Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pixuvri (pixantrone dimaleate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01DB11

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaPixuvri
ATC kodaL01DB11
Substancapixantrone dimaleate
ProizvajalecCTI Life Sciences Limited

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Pixuvri 29 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 29 mg piksantrona v obliki piksantronijevega dimaleata.

Po rekonstituciji vsak ml koncentrata vsebuje 5,8 mg piksantrona v obliki piksantronijevega dimaleata.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena viala vsebuje 39 mg natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje.

Temno moder liofiliziran prašek.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Pixuvri je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z večkrat ponovljenimi ali neodzivnimi agresivnimi ne-Hodgkinovimi B-celičnimi limfomi (NHL). Koristi zdravljenja s piksantronom niso bile dokazane, ko je bil uporabljen kot kemoterapevtsko zdravljenje pete ali kasnejše izbire pri bolnikih, ki se niso odzvali na zadnje zdravljenje.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Pixuvri morajo dajati zdravniki, ki so seznanjeni z uporabo antineoplastičnih zdravil ter ki imajo na razpolago pogoje za redno spremljanje kliničnih, hematoloških in biokemijskih parametrov med zdravljenjem in po njem (glejte poglavje 6.6).

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 50 mg/m2 piksantrona 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla, do 6 ciklov. Pomnite:

V EU se priporočeni odmerek nanaša na zdravilno učinkovino (piksantron). Izračun primernega odmerka za vsakega posameznega bolnika mora temeljiti na jakosti rekonstituirane raztopine, ki vsebuje 5,8 mg/ml piksantrona ter na priporočenem odmerku 50 mg/m2 .V nekaterih kliničnih preskušanjih in publikacijah temelji priporočeni odmerek na zdravilni učinkovini v obliki soli (piksantronijev dimaleat). Vendar je treba pred začetkom vsakega cikla odmerek prilagoditi na podlagi števila krvnih celic v najnižji točki ali največje toksičnosti v prejšnjem ciklu zdravljenja. Količino zdravila Pixuvri v miligramih, ki bo dana bolniku, je treba določiti na podlagi bolnikove telesne površine (BSA). Telesno površino je treba določiti skladno z bolnišničnim standardom za njen izračun ter pri tem uporabiti telesno maso, izmerjeno 1. dan vsakega cikla.

Pri bolnikih s čezmerno telesno maso je potrebna previdnost, saj so podatki o odmerjanju na podlagi telesne površine pri tej skupini zelo omejeni.

Smernice za spreminjanje odmerka

Spreminjanje odmerka in časovno uskladitev nadaljnjih odmerkov je treba določiti s klinično oceno na podlagi stopnje in trajanja mielosupresije. Pri nadaljnjih ciklih zdravljenja je običajno mogoče ponoviti prejšnji odmerek, če se število levkocitov in trombocitov vrne na sprejemljivo raven.

Če je 1. dan katerega koli cikla absolutno število nevtrofilcev (ANC) < 1,0 x 109/l ali število trombocitov < 75 x 109/l, je priporočeno počakati z zdravljenjem, dokler se absolutno število nevtrofilcev ne vrne na ≥ 1,0 x 109/l, število trombocitov pa na ≥ 75 x 109/l.

Tabela 1 in tabela 2 sta priporočeni kot smernici za prilagoditev odmerka 8. in 15. dan 28-dnevnih ciklov.

Tabela 1

Spreminjanje odmerka zaradi hematološke toksičnosti 8. in 15. dan katerega koli cikla

Stopnja

Število

Vrednost ANC

 

 

Sprememba odmerka

trombocitov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ni sprememb v odmerku ali v razporedu

SMN* – 50 x 10 /l

SMN – 1,0 x 10

 

/l

odmerjanja.

 

 

 

 

 

 

Počakajte z zdravljenjem, dokler se število

 

 

< 50 – 25 x 10 /l

< 1,0 – 0,5 x 10 /l

trombocitov ne vrne na ≥ 50 x 10 /l, ANC** pa

 

na ≥ 1,0 x 109/l.

 

 

 

 

 

 

Počakajte z zdravljenjem, dokler se število

< 25 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

 

trombocitov ne vrne na ≥ 50 x 109/l, ANC** pa

 

 

 

na ≥ 1,0 x 109/l.

 

 

 

 

 

 

Odmerek zmanjšajte za 20 %.

 

 

 

 

 

 

 

* SMN: spodnja meja normalnega razpona.

**ANC: absolutno število nevtrofilcev

Tabela 2

Spreminjanje odmerka zaradi nehematološke toksičnosti

Toksičnost

Sprememba

 

 

Katera koli nekardiološka toksičnost 3. ali

Počakajte z zdravljenjem do okrevanja do

4. stopnje, povezana z zdravilom, razen slabosti

1. stopnje.

ali bruhanja

Odmerek zmanjšajte za 20 %.

Katera koli kardiovaskularna toksičnost 3. ali

Počakajte z zdravljenjem in spremljajte bolnika do

okrevanja. Pri vztrajajočem zmanjševanju

4. stopnje po NYHA* ali vztrajajoče

LVEF** ≥ 15 % izhodiščne vrednosti pretehtajte

zmanjševanje LVEF**

možnost prekinitve zdravljenja.

 

* NYHA: New York Heart Association (Newyorško združenje za srce).

** LVEF: Left Ventricular Ejection Fraction (iztisni delež levega prekata).

Posebne skupine bolnikov Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Pixuvri pri otrocih, starih < 18 let, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Starejši

Pri starejših bolnikih (starih ≥ 65 let) posebno prilagajanje odmerka ni potrebno.

Ledvična okvara

Varnost in učinkovitost zdravila Pixuvri pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic nista bili dokazani. Bolniki s koncentracijo kreatinina v serumu > 1,5 x večjo od zgornje meje normalne vrednosti (ULN) so bili izključeni iz randomizirane študije. Pri bolnikih z ledvično okvaro je treba zdravilo Pixuvri uporabljati previdno.

Bolniki z okvaro delovanja jeter

Varnost in učinkovitost zdravila Pixuvri pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter nista bili dokazani. Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro je treba zdravilo Pixuvri uporabljati previdno. Pri bolnikih s hudo okvaro izločevalne funkcije jeter uporaba zdravila Pixuvri ni priporočljiva (glejte poglavje 4.3).

Bolniki s slabo oceno zmogljivosti

Informacij o varnosti in učinkovitosti pri bolnikih s slabo oceno zmogljivosti (ocena po lestvici ECOG > 2) trenutno ni na voljo. Pri zdravljenju teh bolnikov je potrebna previdnost.

Način uporabe

Zdravilo Pixuvri je le za intravensko uporabo. Varnost intratekalne uporabe ni bila dokazana.

Zdravilo Pixuvri je namenjeno uporabi s počasnim intravenskim infundiranjem z linijskim filtrom (infundiranje mora trajati najmanj 60 minut) po rekonstituciji s 5 ml 9 mg/ml raztopine natrijevega klorida (0,9-odstotne) za injekcije in po dodatnem redčenju z 9 mg/ml raztopino natrijevega klorida (0,9-odstotno) za injekcije do končne prostornine 250 ml.

Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

- Preobčutljivost za piksantronijev dimaleat ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1; - imunizacija z živimi cepivi;

- huda supresija kostnega mozga; - hude okvare delovanja jeter.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pred vsemi začetnimi zdravljenji z zdravilom Pixuvri je treba opraviti natančno izhodiščno oceno krvne slike, ravni celokupnega bilirubina v serumu, ravni skupnega kreatinina v serumu in srčne funkcije, izmerjene kot iztisni delež levega prekata (LVEF).

Mielosupresija

Lahko se pojavi huda mielosupresija. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Pixuvri, obstaja verjetnost, da se bo pojavila mielosupresija (nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija in limfopenija), najverjetneje v obliki nevtropenije. Pri priporočenem odmerku in razporedu odmerjanja je nevtropenija po navadi prehodna, najnižjo točko pa doseže od 15. do 22. dneva po dajanju zdravila 1., 8, in 15. dan, do okrevanja pa po navadi pride do 28. dneva.

Treba je pozorno spremljati krvno sliko, vključno s številom levkocitov, eritrocitov in trombocitov ter absolutnim številom nevtrofilcev. Uporabijo se lahko rekombinantni hematopoetski rastni faktorji skladno z bolnišničnimi smernicami ali smernicami Evropskega društva za medicinsko onkologijo (European Society for Medical Oncology, ESMO). Treba je pretehtati možnost spreminjanja odmerka (glejte poglavje 4.2).

Kardiotoksičnost

Med zdravljenjem z zdravilom Pixuvri in po njem se lahko pojavijo spremembe srčne funkcije, vključno z zmanjšano vrednostjo LVEF ali smrtnim kongestivnim srčnim popuščanjem.

Aktivna ali mirujoča kardiovaskularna bolezen, predhodno zdravljenje z antraciklini ali antracenedioni, predhodno ali sočasno obsevanje mediastinalnega območja ali sočasna uporaba drugih kardiotoksičnih zdravil lahko povečajo tveganje toksičnosti za srce. Pri uporabi zdravila Pixuvri se tveganje za kardiotoksičnost lahko pojavi ne glede na prisotnost dejavnikov tveganja za bolezni srca.

Pri bolnikih s srčno boleznijo ali dejavniki tveganja, kot so izhodiščna vrednost LVEF < 45 % pri večkratno proženem radionuklidnem slikanju (multigated radionuclide scan, MUGA), klinično pomembne kardiovaskularne nepravilnosti (3. ali 4. stopnje po lestvici Newyorškega združenja za srce [NYHA]), miokardni infarkt v zadnjih 6 mesecih, huda aritmija, nenadzorovana hipertenzija, nenadzorovana angina pektoris ali predhodni kumulativni odmerki doksorubicina ali enakovrednega zdravila, ki presegajo 450 mg/m2, je treba pozorno oceniti tveganje in koristi pred začetkom zdravljenja z zdravilom Pixuvri.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Pixuvri in nato v rednih presledkih je treba nadzirati srčno funkcijo. Če se med zdravljenjem pojavi kardiotoksičnost, je treba oceniti tveganja in koristi nadaljevanja zdravljenja z zdravilom Pixuvri.

Sekundarne maligne bolezni

Pojav hematoloških malignosti, kot sta sekundarna akutna mieloidna levkemija (AML) ali mielodisplastični sindrom (MDS) je dobro znano tveganje, povezano z zdravljenjem z antraciklinom in drugimi zaviralci topoizomeraze II. Sekundarna rakava obolenja, vključno z AML in MDS, se lahko pojavijo med ali po zdravljenju z zdravilom Pixuvri.

Okužba

Med kliničnimi preskušanji so poročali o okužbah, vključno s pljučnico, flegmono, bronhitisom in sepso (glejte poglavje 4.8). Okužbe so bile povezane s hospitalizacijo, septičnim šokom in smrtjo. Bolniki z nevtropenijo so bolj dovzetni za okužbe, vendar se v kliničnih študijah pojavnost atipičnih okužb, ki se težko zdravijo, kot so sistemske glivične okužbe ali okužbe z oportunističnimi organizmi, kot je Pneumocystis jiroveci, ni povečala.

Zdravila Pixuvri se ne sme dajati bolnikom z aktivnimi hudimi okužbami, bolnikom s ponavljajočimi se ali kroničnimi okužbami v anamnezi ali bolnikom z obstoječimi boleznimi, zaradi katerih bi lahko bili dodatno dovzetni za resne okužbe.

Sindrom lize tumorja

Piksantron lahko sproži hiperurikemijo kot posledico obsežnega katabolizma purinov, ki spremlja hitro lizo neoplastičnih celic zaradi zdravila (sindrom lize tumorja), zaradi katerega se lahko pojavi neravnovesje elektrolitov, ki lahko povzroči okvare ledvic. Pri bolnikih z velikim tveganjem za lizo tumorja (povišane ravni LDH, velika prostornina tumorja, visoka izhodiščna koncentracija sečne kisline ali fosfatov v serumu) je treba po zdravljenju oceniti koncentracije sečne kisline, kalija, kalcijevega fosfata in kreatinina v krvi. Hidracija, alkalizacija urina in profilaksa z alopurinolom ali drugimi učinkovinami za preprečevanje hiperurikemije lahko zmanjšajo morebitne zaplete sindroma lize tumorja.

Imunizacija

Med zdravljenjem z zdravilom Pixuvri je lahko imunizacija neučinkovita. Zaradi imunosupresije, povezane z zdravljenjem z zdravilom Pixuvri, je imunizacija s cepivi z živimi virusi kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Ekstravazacija

Če se pojavi ekstravazacija, je treba takoj prekiniti dajanje zdravila in začeti infundiranje v drugo veno. Zdravilo Pixuvri ni vezikant, zato je tveganje za lokalne reakcije po ekstravazaciji majhno.

Preprečevanje fotosenzibilizacijskih reakcij

Fotosenzibilizacija je možno tveganje, ki temelji na in vitro ter nekliničnih in vivo podatkih , vendar v programu kliničnih preskušanj niso poročali o potrjenih primerih. Kot previdnostni ukrep je treba bolnikom svetovati, naj upoštevajo strategije za zaščito pred soncem, vključno z uporabo oblačil za

zaščito pred soncem in z uporabo kreme za sončenje. Večino fotosenzibilizacijskih reakcij, povezanih z uporabo zdravil, povzročajo valovne dolžine v ultravijoličnem razponu, zato je priporočljiva uporaba kreme za sončenje, ki močno absorbira žarke UV-A.

Bolniki na dieti z omejenim vnosom natrija

Po redčenju zdravilo vsebuje približno 1000 mg (43 mmol) natrija na odmerek. Bolniki na dieti z malo natrija morajo to upoštevati.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Pri človeku niso poročali o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili in študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili pri človeku niso izvedli.

Študije zaviranja in vitro

Študije in vitro z najpogostejšimi izoformami človeškega citokroma P450 (vključno s CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 in 3A4) so pokazale morebitno zaviranje mešanega tipa CYP1A2 in CYP2C8, ki bi lahko bilo klinično pomembno. Drugih klinično pomembnih interakcij z encimi CYPP450 niso opazili.

Teofilin: pri sočasni uporabi zdravila z ozkim terapevtskim indeksom teofilina, ki ga predvsem presnavlja CYP1A2, obstaja teoretična možnost, da se lahko poveča koncentracija tega substrata, kar lahko povzroči teofilinsko toksičnost. V tednih takoj po začetku sočasnega zdravljenja z zdravilom Pixuvri je treba pozorno spremljati koncentracijo teofilina.

Varfarin delno presnavlja encim CYP1A2, zato obstaja teoretična skrb glede sočasne uporabe tega zdravila in učinka zaviranja njegove presnove na njegovo delovanje. V dneh takoj po začetku sočasnega zdravljenja z zdravilom Pixuvri je treba spremljati parametre koagulacije, predvsem mednarodno normalizirano razmerje (INR).

CYP1A2 presnavlja amitriptilin, haloperidol, klozapin, ondansetron in propranolol, zato obstaja teoretična skrb, da sočasna uporaba zdravila Pixuvri lahko poveča koncentracije teh zdravil v krvi.

Čeprav tveganja za zaviranje CYP2C8 s piksantronom ni mogoče potrditi, je pri sočasni uporabi zdravil, ki jih presnavlja predvsem CYP2C8, kot so na primer repaglinid, rosiglitazon ali paklitaksel, potrebna previdnost, in pozorno spremljanje neželenih učinkov.

Na podlagi študij in vitro so ugotovili, da je piksantron substrat za beljakovine za membranski transport P-gp/BRCP in OCT1, učinkovine, ki zavirajo te transportne beljakovine, pa lahko zmanjšajo jetrni privzem in učinkovitost izločanja piksantrona. Pri sočasni uporabi z učinkovinami, ki zavirajo take transportne beljakovine, kot sta ciklosporin A ali takrolimus, ki se pogosto uporabljajo za nadzorovanje kronične bolezni reakcije presadka proti gostitelju, ter z učinkovinami proti virusu HIV, ritonavirjem, sakvinavirjem ali nelfinavirjem, je treba pozorno spremljati krvno sliko.

Poleg tega je pozornost potrebna, kadar se piksantron neprekinjeno sočasno uporablja z induktorji efluksnega transporta, kot so rifampicin, karbamazepin in glukokortikoidi, saj se izločanje piksantrona lahko poveča, kar posledično zmanjša sistemsko izpostavitev.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi in njihovim partnerjem je treba svetovati, naj se izognejo nosečnosti.

Ženske in moški morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in do 6 mesecev po njem.

Nosečnost

Podatkov o uporabi piksantrona pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost

razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravila Pixuvri ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Pixuvri/presnovki izločajo v materino mleko.

Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.

Med zdravljenjem z zdravilom Pixuvri je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Po ponavljajoči se uporabi z zdravilom Pixuvri pri tako majhnih odmerkih, kot je 0,1 mg/kg/dan, so pri psih opazili od odmerka odvisno atrofijo testisov. Ta učinek pri človeku ni bil ocenjen. Kot pri drugih učinkovinah v splošnem razredu učinkovin, ki poškodujejo deoksiribonukleinsko kislino (DNK), je lahko tudi zdravilo Pixuvri povezano s slabšo plodnostjo. Čeprav učinka za plodnost niso ocenili, je treba moškim bolnikom kot previdnostni ukrep svetovati, naj med zdravljenjem in

6 mesecev po njem uporabljajo kontracepcijsko metodo (po možnosti barierno), da dozori nova sperma. Treba je pretehtati možnost uporabe banke sperme, da se prepreči tveganje dolgoročne neplodnosti.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Ni znano, ali zdravilo Pixuvri vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost zdravila Pixuvri so ocenili pri 407 bolnikih.

Najpogostejša toksičnost je bila supresija kostnega mozga, zlasti linije nevtrofilcev. Čeprav je pojavnost hude supresije kostnega mozga s kliničnimi posledicami sorazmerno majhna, so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pixuvri, pozorno pogosto spremljali krvno sliko, zlasti zaradi nevtropenije. Incidenca hudih okužb je bila majhna, oportunističnih okužb, povezanih z oslabljeno imunostjo, pa niso opazili. Čeprav je videti, da je pojavnost kardiotoksičnosti, ki se kaže kot kongestivno srčno popuščanje, manjša, kot bi pričakovali pri sorodnih zdravilih, kot so antraciklini, je priporočeno spremljanje vrednosti LVEF s slikanjem MUGA ali ehokardiografijo, da se oceni subklinična kardiotoksičnost. Izkušnje s piksantronom so omejene na bolnike z vrednostjo LVEF

≥ 45%, pri čemer je vrednost pri večini bolnikov ≥ 50%. Izkušnje pri uporabi zdravila Pixuvri pri bolnikih s pomembnejšo oslabelostjo srca so omejene in jih je treba upoštevati samo v kontekstu kliničnih preskušanj. Pri bolnikih, ki prejemajo citotoksične učinkovine, so druge toksičnosti, kot so slabost, bruhanje in diareja, na splošno redke, blage, reverzibilne, obvladljive in pričakovane. Učinki na delovanje jeter in ledvic so bili majhni ali jih ni bilo.

Tabela z neželenimi učinki

Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali pri uporabi zdravila Pixuvri, temeljijo na končnih podatkih vseh dokončanih študij. Neželeni učinki, razvrščeni po organskih sistemih po MedDRA in po pogostnosti, so navedeni v tabeli 3 spodaj: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Tabela 3

Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali v povezavi z

zdravilom Pixuvri v dokončanih študijah z zdravilom Pixuvri, razvrščeni po pogostnosti

Organski sistem

Pogostnost

 

Neželeni učinek

 

pogosti

 

nevtropenične okužbe, okužbe dihal, okužbe

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

 

bronhitis, kandidoza, flegmona, herpes zoster,

 

 

 

 

občasni

 

meningitis, okužba nohtov, glivična okužba ust, ustni

 

 

herpes, pljučnica, gastroenteritis, ki ga povzroča

 

 

 

 

 

 

salmonela, septični šok

Benigne, maligne in neopredeljene

občasni

 

napredovanje novotvorb, sekundarna malignost

novotvorbe (vključno s cistami in

 

 

(vključno s poročili o AML in MDS

polipi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zelo pogosti

 

nevtropenija, levkopenija, limfopenija, anemija,

Bolezni krvi in limfatičnega

 

trombocitopenija

 

 

pogosti

 

febrilna nevtropenija, bolezni krvi

sistema*

 

 

občasni

 

odpoved kostnega mozga, eozinofilija

Bolezni imunskega sistema

občasni

 

preobčutljivost na zdravilo

Presnovne in prehranske motnje

pogosti

 

anoreksija, hipofosfatemija

občasni

 

hiperurikemija, hipokalciemija, hiponatriemija

 

 

Psihiatrične motnje

občasni

 

tesnoba, nespečnost, motnje spanja

Bolezni živčevja

pogosti

 

motnje okušanja, parestezija, glavobol, somnolenca

občasni

 

omotica, letargija

 

 

Očesne bolezni

pogosti

 

konjunktivitis

občasni

 

suhe oči, keratitis

 

 

Ušesne bolezni, vključno z

občasni

 

vrtoglavica

motnjami labirinta

 

 

 

 

 

pogosti

 

disfunkcija levega prekata, srčna bolezen,

Srčne bolezni*

 

kongestivno srčno popuščanje, levokračni blok,

 

 

tahikardija

 

občasni

 

aritmija

Žilne bolezni

pogosti

 

bledica, sprememba barve ven, hipotenzija

občasni

 

bolezni ven

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

pogosti

 

dispneja, kašelj

mediastinalnega prostora

občasni

 

plevralni izliv, pljučnica, rinoreja

 

zelo pogosti

 

slabost, bruhanje

Bolezni prebavil

pogosti

 

stomatitis, diareja, zaprtje, bolečine v trebuhu, suha

 

usta, dispepsija

 

 

 

 

občasni

 

ezofagitis, parestezija v ustih, rektalne krvavitve

Bolezni jeter, žolčnika in

občasni

 

hiperbilirubinemija

žolčevodov

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja*

zelo pogosti

 

sprememba barve kože, alopecija

pogosti

 

eritem, bolezni nohtov, srbenje

 

 

 

 

 

Tabela 3

Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali v povezavi z

zdravilom Pixuvri v dokončanih študijah z zdravilom Pixuvri, razvrščeni po pogostnosti

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

 

občasni

nočno znojenje, petehije, makularni izpuščaj, razjede na

 

koži

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

pogosti

bolečine v kosteh

 

artralgija, artritis, bolečine v hrbtu, šibkost mišic,

sistema in vezivnega tkiva

občasni

bolečine v mišicah in kosteh prsnega koša, otrdelost

 

 

mišic in skeleta, bolečine v vratu, bolečine v udih

 

zelo pogosti

kromaturija

Bolezni sečil

pogosti

proteinurija, hematurija

 

občasni

oligurija

Motnje reprodukcije in dojk

občasni

spontana erekcija penisa

 

 

zelo pogosti

astenija

Splošne težave in spremembe na

 

 

pogosti

utrujenost, vnetje sluznice, pireksija, bolečine v prsnem

mestu aplikacije

 

košu, edem

 

 

 

občasni

mrzlica, občutek mraza na mestu injiciranja, lokalne

 

 

reakcije

 

pogosti

povišana alanin aminotransferaza, povišana aspartat

 

aminotransferaza, povišana alkalna fosfataza v krvi,

 

 

Preiskave

 

povišan kreatinin v krvi

 

občasni

bilirubin v urinu, povišan fosfor v krvi, povišana

 

sečnina v krvi, povišana gama glutamiltransferaza,

 

 

 

 

povečano število nevtrofilcev, zmanjšana telesna masa

*Neželeni učinki, ki so opisani spodaj.

Opis izbranih neželenih učinkov

Hematološka toksičnost in zapleti pri nevtropeniji

Hematološka toksičnost je bila najpogostejša toksičnost, ki so jo opazili, vendar je bila na splošno lahko obvladljiva z imunostimulanti in podporo s transfuzijo po potrebi. V randomiziranih preskušanjih je bila nevtropenija 3.– 4. stopnje pogostejša pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pixuvri, vendar v večini primerov ni bila zapletena, ni bila kumulativna in je bila povezana z majhno pogostnostjo

febrilne nevtropenije ali okužb. Pomembno je, da podpora z rastnimi faktorji ni bila rutinsko potrebna ter da so bile transfuzije eritrocitov in trombocitov občasne. (Glejte poglavje 4.4.)

Kardiotoksičnost

V študiji PIX 301 je bil iztisni delež manjši pri 13 bolnikih (19,1 %) v skupini, ki je prejemala zdravilo Pixuvri. Pri 11 bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pixuvri, so bili ti dogodki 1.– 2. stopnje, pri 2 bolnikih so bili 3. stopnje. Ti dogodki so bili prehodni in niso bili povezani z odmerkom zdravila Pixuvri. Srčno popuščanje (srčno popuščanje in kongestivno srčno popuščanje po MedDRA) se je pojavilo pri 6 bolnikih (8,8 %), ki so prejemali zdravilo Pixuvri (pri 2 bolnikih 1.– 2. stopnje, pri 1 bolniku 3. stopnje in pri 3 bolnikih 5. stopnje). Pri treh bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pixuvri (4,4 %), so se pojavili tahikardija, aritmija, sinusna tahikardija ali bradikardija.

Priporočljiva je izhodiščna ocena srca s slikanjem MUGA ali ehokardiografijo, zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja za povečano kardiotoksičnost. Pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot je predhodna velika kumulativna izpostavljenost antraciklinom ali pomembna obstoječa srčna bolezen, je treba pretehtati možnost ocene vrednosti LVEF s ponovljenim slikanjem MUGA ali ehokardiografijo. (Glejte poglavje 4.4.)

Druge pogoste toksičnosti

Sprememba barve kože in kromaturija sta znana učinka, povezana z uporabo zdravila Pixuvri, zaradi barve spojine (modra). Sprememba barve kože na splošno izgine po nekaj dnevih do nekaj tednih po izločitvi zdravila iz telesa.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Poročil o prevelikem odmerjanju zdravila Pixuvri ni.

V kliničnih preskušanjih s povečevanjem odmerka so dajali posamezne odmerke piksantrona do 158 mg/m2 brez znakov od odmerka odvisne toksičnosti.

V primeru prevelikega odmerjanja se priporoča podporno zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, antraciklini in sorodne učinkovine Oznaka ATC: L01DB11

Mehanizem delovanja

Zdravilna učinkovina v zdravilu Pixuvri je piksantron, citotoksični aza-antracenedion.

Za razliko od odobrenih antraciklinov (doksorubicin in drugi) in antracenedionov (mitoksantron) je piksantron le šibki zaviralec topoizomeraze II. Poleg tega za razliko od antraciklinov ali antracenedionov piksantron neposredno alkilira DNK, pri čemer nastajajo stabilni adukti DNK in prelomi dvojne verig. Poleg tega ima piksantron dušikov heteroatom v obroču in nima ketonske skupine, zato je verjetnost nastanka reaktivnih kisikovih vrst, vezave železa in nastajanja alkoholnih presnovkov, za katere menijo, da povzročajo kardiotoksičnost pri antraciklinih, manjša. Zaradi svoje edinstvene strukture je piksantron v primerjavi z doksorubicinom ali mitoksantronom povzročil minimalno kardiotoksičnost pri živalskih modelih.

Temeljita retrospektivna populacijska analiza farmakokinetike/farmakodinamike v preskušanjih

1. faze in kombinacijskih režimov (1./2. faza) je pokazala, da sta bila preživetje brez napredovanja bolezni in nevtropenija 2.–3. stopnje povezana z izpostavitvijo zdravilu Pixuvri.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost zdravila Pixuvri kot učinkovine pri samostojnem zdravljenju so ocenili v multicentričnem, randomiziranem, aktivno nadzorovanem preskušanju pri bolnikih s ponovljenimi ali refraktorno agresivnimi ne-Hodgkinovimi limfomi, ki so predhodno prejeli vsaj dve terapiji (PIX301). V študiji so 140 bolnikov naključno razdelili (1 : 1) v skupino, ki je prejemala zdravilo Pixuvri, ali primerjalno skupino, ki je prejemala samostojno kemoterapijo z eno učinkovino po

izboru raziskovalca. V obeh skupinah so bile demografija bolnikov in izhodiščne značilnosti bolezni uravnovešene ter med njima niso opazili nobenih statistično pomembnih razlik. V celotni študiji je bila mediana starosti bolnikov 59 let, 61 % bolnikov je bilo moških, 64 % bolnikov je bilo belcev,

76 % bolnikov je imelo ob izhodišču III./IV. stopnjo bolezni po razvrstitvi Ann Arbor, 74 % bolnikov je imelo ob izhodišču rezultat ≥ 2 po Mednarodnem prognostičnem indeksu (IPI), 60 % bolnikov pa je v preteklosti prejelo ≥ 3 kemoterapij. Bolniki z limfomom plaščnih celic niso bili vključeni v to ključno študijo. Bolniki v študiji PIX 301 so morali biti občutljivi na predhodno zdravljenje z antraciklini

(potrjeni ali nepotrjeni popolni odziv (Complete Response, CR) ali relativni odziv (Relative Response, RR)).

Podatki o bolnikih, ki so v preteklosti prejemali rituksimab, so omejeni (38 bolnikov v skupini, ki je prejemal zdravilo Pixuvri, in 39 bolnikov v primerjalni skupini).

Odziv tumorja je ocenila slepa neodvisna osrednja skupina za ocenjevanje skladno z mednarodno delavnico za standardizacijo kriterijev odziva za ne-Hodgkinov limfom. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pixuvri, je bila stopnja popolnega odziva ali nepotrjenega popolnega odziva (CR/CRu) pomembno večja, objektivna stopnja odziva (ORR) pa večja kot v primerjalni skupini (glejte tabelo 4).

Tabela 4

Povzetek odzivov po neodvisni skupini za oceno (populacija, ki so jo nameravali zdraviti)

 

konec zdravljenja

 

konec študije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pixuvri

Primerjalno

Vrednost

Pixuvri

Primerjaln

Vrednost

 

(n = 70)

zdravilo

p

(n = 70)

o zdravilo

p

 

(n = 70)

(n = 70)

 

 

 

 

 

CR/CRu

14 (20,0 %)

(5,7 %)

0,021

17 (24,3 %)

5 (7,1 %)

0,009

 

 

 

 

 

 

 

 

PR

8 (11,4 %)

(0 %)

 

11 (15,7 %)

0 (0,0 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

CRu

6 (8,6 %)

4 (5,7 %)

 

6 (8,6 %)

5 (7,1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

ORR (CR, Cru in PR)

26 (37,1 %)

10 (14,3 %)

0,003

28 (40,0 %)

10 (14,3 %)

0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Za primerjavo deležev v skupinah, ki sta prejemali zdravilo Pixuvri in primerjalni kemoterapevtik, so uporabili Fisherjev eksaktni test.

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pixuvri, je bilo preživetje brez napredovanja bolezni 40 % daljše, mediana preživetja brez napredovanja bolezni pa 2,7 mesecev daljša kot pri bolnikih, ki so prejemali primerjalno zdravilo (razmerje ogroženosti (HR) = 0,60, logrank p = 0,005) (glejte sliko 1 spodaj).

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pixuvri, je bila mediana splošnega preživetja 2,6 mesecev daljša kot pri bolnikih, ki so prejemali primerjalno zdravilo (HR = 0,79, logrank p = 0,25) (glejte sliko 2 spodaj).

Slika 1

Preživetje brez napredovanja bolezni ob koncu študije PIX 301

Slika 2

Skupno preživetje ob koncu študije PIX 301

P vrednost logrank = 0,251

HR = 0,79 (95-odstotni IZ 0,53, 1,18)

Rezultati pri bolnikih, ki so predhodno prejemali rituksimab, še vedno kažejo korist zdravljenja z zdravilom Pixuvri v primerjavi s primerjalnim zdravilom pri stopnji skupnega odziva (31,6 % pri zdravilu Pixuvri v primerjavi s 17,9 % pri primerjalnem zdravilu) in mediani preživetja brez napredovanja bolezni (3,3 meseca pri zdravilu Pixuvri v primerjavi z 2,5 meseca pri primerjalnem zdravilu). Vendar koristi zdravljenja z zdravilom Pixuvri niso pokazali, ko je bilo to zdravilo uporabljeno kot zdravilo pete ali kasnejše izbire pri bolnikih, ki se niso odzvali na zadnje zdravljenje Pri tej skupini bolnikov pa so podatki zelo omejeni.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Pixuvri pri dojenčkih od rojstva do manj kot 6 mesecev starosti na podlagi tega, da se ne-Hodgkinov limfom pri tej podskupini pediatričnih bolnikov ne pojavlja.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Pixuvri pri bolnikih, starih od 6 mesecev do manj kot 18 let z ne-Hodgkinovim limfomom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet“. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po intravenskem dajanju je koncentracija piksantrona v plazmi dosegla največjo vrednost ob koncu infundiranja, nato pa se je polieksponentno manjšala. V razponu odmerkov od 3 mg/m2 do 105 mg/m2 je bila farmakokinetika zdravila Pixuvri odvisna od odmerka. Če so zdravilo dajali kot samostojno učinkovino ali v kombinacijskih študijah, niso opazili bistvenih razlik.

Povprečne izpostavljenosti pri uporabi kot samostojno zdravilo so znašale:

Odmerek zdravila

 

 

Pixuvri (mg/m2)

Število bolnikov

AUC (0-24) (ng.h/ml )

982 115

1727 474

Iz analize farmakokinetičnih podatkov za ciljni zabeleženi odmerek 50 mg/m2 piksantrona je bila mediana izpostavitve pri 28-dnevnem ciklu zdravljenja 6320 ng.h/ml (90-odstotni IZ, 5990-6800 ng.h/ml), za cikel 3 odmerkov/4 tedne.

Porazdelitev

Zdravilo Pixuvri ima velik volumen porazdelitve, 25,8 l, približno 50 % pa je vezano na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija

Glavni produkti biotransformacije piksantrona so acetilirani presnovki. Vendar je bila konverzija piksantrona v acetilirane presnovke z NAT1 ali NAT2 in vitro zelo omejena. V človeškem urinu se je spojina predvsem izločala nespremenjena. Našli so zelo majhne količine acetiliranih presnovkov 1. in 2. faze. Zato ni videti, da je presnova pomembna pot izločanja piksantrona. Acetilirani presnovki so bili farmakološko neaktivni in presnovno stabilni.

Izločanje

Piksantron ima zmeren do velik skupni očistek iz plazme 72,7 l/h, majhna stopnja izločanja skozi ledvice pa prispeva k izločanju manj kot 10 % uporabljenega odmerka v 0-24 urah. Končni razpolovni

čas je bil od 14,5 do 44,8 h, s povprečno vrednostjo 23,3 8,0 (n = 14, koeficient variacije = 34 %) in mediano 21,2 h. Zaradi omejenega prispevka očistka skozi ledvice, je očistek iz plazme predvsem neledvičen. Zdravilo Pixuvri se lahko presnavlja v jetrih in/ali izloča z žolčem. Videti je, da je presnova omejena, zato naj bi bilo izločanje nespremenjenega piksantrona z žolčem glavna pot izločanja. Jetrni očistek je podoben jetrnemu pretoku plazme, kar kaže na velik delež izločanja skozi jetra, in torej na učinkovito izločanje izvorne zdravilne učinkovine. Jetrni privzem piksantrona morda uravnavajo aktivni transporterji OCT1, izločanje v žolču pa P-gp in BCRP.

Piksantron lahko le šibko zavira P-gp, BCRP in transportni mehanizem BSEP in vitro ali pa ga sploh ne more zavirati.

Piksantron je in vitro zaviral transport metformina, ki ga uravnava OCT1, vendar ni pričakovati, da zavira OTC1 in vivo v klinično pomembnih koncentracijah.

Piksantron je šibek zaviralec privzemnih transporterjev OATP1B1 in OATP1B3 in vitro.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika piksantrona je bila linearna v širokem razponu odmerkov od 3 mg/m2 do 105 mg/m2.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Opazili so povezavo med plazemsko izpostavitvijo piksantronu in številom nevtrofilcev.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Po enkratnem intravenskem dajanju zdravila Pixuvri pri odmerkih 29 mg/kg in 38 mg/kg so pri miših opazili takojšnjo smrt (114 mg/m2, LD10). Opazili so zmanjšanje števila levkocitov in eritrocitov ter spremembe v kostnem mozgu, vranici, ledvicah in testisih. O podobnih učinkih so poročali pri

podganah in psih pri odmerku 116 mg/m2. Pri psih so se takoj po dajanju pojavile tahikardija in spremembe pri elektrokardiogramu (EKG).

Pri študijah s ponavljajočimi se odmerki na miših, podganah in psih so opazili predvsem mielotoksičnost, nefrotoksičnost (razen pri psih) in poškodbe testisov.

Pri psih odmerki zdravila Pixuvri od 0,5 do 0,9 mg/kg, ki so jih dajali šest ciklov, niso povzročili smrti ali hudih kliničnih znakov, vključno sprememb EKG ali telesne mase. Samci so bili bolj občutljivi na zdravljenje glede zmanjšanja števila levkocitov in trombocitov (reverzibilno) in deplecije limfoidnih celic (vranica in timus) ter glede znatne toksičnosti za razmnoževalne organe, ki se pričakuje od citotoksične učinkovine. Po tretjem ciklu pri samicah ni bilo pomembnih razlik pri farmakoloških parametrih, razen prehodnega povečanja izpostavitve. Pri samcih je bila izpostavitev vendar nekoliko večja kot pri samicah.

Pri psih zdravljenje ni vplivalo na srce, saj niso opazili nobenih sprememb EKG pri različnih časih zdravljenja ali sprememb na srcu pri anatomski in histološki patologiji. Pri 4- in 26-tedenskih študijah podobno ni bilo učinka na delovanje in histologijo ledvic.

Ocenili so potencial zdravila Pixuvri za povzročanje kardiotoksičnosti v primerjavi z enako učinkovitimi odmerki doksorubicina in mitoksantrona pri miših, ki predhodno niso prejemale zdravljenja, in miših, ki so predhodno prejemale doksorubicin. Piksantronijev dimaleat, ki so ga 4 tedne dajali v odmerku do 27 mg/kg dvakrat na teden, ni povzročil kardiotoksičnih učinkov, medtem ko je bil mitoksantron pričakovano kardiotoksičen pri vseh preizkušenih odmerkih (0,6, 1,6 in

1,5 mg/kg). Zdravilo Pixuvri je povzročilo rahlo nefropatijo. Minimalno kardiotoksičnost zdravila Pixuvri pri istih odmerkih so pokazali tudi pri ponavljajočih se ciklih zdravljenja.

Študije genotoksičnosti so potrdile potencial za povzročanje klastogenih učinkov v celicah sesalcev in vitro in in vivo. Zdravilo Pixuvri je bilo mutageno pri Amesovem testu, povečalo je število kromosomskih aberacij v človeških limfocitih in povečalo pogostnost mikronukleusov in vivo.

Zdravilo Pixuvri je povzročilo toksičnost za mater in plod pri podganah in kuncih, tudi pri tako majhnih odmerkih, kot je 1,8 mg/kg, ki so jih dajali od 9. do 11. dneva brejosti, višji odmerki pa so povzročali abortuse in popolno resorpcijo ploda. Embriotoksičnost se je kazala kot zmanjšana povprečna masa ploda, deformacije ploda in nepopolna ali zapoznela osifikacija ploda. Dolgotrajnih študij na živalih, s katerimi bi lahko ugotovili kancerogeni potencial zdravila Pixuvri, niso izvedli. Študij lokalne tolerance niso izvedli.

Pokazali so, da zdravilo Pixuvri povzroča fototoksične učinke pri celicah 3T3 in vitro.

Pri študiji enot, ki tvorijo kolonije, pri miših, je bila mielotoksičnost zdravila Pixuvri in mitoksantrona, ki so jo dajali pri odmerku LD10 (38 mg/kg piksantronijevega dimaleata in 6,1 mg/kg mitoksantrona), podobna.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev klorid laktoza monohidrat

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

Neodprta viala 5 let

Rekonstituirana in razredčena raztopina

Raztopina ostane kemično in fizično stabilna 24 ur, če je shranjena pri sobni temperaturi (15 °C do 25 °C), in pri izpostavljenosti dnevni svetlobi v standardnih vrečkah za infundiranje iz polietilena (PE).

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo porabiti takoj. Če se zdravilo ne porabi takoj, je uporabnik odgovoren za čas in pogoje hranjenja pred uporabo, ti pa ne bi smeli trajati dlje kot 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če sta rekonstitucija in redčenje opravljena v nadzorovanih in preverjeno aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).

Vialo shranjujte v zunanji škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Viala iz stekla vrste I s sivim zamaškom iz butilne gume z aluminijastim tesnilom in rdečo plastično zaporko, ki vsebuje 29 mg piksantrona v obliki 50 mg piksantronijevega dimaleata.

Velikost pakiranja: 1 viala.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Rekonstitucija in redčenje

Pri aseptičnih pogojih rekonstituirajte vsako 29-miligramsko vialo s 5 ml 9 mg/ml raztopine natrijevega klorida (0,9-odstotne) za injekcije. Liofilizirani prašek se mora ob tresenju popolnoma raztopiti v 60 sekundah. Pri tem nastane temno modra raztopina s koncentracijo piksantrona 5,8 mg/ml.

Pri aseptičnih pogojih odvzemite prostornino, ki jo potrebujete za želeni odmerek (na podlagi koncentracije 5,8 mg/ml), in jo prenesite v 250-mililitrsko vrečko za infundiranje z 9 mg/ml raztopine natrijevega klorida (0,9-odstotne) za injekcije. Končna koncentracija piksantrona v vrečki za infundiranje mora biti manjša od 580 mikrogramov/ml na podlagi količine uporabljenega rekonstituiranega zdravila. Združljivosti z drugimi redčili niso ugotavljali. Po prenosu temeljito premešajte vsebino vrečke za infundiranje. Zmes mora biti bistra temno modra raztopina.

Med dajanjem razredčene raztopine zdravila Pixuvri je treba uporabiti linijski filter iz polietersulfona z velikostjo por 0,2 µm.

Zdravilo Pixuvri vsebuje citotoksično učinkovino. Preprečite stik s kožo in očmi. Pri ravnanju z zdravilom Pixuvri in med postopki dekontaminacije uporabljate rokavice, masko in zaščito za oči.

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Zdravilo Pixuvri je namenjeno le za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material, vključno z materialom, ki ste ga uporabili za rekonstitucijo, redčenje in dajanje zdravila, zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi, ki veljajo za citotoksične učinkovine.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

CTI Life Sciences Limited

Highlands House

Basingstoke Road

Spencers Wood, Reading

Berkshire RG7 1NT

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/764/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 10. maj 2012

Datum zadnjega podaljšanja: 22. marec 2017

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept