Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orfadin (nitisinone) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A16AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaOrfadin
ATC kodaA16AX04
Substancanitisinone
ProizvajalecSwedish Orphan Biovitrum International AB

1.IME ZDRAVILA

Orfadin 2 mg trde kapsule

Orfadin 5 mg trde kapsule

Orfadin 10 mg trde kapsule

Orfadin 20 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena kapsula vsebuje 2 mg nitizinona.

Ena kapsula vsebuje 5 mg nitizinona.

Ena kapsula vsebuje 10 mg nitizinona.

Ena kapsula vsebuje 20 mg nitizinona.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Kapsule (6 x 16 mm) motno bele barve s črnim vtisom »NTBC 2mg« na telesu kapsule. Kapsule (6 x 16 mm) motno bele barve s črnim vtisom »NTBC 5mg« na telesu kapsule. Kapsule (6 x 16 mm) motno bele barve s črnim vtisom »NTBC 10mg« na telesu kapsule. Kapsule (6 x 16 mm) motno bele barve s črnim vtisom »NTBC 20mg« na telesu kapsule.

Kapsula vsebuje bel do belkast prašek.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov (vseh starosti) s potrjeno diagnozo dedne tirozinemije tipa 1 (HT-1 – »hereditary tyrosinemia type 1«), ki so hkrati na dieti z nizko vsebnostjo tirozina in fenilalanina.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z nitizinonom mora začeti in nadzorovati zdravnik, usposobljen za zdravljenje bolnikov s

HT-1.

Odmerjanje

Zdravljenje vseh genotipov bolezni je treba začeti čim prej, da se poveča možnost preživetja in se preprečijo zapleti, kot so odpoved jeter, rak na jetrih in bolezni ledvic. Poleg zdravljenja z nitizinonom je potrebna dieta z nizko vsebnostjo fenilalanina in tirozina, pri čemer je treba nadzorovati aminokisline v plazmi (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Priporočeni začetni dnevni odmerek za otroke in odrasle je 1mg/kg telesne mase, ki se jemlje peroralno. Odmerek nitizinona je treba prilagoditi posamezniku. Priporočljivo je dajanje odmerka enkrat dnevno. Vendar se zaradi omejenih podatkov pri bolnikih s telesno maso < 20 kg pri tej populaciji bolnikov priporoča razdelitev skupnega dnevnega odmerka na dva odmerka na dan.

Prilagoditev odmerka

Med rednim nadzorovanjem je treba spremljati sukcinilaceton v urinu, teste delovanja jeter in raven alfa-fetoproteina (glejte poglavje 4.4). Če en mesec po začetku zdravljenja z nitizinonom v urinu še

vedno zasledite sukcinilaceton, je treba odmerek nitizinona povečati na 1,5mg/kg telesne mase na dan. Na podlagi ocene biokemičnih parametrov bo morda potreben odmerek 2mg/kg telesne mase na dan. To je za vse bolnike največji dovoljeni odmerek.

V primeru ugodne biokemične reakcije je treba odmerek prilagoditi le v skladu s povečanjem telesne mase.

Poleg zgoraj navedenih testov bo med začetkom zdravljenja, pri prehodu z dajanja dvakrat na dan na dajanje enkrat na dan ali v primeru poslabšanja morda treba podrobneje spremljati vse razpoložljive biokemične parametre (npr. sukcinilaceton v plazmi, 5-aminolevulinat (ALA) v urinu in delovanje eritrocitne porfobilinogen-sintaze (PBG).

Posebne skupine bolnikov

Za starejše bolnike ali bolnike z ledvično ali jetrno okvaro ni posebnih priporočil glede odmerjanja.

Pediatrična populacija

Priporočeni odmerek v mg/kg telesne mase je enak za otroke in odrasle.

Vendar se zaradi omejenih podatkov pri bolnikih s telesno maso < 20 kg pri tej populaciji bolnikov priporoča razdelitev skupnega dnevnega odmerka na dva odmerka na dan.

Način uporabe

Kapsula se lahko odpre, vsebina pa se tik pred zaužitjem raztopi v manjši količini vode ali predpisani dieti.

Zdravilo Orfadin je na voljo tudi kot 4 mg/ml peroralna suspenzija za pediatrične bolnike, ki imajo težave pri požiranju kapsul.

Če se zdravljenje z nitizinonom začne ob hrani, se priporoča, da se to vzdržuje rutinsko, glejte poglavje

4.5.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Matere, ki jemljejo nitizinon, ne smejo dojiti (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Nadziranje ravni tirozina v plazmi

Pred začetkom zdravljenja z nitizinonom je priporočljivo opraviti pregled oči s špranjsko svetilko. Če se pri bolniku med zdravljenjem z nitizinonom pojavijo motnje vida, mora nemudoma na okulistični pregled. Zdravnik mora ugotoviti, ali se bolnik drži dietnega režima, in izmeriti koncentracijo tirozina v plazmi. Če raven tirozina v plazmi presega 500 mikromolov/l, je treba z dieto še bolj zmanjšati vnos tirozina in fenilalanina. Koncentracije tirozina v plazmi ni priporočljivo zniževati z zmanjšanjem ali prekinitvijo dajanja nitizinona, ker lahko presnovna motnja poslabša bolnikovo klinično stanje.

Spremljanje jeter

Delovanje jeter je treba redno spremljati s testi delovanja jeter in slikanjem. Priporočljivo je tudi spremljanje koncentracij alfa-fetoproteina v serumu. Povečanje koncentracije alfa-fotoproteina je lahko znak neustreznega zdravljenja. Pri bolnikih s povečanim alfa-fetoproteinom ali znaki vozlov na jetrih je treba oceniti možnost, da na jetrih nastane maligna tvorba.

Spremljanje trombocitov in belih krvnih celic

Priporočljivo je redno spremljanje števila trombocitov in belih krvnih celic, ker so med kliničnim ocenjevanjem opazili nekaj primerov reverzibilne trombocitopenije in levkopenije.

Obisk monitorja naj bi bil izveden vsakih 6 mesecev, krajši razmiki med posameznimi obiski so priporočljivi v primeru neželenih dogodkov.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili niso bile izvedene.

Nitizinon se in vitro presnavlja z encimom CYP 3A4, zato bo v primeru dajanja nitizinona skupaj z inhibitorji ali induktorji tega encima morda treba prilagoditi odmerek.

Študije in vitro so pokazale, da nitizonon ne bi smel zavirati presnove, ki deluje preko encimov CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4.

Formalnih študij interakcij zdravila Orfadin trde kapsule s hrano niso opravili, vendar so med zbiranjem podatkov o učinkovitosti in varnosti nitizinon dajali skupaj s hrano. Če se zdravljenje z nitizinonom z zdravilom Orfadin trde kapsule začne ob hrani, se priporoča, da se to vzdržuje rutinsko,glejte poglavje 4.2.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi nitizinona pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila Orfadin ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje z nitizinonom.

Dojenje

Ni znano, ali se nitizinon izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale neželene poporodne učinke zaradi izpostavljenosti nitizinonu v mleku. Matere, ki jemljejo Orfadin, ne smejo dojiti, ker tveganja za dojenčka ni mogoče izključiti (glejte poglavji 4.3 in 5.3).

Plodnost

Podatkov o vplivu nitizinona na plodnost ni.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Orfadin ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Neželeni učinki na oči (glejte poglavje 4.8) lahko vplivajo na vid. Če je prizadet vid, naj bolnik ne vozi in neupravlja strojev, dokler neželen učinek ne izzveni.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Nitizinon s svojim načinom delovanja povečuje ravni tirozina pri vseh bolnikih, zdravljenih z nitizinonom. Neželeni učinki, povezani z očmi, kot so konjunktivitis, motnjava roženice, keratitis, fotofobija in bolečine v očeh, povezane s povečanimi ravnmi tirozina, so zato pogosti. Drugi pogosti neželeni učinki vključujejo trombocitopenijo, levkopenijo in granulocitopenijo. Eksfoliativni dermatitis se lahko pojavi občasno.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki, ki so navedeni spodaj in so razvrščene na podlagi organskih sistemov in absolutne pogostnosti, temeljijo na podatkih iz kliničnega preskušanja in uporabe v obdobju trženja. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥ 1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki, <1/10.000, neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov. Znotraj vsake skupine pogostosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

Pogosti

trombocitopenija, levkopenija,

sistema

 

granulocitopenija

 

Občasni

levkocitoza

Očesne bolezni

Pogosti

konjunktivitis, motnjava

 

 

roženice, keratitis, fotofobija,

 

 

bolečine v očeh

 

Občasni

blefaritis

Bolezni kože in podkožja

Občasni

eksfoliativni dermatitis, kožni

 

 

izpuščaji, pruritus

Preiskave

Zelo pogosti

povečane ravni tirozina

Opis izbranih neželenih učinkov

Zdravljenje z nitizinonom vodi v zvišane ravni tirozina. Povečane ravni tirozina so povezane z neželenimi učinki, povezanimi z očmi, kot somotnjava roženice in hiperkeratozne lezije. Omejitev tirozina in fenilalanina v dieti bi morala omejiti toksičnost, ki je povezana s tem tipom tirozinemijez zniževanjem ravni tirozina (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih študijah je bila granulocitopenija le občasno težka (<0,5x109/l) in ni bila povezana z okužbami. Neželeni učinki, ki vplivajo na organske sisteme v skupini bolezni krvi in limfatičnega sistema, so pri nadaljnjem zdravljenju z nitizinonom izzveneli.

Pediatrična populacija

Varnostni profil v glavnem temelji na pediatričnih bolnikih, ker je treba zdravljenje z nitizinonom začeti takoj, ko je ugotovljena diagnoza dedne tirozinemije tipa 1 (HT-1). Iz kliničnih študij in iz podatkov v obdobju trženja zdravila se pri nobeni indikaciji ne pokaže različen varnostni profil pri različnih podskupinah pediatričnih bolnikov ali drugačen varnostni profil glede na odrasle bolnike.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila nanacionalni center za poročanje, ki je naveden vPrilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Pri osebah, ki imajo normalno dieto brez omejitve tirozina in fenilalanina in pomotoma zaužijejo nitizinon, se bo raven tirozina povečala. Povečane ravni tirozina so povezane s toksičnim učinkom na oči, kožo in živčevje. Zmanjšanje količine tirozina in fenilalanina v dieti bi morale zmanjšati toksičnosti, povezane s to vrsto tirozinemije. Ni podatkov o specifičnosti zdravljenja v primeru prevelikega odmerjanja.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, razna zdravila za bolezni prebavil in presnove, oznaka ATC: A16A X04.

Mehanizem delovanja

Biokemična motnja pri dedni tirozinemiji tipa 1 (HT-1) je pomanjkanje fumarilacetoacetat-hidrolaze, ki je končni encim v katabolni poti tirozina. Nitizinon je kompetitivni inhibitor encima

4-hidroksifenilpiruvat-dioksigenaze, ki v katabolni poti tirozina katalizira stopnjo pred

fumarilacetoacetat-hidrolazo. Pri inhibiciji normalnega katabolizma tirozina pri bolnikih, ki imajo HT-1, nitizinon prepreči akumulacijo toksičnih intermediatov, kot sta maleilacetoacetat in fumarilacetoacetat. Pri bolnikih s HT-1 se ta intermediata pretvorita v toksična presnovka sukcinilaceton in sukcinilacetoacetat. Sukcinilaceton zavira proces sinteze porfirina in povzroča akumulacijo 5-aminolevulinata.

Farmakodinamični učinki

Zdravljenje z nitizinonom omogoča, da se vzpostavi normala presnova porfirina z normalnim delovanjem eritrocitne porfobilinogen-sintaze in 5-aminolevulinatom v urinu, da se zmanjša izločanje sukcinilacetona z urinom, poveča koncentracija tirozina v plazmi in tudi odvajanje fenola z urinom. Razpoložljivi podatki klinične študije so pokazali, da se je sukcinilaceton v urinu pri več kot 90 % bolnikov normaliziral v prvem tednu zdravljenja. Pri ustrezno prilagojenem odmerku nitizinona se v urinu ali plazmi sukcinilaceton ne bi smel pojavljati.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinična študija je bila odprta in nenadzorovana. Pogostnost odmerjanja v študiji je bila dvakrat dnevno. Verjetnosti preživetja po 2, 4 in 6 letih zdravljenja z nitizinonom so povzete v spodnji preglednici.

Študija NTBC (N=250)

Starost na začetku zdravljenja

2 leti

4 leta

6 let

≤ 2 meseca

93 %

93 %

93 %

≤ 6 mesecev

93 %

93 %

93 %

> 6 mesecev

96 %

95 %

95 %

celokupna

94 %

94 %

94 %

Podatki iz študije, uporabljeni kot pretekle kontrolne vrednosti (van Spronsen et al., 1994), so pokazali naslednjo verjetnost preživetja.

Starost pri pojavu simptomov

1 leto

2 leti

< 2 meseca

38 %

29 %

> 2-6 mesecev

74 %

74 %

> 6 mesecev

96 %

96 %

Poleg tega so odkrili, da zdravljenje z nitizinonom, v primerjavi s podatki o zdravljenju zgolj s predpisano dieto, zmanjšuje tveganje za razvoj hepatocelularnega karcinoma (HCK). Odkrili so, da je zgodnji začetek zdravljenja še bolj zmanjšal tveganje za razvoj hepatocelularnega karcinoma.

2-, 4- in 6-letna verjetnost, da se HCK med zdravljenjem z nitizinonom ne bo pojavil pri bolnikih, starih 24 mesecev ali manj na začetku zdravljenja, in pri bolnikih, starih več kot 24mesecev na začetku zdravljenja, je prikazana v naslednji preglednici:

Študija NTBC (N=250)

 

 

Število bolnikov

 

Verjetnost za nepojav HCK (95 % interval

 

 

 

 

 

 

zaupanja) po

 

 

na

po

po

po

2 letih

4 letih

6 letih

 

začetku

2 letih

4 letih

6 letih

 

 

 

Vsi bolnikih

98 %

94 %

91 %

 

 

 

 

 

(95; 100)

(90; 98)

(81; 100)

Začetna

99 %

99 %

99 %

starost

 

 

 

 

(98; 100)

(97; 100)

(94; 100)

≤ 24 mesecev

 

 

 

 

 

 

 

Začetna

92 %

82 %

75 %

starost

 

 

 

 

(84; 100)

(70; 95)

(56; 95)

> 24 mesecev

 

 

 

 

 

 

 

V mednarodni študiji pri bolnikih s HT-1 o zdravljenju zgolj s predpisano dieto so ugotovili, da je bila diagnoza HCK postavljena pri 18 % vseh bolnikov, starih 2 leti in več.

Študija za oceno PK ter učinkovitosti in varnosti enkrat dnevnega odmerjanja v primerjavi z dvakrat dnevnim odmerjanjem je bila opravljena pri 19 bolnikih s HT-1. Klinično pomembnih razlik v neželenih učinkih ali drugih ocenah varnosti med odmerjanjem enkrat na dan in odmerjanjem dvakrat na dan ni bilo. Ob koncu obdobja zdravljenja enkrat na dan ni imel noben bolnik merljivih ravni sukcinilacetona (SA). Študija kaže, da je enkrat dnevno jemanje varno in učinkovito pri bolnikih vseh starosti. Vendar pa so podatki pri bolnikih s telesno maso < 20 kg omejeni.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Formalnih študij absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja nitizinona niso izvedli. Pri desetih zdravih moških prostovoljcih je bil končni razpolovni čas (mediana) nitizinona v plazmi, po zaužitju enega odmerka kapsul nitizinona (1 mg/kg telesne mase), 54 ur (od 39 do 86 ur). Populacijske farmakokinetične analize so bile izvedene na skupini 207bolnikov s HT-1. Očistek zdravila je bil 0,0956 l/kg telesne mase na dan, razpolovni čas pa 52,1ure.

Študije in vitro, pri katerih so uporabili človeške mikrosome jeter in s cDNA izražene encime P450, so pokazale omejeno presnovo preko encima CY P3A4.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Nitizinon je pri kliničnih odmerkih pokazal znake embriofetalne toksičnosti pri miših in kuncih. Pri kuncih je pri odmerkih, večjih od 2,5-kratnega največjega priporočenega odmerka za človeka

(2 mg/kg/dan), povzročil od odmerka odvisno povečanje pogostosti malformacij (umbilikalne hernije in gastroshize).

Študije o pre- in postnatalnem razvoju pri miših so pokazale statistično značilno zmanjšano preživetje mladičev, izpostavljenih 125-krat večjim odmerkom, in zmanjšanje rasti mladičev po odstavitvi pri 25-krat večjih odmerkih v primerjavi z največjim priporočenim odmerkom za človeka. Trend negativnega učinka na preživetje mladičev se začne pri odmerku5 mg/kg/dan. Pri podganah se je izpostavljenost prek mleka pokazala v zmanjšani povprečni telesni masi mladiča in lezijah roženice.

Pri študijah in vitro niso opazili mutagenosti, temveč le rahlo klastogensko aktivnost. In vivo ni bilo znakov genotoksičnosti (test mikronukleusa pri miših in test nenačrtovane sinteze DNK pri miših). V 26-tedenski študiji kancerogenosti pri transgenskih miših (TgrasH2) nitizinon ni pokazal kancerogenega potenciala.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule predgeliran (koruzni) škrob

Ovojnica kapsule

želatina

titanov dioksid (E 171)

Tiskarsko črnilo

črn železov oksid (E 172),

šelak,

propilenglikol, amonijev hidroksid.

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

18 mesecev

Med rokom uporabnosti lahko bolnik shranjuje kapsule pri temperaturi do 25 °C le 2 meseca, potem pa jih mora zavreči.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenka iz HDPE z zaščitno zaporko iz LDPE, ki vsebuje 60 kapsul.

Eno pakiranje vsebuje 1 plastenko.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm

Švedska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/04/303/001

EU/1/04/303/002

EU/1/04/303/003

EU/1/04/303/004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 21. februar 2005

Datum zadnjega podaljšanja: 19. januar 2010

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Orfadin 4 mg/ml peroralna suspenzija

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

1 ml vsebuje 4 mg nitizinona.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

En ml vsebuje:

natrij 0,7 mg (0,03 mmol) glicerol 500 mg

natrijev benzoat 1 mg

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

peroralna suspenzija

Bela, rahlo viskozna motna suspenzija.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov (vseh starosti) s potrjeno diagnozo dedne tirozinemije tipa 1 (HT-1 – »hereditary tyrosinemia type 1«), ki so hkrati na dieti z nizko vsebnostjo tirozina in fenilalanina.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z nitizinonom mora začeti in nadzorovati zdravnik, usposobljen za zdravljenje bolnikov s

HT-1.

Odmerjanje

Zdravljenje vseh genotipov bolezni je treba začeti čim prej, da se poveča možnost preživetja in se preprečijo zapleti, kot so odpoved jeter, rak na jetrih in bolezni ledvic. Poleg zdravljenja z nitizinonom je potrebna dieta z nizko vsebnostjo fenilalanina in tirozina, pri čemer jetreba nadzorovati aminokisline v plazmi (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Priporočeni začetni dnevni odmerek za otroke in odrasle je 1mg/kg telesne mase, ki se jemlje peroralno. Odmerek nitizinona je treba prilagoditi posamezniku. Priporočljivo je dajanje odmerka enkrat dnevno. Vendar se zaradi omejenih podatkov pri bolnikih s telesno maso < 20 kg pri tej populaciji bolnikov priporoča razdelitev skupnega dnevnega odmerka na dva odmerka na dan.

Prilagoditev odmerka

Med rednim nadzorovanjem je treba spremljati sukcinilaceton v urinu, teste delovanja jeter in raven alfa-fetoproteina (glejte poglavje 4.4). Če en mesec po začetku zdravljenja z nitizinonom v urinu še vedno zasledite sukcinilaceton, je treba odmerek nitizinona povečati na 1,5mg/kg telesne mase na dan. Na podlagi ocene biokemičnih parametrov bo morda potreben odmerek 2mg/kg telesne mase na dan. To je za vse bolnike največji dovoljeni odmerek.

V primeru ugodne biokemične reakcije je treba odmerek prilagoditi le v skladu s povečanjem telesne mase.

Poleg zgoraj navedenih testov bo med začetkom zdravljenja, pri prehodu z dajanja dvakrat na dan na dajanje enkrat na dan ali v primeru poslabšanja morda treba podrobneje spremljati vse razpoložljive biokemične parametre (npr. sukcinilaceton v plazmi, 5-aminolevulinat (ALA) v urinu in delovanje eritrocitne porfobilinogen-sintaze (PBG).

Posebne skupine bolnikov

Za starejše bolnike ali bolnike z ledvično ali jetrno okvaro ni posebnih priporočil glede odmerjanja.

Pediatrična populacija

Priporočeni odmerek v mg/kg telesne mase je enak za otroke in odrasle.

Vendar se zaradi omejenih podatkov pri bolnikih s telesno maso < 20 kg pri tej populaciji bolnikov priporoča razdelitev skupnega dnevnega odmerka na dva odmerka na dan.

Način uporabe

Suspenzija se daje bolniku v usta z brizgo za peroralno dajanje brez redčenja. V pakiranju so priložene

1 ml, 3 ml in 5 ml brizge za peroralno dajanje za merjenje odmerka v ml v skladu s predpisanim odmerjanjem. Brizge za peroralno dajanje so graduirane v stopnjah po 0,01 ml, 0,1 ml in 0,2 ml. Spodnja preglednica prikazuje pretvorbo odmerka (mg/ml) za tri velikosti brizg za peroralno dajanje.

Preglednice za pretvorbo odmerka za tri velikosti brizg za peroralno dajanje:

1-ml

Odmerek

 

3-ml

Odmerek

 

5-ml

Odmerek

brizga za

zdravila

 

brizga

zdravila

 

brizga za

zdravila

peroralno

Orfadin

 

za

Orfadin

 

peroralno

Orfadin

dajanje

mg

ml

 

peroraln

mg

ml

 

dajanje

mg

ml

(graduiran

 

 

 

o

 

 

 

(graduiran

 

 

 

 

 

 

 

1,00

0,25

4,5

1,1

13,0

3,2

a po

 

 

 

dajanje

 

 

 

a po

 

 

1,25

0,31

5,0

1,3

14,0

3,6

0,01 ml)

 

(graduir

 

0,2 ml)

1,50

0,38

 

5,5

1,4

 

15,0

3,8

 

 

ana po

 

 

 

1,75

0,44

 

6,0

1,5

 

 

16,0

4,0

 

 

0,1 ml)

 

 

 

2,00

0,50

 

6,5

1,6

 

 

17,0

4,2

 

 

 

 

 

 

2,25

0,56

 

 

7,0

1,8

 

 

18,0

4,6

 

2,50

0,63

 

 

7,5

1,9

 

 

19,0

4,8

 

2,75

0,69

 

 

8,0

2,0

 

 

20,0

5,0

 

3,00

0,75

 

 

8,5

2,1

 

 

 

 

 

3,25

0,81

 

 

9,0

2,3

 

 

 

 

 

3,50

0,88

 

 

9,5

2,4

 

 

 

 

 

3,75

0,94

 

 

10,0

2,5

 

 

 

 

 

4,00

1,00

 

 

10,5

2,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11,0

2,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11,5

2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12,0

3,0

 

 

 

 

Pomembna informacija o navodilih za uporabo:

Pred vsako uporabo je potrebna redisperzija z močnim stresanjem. Pred redisperzijo ima lahko zdravilo obliko trdne pogače z blago motnim supernatantom. Odmerek je treba izvleči in dati takoj po redisperziji. Pomembno je, da se točno upošteva navodila, dana v poglavju6.6, za pripravo in dajanje odmerka, da se zagotovi natančnost odmerjanja.

Priporoča se, da zdravstveni delavec svetuje bolniku ali negovalcu, kako uporabljati brizge za peroralno dajanje, da se zagotovi dajanje pravilne količine, in da je recept v mililitrih.

Zdravilo Orfadin je na voljo tudi v obliki 2 mg, 5 mg, 10 mg in 20 mg kapsul, če je to za bolnika bolj ustrezno.

Priporočljivo je, da se peroralna suspenzija jemlje s hrano, glejte poglavje4.5.

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

Na brizgo za peroralno dajanje ne smejo biti pritrjene igle, intravenski infuzijski sistemi ali katere koli druge naprave za parenteralno dajanje.

Zdravilo Orfadin je samo za peroralno uporabo.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Matere, ki jemljejo nitizinon, ne smejo dojiti (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Nadziranje ravni tirozina v plazmi

Pred začetkom zdravljenja z nitizinonom je priporočljivo opraviti pregled oči s špranjsko svetilko. Če se pri bolniku med zdravljenjem z nitizinonom pojavijo motnje vida, mora nemudoma na okulistični pregled. Zdravnik mora ugotoviti, ali se bolnik drži dietnega režima, in izmeriti koncentracijo tirozina v plazmi. Če raven tirozina v plazmi presega 500 mikromolov/l, je treba z dieto še bolj zmanjšati vnos tirozina in fenilalanina. Koncentracije tirozina v plazmi ni priporočljivo zniževati z zmanjšanjem ali prekinitvijo dajanja nitizinona, ker lahko presnovna motnja poslabša bolnikovo klinično stanje.

Spremljanje jeter

Delovanje jeter je treba redno spremljati s testi delovanja jeter in slikanjem. Priporočljivo je tudi spremljanje koncentracij alfa-fetoproteina v serumu. Povečanje koncentracije alfa-fotoproteina je lahko znak neustreznega zdravljenja. Pri bolnikih s povečanim alfa-fetoproteinom ali znaki vozlov na jetrih je treba oceniti možnost, da na jetrih nastane maligna tvorba.

Spremljanje trombocitov in belih krvnih celic

Priporočljivo je redno spremljanje števila trombocitov in belih krvnih celic, ker so med kliničnim ocenjevanjem opazili nekaj primerov reverzibilne trombocitopenije in levkopenije.

Obisk monitorja naj bi bil izveden vsakih 6 mesecev, krajši razmiki med posameznimi obiski so priporočljivi v primeru neželenih dogodkov.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Glicerol

En ml vsebuje 500 mg. Odmerek 20 ml peroralne suspenzije (10 g glicerola) ali več lahko povzroči glavobol, želodčne motnje in drisko.

Natrij

En ml vsebuje vsebuje 0,7 mg (0,03 mmol).

Natrijev benzoat

En ml vsebuje 1 mg. Povečanje bilirubina po spodrinjenju iz albumina, ki ga povzročijo benzojska kislina in njene soli, lahko poveča zlatenico pri nedonošenčkih in donošenih novorojenčkih z zlatenicoin se razvije v kernikterus (nekonjugirane usedline bilirubina v možganskem tkivu). Pri novorojenih bolnikih je zato zelo pomembno natančno spremljanje ravni bilirubina v plazmi. Ravni bilirubina je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja: pri znatno povečanih ravneh bilirubinav plazmi, zlasti pri bolnikih nedonošenčkih z dejavniki tveganja, kot sta acidoza in nizka raven albumina, je treba razmisliti

o zdravljenju z ustrezno odmerjenim delom kapsule zdravila Orfadin namesto peroralne suspenzije, dokler se ravni nekonjugiranega bilirubina v plazmi ne normalizirajo.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Formalne študije o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili niso bile izvedene.

Nitizinon se in vitro presnavlja z encimom CYP 3A4, zato bo v primeru dajanja nitizinona skupaj z inhibitorji ali induktorji tega encima morda treba prilagoditi odmerek.

Študije in vitro so pokazale, da nitizonon ne bi smel zavirati presnove, ki deluje preko encimov CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4.

Hrana ne vpliva na biološko uporabnost peroralne suspenzije nitizinona, vendar jemanje skupaj s hrano zmanjša hitrost absorpcije in posledično povzroči nižje fluktuacije v serumskih koncentracijah znotraj intervala odmerjanja. Zato se priporoča jemanje peroralne suspenzije s hrano, glejte poglavje4.2.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi nitizinona pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila Orfadin ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje z nitizinonom.

Dojenje

Ni znano, ali se nitizinon izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale neželene poporodne učinke zaradi izpostavljenosti nitizinonu v mleku. Matere, ki jemljejo Orfadin, ne smejo dojiti, ker tveganja za dojenčka ni mogoče izključiti (glejte poglavji 4.3 in 5.3).

Plodnost

Podatkov o vplivu nitizinona na plodnost ni.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Orfadin ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Neželeni učinki na oči (glejte poglavje 4.8) lahko vplivajo na vid. Če je prizadet vid, naj bolnik ne vozi in neupravlja strojev, dokler neželen učinek ne izzveni.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Nitizinon s svojim načinom delovanja povečuje ravni tirozina pri vseh bolnikih, zdravljenih z nitizinonom. Neželeni učinki, povezani z očmi, kot so konjunktivitis, motnjava roženice, keratitis, fotofobija in bolečine v očeh, povezane s povečanimi ravnmi tirozina, so zato pogosti. Drugi pogosti neželeni učinki vključujejo trombocitopenijo, levkopenijo in granulocitopenijo. Eksfoliativni dermatitis se lahko pojavi občasno.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki, ki so navedeni spodaj in so razvrščene na podlagi organskih sistemov in absolutne pogostnosti, temeljijo na podatkih iz kliničnega preskušanja in uporabe v obdobju trženja. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki, <1/10.000, neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov. Znotraj vsake skupine pogostosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Bolezni krvi in limfatičnega

Pogosti

trombocitopenija, levkopenija,

sistema

 

granulocitopenija

 

Občasni

levkocitoza

Očesne bolezni

Pogosti

konjunktivitis, motnjava

 

 

roženice, keratitis, fotofobija,

 

 

bolečine v očeh

 

Občasni

blefaritis

Bolezni kože in podkožja

Občasni

eksfoliativni dermatitis, kožni

 

 

izpuščaji, pruritus

Preiskave

Zelo pogosti

povečane ravni tirozina

Opis izbranih neželenih učinkov

Zdravljenje z nitizinonom vodi v zvišane ravni tirozina. Povečane ravni tirozina so povezane z neželenimi učinki, povezanimi z očmi, kot somotnjava roženice in hiperkeratozne lezije. Omejitev tirozina in fenilalanina v dieti bi morala omejiti toksičnost, ki je povezana s tem tipom tirozinemijez zniževanjem ravni tirozina (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih študijah je bila granulocitopenija le občasno težka (<0,5x109/l) in ni bila povezana z okužbami. Neželeni učinki, ki vplivajo na organske sisteme v skupini bolezni krvi in limfatičnega sistema, so pri nadaljnjem zdravljenju z nitizinonom izzveneli.

Pediatrična populacija

Varnostni profil v glavnem temelji na pediatričnih bolnikih, ker je treba zdravljenje z nitizinonom začeti takoj, ko je ugotovljena diagnoza dedne tirozinemije tipa 1 (HT-1). Iz kliničnih študij in iz podatkov v obdobju trženja zdravila se pri nobeni indikaciji ne pokaže različen varnostni profil pri različnih podskupinah pediatričnih bolnikov ali drugačen varnostni profil glede na odrasle bolnike.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila nanacionalni center za poročanje, ki je naveden vPrilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Pri osebah, ki imajo normalno dieto brez omejitve tirozina in fenilalanina in pomotoma zaužijejo nitizinon, se bo raven tirozina povečala. Povečane ravni tirozina so povezane s toksičnim učinkom na oči, kožo in živčevje. Zmanjšanje količine tirozina in fenilalanina v dieti bi morale zmanjšati toksičnosti, povezane s to vrsto tirozinemije. Ni podatkov o specifičnosti zdravljenja v primeru prevelikega odmerjanja.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, razna zdravila za bolezni prebavil in presnove, oznaka ATC: A16A X04.

Mehanizem delovanja

Biokemična motnja pri dedni tirozinemiji tipa 1 (HT-1) je pomanjkanje fumarilacetoacetat-hidrolaze, ki je končni encim v katabolni poti tirozina. Nitizinon jekompetitivni inhibitor encima 4-hidroksifenilpiruvat-dioksigenaze, ki v katabolni poti tirozina katalizira stopnjo pred fumarilacetoacetat-hidrolazo. Pri inhibiciji normalnega katabolizma tirozina pri bolnikih, ki imajo

HT-1, nitizinon prepreči akumulacijo toksičnih intermediatov, kot sta maleilacetoacetat in fumarilacetoacetat. Pri bolnikih s HT-1 se ta intermediata pretvorita v toksična presnovka sukcinilaceton in sukcinilacetoacetat. Sukcinilaceton zavira proces sinteze porfirina in povzroča akumulacijo 5-aminolevulinata.

Farmakodinamični učinki

Zdravljenje z nitizinonom omogoča, da se vzpostavi normala presnova porfirina z normalnim delovanjem eritrocitne porfobilinogen-sintaze in 5-aminolevulinatom v urinu, da se zmanjša izločanje sukcinilacetona z urinom, poveča koncentracija tirozina v plazmi in tudi odvajanje fenola z urinom. Razpoložljivi podatki klinične študije so pokazali, da se je sukcinilaceton v urinu pri več kot 90 % bolnikov normaliziral v prvem tednu zdravljenja. Pri ustrezno prilagojenem odmerku nitizinona se v urinu ali plazmi sukcinilaceton ne bi smel pojavljati.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinična študija je bila odprta in nenadzorovana. Pogostnost odmerjanja v študiji je bila dvakrat dnevno.

Verjetnosti preživetja po 2, 4 in 6 letih zdravljenja z nitizinonom so povzete v spodnji preglednici.

Študija NTBC (N=250)

Starost na začetku zdravljenja

2 leti

4 leta

6 let

≤ 2 meseca

93 %

93 %

93 %

≤ 6 mesecev

93 %

93 %

93 %

> 6 mesecev

96 %

95 %

95 %

celokupna

94 %

94 %

94 %

Podatki iz študije, uporabljeni kot pretekle kontrolne vrednosti (van Spronsen et al., 1994), so pokazali naslednjo verjetnost preživetja.

Starost pri pojavu simptomov

1 leto

2 leti

< 2 meseca

38 %

29 %

> 2-6 mesecev

74 %

74 %

> 6 mesecev

96 %

96 %

Poleg tega so odkrili, da zdravljenje z nitizinonom, v primerjavi s podatki o zdravljenju zgolj s predpisano dieto, zmanjšuje tveganje za razvoj hepatocelularnega karcinoma (HCK). Odkrili so, da je zgodnji začetek zdravljenja še bolj zmanjšal tveganje za razvoj hepatocelularnega karcinoma.

2-, 4- in 6-letna verjetnost, da se HCK med zdravljenjem z nitizinonom ne bo pojavil pri bolnikih, starih 24 mesecev ali manj na začetku zdravljenja, in pri bolnikih, starih več kot 24mesecev na začetku zdravljenja, je prikazana v naslednji preglednici:

Študija NTBC (N=250)

 

 

Število bolnikov

 

Verjetnost za nepojav HCK (95 % interval

 

 

 

 

 

 

zaupanja) po

 

 

na

po

po

po

2 letih

4 letih

6 letih

 

začetku

2 letih

4 letih

6 letih

 

 

 

Vsi bolnikih

98 %

94 %

91 %

 

 

 

 

 

(95; 100)

(90; 98)

(81; 100)

Začetna

99 %

99 %

99 %

starost

 

 

 

 

(98; 100)

(97; 100)

(94; 100)

≤ 24 mesecev

 

 

 

 

 

 

 

Začetna

92 %

82 %

75 %

starost

 

 

 

 

(84; 100)

(70; 95)

(56; 95)

> 24 mesecev

 

 

 

 

 

 

 

V mednarodni študiji pri bolnikih s HT-1 o zdravljenju zgolj s predpisano dieto so ugotovili, da je bila diagnoza HCK postavljena pri 18 % vseh bolnikov, starih 2 leti in več.

Študija za oceno PK ter učinkovitosti in varnosti enkrat dnevnega odmerjanja v primerjavi z dvakrat dnevnim odmerjanjem je bila opravljena pri 19 bolnikih s HT-1. Klinično pomembnih razlik v neželenih učinkih ali drugih ocenah varnosti med odmerjanjem enkrat na dan in odmerjanjem dvakrat na dan ni bilo. Ob koncu obdobja zdravljenja enkrat na dan ni imel noben bolnik merljivih ravni sukcinilacetona (SA). Študija kaže, da je enkrat dnevno jemanje varno in učinkovito pri bolnikih vseh starosti. Vendar pa so podatki pri bolnikih s telesno maso < 20 kg omejeni.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Formalnih študij absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja nitizinona niso izvedli. Pri desetih zdravih moških prostovoljcih je bil končni razpolovni čas (mediana) nitizinona v plazmi, po zaužitju enega odmerka kapsul nitizinona (1 mg/kg telesne mase), 54 ur (od 39 do 86 ur). Populacijske farmakokinetične analize so bile izvedene na skupini 207 bolnikov s HT-1. Očistek zdravila je bil 0,0956 l/kg telesne mase na dan, razpolovni čas pa 52,1ure.

Študije in vitro, pri katerih so uporabili človeške mikrosome jeter in s cDNA izražene encime P450, so pokazale omejeno presnovo preko encima CY P3A4.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Nitizinon je pri kliničnih odmerkih pokazal znake embriofetalne toksičnosti pri miših in kuncih. Pri kuncih je pri odmerkih, večjih od 2,5-kratnega največjega priporočenega odmerka za človeka

(2 mg/kg/dan), povzročil od odmerka odvisno povečanje pogostosti malformacij (umbilikalne hernije in gastroshize).

Študije o pre- in postnatalnem razvoju pri miših so pokazale statistično značilno zmanjšano preživetje mladičev, izpostavljenih 125-krat večjim odmerkom, in zmanjšanje rasti mladičev po odstavitvi pri 25-krat večjih odmerkih v primerjavi z največjim priporočenim odmerkom za človeka. Trend negativnega učinka na preživetje mladičev se začne pri odmerku5 mg/kg/dan. Pri podganah se je izpostavljenost prek mleka pokazala v zmanjšani povprečni telesni masi mladiča in lezijah roženice.

Pri študijah in vitro niso opazili mutagenosti, temveč le rahlo klastogensko aktivnost. In vivo ni bilo znakov genotoksičnosti (test mikronukleusa pri miših in test nenačrtovane sinteze DNK pri miših). V

26-tedenski študiji kancerogenosti pri transgenskih miših (TgrasH2) nitizinon ni pokazal kancerogenega potenciala.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Hidroksipropil metilceluloza

Glicerol

Polisorbat 80

Natrijev benzoat (E211)

Citronska kislina monohidrat

Natrijev citrat

Jagodna aroma (umetna)

Prečiščena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

Po prvem odprtju je zdravilo fizikalno stabilno 2 meseca pri temperaturi do 25 °C, potem ga je treba zavreči.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v pokončnem položaju.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

100 ml rjava steklenica (tip III) z belo za otroke varno navojno zaporko iz HDPE in varnostnim zapiralom. Vsaka steklenica vsebuje 90 ml peroralne suspenzije.

Eno pakiranje vsebuje eno steklenico, en nastavek iz LDPE za steklenico in 3 polipropilenske (PP) brizge za peroralno dajanje (1 ml, 3 ml in 5 ml).

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pred vsako uporabo je potrebna redisperzija z močnim stresanjem. Pred redisperzijo ima lahkozdravilo obliko trdne pogače z blago motnim supernatantom. Odmerek je treba izvleči in dati takoj po redisperziji. Pomembno je, da se točno upošteva navodila, dana spodaj, za pripravo in dajanje odmerka, da se zagotovi natančnost odmerjanja.

Za natančno merjenje predpisanega omerka so priložene tri brizge za peroralno dajanje (1 ml, 3 ml in 5 ml). Priporoča se, da zdravstveni delavec svetuje bolniku ali negovalcu, kako uporabljati brizge za peroralno dajanje, da se zagotovi dajanje pravilne količine.

Kako pripraviti novo steklenico zdravila za prvo uporabo:

Pred prvim odmerkom je treba steklenico močno pretresti, ker med dolgotrajnim shranjevanjem iz delcev nastane trdna pogača na dnu steklenice.

Slika A

Slika B

Slika C

1.Steklenico je treba vzeti iz hladilnika in datum, ko je bila steklenica vzeta iz hladilnika, zabeležiti na nalepko na steklenici.

2.Steklenico je treba najmanj 20 sekund močno stresati (slika A), dokler se trdna pogača na dnu steklenice povsem ne razpusti.

3.Za otroke varno navojno zaporko je treba odstraniti tako, da se jo močno pritisne navzdol in obrne v nasprotni smeri urnega kazalca (slika B).

4.Odprto steklenico je treba pokonci postaviti na mizo in plastični nastavek čvrsto potisniti v vrat steklenice, kolikor se da (slika C). Steklenico je treba zapreti z za otroke varno navojno zaporko.

Za nadaljnje odmerjanje glejte navodila spodaj "Kako pripraviti odmerek zdravila" Kako pripraviti odmerek zdravila

Slika D

Slika E

Slika F

1.Steklenico je treba močno stresati najmanj 5 sekund (slika D).

2.Takoj potem je treba steklenico odpreti tako, da se odstrani za otroke varna navojna zaporka.

3.Bat je treba do konca pritisniti navzdol v brizgo za peroralno dajanje.

4.Steklenico je treba držati v pokončnem položaju in brizgo za peroralno dajanje čvrsto vstaviti v odprtino na nastavku na vrhu steklenice (slika E).

5.Steklenico je treba z nameščeno brizgo za peroralno dajanje obrniti navzdol (slikaF).

6.Da bi izvlekli predpisani odmerek (ml) je treba bat počasi povleči navzdol, dokler ni zgornji rob črnega obročka poravnan s črto, ki označuje odmerek (slikaF). Če so znotraj napolnjene brizge za peroralno dajanje opazni mehurčki, je treba bat potisniti nazaj navzgor, dokler se mehurčki ne iztisnejo. Nato je treba bat spet povleči navzdol, dokler ni zgornji rob črnega obročka poravnan s črto, ki označuje odmerek.

7.Steklenico je treba obrniti nazaj v pokončen položaj, nato pa se brizga za peroralno dajanje izvleče tako, da se jo nežno zasuče iz steklenice.

8.Odmerek je treba dati v usta takoj (brez redčenja), da se prepreči strjevanje v peroralni brizgi.

Brizgo za peroralno dajanje je treba izprazniti počasi, da se omogoči požiranje; hitro brizganje zdravila lahko povzroči davljenje.

9.Takoj po uporabi je treba znova namestiti za otroke varno navojno zaporko. Nastavek za steklenico se ne sme odstraniti.

10.Steklenica se lahko shranjuje pri temperaturi do 25 °C ali v hladilniku.

Čiščenje:

Brizgo za peroralno dajanje je treba takoj očistiti z vodo. Ločiti je treba telo in bat in oba splakniti z vodo. Odvečno vodo je treba otresti in pustiti razstavljeno brizgo za peroralno dajanje, da se suši, dokler se je spet ne sestavi za naslednji odmerek.

Odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm

Švedska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/04/303/005

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 21. februar 2005

Datum zadnjega podaljšanja: 19. januar 2010

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept