Privigen (human normal immunoglobulin (IVIg)) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - J06BA02

1.IME ZDRAVILA

Privigen 100 mg/ml raztopina za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Humani polispecifični imunoglobulin (i.v. Ig)*

En ml vsebuje:

Humani polispecifični imunoglobulin 100 mg (čistost vsaj 98 % IgG)

Vsaka viala s 25 ml raztopine vsebuje: 2,5 g humanega polispecifičnega imunoglobulina Vsaka viala s 50 ml raztopine vsebuje: 5 g humanega polispecifičnega imunoglobulina Vsaka viala s 100 ml raztopine vsebuje: 10 g humanega polispecifičnega imunoglobulina Vsaka viala z 200 ml raztopine vsebuje: 20 g humanega polispecifičnega imunoglobulina Vsaka viala z 400 ml raztopine vsebuje: 40 g humanega polispecifičnega imunoglobulina

Porazdelitev podrazredov IgG (približne vrednosti):

IgG1 67,8 %

IgG2 28,7 %

IgG3 2,3 %

IgG4 1,2 %

Največja vsebnost IgA je 25 mikrogramov/ml.

*Izdelano iz plazme človeških darovalcev.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Zdravilo Privigen vsebuje približno 250 mmol/l (razpon: 210 do 290) L-prolina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za infundiranje.

Raztopina je bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do bledo rumena.

Zdravilo Privigen je izotonično, s približno osmolalnostjo 320 mOsmol/kg.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Nadomestno zdravljenje odraslih, otrok in mladostnikov (0 – 18 let) pri:

Sindromih primarne imunske pomanjkljivosti (PID – Primary immunodeficiency syndromes) z okvarjenim nastajanjem protiteles (glejte poglavje 4.4).

–Hipogamaglobulinemiji in ponavljajočih se bakterijskih okužbah pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo, pri katerih profilaktična uporaba antibiotikov ni delovala.

–Hipogamaglobulinemiji in ponavljajočih se bakterijskih okužbah pri bolnikih z multiplim mielomom v fazi platoja, ki se niso odzvali na pnevmokokno imunizacijo.

–Hipogamaglobulinemiji pri bolnikih po alogenski hematopoetski presaditvi matičnih celic.

–Kongenitalnem AIDS-u s ponavljajočimi se bakterijskimi okužbami.

Imunomodulacija pri odraslih, otrocih in mladostnikih (0 – 18 let) pri:

•primarni imunski trombocitopeniji (ITP) pri bolnikih z velikim tveganjem za krvavitve ali pred kirurškimi posegi za povečanje števila trombocitov.

•Guillain-Barréjevem sindromu.

•Kawasakijevi bolezni.

•Kronični vnetni demielinizacijski polinevropatiji (CIDP - Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy). Izkušenj z intravensko uporabo imunoglobulinov pri otrocih s CIDP je malo.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Nadomestno zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju imunskih pomanjkljivosti.

Odmerjanje

Odmerek in režim odmerjanja sta odvisna od indikacije.

Pri nadomestnem zdravljenju bo morda treba odmerek glede na farmakokinetični in klinični odziv prilagoditi posameznemu bolniku. Naslednji režimi odmerjanja so podani kot smernice.

Nadomestno zdravljenje sindromov primarne imunske pomanjkljivosti (PID)

Režim odmerjanja mora doseči najnižjo raven IgG (ki se meri pred naslednjim infundiranjem) vsaj 5 do 6 g/l. Za pojav ravnovesja po začetku zdravljenja je potrebnih tri do šest mesecev. Priporočeni začetni odmerek je enkrat od 0,4 do 0,8 g/kg telesne mase (tm), ki mu sledi vsaj 0,2 g/kg tm vsake 3 do 4 tedne.

Odmerek, potreben za doseganje najnižje ravni 5 do 6 g/l, se doseže z 0,2 do 0,8 g/kg tm/mesec.

Presledek med odmerjanji, ko se doseže dinamično ravnovesje, je od 3 do 4 tedne.

Najnižjo raven je treba meriti in oceniti v povezavi s kliničnim odzivom bolnika. Glede na klinični odziv (tj. stopnjo okužbe) je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka in/ali intervala odmerjanja, da se dosežejo višje najnižje ravni.

Hipogamaglobulinemija in ponavljajoče se bakterijske okužbe pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo, pri katerih profilaktična uporaba antibiotikov ni bila uspešna; hipogamaglobulinemija in ponavljajoče se bakterijske okužbe pri bolnikih z multiplim mielomom v fazi platoja, ki se niso odzvali na pnevmokokno imunizacijo; kongenitalni AIDS s ponavljajočimi se bakterijskimi okužbami

Priporočeni odmerek je od 0,2 do 0,4 g/kg tm vsake 3 do 4 tedne.

Hipogamaglobulinemija pri bolnikih po alogenski hematopoetski presaditvi matičnih celic

Priporočeni odmerek je od 0,2 do 0,4 g/kg tm vsake 3 do 4 tedne. Najnižje ravni je treba ohraniti nad 5 g/l.

Primarna imunska trombocitopenija (ITP)

Na voljo sta dva možna režima zdravljenja:

•0,8 do 1g/kg tm 1. dan; ta odmerek se lahko ponovi enkrat v 3 dneh

•0,4 g/kg/tm vsak dan 2 do 5 dni.

Če se pojavi relaps, se lahko zdravljenje ponovi.

Guillain-Barréjev sindrom

0,4 g/kg tm/dan 5 dni.

Kawasakijeva bolezen

V 2 do 5 dneh je treba dati od 1,6 do 2,0 g/kg tm v deljenih odmerkih ali 2,0 g/kg tm v enem odmerku.

Bolniki se morajo sočasno zdraviti z acetilsalicilno kislino.

Kronična vnetna demielinizacijska polinevropatija (CIDP)*

Priporočeni začetni odmerek je 2 g/kg tm v deljenih odmerkih 2 do 5 zaporednih dni, ki mu sledijo vzdrževalni odmerki 1 g/kg tm 1 do 2 zaporedna dneva vsake 3 tedne.

Povzetek priporočil za odmerjanje je v spodnji preglednici:

*Odmerek temelji na odmerku, ki je bil uporabljen v klinični študiji, izvedeni z zdravilom Privigen. Odločitev o trajanju zdravljenja več kot 24 tednov je v presoji zdravnika na podlagi bolnikovega odziva in dolgoročnega vzdrževalnega odziva. Odmerjanje in intervale je morda treba prilagoditi v skladu s potekom bolezni pri posamezniku.

Pediatrična populacija

Odmerjanje pri otrocih in mladostnikih (0 – 18 let) se ne razlikuje od odmerjanja pri odraslih, saj je odmerjanje za posamezne indikacije navedeno po telesni masi in prilagojeno kliničnemu izidu zgoraj navedenih bolezni.

Način uporabe

Za intravensko uporabo.

Humani polispecifični imunoglobulin je treba infundirati intravensko, z začetno hitrostjo infundiranja 0,3 ml/kg tm/uro približno 30 minut. Če se dobro prenaša (glejte poglavje 4.4), se hitrost dajanja lahko postopoma poveča na največ 4,8 ml/kg tm/uro.

Pri bolnikih s PID, ki dobro prenašajo hitrost infundiranja 4,8 ml/kg tm/uro, se lahko hitrost dajanja postopoma še poveča na največ 7,2 ml/kg tm/uro.

Če želite pred infundiranjem zdravilo razredčiti, lahko zdravilo Privigen razredčite s 5-odstotno raztopino glukoze, da dosežete končno koncentracijo 50 mg/ml (5 %). Za navodila glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte tudi poglavje 4.4).

Preobčutljivost na humane imunoglobuline, zlasti pri bolnikih s protitelesi proti IgA. Bolniki s hiperprolinemijo.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Nekateri resni neželeni učinki so lahko povezani s hitrostjo infundiranja. Natančno je treba upoštevati priporočeno hitrost infundiranja v poglavju 4.2. Bolnike je treba skrbno spremljati in opazovati, če se pojavijo kateri koli simptomi med celotnim časom infundiranja.

Nekateri neželeni učinki se lahko pojavijo pogosteje:

-ob veliki hitrosti infundiranja,

-pri bolnikih s hipogamaglobulinemijo ali agamaglobulinemijo, z ali brez pomanjkanja IgA,

-pri bolnikih, ki prvič prejmejo humani polispecifični imunoglobulin, ali v redkih primerih, kadar se zdravilo s humanim polispecifičnim imunoglobulinom zamenja ali kadar obstaja dolg presledek od predhodnega infundiranja.

Morebitnim zapletom se pogosto lahko izognete tako, da se prepričate, da:

-bolniki niso občutljivi za humani polispecifični imunoglobulin, tako da na začetku zdravilo infundirate počasi (0,3 ml/kg tm/uro),

-se bolniki skrbno spremljajo, če se pojavi kateri koli simptom med infundiranjem. Predvsem bolniki, ki še niso prejemali humanega polispecifičnega imunoglobulina, bolniki, ki so na zdravljenje prešli z alternativnega zdravila i.v. Ig, ali bolniki, pri katerih je bil presledek od predhodnega infundiranja dolg, se spremljajo med prvim infundiranjem in še prvo uro po prvem infundiranju, da bi ugotovili morebitne neželene znake. Vse druge bolnike je potrebno opazovati vsaj 20 minut po dajanju.

V primeru neželenih učinkov je treba hitrost dajanja zmanjšati ali infundiranje ustaviti. Potrebno zdravljenje je odvisno od narave in resnosti neželenih učinkov.

V primeru šoka je potrebno standardno zdravljenje za šok.

Pri vseh bolnikih uporaba i.v. Ig zahteva:

-ustrezno hidracijo pred začetkom infundiranja i.v. Ig,

-spremljanje količine izločenega urina,

-spremljanje ravni kreatinina v serumu,

-izogibanje sočasni uporabi diuretikov zanke.

Za bolnike, ki imajo sladkorno bolezen ali pri katerih je treba zdravilo Privigen razredčiti do nižjih koncentracij, je treba upoštevati prisotnost glukoze v priporočeni raztopini za redčenje.

Preobčutljivost

Prave preobčutljivostne reakcije so redke. Pojavijo se lahko pri bolnikih s protitelesi proti IgA.

I.v. Ig ni indiciran pri bolnikih s selektivnim pomanjkanjem IgA, kjer je pomanjkanje IgA edina nepravilnost, ki povzroča skrb.

Redko lahko humani polispecifični imunoglobulin inducira padec tlaka z anafilaktoidno reakcijo, tudi pri bolnikih, ki so predhodna zdravljenja s humanim polispecifičnim imunoglobulinom tolerirali.

normalna funkcija levega prekata in zvišana telesna temperatura. Simptomi se navadno pojavijo v 1 do 6 urah po zdravljenju.

Bolnike je treba nadzirati glede pojava neželenih učinkov na dihalih. TRALI lahko zdravimo s terapijo s kisikom z ustreznim mehanskim predihavanjem.

Vpliv na serološke preiskave

Po infundiranju imunoglobulina lahko prehodno povečanje različnih, pasivno prenesenih protiteles v bolnikovi krvi povzroči lažno pozitivne rezultate seroloških preiskav.

Pasivni prenos protiteles na eritrocitne antigene, na primer A, B, D, lahko vpliva na nekatere serološke preiskave za eritrocitna protitelesa, na primer neposredni antiglobulinski test (DAT, neposredni Coombsov test).

Povzročitelji nalezljivih bolezni

Zdravilo Privigen je proizvedeno iz človeške plazme. Standardni ukrepi za preprečevanje okužb, ki jih povzroča uporaba zdravil, pripravljenih iz človeške krvi ali plazme, vključujejo izbiro krvodajalcev, presejanje posameznih donacij in zbirov plazme za posebne označevalce okužbe ter vključevanje učinkovitih proizvodnih korakov za inaktivacijo/odstranjevanje virusov. Kljub temu pri uporabi zdravil, pripravljenih iz človeške krvi ali plazme, ni mogoče popolnoma izključiti prenosa povzročiteljev. To velja tudi za neznane in nove viruse ter druge patogene.

Uvedeni ukrepi so učinkoviti za viruse z ovojnico, kot so virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV), virus hepatitisa B (HBV) in virus hepatitisa C (HCV), ter za viruse brez ovojnice, kot sta virus hepatitisa A (HAV) in parvovirus B19.

Klinične izkušnje glede odsotnosti prenosa virusa hepatitisa A ali parvovirusa B19 z imunoglobulini so spodbudne, predpostavljajo pa tudi, da vsebnost protiteles pomembno prispeva k varnosti pred virusi.

Vsakokrat, ko damo bolniku zdravilo Privigen, moramo zabeležiti ime in serijo zdravila, da tako ohranimo sledljivost med bolnikom in serijo zdravila.

Vsebnost natrija

Zdravilo Privigen je v bistvu brez natrija.

Pediatrična populacija

Čeprav je podatkov malo, je pričakovati, da so opozorila, previdnostni ukrepi in dejavniki tveganja pri pediatrični populaciji enaki. V poročilih iz obdobja trženja zdravila so opazili, da so indikacije z visokimi odmerki i.v. Ig pri otrocih, zlasti s Kawasakijevo boleznijo, povezani z višjo stopnjo poročil o hemolitičnih reakcijah v primerjavi z drugimi i.v. Ig indikacijami pri otrocih.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Živa atenuirana virusna cepiva

Uporaba imunoglobulina lahko za vsaj 6 tednov do 3 mesecev poslabša učinkovitost živih atenuiranih virusnih cepiv, kot so ošpice, rdečke, mumps in norice. Po uporabi tega zdravila morajo pred cepljenjem z živimi atenuiranimi virusnimi cepivi preteči vsaj 3 meseci. Pri ošpicah lahko to poslabšanje traja do 1 leta. Zato je treba pri bolnikih, ki se cepijo proti ošpicam, preveriti status protiteles.

Pediatrična populacija

Čeprav je podatkov malo, je pričakovati, da se lahko pri pediatrični populaciji pojavijo enake interakcije.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Varnost tega zdravila za uporabo med nosečnostjo pri človeku ni bila ugotovljena v nadzorovanih kliničnih preskušanjih, zato se sme nosečnicam in doječim materam dajati samo s previdnostjo. Zdravila i.v. Ig prehajajo skozi posteljico, še najbolj v tretjem trimesečju. Klinične izkušnje z imunoglobulini kažejo, da ni pričakovati neugodnih učinkov na potek nosečnosti ali na plod ali novorojenčka.

Eksperimentalne študije pomožne snovi L-proline na živalih ne kažejo posrednih ali neposrednih toksičnih učinkov na nosečnost, embrionalni ali fetalni razvoj.

Dojenje

Imunoglobulini se izločajo v mleko in lahko prispevajo k zaščiti novorojenčka pred povzročitelji bolezni, ki vstopajo skozi sluznico.

Plodnost

Klinične izkušnje z imunoglobulini nakazujejo, da škodljivih učinkov na plodnost ni pričakovati.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Nekateri neželeni učinki, povezani z zdravilom Privigen, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolniki, ki med zdravljenjem doživijo neželene učinke, morajo počakati, da izzvenijo, preden vozijo ali upravljajo s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Občasno se lahko pojavijo neželeni učinki, kot so mrzlica, glavobol, omotica, povečana telesna temperatura, bruhanje, alergijske reakcije, navzea, bolečine v sklepih, nizek krvni tlak in zmerna bolečina v križu v povezavi z intravenskim dajanjem humanih imunoglobulinov, vključno z zdravilom Privigen.

V redkih primerih lahko humani polispecifični imunoglobulini, vključno z zdravilom Privigen, povzročijo nenadno znižanje krvnega tlaka, v posameznih primerih pa anafilaktični šok, celo kadar bolnik pri predhodni uporabi ni pokazal preobčutljivosti.

Pri humanem polispecifičnem imunoglobulinu, vključno z zdravilom Privigen, so opazili primere reverzibilnega aseptičnega meningitisa in redke primere prehodnih kožnih reakcij.

Pri bolnikih, zlasti s krvnimi skupinami, ki niso 0, so pri imunomodulacijskem zdravljenju opazili reverzibilne hemolitične reakcije. Redko se lahko po zdravljenju z visokimi odmerki i.v. imunoglobulina, vključno z zdravilom Privigen, razvije hemolitična anemija, zaradi katere je potrebna transfuzija (glejte poglavje 4.4).

Opazili so zvišanje ravni kreatinina v serumu in/ali akutno ledvično odpoved.

Zelo redko: s transfuzijo povezana akutna okvara pljuč in trombembolične reakcije, kot so miokardni infarkt, možganska kap, pljučna embolija in globoka venska tromboza.

Neželeni učinki v obliki preglednice

Z zdravilom Privigen so opravili pet študij; dve pri bolnikih s PID, dve pri bolnikih z ITP in ena pri bolnikih s CIDP. V osrednji študiji PID je bilo vključenih 80 bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Privigen. Od njih jih je 72 končalo 12-mesečno zdravljenje. V podaljšani PID študiji je bilo vključenih

55 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Privigen. Dve študiji z ITP sta bili opravljeni pri 57 bolnikih za vsako študijo. Študija CIDP je bila opravljena pri 28 bolnikih.

Večina neželenih učinkov zdravila (Adverse Drug Reaction - ADR), opaženih v teh petih kliničnih študijah, je bilo blagih do zmernih.

Spodnja preglednica prikazuje pregled neželenih učinkov zdravila (ADR), o katerih so poročali v petih študijah, glede na MedDRA klasifikacijo organskih sistemov (System Organ Class - SOC), priporočenih izrazov in pogostnost.

Pogostnosti so bile ocenjene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000).

Pogostnost spontano poročanih neželenih učinkov zdravila (ADR) iz obdobja trženja je ocenjena kot

“neznana”.

Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Za informacije o varnosti glede povzročiteljev nalezljivih bolezni glejte poglavje 4.4.

Pediatrična populacija

V kliničnih študijah zdravila Privigen s pediatričnimi bolniki se pogostnost, narava in resnost neželenih učinkov pri otrocih in odraslih niso razlikovali. V poročilih iz obdobja trženja so opazili, da je delež primerov hemolize za vse poročane primere, ki so se pojavili pri otrocih nekoliko višji kot pri odraslih. Za podrobnosti o dejavnikih tveganja in priporočilih za spremljanje glejte poglavje 4.4.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje lahko povzroči čezmerno nabiranje tekočine in hiperviskoznost, predvsem pri bolnikih s tveganjem, vključno s starejšimi osebami ali bolniki z ledvično okvaro.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: imunski serumi in imunoglobulini: imunoglobulini, normalni humani, za intravaskularno uporabo, oznaka ATC: J06BA02.

Humani polispecifični imunoglobulin večinoma vsebuje funkcionalno nepoškodovan imunoglobulin G

(IgG) s širokim spektrom protiteles proti infekcioznim povzročiteljem.

Humani polispecifični imunoglobulin vsebuje protitelesa IgG, prisotna v normalni populaciji. Navadno se pripravlja iz zbirov plazme od vsaj 1000 darovalcev. Distribucija podrazredov imunoglobulina G je skoraj sorazmerna z distribucijo v avtohtoni človeški plazmi. Ustrezni odmerki tega zdravila lahko vrnejo nenormalno nizko raven imunoglobulina G na normalno vrednost. Mehanizem delovanja pri indikacijah (razen nadomestnega zdravljenja) ni popolnoma raziskan, vendar vključuje imunomodulacijske učinke.

Varnost in učinkovitost zdravila Privigen je bila ocenjena v 5 prospektivnih, odprtih, multicentričnih

študijah z eno skupino, ki so bile opravljene v Evropi (študije z ITP, PID in CIDP) in ZDA (študija s PID).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Humani polispecifični imunoglobulin je v bolnikovem obtoku popolnoma biološko uporaben takoj po intravenski uporabi.

Porazdelitev

Relativno hitro se porazdeli med plazmo in ekstravaskularno tekočino, in po približno 3–5 dneh doseže ravnovesje med intra- in ekstravaskularnimi predeli.

Izločanje

Farmakokinetični parametri za zdravilo Privigen so bili določeni v klinični študiji pri bolnikih s PID

(glejte poglavje 5.1). Petindvajset bolnikov (starih od 13–69 let) je sodelovalo v farmakokinetični oceni. V tej študiji je bila mediana razpolovnega časa zdravila Privigen pri bolnikih s PID 36,6 dneva. V razširitvi te študije je bila pri trinajstih bolnikih s PID (starih od 3–65 let) opravljena dodatna farmakokinetična podštudija. V tej študiji je bila mediana razpolovnega časa zdravila Privigen 31,1 dneva (glejte spodnjo preglednico). Razpolovni čas se lahko pri bolnikih razlikuje, predvsem pri tistih s PID.

Farmakokinetični parametri zdravila Privigen pri bolnikih s PID

Cmax – največja koncentracija v serumu; Cmin – najmanjša koncentracija (najnižja raven) v serumu; t½ – razpolovni čas eliminacije.

IgG in kompleksi IgG se razgradijo v celicah retikuloendotelijskega sistema.

Pediatrična populacija

Razlik v farmakokinetičnih parametrih med odraslimi in pediatričnimi bolniki s PID v študiji niso opazili. Podatkov o farmakokinetičnih lastnostih v pediatrični populaciji s CIDP ni.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Imunoglobulin je normalen sestavni del človeškega telesa. L-prolin je fiziološka, neesencialna aminokislina.

Varnost zdravila Privigen so ocenili v številnih predkliničnih študijah, pri čemer so bili posebno pozorni na pomožno snov L-prolin. Nekatere objavljene študije v zvezi s hiperprolinemijo so pokazale, da dolgotrajna uporaba velikih odmerkov L-prolina vpliva na razvoj možganov pri zelo mladih podganah. Vendar pa v študijah, kjer je bilo odmerjanje načrtovano tako, da je ustrezalo kliničnim indikacijam zdravila Privigen, niso opazili nikakršnih učinkov na možgane. Neklinični podatki na podlagi varnostne farmakologije in študij toksičnosti niso pokazali nobenega posebnega tveganja.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

L-prolin

voda za injekcije