženosti

 

 

0,43

 

 

95 % IZ

 

 

(0,34; 0,56)

 

 

p-vrednost

 

 

< 0,0001

 

 

Mediana (95 % IZ)

5,1 (3,48; 10,81)

 

2,2 (2,10; 2,40)

Delež (95 % IZ)

 

 

 

 

 

 

v 6. mesecu

 

48,0 (40,8; 54,9)

 

18,5 (13,1; 24,6)

v 12. mescu

 

41,8 (34,0; 49,3)

 

ni podatka

Objektivni odziv

 

(40,0 %)

 

(13,9 %)

(95 % IZ)

(33,3; 47,0)

 

(9,5; 19,4)

Razmerje obetov (95 % IZ)

 

 

4,06 (2,52; 6,54)

 

 

p-vrednost

 

 

< 0,0001

 

 

Popolni odziv (CR)

(7,6 %)

 

(1,0 %)

Delni odziv (PR)

 

(32,4 %)

 

(13,0 %)

Stabilna bolezen (SD)

(16,7 %)

 

(22,1 %)

Mediana trajanja odziva

 

 

 

 

 

Meseci (razpon)

 

ni dosežena

(0+-12,5+)

6,0

(1,1-10,0+)

Mediana časa do odziva

 

 

 

 

 

Meseci (razpon)

 

2,1

(1,2-7,6)

 

2,1

(1,8-3,6)

+” označuje krnjene podatke.

Randomizirana študija 3. faze v primerjavi s kemoterapijo (študija CA209037)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma so vrednotili v randomizirani, odprti študiji 3. faze (CA209037). V študijo so bili vključeni odrasli bolniki, pri katerih je bolezen napredovala med ali po zdravljenju z ipilimumabom oziroma zdravljenjem z zaviralcem BRAF kinaze, če so bolniki imeli melanom z mutacijo BRAF V600. Bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo, očesnim melanomom, aktivnimi zasevki v možganih ali leptomeningah ali znanimi neželenimi učinki visoke stopnje (stopnja 4 po CTCAE v4.0) pri predhodnem zdravljenju z ipilimumabom, razen navzee, utrujenosti, infuzijskih reakcij ali endokrinopatij, ki so izzvenele, so iz študije izključili.

Skupno 405 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom (n = 272) v odmerku 3 mg/kg v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna ali na zdravljenje s kemoterapijo (n = 133). Za

obliko kemoterapije se je odločil raziskovalec, bolniki pa so tako prejemali dakarbazin (v odmerku 1.000 mg/m2 vsake 3 tedne) ali karboplatin (ciljna vrednost AUC 6 vsake 3 tedne) in paklitaksel (v odmerku 175 mg/m2 vsake 3 tedne). Randomizacija je bila razslojena glede na status BRAF in status PD-L1 tumorja ter najboljši odziv na predhodno zdravljenje z ipilimumabom.

Sočasni primarni merili izida učinkovitosti sta bili delež potrjenega objektivnega odziva pri prvih 120 bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom, ki ga je ovrednotil neodvisni odbor za radiološki pregled (IRRC - independent radiology review committee) na osnovi kriterijev RECIST, različica 1.1, in primerjava celokupnega preživetja pri nivolumabu v primerjavi s kemoterapijo. Dodatna merila izida so vključevala trajanje in čas pojava odziva.

Mediana starost bolnikov je bila 60 let (razpon: 23-88), 64 % bolnikov je bilo moškega spola in

98 % bolnikov belcev. 61 % bolnikov je imelo oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0, 39 % bolnikov pa 1. Večina bolnikov (75 %) je ob vključitvi v študijo imela bolezen v stadiju M1c. 73 % bolnikov je imelo kožni melanom, 10 % bolnikov pa melanom sluznice. Število predhodnih režimov sistemskega zdravljenja je bilo naslednje: 1 pri 27 % bolnikov, 2 pri 51 % bolnikov in > 2 pri 21 % bolnikov. 22 % bolnikov je imelo tumor, ki je bil pri testiranju pozitiven za mutacijo BRAF,

50 % bolnikov pa je imelo tumor, ki so ga označili kot PD-L1 pozitivnega. Pri 64 % bolnikov klinična korist (popoln odziv/delni odziv ali stabilna bolezen) pri predhodnem zdravljenju z ipilimumabom ni bila dosežena. Izhodiščne lastnosti so bile med skupinama uravnotežene, razen za delež bolnikov, ki so imeli zasevke v možganih (19 % bolnikov v skupini z nivolumabom in 13 % bolnikov v skupini s kemoterapijo) in delež bolnikov z izhodiščno vrednostjo LDH, večjo od ZMN (51 % bolnikov v skupini z nivolumabom in 35 % bolnikov v skupini s kemoterapijo).

V času končne analize deleža objektivnega odziva so analizirali podatke, pridobljene pri 120 bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom, in 47 bolnikih, ki so se zdravili s kemoterapijo, in so jih spremljali najmanj 6 mesecev. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 4.

Preglednica 4: Najboljši celokupni odziv, čas in trajanje odziva (študija CA209037)

 

 

nivolumab

kemoterapija

 

 

(n = 120)

 

(n = 47)

Potrjeni objektivni odziv (IRRC)

(31,7 %)

(10,6 %)

(95 % IZ)

 

(23,5; 40,8)

(3,5; 23,1)

Popolni odziv (CR)

(3,3 %)

 

Delni odziv (PR)

(28,3 %)

(10,6 %)

Stabilna bolezen (SD)

(23,3 %)

(34,0 %)

Mediana trajanja odziva

 

 

3,6

(ni podatka)

Meseci (razpon)

ni dosežena

Mediana časa do odziva

 

(1,6-7,4)

3,5

(2,1-6,1)

Meseci (razpon)

2,1

Razpoložljivi podatki kažejo, da je nastop učinka nivolumaba zakasnjen, zato lahko traja 2 do 3 mesece, da korist nivolumaba preseže korist kemoterapije.

Dopolnjena analiza (24-mesečno spremljanje)

Med vsemi randomiziranimi bolniki je delež objektivnega odziva (ORR) v skupini z nivolumabom znašal 27,2 % (95 % interval zaupanja: 22,0; 32,9), v skupini s kemoterapijo pa 9,8 % (95 % interval zaupanja: 5,3; 16,1). V skupini z nivolumabom je mediana trajanja odziva znašala 31,9 meseca (razpon: 1,4+-31,9), v skupini s kemoterapijo pa 12,8 meseca (razpon: 1,3+-13,6+). Razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) je pri uporabi nivolumaba v primerjavi s kemoterapijo znašalo 1,03 (95 % interval zaupanja: 0,78; 1,36). Delež objektivnega odziva (ORR) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) je ovrednotil neodvisni odbor za radiološki pregled (IRRC - independent radiology review committee) na osnovi kriterijev RECIST, različica 1.1.

Pri končni analizi celokupnega preživetja ni bilo statistično pomembne razlike med nivolumabom in kemoterapijo. Primarna analiza celokupnega preživetja ni bila prilagojena tako, da bi upoštevala nadaljnja zdravljenja, pri čemer se je v skupini s kemoterapijo 54 bolnikov (40,6 %) kasneje zdravilo z anti-PD1. Na celokupno preživetje lahko vplivajo prezgodnja opustitev zdravljenja, neravnovesje pri kasnejših zdravljenjih in razlike v izhodiščnih dejavnikih. Slabi prognostični dejavniki (zvišana vrednost LDH in zasevki v možganih) so bili prisotni pri večjem številu bolnikov v skupini zdravljenja z nivolumabom kot v skupini zdravljenja s kemoterapijo.

Učinkovitost glede na status BRAF: Objektivni odziv na nivolumab (glede na opredelitev sočasnega primarnega opazovanega dogodka) so opazili tako pri bolnikih z melanomom z mutacijo BRAF kot brez nje. V podskupini bolnikov z mutacijo BRAF je delež objektivnega odziva pri zdravljenju z nivolumabom znašal 17 % (95 % interval zaupanja: 8,4; 29,0), pri zdravljenju s kemoterpijo pa 11 % (95 % interval zaupanja: 2,4; 29,2). V podskupini bolnikov z divjim tipom BRAF je delež objektivnega odziva pri zdravljenju z nivolumabom znašal 30 % (95 % interval zaupanja: 24,0; 36,7), pri zdravljenju s kemoterapijo pa 9 % (95 % interval zaupanja: 4,6; 16,7).

Pri bolnikih z mutacijo BRAF je razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) pri uporabi nivolumaba v primerjavi s kemoterapijo znašalo 1,58 (95 % interval zaupanja: 0,87; 2,87), pri bolnikih z divjim tipom BRAF pa 0,82 (95 % interval zaupanja: 0,60; 1,12). Pri bolnikih z mutacijo BRAF je razmerje ogroženosti za celokupno preživetje (OS) pri uporabi nivolumaba v primerjavi s kemoterapijo znašalo 1,32 (95 % interval zaupanja: 0,75; 2,32), pri bolnikih z divjim tipom BRAF pa 0,83 (95 % interval zaupanja: 0,62; 1,11).

Učinkovitost glede na ekspresijo PD-L1 tumorja: Objektivni odziv na nivolumab so opazili ne glede na ekspresijo PD-L1 tumorja. Vendar pa vloga tega biološkega označevalca (ekspresija PD-L1 tumorja) ni bila povsem pojasnjena.

Pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥1 % je delež objektivnega odziva (ORR) pri zdravljenju z nivolumabom znašal 33,5 % (n=179; 95% interval zaupanja: 26,7; 40,9), pri zdravljenju s kemoterapijo pa 13,5 % (n=74; 95 % interval zaupanja: 6,7; 23,5). Pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja < 1 % je delež objektivnega odziva (ORR) po oceni IRRC pri uporabi nivolumaba znašal 13,0 % (n=69; 95% interval zaupanja: 6,1; 23,3), pri zdravljenju s kemoterapijo pa 12,0 % (n=25; 95 % interval zaupanja: 2,5; 31,2).

Pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1 % je razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) pri uporabi nivolumaba v primerjavi s kemoterapijo znašalo 0,76 (95 % interval zaupanja: 0,54; 1,07), pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja < 1 % pa 1,92 (95 % interval zaupanja: 1,05; 3,5).

Pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1 % je razmerje ogroženosti za celokupno preživetje pri uporabi nivolumaba v primerjavi s kemoterapijo znašalo 0,69 (95 % interval zaupanja: 0,49; 0,96), pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja < 1 % pa 1,52 (95 % interval zaupanja: 0,89; 2,57).

Zaradi majhne velikosti podskupin in pomanjkanja statistično pomembne razlike pri celokupnem preživetju (OS) pri celotni randomizirani populaciji je treba te analize po podskupinah interpretirati previdno.

Odprta študija 1. faze s povečevanjem odmerka (študija MDX1106-03)

Varnost in prenašanje nivolumaba so raziskovali v odprti študiji 1. faze s povečevanjem odmerka pri različnih vrstah tumorjev, vključno z malignim melanomom. Od 306 predhodno zdravljenih bolnikov, ki so bili vključeni v študijo, je 107 bolnikov imelo melanom in so največ 2 leti prejemali nivolumab v odmerku 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ali 10 mg/kg. Pri tej populaciji bolnikov so o objektivnem odzivu poročali pri 33 bolnikih (31 %) z mediano vrednostjo trajanja odziva 22,9 meseca (95 % interval zaupanja: 17,0; ni doseženo). Mediana vrednost preživetja brez napredovanja bolezni je znašala 3,7 meseca (95 % interval zaupanja: 1,9; 9,3). Mediana vrednost celokupnega preživetja je znašala 17,3 meseca (95 % interval zaupanja: 12,5; 37,8), ocenjeni delež celokupnega preživetja pa je

po 3 letih znašal 42 % (95 % interval zaupanja: 32; 51), po 4 letih 35 % (95 % interval zaupanja: 26; 44) in po 5 letih 34 % (95 % interval zaupanja: 25; 43) (najmanjše obdobje spremljanja 45 mesecev).

Randomizirana študija 3. faze uporabe nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom ali nivolumaba v monoterapiji v primerjavi z ipilimumabom v monoterapiji (študija CA209067)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom ali nivolumaba v primerjavi z ipilimumabom v monoterapiji pri zdravljenju napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma so vrednotili v randomizirani, dvojno slepi študiji 3. faze (CA209067). Razlike med dvema skupinama z nivolumabom so bile ocenjene opisno. V študijo so bili vključeni odrasli bolniki s potrjenim neoperabilnim melanomom v stadiju III ali stadiju IV. Bolniki so morali imeti oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Vključeni so bili bolniki, ki predhodno niso prejemali sistemskega protitumorskega zdravljenja zaradi neoperabilnega ali metastatskega melanoma. Predhodno adjuvantno ali neoadjuvantno zdravljenje je bilo dovoljeno, če je bilo dokončano vsaj

6 mesecev pred randomizacijo. Bolnike z aktivnimi avtoimunskimi boleznimi, očesnim/uvealnim melanomom ali aktivnimi zasevki v možganih ali leptomeningah, so iz študije izključili.

Skupno 945 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom (n = 314), nivolumabom v monoterapiji (n = 316) ali ipilimumabom v monoterapiji (n = 315). Bolniki v skupini s kombiniranim zdravljenjem so pri prvih 4 odmerkih nivolumab prejemali v odmerku

1 mg/kg v obliki 60-minutne intravenske infuzije, ipilimumab pa v odmerku 3 mg/kg v obliki 90-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne, nato pa je sledilo zdravljenje z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg v monoterapiji vsaka 2 tedna. Bolniki v skupini zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji so nivolumab prejemali v odmerku 3 mg/kg vsaka 2 tedna. Bolniki v primerjalni skupini so pri prvih 4 odmerkih prejemali ipilimumab v odmerku 3 mg/kg in nivolumabu podoben placebo vsake 3 tedne, nato pa je sledilo prejemanje placeba vsaka 2 tedna. Randomizacija je bila razslojena glede na ekspresijo PD-L1 (≥ 5 % v primerjavi z < 5 % ekspresije celične membrane tumorja),

status BRAF in M stadij po kriterijih Ameriškega združenja za zdravljenje raka (AJCC - American Joint Committee on Cancer). Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Vrednotenje tumorja je bilo izvedeno 12 tednov po randomizaciji in se je v prvem letu nadaljevalo na vsakih 6 tednov, nato pa na vsakih 12 tednov. Primarni merili učinkovitosti sta bili preživetje brez napredovanja bolezni in celokupno preživetje (OS). Ovrednotili so tudi delež objektivnega odziva (ORR) in trajanje odziva.

Izhodiščne lastnosti so bile med tremi skupinami zdravljenja uravnotežene. Mediana starost bolnikov je bila 61 let (razpon: 18 do 90 let), 65 % bolnikov je bilo moškega spola in 97 % bolnikov belcev. Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG je bila 0 (73 %) ali 1 (27 %). Večina bolnikov je imela bolezen v stadiju IV po AJCC (93 %). Ob vključitvi v študijo je 58 % bolnikov imelo bolezen v stadiju M1c. Dvaindvajset odstotkov bolnikov se je predhodno zdravilo adjuvantno. Dvaintrideset bolnikov je imelo melanom, ki je bil pozitiven za mutacijo BRAF, 26,5 % bolnikov je imelo PD-L1 ≥ 5 % ekspresije celične membrane tumorja. Štirje odstotki bolnikov so imeli anamnezo zasevkov v možganih, 36 % bolnikov pa je ob vstopu v študijo imelo izhodiščno vrednost LDH, večjo od ZMN. Bolniki z merljivo ekspresijo PD-L1 so bili enakomerno porazdeljeni po treh skupinah zdravljenja. Ekspresija PD-L1 tumorja je bila določena s testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Minimalno obdobje spremljanja je bilo 18 mesecev. Podatki o celokupnem preživetju v času analize še niso bili zreli. Rezultati PFS so prikazani na sliki 2 (populacija vseh randomiziranih bolnikov), sliki 3 (pri mejni vrednosti PD-L1 tumorja 5 %) in sliki 4 (pri mejni vrednosti PD-L1 tumorja 1 %). Odzivi so prikazani v preglednici 5.

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Slika 2: Preživetje brez napredovanja bolezni (študija CA209067)

Preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca (meseci)

Število ogroženih oseb

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab + ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- - -*- - - - nivolumab+ipilimumab (dogodki: 161/314), mediana in 95 % IZ: 11,50 (8,90; 22,18). Delež PFS v 12. mesecu in 95 % IZ: 49 % (44; 55)

──∆─── nivolumab (dogodki: 183/316), mediana in 95 % IZ: 6,87 (4,34; 9,46). Delež PFS v 12. mesecu in 95 % IZ: 42 % (36, 47)

- - -- - - ipilimumab (dogodki: 245/315), mediana in 95 % IZ: 2,89 (2,79; 3,42). Delež PFS v 12. mesecu in 95 % IZ: 18 % (14; 23)

nivolumab+ipilimumab v primerjavi z ipilimumabom (primarna analiza) - HR (99,5 % IZ): 0,42 (0,32; 0,56); p-vrednost: < 0,0001

nivolumab v primerjavi z ipilimumabom (primarna analiza) - HR (99,5 % IZ): 0,55 (0,42; 0,73); p-vrednost: < 0,0001

nivolumab+ipilimumab v primerjavi z nivolumabom (opisna analiza) - HR (95 % IZ): 0,76 (0,62; 0,95)

Slika 3: Preživetje brez napredovanja bolezni glede na ekspresijo PD-L1: mejna vrednost 5 % (študija CA209067)

Ekspresija PD-L1 < 5 %

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab + ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

-- -*- - - - nivolumab+ipilimumab (dogodki: 111/210), mediana in 95 % IZ: 11,10 (7,98; 22,18) ──∆─── nivolumab (dogodki: 125/208), mediana in 95 % IZ: 5,32 (2,83; 7,06)

-- -- - - ipilimumab (dogodki: 159/202), mediana in 95 % IZ: 2,83 (2,76; 3,09)

nivolumab+ipilimumab v primerjavi z ipilimumabom - razmerje ogroženosti: 0,42 (0,33; 0,54) nivolumab v primerjavi z ipilimumabom - razmerje ogroženosti: 0,57 (0,45; 0,72) nivolumab+ipilimumab v primerjavi z nivolumabom - razmerje ogroženosti: 0,74 (0,58; 0,96)

Ekspresija PD-L1 ≥ 5 %

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab + ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

-- -*- - - - nivolumab+ipilimumab (dogodki: 29/68), mediana in 95 % IZ: NP (9,72; NP) ──∆─── nivolumab (dogodki: 38/80), mediana in 95 % IZ: 21,95 (8,90; NP)

-- -- - - ipilimumab (dogodki: 57/75), mediana in 95 % IZ: 3,94 (2,79; 4,21)

nivolumab+ipilimumab v primerjavi z ipilimumabom - razmerje ogroženosti: 0,35 (0,22; 0,55) nivolumab v primerjavi z ipilimumabom - razmerje ogroženosti: 0,41 (0,27; 0,62) nivolumab+ipilimumab v primerjavi z nivolumabom - razmerje ogroženosti: 0,87 (0,54; 1,41)

8Slika 4: Preživetje brez napredovanja bolezni glede na ekspresijo PD-L1: mejna vrednost

Slika 4: Preživetje brez napredovanja bolezni glede na ekspresijo PD-L1: mejna vrednost 1 % (študija CA209067)

Ekspresija PD-L1 < 1 %

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab + ipilimumab

 

 

 

 

 

 

nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

-- -*- - - - nivolumab+ipilimumab (dogodki: 63/123), mediana in 95 % IZ: 11,24 (6,93; 23,03) ──∆─── nivolumab (dogodki: 77/117), mediana in 95 % IZ: 2,83 (2,76; 5,13)

-- -- - - ipilimumab (dogodki: 87/113), mediana in 95 % IZ: 2,79 (2,66; 2,96)

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

nivolumab+ipilimumab v primerjavi z ipilimumabom - razmerje ogroženosti: 0,39 (0,28; 0,54) nivolumab v primerjavi z ipilimumabom - razmerje ogroženosti: 0,65 (0,48; 0,88) nivolumab+ipilimumab v primerjavi z nivolumabom - razmerje ogroženosti: 0,60 (0,43; 0,84)

Ekspresija PD-L1 ≥ 1 %

Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci)

Število ogroženih oseb

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab + ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

ipilimumab

 

 

 

 

 

 

 

 

-- -*- - - - nivolumab+ipilimumab (dogodki: 77/155), mediana in 95 % IZ: 12,35 (8,74; NP) ──∆─── nivolumab (dogodki: 86/171), mediana in 95 % IZ: 14,00 (7,03; NP)

-- -- - - ipilimumab (dogodki: 129/164), mediana in 95 % IZ: 3,91 (2,83; 4.17)

nivolumab+ipilimumab v primerjavi z ipilimumabom - razmerje ogroženosti: 0,42 (0,31; 0.55) nivolumab v primerjavi z ipilimumabom - razmerje ogroženosti: 0,44 (0,34; 0,58) nivolumab+ipilimumab v primerjavi z nivolumabom - razmerje ogroženosti: 0,94 (0,69; 1,28)

Preglednica 5:

Objektivni odziv (študija CA209067)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab +

 

 

 

 

ipilimumab

nivolumab

ipilimumab

 

 

(n = 314)

(n = 316)

(n = 315)

Objektivni odziv

 

181 (58 %)

138 (44 %)

60 (19 %)

(95 % IZ)

 

(52,0; 63,2)

(38,1; 49,3)

(14,9; 23,8)

Razmerje obetov (vs. ipilimumab)

6,09

3,40

 

(99,5 % IZ)

 

(3,59; 10,33)

(2,02; 5,72)

 

p-vrednost

 

< 0,0001

< 0,0001

 

Popolni odziv (CR)

38 (12 %)

31 (10 %)

7 (2 %)

Delni odziv (PR)

143 (46 %)

107 (34 %)

53 (17 %)

Stabilna bolezen (SD)

41 (13 %)

33 (10 %)

69 (22 %)

Mediana trajanja odziva

 

 

 

Meseci (razpon)

 

ni dosežena (0+-24+)

22,3 (0+-23+)

14,4 (1,4-22,3+)

Delež objektivnega odziva (ORR) (95 % IZ) glede na

 

 

ekspresijo PD-L1 tumorja

 

 

 

< 5 %

 

55 % (47,8; 61,6)

41 % (34,6; 48,4)

18 % (12,8; 23,8)

 

n = 210

n = 208

n = 202

 

 

≥ 5 %

 

72 % (59,9; 82,3)

58 % (45,9; 68,5)

21 % (12,7; 32,3)

 

n = 68

n = 80

n = 75

 

 

< 1 %

 

52 % (42,8; 61,1)

33 % (24,9; 42,6)

19 % (11,9; 27,0)

 

n = 123

n = 117

n = 113

 

 

≥ 1 %

 

65 % (56,4; 72,0)

54 % (46,6; 62,0)

19 % (13,2; 25,7)

 

n = 155

n = 171

n = 164

 

 

Obe skupini zdravljenja z nivolumabom sta pokazali pomembno korist za preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in večji delež celokupnega odziva (ORR) v primerjavi z ipilimumabom samim. Opaženi rezultati za PFS in ORR po 12 mesecih spremljanja so bili konsistentni po podskupinah zdravljenja, vključno s stanjem telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču, statusom BRAF, M stadijem, starostjo, anamnezo zasevkov v možganih in vrednostjo LDH v izhodišču.

Pri 128 bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom zaradi neželenih učinkov prekinjeno, je mediana PFS znašala 16,7 meseca (95 % interval zaupanja: 10,2; NP), delež celokupnega odziva (ORR) pa je znašal 69 % (88/128), s popolnim odzivom pri 15 % (19/128) bolnikov.

Obe skupini zdravljenja z nivolumabom sta pokazali večji delež celokupnega odziva v primerjavi z ipilimumabom ne glede na nivo ekspresije PD-L1. Deleži celokupnega odziva so bili večji pri kombinaciji nivolumaba in ipilimumaba v primerjavi z monoterapijo z nivolumabom pri vseh nivojih ekspresije PD-L1 tumorja (preglednica 5). Pri bolnikih z nivojem ekspresije PD-L1 tumorja ≥ 5 % mediana trajanja odziva v skupini s kombiniranim zdravljenjem ni bila dosežena (razpon: 0+-22,3+), v skupini zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji je znašala 20,8 meseca (razpon: 2,8-20,8), v skupini zdravljenja z ipilimumabom pa prav tako ni bila dosežena (razpon: 1,4-19,9+). Pri bolnikih z nivojem ekspresije PD-L1 tumorja < 5 % mediana trajanja odziva v skupini s kombiniranim zdravljenjem ni bila dosežena (razpon: 0+-24+), v skupini zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji je znašala 22,3 meseca (razpon: 0+-23+), v skupini zdravljenja z ipilimumabom v monoterapiji pa

18,2 meseca (razpon: 1,4-19,8+).

Jasne mejne vrednosti ekspresije PD-L1 ni bilo mogoče ugotoviti, če upoštevamo relevantne opazovane dogodke odziva tumorja in PFS. Rezultati post-hoc eksploratornih analiz multivariat kažejo, da druge lastnosti bolnika in tumorja (npr. status telesne zmogljivosti po lestvici ECOG,

M stadij, AJCC stadij, spol, regija in vrednost LDH v izhodišču) lahko prispevajo k kliničnemu izidu.

Učinkovitost glede na status BRAF: Pri bolnikih, pozitivnih na mutacijo BRAF[V600], ki so bili randomizirani na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, je mediana preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) znašala 15,5 meseca (95 % interval zaupanja: 8,0; NP), pri bolnikih z divjim tipom BRAF pa 11,3 meseca (95 % interval zaupanja: 8,3; 22,2). Pri bolnikih, pozitivnih na mutacijo BRAF[V600], ki so bili randomizirani na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom, je delež celokupnega odziva (ORR) znašal 66,7 % (95 % interval zaupanja: 56,6; 75,7; n = 102), pri bolnikih z divjim tipom BRAF pa 53,3 % (95 % interval zaupanja: 46,3; 60,2; n = 212). Pri bolnikih, pozitivnih na mutacijo BRAF[V600], ki so bili randomizirani na zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji, je mediana preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) znašala

5,6 meseca (95 % interval zaupanja: 2,8; 9,3), pri bolnikih z divjim tipom BRAF pa 7,1 meseca (95 % interval zaupanja: 4,9; 14,3). Pri bolnikih, pozitivnih na mutacijo BRAF[V600], ki so bili randomizirani na zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji, je delež celokupnega odziva (ORR) znašal 36,7 % (95 % interval zaupanja: 27,2; 47,1; n = 98), pri bolnikih z divjim tipom BRAF pa 48,6 % (95 % interval zaupanja: 40,0; 53,6; n = 218).

Randomizirana študija 2. faze nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom in ipilimumaba (študija CA209069)

Študija CA209069 je bila randomizirana, dvojno slepa študija 2. faze, ki je primerjala uporabo kombinacije nivolumaba in ipilimumaba z uporabo ipilimumaba samega pri 142 bolnikih z napredovalim (neoperabilnim ali metastatskim) melanomom. Vključitveni kriteriji so bili podobni kot v študiji CA209067, primarna analiza pa je bila izvedena pri bolnikih z divjim tipom BRAF (77 % bolnikov). V skupini s kombiniranim zdravljenjem (n = 72) je delež objektivnega odziva (ORR) po oceni raziskovalca znašal 61 % (95 % interval zaupanja: 48,9; 72,4), v skupini z ipilimumabom

(n = 37) pa 11 % (95 % interval zaupanja: 3,0; 25,4). V skupini s kombiniranim zdravljenjem je delež celokupnega preživetja (OS) po 12 mesecih znašal 79 % (95 % interval zaupanja: 67, 87), po

18 mesecih pa 73 % (95 % interval zaupanja: 61, 82). V skupini z ipilimumabom je delež celokupnega preživetja (OS) po 12 mesecih znašal 62 % (95 % interval zaupanja: 44, 75), po 18 mesecih pa 56 % (95 % interval zaupanja: 39, 70).

Nedrobnocelični pljučni rak

Ploščatocelični NSCLC

Randomizirana študija 3. faze v primerjavi z docetakselom (študija CA209017)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg kot samostojnega zdravila za zdravljenje napredovalega ali metastatskega ploščatoceličnega NSCLC so vrednotili v randomizirani, odprti študiji 3. faze (CA209017). V študijo so bili vključeni bolniki (stari 18 let ali starejši), pri katerih je bolezen med ali po enem predhodnem režimu kemoterapije na osnovi dvojne platine napredovala in so imeli oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Bolnike so vključili ne glede na status PD-L1 tumorja. Bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo, simptomatsko boleznijo pljučnega intersticija ali aktivnimi zasevki v možganih so iz študije izključili. Bolniki z zdravljenimi zasevki v možganih so bili primerni za vključitev, če se je nevrološko stanje povrnilo do izhodiščnega stanja vsaj 2 tedna pred vključitvijo in se niso zdravili s kortikosteroidi ali pa so se zdravili s stabilnim ali manjšajočim se odmerkom kortikosteroida, ki je ustrezal < 10 mg prednizona na dan.

Skupno 272 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg (n = 135) v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna ali na zdravljenje z docetakselom (n = 137) v odmerku 75 mg/m2 vsake 3 tedne. Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Vrednotenje tumorja na osnovi kriterijev RECIST, različica 1.1, je bilo izvedeno 9 tednov po randomizaciji, nato pa se je nadaljevalo na vsakih 6 tednov. Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje. Ključni sekundarni merili učinkovitosti sta bili raziskovalčeva ocena deleža objektivnega odziva in preživetje brez napredovanja bolezni. Poleg tega pa so vrednotili tudi izboljšanje simptomov in splošno zdravstveno stanje s pomočjo povprečnega indeksa bremena simptomov na lestvici LCSS (Lung Cancer Symptom Score) in vizualni analogni lestvici EQ-5D (EQ-VAS).

Izhodiščne lastnosti so bile na splošno med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov je

bila 63 let (razpon: 39-85), 44 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 11 % bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bila belcev (93 %) in moškega spola (76 %). Pri 31 % bolnikov je bolezen pri zadnjem predhodnem režimu zdravljenja napredovala, 45 % bolnikov pa je nivolumab prejelo v 3 mesecih po dokončanju zadnjega predhodnega režima zdravljenja. Ocena stanja telesne zmogljivosti po

lestvici ECOG v izhodišču je bila 0 (24 %) ali 1 (76 %).

Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja sta prikazani na sliki 5.

Slika 5: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija CA209017)

Verjetnost preživetja

 

 

 

Celokupno preživetje (meseci)

 

 

 

Število ogroženih oseb

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab 3 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

docetaksel

 

 

 

 

 

 

 

 

──∆─── nivolumab 3 mg/kg (dogodki: 86/135), mediana in 95 % IZ: 9,23 (7,33; 13,27)

- - -- - - docetaksel (dogodki: 113/137), mediana in 95 % IZ: 6,01 (5,13; 7,33)

Opažena korist za celokupno preživetje je bila konsistentna po vseh podskupinah bolnikov. Korist za preživetje je bila opažena ne glede na PD-L1 negativno ali PD-L1 pozitivno označenost tumorja (mejna vrednost ekspresije tumorske membrane 1 %, 5 % ali 10 %). Vendar pa vloga tega biološkega označevalca (ekspresija PD-L1 tumorja) ni bila povsem pojasnjena. Pri spremljanju, ki je trajalo najmanj 24,2 meseca, je korist za celokupno preživetje ostala konsistentna po vseh podskupinah bolnikov.

V študijo CA209017 je bilo vključeno omejeno število bolnikov, starih ≥ 75 let (11 bolnikov v skupini, ki je prejemala nivolumab, in 18 bolnikov v skupini, ki je prejemala docetaksel). Nivolumab je bil numerično manj učinkovit pri celokupnem preživetju (razmerje ogroženosti 1,85; 95 % interval zaupanja: 0,76; 4,51), preživetju brez napredovanja bolezni (razmerje ogroženosti=1,76; 95 % interval zaupanja: 0,77; 4,05) in deležu objektivnega odziva (9,1 % v primerjavi s 16,7 %). Ti podatki zaradi majhne velikosti vzorca ne omogočajo definitivnih zaključkov.

Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 6.

Preglednica 6:

Rezultati učinkovitosti (študija CA209017)

 

 

 

 

nivolumab

docetaksel

 

 

 

(n = 135)

(n = 137)

 

 

 

Primarna analiza

 

 

 

 

 

Najmanjše obdobje spremljanja: 10,6 meseca

 

Celokupno preživetje

 

 

 

 

Dogodki

 

86 (63,7 %)

113 (82,5 %)

 

Razmerje ogroženosti

 

 

0,59

 

 

96,85 % IZ

 

 

(0,43; 0,81)

 

 

p-vrednost

 

 

0,0002

 

Mediana (95 % IZ) meseci

9,23 (7,33; 13,27)

6,01 (5,13; 7,33)

Delež (95 % IZ) v 12. mesecu

42,1 (33,7; 50,3)

23,7 (16,9; 31,1)

Potrjeni objektivni odziv

(20,0 %)

(8,8 %)

 

(95 % IZ)

(13,6; 27,7)

(4,6; 14,8)

 

Razmerje obetov (95 % IZ)

 

2,64 (1,27; 5,49)

 

 

p-vrednost

 

 

0,0083

 

Popolni odziv (CR)

(0,7 %)

 

Delni odziv (PR)

 

(19,3 %)

(8,8 %)

Stabilna bolezen (SD)

(28,9 %)

(34,3 %)

Mediana trajanja odziva

 

 

 

 

Meseci (razpon)

 

ni dosežena

(2,9-20,5+)

8,4

(1,4+-15,2+)

Mediana časa do odziva

 

 

 

 

Meseci (razpon)

 

2,2

(1,6-11,8)

2,1

(1,8-9,5)

Preživetje brez napredovanja

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

Dogodki

 

105 (77,8 %)

122 (89,1 %)

 

Razmerje ogroženosti

 

 

0,62

 

 

95 % IZ

 

 

(0,47; 0,81)

 

 

p-vrednost

 

 

< 0,0004

 

Mediana (95 % IZ) (meseci)

3,48 (2,14; 4,86)

2,83 (2,10; 3,52)

Delež (95 % IZ) v 12. mesecu

20,8 (14,0; 28,4)

6,4 (2,9; 11,8)

 

 

 

Dopolnjena analiza

 

 

 

 

 

Najmanjše obdobje spremljanja: 24,2 meseca

 

Celokupno preživetjea

 

 

 

 

Dogodki

 

110 (81,4 %)

128 (93,4 %)

 

Razmerje ogroženosti

 

 

0,62

 

 

95 % IZ

 

 

(0,47; 0,80)

 

Delež (95 % IZ) v 24. mesecu

22,9 (16,2; 30,3)

8 (4,3; 13,3)

Potrjeni objektivni odziv

20,0 %

8,8 %

 

(95 % IZ)

(13,6; 27,7)

(4,6; 14,8)

Mediana trajanja odziva

 

 

 

 

Meseci (razpon)

 

25,2 (2,9-30,4)

8,4 (1,4+-18,0+)

Preživetje brez napredovanja

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

Delež (95 % IZ) v 24. mesecu

15,6 (9,7; 22,7)

Bolezen je bila pri vseh bolnikih v

 

 

 

 

 

napredovanju ali pa so bili podatki

 

 

 

 

 

krnjeni oziroma bolniki izgubljeni

 

 

 

 

 

za spremljanje

a

Šest bolnikov (4 %), ki so bili randomizirani na docetaksel, je kadar koli med študijo prešlo na zdravljenje

+

z nivolumabom.

 

 

 

 

Označuje krnjene podatke.

 

 

 

 

Delež izboljšanja z boleznijo povezanih simptomov, ovrednoten po lestvici LCSS, je bil podoben med skupino z nivolumabom (18,5 %) in skupino z docetakselom (21,2 %). Povprečna ocena EQ-VAS se je sčasoma povečala v obeh skupinah zdravljenja, kar kaže boljše splošno zdravstveno stanje bolnikov, ki so ostali na zdravljenju.

Študija 2. faze z enim krakom (študija CA209063)

Študija CA209063 je bila odprta študija z enim krakom, izvedena pri 117 bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim ploščatoceličnim NSCLC po dveh ali več predhodnih režimih zdravljenja. Vključitveni kriteriji so bili podobni kot v študiji CA209017. Pri uporabi nivolumaba v odmerku 3 mg/kg je delež celokupnega odziva znašal 14,5 % (95 % interval zaupanja: 8,7; 22,2 %), mediana celokupnega preživetja 8,21 meseca (95 % interval zaupanja: 6,05; 10,9 meseca), mediana preživetja brez napredovanja bolezni pa 1,87 meseca (95 % interval zaupanja: 1,77; 3,15 meseca). Preživetje brez napredovanja bolezni so vrednotili na osnovi kriterijev RECIST, različica 1.1. Ocenjeni delež 1-letnega preživetja je znašal 41 %.

Neploščatocelični NSCLC

Randomizirana študija 3. faze v primerjavi z docetakselom (CA209057)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg kot samostojnega zdravila za zdravljenje napredovalega ali metastatskega neploščatoceličnega NSCLC so vrednotili v randomizirani, odprti študiji 3. faze (CA209057). V študijo so bili vključeni bolniki (stari 18 let ali starejši), pri katerih je bolezen med ali po enem predhodnem režimu kemoterapije na osnovi dvojne platine napredovala (vključno z vzdrževalnim zdravljenjem) in so imeli oceno stanja telesne zmogljivosti po

lestvici ECOG 0 ali 1. Pri bolnikih z znano EGFR mutacijo ali ALK translokacijo je bila dovoljena še dodatna linija zdravljenja z zaviralcem tirozin-kinaze (TKI). Bolnike so vključili ne glede na status PD-L1 tumorja. Bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo, simptomatsko boleznijo pljučnega intersticija ali aktivnimi zasevki v možganih so iz študije izključili. Bolniki z zdravljenimi zasevki v možganih so bili primerni za vključitev, če se je nevrološko stanje povrnilo do izhodiščnega stanja vsaj 2 tedna pred vključitvijo in se niso zdravili s kortikosteroidi ali pa so se zdravili s stabilnim odmerkom ali z nižanjem odmerka kortikosteroida, ki je ustrezal < 10 mg prednizona na dan.

Skupno 582 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna (n = 292) ali na zdravljenje z docetakselom v odmerku 75 mg/m2 vsake 3 tedne (n = 290). Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Vrednotenje tumorja je bilo izvedeno po kriterijih RECIST, različica 1.1. Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje. Ključni sekundarni merili učinkovitosti sta bili raziskovalčeva ocena deleža objektivnega odziva in preživetje brez napredovanja bolezni. Izvedene so bile še dodatne, vnaprej predvidene analize po podskupinah za ovrednotenje učinkovitosti ekspresije PD-L1 tumorja pri vnaprej določenih vrednostih 1 %, 5 % in 10 %. Vrednotenje po diskretnih intervalih ekspresije PD-L1 ni bilo vključeno v vnaprej predvidene analize zaradi premajhne velikosti vzorcev znotraj intervalov.

Pred randomizacijo so sistematično zbrali vzorce tumorskega tkiva z namenom izvedbe vnaprej predvidenih analiz učinkovitosti glede na ekspresijo PD-L1 tumorja. Ekspresija PD-L1 tumorja je bila določena s testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Mediana starost bolnikov je bila 62 let (razpon: 21 do 85), 34 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 7 % bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bilo belcev (92 %) in moškega spola (55 %). Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču je bila 0 (31 %) ali 1 (69 %).

Devetinsedemdeset procentov bolnikov je bilo nekdanjih/trenutnih kadilcev.

Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja sta prikazani na sliki 6.

Slika 6: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija CA209057)

Verjetnost preživetja

Število ogroženih oseb

 

Celokupno preživetje (meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab 3 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

docetaksel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

──∆─── nivolumab 3 mg/kg (dogodki: 190/292), mediana in 95 % IZ: 12,19 (9,66; 14,98)

- - -- - - docetaksel (dogodki: 223/290), mediana in 95 % IZ: 9,36 (8,05; 10,68)

Pri vnaprej predvideni vmesni analizi po 413 opaženih dogodkih (93 % predvidenega števila dogodkov za končno analizo) je preskušanje pokazalo statistično pomembno izboljšanje celokupnega preživetja pri bolnikih, randomiziranih na nivolumab, v primerjavi z docetakselom. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 7.

Preglednica 7:

Rezultati učinkovitosti (študija CA209057)

 

 

 

nivolumab

docetaksel

 

 

(n = 292)

(n = 290)

 

Vnaprej predvidena vmesna analiza

 

Najmanjše obdobje spremljanja: 13,2 meseca

Celokupno preživetje

 

 

Dogodki

 

190 (65,1 %)

223 (76,9 %)

Razmerje ogroženostia

 

0,73

(95,92 % IZ)

 

 

(0,59; 0,89)

p-vrednostb

 

 

0,0015

Mediana (95 % IZ) meseci

12,19 (9,66; 14,98)

9,36 (8,05; 10,68)

Delež (95 % IZ) v 12. mesecu

50,5 (44,6; 56,1)

39,0 (33,3; 44,6)

Potrjeni objektivni odziv

56 (19,2 %)

36 (12,4 %)

(95 % IZ)

 

(14,8; 24,2)

(8,8; 16,8)

Razmerje obetov (95 % IZ)

1,68 (1,07; 2,64)

p-vrednost

 

 

0,0246

Popolni odziv (CR)

4 (1,4 %)

1 (0,3 %)

Delni odziv (PR)

 

52 (17,8 %)

35 (12,1 %)

Stabilna bolezen (SD)

74 (25,3 %)

122 (42,1 %)

Mediana trajanja odziva

17,15 (1,8-22,6+)

5,55 (1,2+-15,2+)

Meseci (razpon)

 

Mediana časa do odziva

 

 

Meseci (razpon)

 

2,10 (1,2-8,6)

2,61 (1,4-6,3)

Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

Dogodki

 

234 (80,1 %)

245 (84,5 %)

Razmerje ogroženosti

 

0,92

95 % IZ

 

 

(0,77; 1,11)

p-vrednost

 

 

0,3932

Mediana (95 % IZ) (meseci)

2,33 (2,17; 3,32)

4,21 (3,45; 4,86)

Delež (95 % IZ) v 12. mesecu

18,5 (14,1; 23,4)

8,1 (5,1; 12,0)

 

 

Dopolnjena analiza

 

 

Najmanjše obdobje spremljanja: 24,2 meseca

Celokupno preživetjec

 

 

Dogodki

 

228 (78,1 %)

247 (85,1 %)

Razmerje ogroženostia

 

0,75

(95 % IZ)

 

 

(0,63; 0,91)

Delež (95 % IZ) v 24. mesecu

28,7 (23,6; 34,0)

15,8 (11,9; 20,3)

Potrjeni objektivni odziv

19,2 %

12,4 %

(95 % IZ)

 

(14,8; 24,2)

(8,8; 16,8)

Mediana trajanja odziva

 

 

Meseci (razpon)

 

17,2 (1,8-33,7+)

5,6 (1,2+-16,8)

Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

Delež (95 % IZ) v 24. mesecu

11,9 (8,3; 16,2)

1,0 (0,2; 3,3)

aNa osnovi modela stratificiranih proporcionalnih ogroženosti.

bp-vrednost na osnovi testa log-rank, stratificiranega gleda na predhodno vzdrževalno zdravljenje in linije zdravljenja; ustrezna O’Brien-Flemingova mejna vrednost signifikantne učinkovitosti je 0,0408.

cŠestnajst bolnikov (6 %), ki so bili randomizirani na docetaksel, je kadar koli med študijo prešlo na zdravljenje z nivolumabom.

+označuje krnjene podatke

Merljiva ekspresija PD-L1 tumorja je bila izmerjena pri 79 % bolnikov v skupini z nivolumabom in 77 % bolnikov v skupini z docetakselom. Vrednosti ekspresije PD-L1 tumorja so bile med obema skupinama zdravljena uravnotežene (nivolumab v primerjavi z docetakselom) pri vsaki vnaprej določeni vrednoti ekspresije PD-L1 tumorja: ≥ 1 % (53 % v primerjavi s 55 %), ≥ 5 % (41 % v primerjavi z 38 %) ali ≥ 10 % (37 % v primerjavi s 35 %).

Pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja v skupini z nivolumabom so pri vseh vnaprej določenih vrednostih ekspresije ugotovili večjo verjetnost izboljšanja preživetja v primerjavi z bolniki v skupini z docetakselom, kjer je bilo preživetje podobno kot pri uporabi docetaksela pri bolnikih z majhno ekspresijo PD-L1 tumorja ali brez nje. V smislu deleža celokupnega odziva je bila večja ekspresija PD-L1 povezana z večjim deležem celokupnega odziva. V primerjavi s celokupno populacijo je bilo mediano trajanje odziva daljše pri nivolumabu v primerjavi z docetakselom pri bolnikih brez ekspresije PD-L1 (18,3 meseca v primerjavi s 5,6 meseca) in pri bolnikih z ekspresijo PD-L1

(16,0 meseca v primerjavi s 5,6 meseca).

Povzetek rezultatov deleža celokupnega odziva in celokupnega preživetja glede na ekspresijo PD-L1 tumorja je prikazan v preglednici 8.

Preglednica 8: Delež objektivnega odziva in celokupno preživetje glede na ekspresijo PD-L1 tumorja (študija CA209057)

Ekspresija PD-L1

nivolumab

docetaksel

 

 

Delež objektivnega odziva (ORR) glede na ekspresijo PD-L1 tumorja

 

Najmanjše obdobje spremljanja: 13,2 meseca

 

 

 

 

Razmerje obetov (95 %

 

 

 

IZ)

 

 

 

 

< 1 %

10/108 (9,3 %)

15/101 (14,9 %)

0,59 (0,22; 1,48)

 

95 % IZ: 4,5; 16,4

95 % IZ: 8,6; 23,3

 

≥ 1 %

38/123 (30,9 %)

15/123 (12,2 %)

3,22 (1,60; 6,71)

 

95 % IZ: 22,9; 39,9

95 % IZ: 7,0; 19,3

 

≥ 1 % do < 10 %a

6/37 (16,2 %)

5/ 44 (11,4 %)

1,51 (0,35; 6,85)

 

95 % IZ: 6,2; 32,0

95 % IZ: 3,8; 24,6

 

≥ 10 % do < 50 %a

5/20 (25,0 %)

7/33 (21,2 %)

1,24 (0,26; 5,48)

 

95 % IZ: 8,7; 49,1

95 % IZ: 9,0; 38,9

 

≥ 50 %a

27/66 (40,9 %)

3/46 (6,5 %)

9,92 (2,68; 54,09)

 

95 % IZ: 29,0; 53,7

95 % IZ: 1,4; 17,9

 

Celokupno preživetje (OS) glede na ekspresijo PD-L1 tumorja

Najmanjše obdobje spremljanja: 13,2 meseca

 

Število dogodkov (število bolnikov)

Nestratificirano

 

 

 

razmerje ogroženosti

 

 

 

(95 % IZ)

< 1 %

77 (108)

75 (101)

0,90 (0,66; 1,24)

≥ 1 %

68 (123)

93 (123)

0,59 (0,43; 0,82)

≥ 1 % do < 10 %a

27 (37)

30 (44)

1,33 (0,79; 2,24)

≥ 10 % do < 50 %a

11 (20)

26 (33)

0,61 (0,30; 1,23)

≥ 50 %a

30 (66)

37 (46)

0,32 (0,20; 0,53)

Dopolnjena analiza

Najmanjše obdobje spremljanja: 24,2 meseca

< 1 %

91 (108)

86 (101)

0,91 (0,67; 1,22)

≥ 1 %

87 (123)

103 (123)

0,62 (0,47; 0,83)

aPost-hoc analiza; rezultate je treba interpretirati previdno, saj je velikost vzorca podskupine majhna, v času analize pa test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx ni bil analitično validiran pri vrednostih ekspresije 10 % ali 50 %.

V skupini z nivolumabom je v prvih 3 mesecih umrl večji delež bolnikov (59/292, 20,2 %) kot v skupini z docetakselom (44/290, 15,2 %). Rezultati post-hoc eksploratorne analize multivariat so pokazali, da je pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom, in so imeli slabše prognostične dejavnike in/ali agresivno bolezen v kombinaciji z manjšo ekspresijo PD-L1 tumorja (npr. < 50 %) ali brez nje, tveganje za smrt v prvih 3 mesecih lahko večje.

Pri analizah po podskupinah pri bolnikih, ki niso nikoli kadili ali katerih tumor je imel EGFR aktivirajoče mutacije, niso ugotovili koristi za preživetje v primerjavi z docetakselom, vendar pa zaradi majhnega števila bolnikov, ti podatki ne omogočajo definitivnih zaključkov.

Karcinom ledvičnih celic

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg kot samostojnega zdravila za zdravljenje napredovalega svetloceličnega karcinoma ledvičnih celic so vrednotili v randomizirani, odprti študiji

3. faze (študija CA209025). V študijo so bili vključeni bolniki (stari 18 let ali starejši), pri katerih je bolezen med ali po 1 ali 2 režimih predhodnega antiangiogenega zdravljenja napredovala in se predhodno niso zdravili z več kot 3 režimi sistemskega zdravljenja. Bolniki so imeli oceno stanja telesne zmogljivosti po Karnofskem (KPS) ≥ 70 %. Bolnike so v to študijo vključili ne glede na status PD-L1 tumorja. Bolnike z anamnezo zasevkov v možganih ali s trenutnimi zasevki v možganih, predhodnim zdravljenjem z zaviralcem mTOR (tarče rapamicina pri sesalcih; mammalian target of rapamycin), aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so iz te študije izključili.

Skupno 821 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg (n = 410) v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna ali na zdravljenje z everolimusom (n = 411) v odmerku 10 mg peroralno enkrat na dan. Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Prvo vrednotenje tumorja je bilo izvedeno 8 tednov po randomizaciji in se je prvo leto zdravljenja nadaljevalo na vsakih 8 tednov, nato pa na vsakih

12 tednov do napredovanja bolezni ali ukinitve zdravljenja, kar koli se je zgodilo kasneje. Pri bolnikih, ki so zdravljenje zaključili zaradi drugih razlogov in ne napredovanja bolezni, se je vrednotenje tumorja nadaljevalo tudi po zdravljenju. Zdravljenje po začetnem napredovanju bolezni po merilih RECIST, različica 1.1 je bilo dovoljeno, če je po presoji raziskovalca pri bolniku bila prisotna klinična korist in je bolnik študijsko zdravilo prenašal. Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje. Sekundarna merila učinkovitosti so vključevala raziskovalčevo oceno deleža objektivnega odziva in preživetje brez napredovanja bolezni.

Izhodiščne lastnosti so bile na splošno med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov je bila

62 let (razpon: 18-88), 40 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 9 % bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bilo moškega spola (75 %) in belcev (88 %), zastopane so bile vse rizične skupine po MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), 34 % bolnikov je imelo oceno stanja telesne zmogljivosti po Karnofskem od 70 do 80 %, 66 % bolnikov pa od 90 do 100 %. Večina bolnikov (72 %) se je zdravila z enim predhodnim antiangiogenim zdravljenjem. Mediano trajanje časa od začetne diagnoze do randomizacije je bilo 2,6 leta v obeh skupinah, v skupini z nivolumabom in skupini z everolimusom. Mediano trajanje zdravljenja je pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom, znašalo 5,5 meseca (razpon: 0- 29,6+ meseca). pri bolnikih, ki so se zdravili z everolimusom, pa 3,7 meseca (razpon: 6 dni-25,7+ meseca).

Pri 44 % bolnikov se je zdravljenje z nivolumabom nadaljevalo po napredovanju bolezni.

Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja sta prikazani na sliki 7.

Slika 7: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija CA209025)

Verjetnost preživetja

Število ogroženih oseb

 

Celokupno preživetje (meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

everolimus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab 3 mg/kg (dogodki: 183/410), mediana in 95 % IZ: 25,00 (21,75; ni podatka) everolimus 10 mg (dogodki: 215/411), mediana in 95 % IZ: 19,55 (17,64; 23,06)

Pri vnaprej predvideni vmesni analizi po 398 opaženih dogodkih (70 % predvidenega števila dogodkov za končno analizo) je preskušanje pokazalo statistično pomembno izboljšanje celokupnega preživetja pri bolnikih, randomiziranih na nivolumab, v primerjavi z everolimusom (preglednica 9 in slika 7). Korist za celokupno preživetje je bila opažena ne glede na nivo ekspresije PD-L1 tumorja. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 9.

Preglednica 9:

Rezultati učinkovitosti (študija CA209025)

 

 

 

nivolumab

everolimus

 

 

(n = 410)

(n = 411)

Celokupno preživetje

 

 

 

 

Dogodki

 

183 (45 %)

215 (52 %)

Razmerje ogroženosti

 

 

0,73

 

98,52 % IZ

 

 

(0,57; 0,93)

 

p-vrednost

 

 

0,0018

 

Mediana (95 % IZ)

25,0 (21,7; NE)

19,6 (17,6; 23,1)

Delež (95 % IZ)

 

 

 

 

 

v 6. mesecu

 

89,2 (85,7; 91,8)

81,2 (77,0; 84,7)

v 12. mesecu

 

76,0 (71,5; 79,9)

66,7 (61,8; 71,0)

Objektivni odziv

 

(25,1 %)

(5,4 %)

(95 % IZ)

(21,0; 29,6)

(3,4; 8,0)

Razmerje obetov (95 % IZ)

 

 

5,98 (3,68; 9,72)

 

p-vrednost

 

 

< 0,0001

 

Popolni odziv (CR)

(1,0 %)

(0,5 %)

Delni odziv (PR)

 

(24,1 %)

(4,9 %)

Stabilna bolezen (SD)

(34,4 %)

(55,2 %)

Mediana trajanja odziva

 

 

 

 

Meseci (razpon)

 

11,99

(0,0-27,6+)

11,99

(0,0+-22,2+)

Mediana časa do odziva

 

 

 

 

Meseci (razpon)

 

3,5

(1,4-24,8)

3,7

(1,5-11,2)

Preživetje brez napredovanja

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

Dogodki

 

318 (77,6 %)

322 (78,3 %)

Razmerje ogroženosti

 

 

0,88

 

95 % IZ

 

 

(0,75; 1,03)

 

p-vrednost

 

 

0,1135

 

Mediana (95 % IZ)

4,6 (3,71; 5,39)

4,4 (3,71; 5,52)

+” označuje krnjene podatke.

 

 

 

 

NE = neocenljivo

 

 

 

 

 

Mediana časa do nastopa objektivnega odziva je znašala 3,5 meseca (razpon: 1,4-24,8 meseca) po začetku zdravljenja z nivolumabom. Pri devetinštiridesetih (47,6 %) bolnikih z odzivom je ta še prisoten, s trajanjem v razponu od 0,0-27,6+ meseca.

Celokupno preživetje bi lahko spremljalo izboljšanje z boleznijo povezanih simptomov in za bolezen nespecifične kakovosti življenja, kar je bilo ovrednoteno s pomočjo validiranih in zanesljivih

lestvic FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms) in EuroQoL EQ-5D. Pomembno izboljšanje simptomov (minimalna pomembna razlika (MID) = 2 točki po lestvici FKSI-DRS; p < 0,001) in časa do izboljšanja (razmerje ogroženosti = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) je bilo pomembno boljše pri bolnikih v skupini z nivolumabom. Obe skupini v študiji sta se zdravili z zdravilno učinkovino, vendar pa je podatke o kakovosti življenja treba interpretirati v kontekstu odprte zasnove študije in posledično razlagati previdno.

Klasični Hodgkinov limfom

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg kot samostojnega zdravila za zdravljenje ponovljenega ali neodzivnega cHL po ASCT in zdravljenju z brentuksimabom vedotinom so vrednotili v dveh multicentričnih, odprtih, enoskupinskih študijah (CA209205 in CA209039).

Študija CA209205, ki še poteka, je odprta enoskupinska študija 2. faze uporabe nivolumaba pri cHL z več kohortami. V kohorto B je vključenih 80 bolnikov, ki prejemajo nivolumab v odmerku 3 mg/kg v monoterapiji v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna po ASCT in zdravljenju z brentuksimabom vedotinom. Prvo vrednotenje tumorja je bilo izvedeno 9 tednov po začetku zdravljenja in se je nadaljevalo do napredovanja bolezni ali prekinitve zdravljenja. Primarno merilo izida učinkovitosti je bil delež objektivnega odziva (ORR), kar je ovrednotil neodvisni odbor za radiološki pregled (IRRC). Dodatna merila učinkovitosti vključujejo trajanje odziva.

Študija CA209039 je bila odprta, multicentrična študija faze 1b s povečevanjem odmerka in uporabo različnih odmerkov nivolumaba pri ponovitvi/neodzivnosti malignih hematoloških bolezni, ki je vključevala 23 bolnikov s cHL, ki so se zdravili z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg v monoterapiji. 15 od teh bolnikov se je predhodno rešilno zdravilo z brentuksimabom vedotinom po ASCT, podobno kot bolniki v kohorti B v študiji CA209205. Prvo vrednotenje tumorja je bilo izvedeno 4 tedne po začetku zdravljenja in se je nadaljevalo do napredovanja bolezni ali prekinitve zdravljenja. Vrednotenje učinkovitosti je vključevalo raziskovalčevo oceno deleža objektivnega odziva (ORR), kar je retrospektivno ovrednotil tudi neodvisni odbor za radiološki pregled (IRRC), in trajanje odziva.

Podatki, pridobljeni pri 80 bolnikih iz kohorte B v študiji CA209205 in pri 15 bolnikih iz

študije CA209039, ki so se predhodno zdravili z brentuksimabom vedotinom po ASCT, so združeni skupaj. Izhodiščne lastnosti so v obeh študijah podobne (glejte preglednico 10 v nadaljevanju).

Preglednica 10: Izhodiščne lastnosti bolnikov v kohorti B v študiji CA209205 in študiji CA209039

 

Kohorta B študije

Kohorta B študije

Študija CA209039

 

CA209205 in

CA209205 a

(n = 15)

 

študija CA209039

(n = 80)

 

 

(n = 95)

 

 

 

Mediana starost, leta (razpon)

37,0 (18–72)

37,0 (18–72)

40,0 (24–54)

Spol

61 (64 %)M / 34 (36 %)Ž

51 (64 %)M / 29 (36 %)Ž

10 (67 %)M / 5 (33 %)Ž

ECOG status

 

 

 

 

 

(52 %)

(52,5 %)

7 (47 %)

(48 %)

(47,5 %)

8 (53 %)

≥ 5 predhodnih linij

(52 %)

39 (49 %)

10 (67 %)

sistemskega zdravljenja

 

 

 

 

 

Predhodna ASCT

 

 

 

 

 

(92 %)

(92,5 %)

13 (87 %)

≥ 2

(8 %)

(7,5 %)

2 (13 %)

Leta od zadnje presaditve do

3,5 (0,2–19,0)

3,4 (0,2–19,0)

5,6 (0,5–15,0)

prvega odmerka študijskega

 

 

 

 

 

zdravila, mediana (min- maks.)

a V izhodišču so bili B-simptomi prisotni pri 18/80 (25 %) bolnikov v kohorti B študije CA209205.

Učinkovitost je v obeh študijah ovrednotil isti neodvisni odbor za radiološki pregled (IRRC). Rezultati so prikazani v preglednici 11.

Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s ponovljenim/neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom

 

Kohorta B študije

Kohorta B študije

Študija CA209039

 

CA209205a in študija

CA209205a

(n = 15)

 

CA209039

(n = 80)

 

 

(n = 95)

 

 

Delež objektivnega odziva; (95 % IZ)

63 (66 %); (56; 76)

54 (68 %); (56; 78)

9 (60 %); (32; 84)

Delež popolne remisije; (95 % IZ)

6 (6 %); (2; 13)

6 (8 %); (3; 16)

0 (0 %); (0; 22)

Delež delne remisije; (95 % IZ)

57 (60 %); (49; 70)

48 (60 %); (48; 71)

9 (60 %); (32; 84)

Stabilna bolezen, n (%)

22 (23)

17 (21)

5 (33)

Mediana trajanja odziva (meseci)b

13,1

13,1

12,0

(95 % IZ)

(9,5; NE)

(8,7; NE)

(1,8; NE)

Min, maks.

0,0+; 23,1+

0,0+; 14,2+

1,8; 23,1+

Mediana časa do odziva (meseci)

2,0

2,1

0,8

Min, maks.

0,7; 11,1

1,6; 11,1

0,7; 4,1

Mediana trajanja spremljanja (meseci)

15,8

15,4

21,9

Razpon (meseci)

1,9 do 27,6

1,9 do 18,5

11,2 do 27,6

Delež preživetja brez napredovanja

bolezni v 12. mesecu

(45; 68)

(41; 66)

(37; 88)

(95 % IZ)

 

 

 

aV času predložitve podatkov je spremljanje še trajalo.

bNestabilnost podatkov je posledica omejenega trajanja odziva za kohorto B, kar je posledica krnjenja.

Presaditev je bila kot naknadno zdravljenje opravljena pri devetih bolnikih (6 bolnikov v študiji CA209205 in 3 bolniki v študiji CA209039).

Post-hoc analiza 80 bolnikov iz kohorte B študije CA209205 je pokazala, da pri 37 bolnikih odziv na predhodno zdravljenje z brentuksimabom vedotinom ni bil dosežen. Pri teh 37 bolnikih je delež objektivnega odziva (ORR) na zdravljenje z nivolumabom znašal 59,5 % (22/37). Pri 22 bolnikih z odzivom na zdravljenje z nivolumabom, ki niso dosegli odziva pri predhodnem zdravljenju z brentuksimabom vedotinom, mediano trajanje odziva znaša 13,14 meseca (13,14; ni na voljo).

V izhodišču so bili B-simptomi prisotni pri 25 % (18/80) bolnikov v kohorti B študije CA209205. Pri zdravljenju z nivolumabom so se B-simptomi hitro izboljšali pri 88,9 % (16/18) bolnikov, mediani čas do izboljšanja pa je znašal 1,9 meseca.

Ploščatocelični karcinom glave in vratu

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg kot samostojnega zdravila za zdravljenje metastatskega ali ponovljenega SCCHN so vrednotili v randomizirani, odprti študiji 3. faze (CA209141). V študijo so bili vključeni bolniki (stari 18 let ali starejši), pri katerih je bolezen med ali v 6 mesecih po zdravljenju z režimom na osnovi platine napredovala in so imeli oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Predhodno zdravljenje na osnovi platine je bilo uvedeno v okviru adjuvantnega, neoadjuvantnega, primarnega ali ponovnega zdravljenja ali zdravljenja zasevkov. Bolnike so vključili ne glede na status PD-L1 tumorja ali status humanega virusa papiloma (HPV). Bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo, zdravstvenimi stanji, ki jih je treba zdraviti z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, s ponovljenim ali z metastatskim karcinomom nosnega dela žrela, ploščatoceličnim karcinomom neznanega primarnega izvora, žleze slinavke ali neploščatocelične histologije (npr. sluznični melanom) ali z aktivnimi zasevki v možganih ali leptomeningah so iz študije izključili. Bolniki z zdravljenimi zasevki v možganih so bili primerni za vključitev, če se je nevrološko stanje povrnilo do izhodiščnega stanja vsaj 2 tedna pred vključitvijo in se niso zdravili s kortikosteroidi ali pa je zdravljenje potekalo z ustaljenim odmerjanjem ali z nižanjem odmerka kortikosteroida, ki je ustrezal odmerjanju < 10 mg prednizona na dan.

Skupno 361 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna (n = 240) ali na zdravljenje z zdravilom po izbiri raziskovalca: cetuksimab (n = 15) v polnilnem odmerku 400 mg/m2 in nato v odmerku 250 mg/m2

tedensko, metotreksat (n = 52) v odmerku od 40 do 60 mg/m2 tedensko ali docetaksel (n = 54) v odmerku od 30 do 40 mg/m2 tedensko. Randomizacija je bila razslojena gleda na predhodno zdravljenje s cetuksimabom. Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Vrednotenje tumorja po merilih RECIST, različica 1.1, je bilo izvedeno 9 tednov po randomizaciji, nato pa se je nadaljevalo vsakih 6 tednov. Zdravljenje z nivolumabom po začetnem napredovanju bolezni po merilih RECIST, različica 1.1, je bilo dovoljeno, če je po presoji raziskovalca pri bolniku bila prisotna klinična korist in je bolnik študijsko zdravilo prenašal. Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS - overall survival). Ključni sekundarni merili učinkovitosti sta bili raziskovalčeva ocena preživetja brez napredovanja bolezni

(PFS - progression-free survival) in delež objektivnega odziva (ORR - objective response rate). Izvedene so bile še dodatne, vnaprej predvidene analize po podskupinah za ovrednotenje učinkovitosti glede na ekspresijo PD-L1 tumorja pri vnaprej določenih vrednostih 1 %, 5 % in 10 %.

Pred randomizacijo so sistematično zbrali vzorce tumorskega tkiva z namenom izvedbe vnaprej predvidenih analiz učinkovitosti glede na ekspresijo PD-L1 tumorja. Ekspresija PD-L1 tumorja je bila določena s testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Izhodiščne lastnosti so bile na splošno med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov je

bila 60 let (razpon: 28-83), 31 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 5 % bolnikov pa ≥ 75 let. 83 % bolnikov je bilo moškega spola in 83 % bolnikov je bilo belcev. Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču je bila 0 (20 %) ali 1 (78 %). 77 % bolnikov je bilo nekdanjih/trenutnih kadilcev, 90 % bolnikov je imelo bolezen v IV. stadiju, 66 % bolnikov je imelo dve leziji ali več, 45 % bolnikov se je predhodno zdravilo z eno linijo sistemskega zdravljenja, 34 % z dvema linijama sistemskega zdravljenja, 20 % pa s tremi linijami ali več sistemskega zdravljenja. 25 % bolnikov je bilo pozitivnih za HPV-16.

Pri spremljanju, ki je trajalo najmanj 11,4 meseca, je preskušanje pokazalo statistično pomembno izboljšanje celokupnega preživetja pri bolnikih, randomiziranih na nivolumab, v primerjavi z zdravilom po izbiri raziskovalca. Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja sta prikazani na sliki 8. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 12.

Slika 8: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (študija CA209141)

Verjetnost preživetja

Število ogroženih oseb

Celokupno preživetje (meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab

 

 

 

 

 

 

 

 

izbira raziskovalca

 

 

 

 

 

 

 

nivolumab 3 mg/kg (dogodki: 184/240), mediana in 95 % IZ: 7,72 (5,68; 8,77) izbira raziskovalca (dogodki: 105/121), mediana in 95 % IZ: 5,06 (4,04; 6,24)

Preglednica 12: Rezultati učinkovitosti (študija CA209141)

 

nivolumab

izbira raziskovalca

 

(n = 240)

(n = 121)

Celokupno preživetje

 

 

Dogodki

184 (76,7 %)

105 (86,8 %)

Razmerje ogroženostia

 

0,71

(95 % IZ)

 

(0,55; 0,90)

p-vrednostb

 

0,0048

Mediana (95 % IZ) (meseci)

7,72 (5,68; 8,77)

5,06 (4,04; 6,24)

Delež (95 % IZ) v 6. mesecu

56,5 (49,9; 62,5)

43,0 (34,0; 51,7)

Delež (95 % IZ) v 12. mesecu

34,0 (28,0; 40,1)

19,7 (13,0; 27,3)

Delež (95 % IZ) v 18. mesecu

21,5 (16,2; 27,4)

8,3 (3,6; 15,7)

Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

Dogodki

204 (85,0 %)

104 (86,0 %)

Razmerje ogroženosti

 

0,87

95 % IZ

 

(0,69; 1,11)

p-vrednost

 

0,2597

Mediana (95 % IZ) (meseci)

2,04 (1,91; 2,14)

2,33 (1,97; 3,12)

Delež (95 % IZ) v 6. mesecu

21,0 (15,9; 26,6)

11,1 (5,9; 18,3)

Delež (95 % IZ) v 12. mesecu

9,5 (6,0; 13,9)

2,5 (0,5; 7,8)

Potrjeni objektivni odzivc

32 (13,3 %)

7 (5,8 %)

(95 % IZ)

(9,3; 18,3)

(2,4; 11,6)

Razmerje obetov (95 % IZ)

 

2,49 (1,07; 5,82)

Popolni odziv (CR)

6 (2,5 %)

1 (0,8 %)

Delni odziv (PR)

26 (10,8 %)

6 (5,0 %)

Stabilna bolezen (SD)

55 (22,9 %)

43 (35,5 %)

Mediana časa do odziva

 

 

Meseci (razpon)

2,1 (1,8-7,4)

2,0 (1,9-4,6)

Mediana trajanja odziva

 

 

Meseci (razpon)

9,7 (2,8-20,3+)

4,0 (1,5+-8,5+)

aNa osnovi modela stratificiranih proporcionalnih ogroženosti.

bp-vrednost na osnovi testa log-rank, stratificiranega gleda na predhodno zdravljenje s cetuksimabom; ustrezna O’Brien-Flemingova mejna vrednost signifikantne učinkovitosti je 0,0227.

cV skupini z nivolumabom sta bila dva bolnika s popolnim odzivom (CR) in sedem bolnikov z delnim odzivom (PR), ki so imeli ekspresijo PD-L1 tumorja < 1 %.

Merljiva ekspresija PD-L1 tumorja je bila izmerjena pri 67 % bolnikov v skupini zdravljenja z nivolumabom in 82 % bolnikov v skupini zdravljenja z zdravilom po izbiri raziskovalca. Vrednosti ekspresije PD-L1 tumorja so bile med obema skupinama zdravljena uravnotežene (nivolumab v primerjavi z zdravilom po izbiri raziskovalca) pri vsaki vnaprej določeni vrednoti ekspresije PD-L1 tumorja: ≥ 1 % (55 % v primerjavi z 62 %), ≥ 5 % (34 % v primerjavi s 43 %) ali ≥ 10 % (27 % v primerjavi s 34 %).

Pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorja v skupini zdravljenja z nivolumabom so pri vseh vnaprej določenih vrednostih ekspresije ugotovili večjo verjetnost izboljšanja preživetja v primerjavi z bolniki v skupini zdravljenja z zdravilom po izbiri raziskovalca. Obseg koristi za celokupno preživetje je bil pri vrednostih ekspresije PD-L1 tumorja ≥ 1 %, ≥ 5 % ali ≥ 10 % konsistenten (glejte preglednico 13).

Preglednica 13: Celokupno preživetje (OS) glede na ekspresijo PD-L1 tumorja (študija CA209141)

Ekspresija PD-L1

nivolumab

izbira raziskovalca

 

 

 

 

Celokupno preživetje (OS) glede na ekspresijo PD-L1 tumorja

 

Število dogodkov (število bolnikov)

Nestratificirano

 

 

 

razmerje ogroženosti

 

 

 

(95 % IZ)

< 1%

56 (73)

32 (38)

0,83 (0,54; 1,29)

≥ 1%

66 (88)

55 (61)

0,53 (0,37; 0,77)

≥ 5%

39 (54)

40 (43)

0,51 (0,32; 0,80)

≥ 10%

30 (43)

31 (34)

0,57 (0,34; 0,95)

 

 

 

 

V eksplorativni post-hoc analizi so z nevalidirano analizo analizirali ekspresijo PD-L1 tumorske celice in ekspresijo PD-L1 s tumorjem povezane imunske celice (TAIC; tumour-associated immune cell) v povezavi z obsegom učinka zdravljenja z nivolumabom v primerjavi z zdravljenjem z zdravilom po izbiri raziskovalca. Analiza je pokazala, da s koristjo zdravljenja z nivolumabom v primerjavi z zdravljenjem z zdravilom po izbiri raziskovalca ni povezana le ekspresija PD-L1 tumorske celice temveč domnevno tudi ekspresija PD-L1 TAIC (glejte preglednico 14). Zaradi majhnega števila bolnikov v podskupini in eksplorativne narave analize ti podatki ne omogočajo definitivnih zaključkov.

Preglednica 14: Učinkovitost glede na ekspresijo PD-L1 tumorske celice in TAIC (študija CA209141)

 

Mediana OSa (meseci)

Mediana PFSa (meseci)

ORR (%)

 

HRb (95 % IZ)

HRb (95 % IZ)

(95 % IZ)c

 

nivolumab

izbira

nivolumab

izbira

nivolumab

izbira

 

 

raziskovalca

 

raziskovalca

 

raziskovalca

 

 

 

 

 

 

 

PD-L1 ≥ 1 %,

9,10

4,60

3,19

1,97

19,7

PD-L1+ TAIC obilnod

0,43 (0,28; 0,67)

0,48 (0,31; 0,75)

(10,6; 31,8)

(0; 7,5)

(61 nivolumab,

47 izbira raziskovalca)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PD-L1 ≥ 1 %,

6,67

4,93

1,99

2,04

11,1

7,1

PD-L1+ TAIC redkod

0,89 (0,44; 1,80)

0,93 (0,46; 1,88)

(2,4; 29,2)

(0,2; 33,9)

(27 nivolumab,

14 izbira raziskovalca)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PD-L1 < 1 %,

11,73

6,51

2,10

2,73

18,6

12,0

PD-L1+ TAIC obilnod

0,67 (0,38; 1,18)

0,96 (0,55; 1,67)

(8,4; 33,4)

(2,5; 31,2)

(43 nivolumab,

25 izbira raziskovalca)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PD-L1 < 1 %,

3,71

4,85

1,84

2,12

3,7

10,0

PD-L1+ TAIC redkod

1,09 (0,50; 2,36)

1,91 (0,84; 4,36)

(< 0,1; 19,0)

(0,3; 44,5)

(27 nivolumab,

10 izbira raziskovalca)

aCelokupno preživetje (OS) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) sta ocenjeni s Kaplan- Meierjevo metodo.

bRazmerje ogroženosti (HR) v vsaki podskupini izhaja iz Coxovega modela proporcionalnih hazardov z zdravljenjem kot edino kovariato.

cInterval zaupanja za delež objektivnega odziva (ORR) je izračunan s Clopper-Pearsonovo metodo.

dPD-L1+ TAIC v mikrookolju tumorja so kvalitativno ocenili in na osnovi ocene patologa označili z izrazi “številno”, “vmesno” in “redko”. Skupini “številno” in “vmesno” so združili v skupino “obilno”.

Bolnike s primarnim mestom raka v ustnem delu žrela po oceni raziskovalca so testirali na HPV (imunohistokemično [IHC] določanje p16). Korist za celokupno preživetje (OS) je bila opažena ne glede na status HPV (HPV-pozitivni: razmerje ogroženosti = 0,63; 95 % interval zaupanja: 0,38; 1,04,

HPV-negativni: razmerje ogroženosti = 0,64; 95 % interval zaupanja: 0,40; 1,03 in HPV-neznano: razmerje ogroženosti = 0,78; 95 % interval zaupanja: 0,55; 1,10).

Izide zdravljenja o katerih so poročali bolniki (PROs, patient-reported outcomes) so ocenili s pomočjo vprašalnikov EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 in 3-stopenjskim EQ-5D. Pri spremljanju, ki je trajalo več kot 15 tednov, so bili izidi po poročanju bolnikov, ki so se zdravili z nivolumabom, stabilni, pri bolnikih, ki so bili dodeljeni na zdravljenje z zdravilom po izbiri raziskovalca, pa je bilo opazno pomembno pojemanje aktivnosti (npr. telesnih, družinskih, socialnih) in zdravstvenega stanja, pa tudi večjo bolezensko simptomatiko (npr. utrujenost, dispneja, izguba apetita, bolečina, senzorične težave, težave s socialnimi stiki). Podatke o izidih zdravljenja po poročanju bolnikov je treba interpretirati v kontekstu odprte zasnove študije in jih zato obravnavati previdno.

Urotelijski karcinom

Odprta študija 2. faze (študija CA209275)

Varnost in učinkovitost nivolumaba v odmerku 3 mg/kg kot samostojnega zdravila za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim urotelijskim karcinomom so vrednotili v multicentrični, odprti, enoskupinski študiji 2. faze (CA209275).

V študijo so bili vključeni bolniki (stari 18 let ali starejši), pri katerih je bolezen napredovala med ali po zdravljenju že napredovale ali metastatske bolezni s kemoterapijo, ki je vključevala platino, oziroma je bolezen napredovala v 12 mesecih neoadjuvantnega ali adjuvantnega zdravljenja s kemoterapijo, ki je vključevala platino. Bolniki so imeli oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1 in so bili vključeni ne glede na status PD-L1 tumorja. Bolnike z aktivnimi zasevki v možganih ali leptomeningah, aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so iz študije izključili. Izključili so tudi bolnike z zasevki v jetrih, ki so se predhodno zdravili z več kot 2 linijama kemoterapije.

Učinkovitost so ovrednotili pri skupno 270 bolnikih, ki so prejemali nivolumab v odmerku 3 mg/kg v obliki 60-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna. Najmanjše obdobje spremljanja je znašalo

8,3 meseca. Zdravljenje je trajalo, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler je bolnik zdravljenje prenašal. Prvo vrednotenje tumorja je bilo izvedeno 8 tednov po začetku zdravljenja in se je do

48. tedna nadaljevalo na vsakih 8 tednov, kasneje pa na vsakih 12 tednov do napredovanja bolezni ali ukinitve zdravljenja, kar koli se je zgodilo kasneje. Pri bolnikih, ki so prekinili zdravljenje iz drugih razlogov in ne zaradi napredovanja bolezni, se je vrednotenje tumorja nadaljevalo tudi po prekinitvi zdravljenja. Zdravljenje po začetnem napredovanju bolezni po merilih RECIST, različica 1.1, je bilo dovoljeno, če je po presoji raziskovalca pri bolniku bila prisotna klinična korist, napredovanje bolezni ni bilo hitro in je bolnik študijsko zdravilo prenašal. Primarno merilo izida učinkovitosti je bil delež objektivnega odziva (ORR), kar je bilo ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR - Blinded Independent Central Review). Dodatna merila učinkovitosti vključujejo trajanje odziva, preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupno preživetje (OS).

Mediana starost bolnikov je bila 66 let (razpon: 38 do 90), 55 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 14 %

bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bila belcev (86 %) in moškega spola (78%). Ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG v izhodišču je bila 0 (54 %) ali 1 (46 %).

Preglednica 15: Rezultati učinkovitosti (študija CA209275)a

 

 

nivolumab

 

 

(n = 270)

Potrjeni objektivni odziv

 

54 (20,0 %)

(95 % IZ)

 

(15,4; 25,3)

Popolni odziv (CR)

 

8 (3,0 %)

Delni odziv (PR)

 

46 (17,0 %)

Stabilna bolezen (SD)

 

60 (22,2 %)

Mediana trajanja odzivab

 

 

Meseci (razpon)

 

10,4 (1,9+-12,0+)

Mediana časa do odziva

 

 

Meseci (razpon)

 

1,9 (1,6; 7,2)

Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

Dogodki (%)

 

216 (80 %)

Mediana (95 % IZ) v mesecih

 

2,0 (1,9; 2,6)

Delež (95 % IZ) v 6. mesecu

 

26,1 (20,9; 31,5)

Celokupno preživetjec

 

 

Dogodki (%)

 

154 (57 %)

Mediana (95 % IZ) v mesecih

 

8,6 (6,05; 11,27)

Delež (95 % IZ) v 12. mesecu

 

41,0 (34,8; 47,1)

 

 

Vrednost ekspresije PD-L1 tumorja

 

 

< 1 %

≥ 1 %

 

 

 

Potrjeni objektivni odziv

 

 

(95 % IZ)

16 % (10,3; 22,7)

25 % (17,7; 33,6)

 

 

n=146

n=124

Mediana trajanja odziva

 

 

Meseci (razpon)

10,4 (3,7; 12,0+)

ni dosežena (1,9+; 12,0+)

 

Preživetje brez napredovanja bolezni

 

 

Mediana (95 % IZ) v mesecih

1,9 (1,8; 2,0)

3,6 (1,9; 3,7)

Delež (95 % IZ) v 6. mesecu

22,0 (15,6; 29,2)

30,8 (22,7; 39,3)

Celokupno preživetje

 

 

Mediana (95 % IZ) v mesecih

5,9 (4,37; 8,08)

11,6 (9,10; NE)

Delež (95 % IZ) v 12. mesecu

34,0 (26,1; 42,1)

49,2 (39,6; 58,1)

 

 

 

+označuje krnjene podatke.

 

 

aMediana spremljanja 11,5 meseca.

bNestabilni podatki zaradi omejenega trajanja odziva.

cVključuje 4 z uporabo zdravila povezane smrtne izide: 1 pnevmonitis, 1 akutno respiratorno odpoved, 1 respiratorno odpoved in 1 kardiovaskularno odpoved.

NE: neocenljivo.

Rezultati post-hoc eksploratornih analiz kažejo, da lahko pri bolnikih z majhno ekspresijo PD- L1 tumorja (npr. < 1 %) do brez nje k kliničnemu izidu pripomorejo druge lastnosti bolnika (npr.

metastaze v jetrih, visceralne metastaze, vrednost hemoglobina <10 g/dl v izhodišču in stanje telesne zmogljivosti po lestvici ECOG = 1).

Odprta študija 1./2. faze (študija CA209032)

Študija CA209032 je bila odprta študija 1./2. faze z več kohortami, ki je vključevala kohorto

78 bolnikov (vključno z 18 osebami, ki so prejele predvideno navzkrižno zdravljenje s kombinacijo nivolumaba v odmerku 3 mg/k in ipilimumaba v odmerku 1 mg/kg) s podobnimi vključitvenimi kriteriji kot v študiji CA209275 zdravljenja urotelijskega karcinoma z nivolumabom v odmerku

3 mg/kg v monoterapiji. Po najmanjšem obdobju spremljanja 9 mesecev je z raziskovalčevo oceno potrjeni delež objektivnega odziva (ORR) znašal 24,4 % (95 % interval zaupanja: 15,3; 35,4). Mediana trajanja odziva ni bila dosežena (razpon: 4,4-16,6+ meseca). Mediana celokupnega preživetja (OS) je znašala 9,7 meseca (95 % interval zaupanja: 7,26; 16,16). Ocenjeni delež celokupnega preživetja (OS) v 6. mesecu je znašal 69,2 % (interval zaupanja: 57,7; 78,2), v 12. mesecu pa 45,6 % (interval zaupanja: 34,2; 56,3).

Varnost in učinkovitost pri starejših bolnikih

O posebnih razlikah v varnosti in učinkovitosti med starostniki (≥ 65 let) in mlajšimi bolniki (< 65 let) niso poročali. Pri bolnikih z NSCLC in SCCHN, starih 75 let ali starejših, je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ne moremo navesti. Pri bolnikih s cHL, starih 65 let ali starejših, je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ni mogoče navesti.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z nivolumabom za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju malignih solidnih tumorjev, malignih neoplazem limfatičnega tkiva in malignih neoplazem centralnega živčnega sistema (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

V razponu odmerkov od 0,1 do 10 mg/kg je farmakokinetika nivolumaba linearna. Na osnovi podatkov analize populacijske farmakokinetike geometrijski srednji očistek nivolumaba znaša

7,9 ml/uro, končni razpolovni čas 25,0 dni, povprečna izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja pri uporabi odmerka 3 mg/kg vsaka 2 tedna pa 86,6 μg/ml.

Očistek nivolumaba se povečuje s povečevanjem telesne mase. Z uporabo na telesno maso prilagojenih odmerkov zagotovimo približno enakomerno najmanjšo koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja pri širokem razponu telesnih mas (od 34 do 162 kg).

Presnovna pot nivolumaba ni bila opisana. Pričakuje se, da nivolumab razpade do manjših peptidov in aminokislin preko katabolnih poti na enak način kot endogeni IgG.

Nivolumab v kombinaciji z ipilimumabom: Geometrijski srednji očistek nivolumaba je znašal

9,83 ml/uro, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) 7,62 litra, končni razpolovni čas pa 24,1 dni. Pri kombinirani uporabi se je očistek nivolumaba povečal za 35 %, vpliva na očistek ipilimumaba pa ni bilo.

Pri kombinirani uporabi se je očistek nivolumaba v prisotnosti protiteles proti nivolumabu povečal za 25 %. Protitelesa proti ipilimumabu niso vplivala na očistek ipilimumaba.

Posebne populacije

Analiza podatkov populacijske farmakokinetike ne kaže razlik v očistku nivolumaba glede na starost, spol, raso, vrsto solidnega tumorja, velikost tumorja in okvaro jeter. Stanje telesne zmogljivosti po lestvici ECOG, izhodiščna ocena glomerulne filtracije (GFR - glomerular filtration rate), vrednost albumina, telesna masa in blaga okvara jeter so sicer imeli vpliv na očistek nivolumaba, vendar pa učinek ni bil klinično pomemben. Pri bolnikih s cHL je bil očistek nivolumaba za približno 32 % manjši kot pri bolnikih z NSCLC. Razpoložljivi podatki o varnosti kažejo, da to zmanjšanje očistka ni klinično pomembno.

Okvara ledvic

Vpliv okvare ledvic na očistek nivolumaba so v analizah populacijske farmakokinetike ovrednotili pri bolnikih z blago (GFR < 90 in ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), zmerno (GFR < 60

in ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) ali s hudo (GFR < 30 in ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342). Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic niso ugotovili pomembnejših razlik v očistku nivolumaba v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ne moremo navesti (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Vpliv okvare jeter na očistek nivolumaba so v analizah populacijske farmakokinetike ovrednotili pri bolnikih z blago okvaro jeter (skupni bilirubin 1,0 × do 1,5 × ZMN ali AST > ZMN po kriterijih ameriškega Nacionalnega onkološkega inštituta za disfunkcijo jeter; n = 92) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter (skupni bilirubin in AST ≤ ZMN; n = 804). Pri bolnikih z blago okvaro jeter niso ugotovili pomembnejših razlik v očistku nivolumaba v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter. Pri bolnikih z zmerno (skupni bilirubin > 1,5 × do 3 × ZMN in katera koli vrednost AST) ali s hudo okvaro jeter (skupni bilirubin > 3 × ZMN in katera koli vrednost AST) uporabe nivolumaba niso raziskovali (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Na mišjih modelih gestacije je bilo dokazano, da zavrtje PD-L1 signalne poti poruši toleranco za plod in poveča izgube plodov. Vpliv nivolumaba na prenatalni in postnatalni razvoj so raziskovali pri opicah, ki so prejemale nivolumab dvakrat na teden od začetka organogeneze v prvem trimesečju do kotitve. Izpostavljenost je bila bodisi 8-krat bodisi 35-krat večja od izpostavljenosti človeka pri uporabi kliničnega odmerka 3 mg/kg nivolumaba (na osnovi vrednosti AUC). Poročali so o od odmerka odvisnem povečanju izgub plodov in o večji neonatalni umrljivosti od tretjega trimesečja dalje.

Preostali mladiči samic, ki so prejemale nivolumab, so preživeli do predvidenega časa, brez kliničnih znakov, povezanih z uporabo zdravila, sprememb v normalnem razvoju, vplivov na maso organov ali makroskopskih in mikroskopskih patoloških sprememb. Rezultati indeksov rasti, pa tudi teratogeni, nevrovedenjski, imunološki in klinični patološki parametri so bili do 6 meseca po kotitvi primerljivi s kontrolno skupino. Vendar pa se na osnovi mehanizma delovanja nivolumaba pri izpostavljenosti ploda nivolumabu lahko poveča tveganje za razvoj imunsko pogojenih bolezni ali spremeni normalni imunski odziv. Pri miših z izbitim PD-1 so poročali o imunsko pogojenih boleznih.

Študij o vplivu nivolumaba na plodnost niso izvedli.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev citrat dihidrat natrijev klorid manitol (E421)

pentetska kislina (dietilentriaminopentaocetna kislina) polisorbat 80

natrijev hidroksid (za uravnavo pH) klorovodikova kislina (za uravnavo pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili. Zdravila OPDIVO se ne sme infundirati sočasno z drugimi zdravili preko iste intravenske linije.

6.3Rok uporabnosti

Zaprte viale 2 leti

Po odprtju

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo infundirati ali razredčiti in infundirati takoj po odprtju viale.

Po pripravi raztopine za infundiranje

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj.

Če se ne uporabi takoj, je bilo dokazano, da je zdravilo OPDIVO med uporabo kemijsko in fizikalno stabilno 24 ur, če se ga shranjuje pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, zaščitenega pred svetlobo, in največ 8 ur pri temperaturi od 20 °C do 25 °C in sobni svetlobi (to obdobje 8 ur od skupnih 24 ur pa vključuje tudi obdobje same aplikacije zdravila).

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C do 8 °C).

Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po pripravi raztopine za infundiranje glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

4 ml koncentrata v 10-ml viali (steklo tipa I) z zamaškom (obložena butilna guma) in temnomodro dvižno zaporko (aluminij). Pakiranje po 1 vialo.

10 ml koncentrata v 10-ml viali (steklo tipa I) z zamaškom (obložena butilna guma) in sivo dvižno zaporko (aluminij). Pakiranje po 1 vialo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo mora pripraviti ustrezno usposobljena oseba v skladu s pravili dobre prakse, še posebej glede aseptičnih pogojev.

Priprava in aplikacija

Izračun odmerka

Predpisani odmerek za bolnika je podan v mg/kg. Na osnovi predpisanega odmerka izračunajte celotni odmerek, ki ga boste aplicirali bolniku. Za aplikacijo celotnega odmerka boste morda potrebovali več kot eno vialo s koncentratom zdravila OPDIVO.

Celotni odmerek nivolumaba v mg = telesna masa bolnika v kg × predpisani odmerek v mg/kg.

Volumen koncentrata zdravila OPDIVO za pripravo odmerka (ml) = celotni odmerek v mg deljeno z 10 (jakost koncentrata zdravila OPDIVO je 10 mg/ml).

Priprava raztopine za infundiranje

Pri pripravi raztopine za infundiranje morate zagotoviti aseptične pogoje.

Zdravilo OPDIVO se lahko aplicira intravensko:

brez redčenja, po prenosu v infuzijski vsebnik z ustrezno sterilno injekcijsko brizgo, ali

po redčenju do najmanjše koncentracije 1 mg/ml. Končna koncentracija raztopine za infundiranje mora biti v razponu od 1 do 10 mg/ml. Za redčenje koncentrata zdravila OPDIVO lahko uporabite:

0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali

5-odstotno (50 mg/ml) raztopino glukoze za injiciranje.

1. KORAK

Koncentrat zdravila OPDIVO preglejte glede prisotnosti trdnih delcev ali spremembe barve. Viale ne stresajte. Koncentrat zdravila OPDIVO je bistra do opalescentna, brezbarvna do svetlorumena tekočina. Če je raztopina motna, kakršne koli drugačne barve ali vsebuje kakršne koli delce, razen nekaj prosojnih do belih delcev, vialo zavrzite.

Potrebni volumen koncentrata zdravila OPDIVO izvlecite v ustrezno sterilno injekcijsko brizgo. 2. KORAK

Koncentrat prenesite v sterilno, izpraznjeno steklenico ali intravenski vsebnik (PVC ali poliolefin).

Po potrebi koncentrat razredčite s potrebno količino 0,9-odstotne (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 5-odstotne (50 mg/ml) raztopine glukoze za injiciranje. Za lažjo pripravo se lahko koncentrat prenese tudi neposredno v napolnjene vreče, ki vsebujejo ustrezno količino 0,9-odstotne (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 5- odstotne (50 mg/ml) raztopine glukoze za injiciranje.

Raztopino za infundiranje z vrtenjem v rokah nežno premešajte. Ne stresajte.

Aplikacija

OPDIVO raztopine za infundiranje ne smete aplicirati v obliki hitre intravenske ali bolus injekcije. OPDIVO raztopino za infundiranje morate aplicirati v obliki 60-minutne intravenske infuzije. OPDIVO raztopine za infundiranje ne smete infundirati sočasno z drugimi zdravili preko iste intravenske linije. Za infundiranje morate uporabiti ločeno infuzijsko linijo.

Uporabite infuzijski sistem in sterilni, nepirogeni linijski filter, ki minimalno veže proteine (velikost por od 0,2 μm do 1,2 μm).

OPDIVO raztopina za infundiranje je kompatibilna z vsebniki iz PVC-ja in poliolefina, steklenicami, infuzijskimi sistemi iz PVC-ja in linijskimi filtri z membranami iz polietersulfona z velikostjo por od 0,2 µm do 1,2 µm.

Po končanem infundiranju odmerka nivolumaba infuzijsko linijo splaknite z 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali s 5-odstotno (50 mg/ml) raztopino glukoze za injiciranje.

Odstranjevanje

Neporabljene raztopine za infundiranje ne shranjujte za ponovno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/1014/001-002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 19. junij 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept