Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Refixia (nonacog beta pegol) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - B02BD04

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaRefixia
ATC kodaB02BD04
Substancanonacog beta pegol
ProizvajalecNovo Nordisk A/S

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Refixia 500 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Refixia 1000 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Refixia 2000 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Refixia 500 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje Ena viala vsebuje nominalno 500 i.e. nonakog beta pegola*.

Po rekonstituciji 1 ml zdravila Refixia vsebuje približno 125 i.e. nonakog beta pegola.

Refixia 1000 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje Ena viala vsebuje nominalno 1000 i.e. nonakog beta pegola*.

Po rekonstituciji 1 ml zdravila Refixia vsebuje približno 250 i.e. nonakog beta pegola.

Refixia 2000 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje Ena viala vsebuje nominalno 2000 i.e. nonakog beta pegola*.

Po rekonstituciji 1 ml zdravila Refixia vsebuje približno 500 i.e. nonakog beta pegola.

*rekombinantni humani faktor IX, pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNA v ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO – Chinese Hamster Ovary), kovalentno konjugiran na 40 kDa polietilen glikola (PEG).

Jakost (mednarodne enote) je določena z enostopenjskim testom strjevanja krvi po Evropski farmakopeji. Specifična aktivnost zdravila Refixia je približno 152 i.e./mg beljakovine.

Zdravilo Refixia je prečiščen rekombinantni humani faktor IX (rFIX) s 40 kDa polietilen glikola (PEG), ki je selektivno pritrjen na specifično N-vezane glikane na aktivacijskem peptidu rFIX. Po aktiviranju zdravila Refixia se aktivacijski peptid, vključno s 40 kDa polietilen glikola odcepi, pri

čemer ostane molekula nativnega aktiviranega faktorja IX. Primarno aminokislinsko zaporedje rFIX v zdravilu Refixia je identično alelni obliki Ala148 iz humane plazme pridobljenega faktorja IX. V postopkih na celični kulturi, pri čiščenju, konjugaciji ali končni izdelavi zdravila Refixia se ne uporabljajo snovi humanega ali živalskega izvora.

Pomožna snov z znanim učinkom

Manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek in vehikel za raztopino za injiciranje Prašek je bel do skoraj bel.

Vehikel je bister in brezbarven. pH: 6,4.

Osmolalnost: 272 mOsmol/kg.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje in preprečevanje krvavitev pri bolnikih, starih 12 let in več, s hemofilijo B (prirojeno pomanjkanje faktorja IX).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora potekati pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju hemofilije.

Predhodno nezdravljeni bolniki

Varnost in učinkovitost zdravila Refixia pri predhodno nezdravljenih bolnikih še nista bili dokazani.

Spremljanje zdravljenja

Rutinsko spremljanje ravni aktivnosti faktorja IX zaradi prilagajanja odmerka ni potrebno. V programu kliničnega preskušanja prilagajanja odmerka niso izvedli. Pri vseh starostnih skupinah je povprečna najmanjša koncentracija faktorja IX v stanju dinamičnega ravnovesja znašala nad 15 %. Za podrobnosti glejte poglavje 5.2.

Zaradi vpliva polietilen glikola (PEG) na enostopenjski test strjevanja krvi z različnimi aPTT reagenti priporočamo uporabo kromogenega testa (npr. Rox Factor IX ali Biophen), če je potrebno spremljanje.

Če kromogeni test ni na voljo, priporočamo uporabo enostopenjskega testa strjevanja krvi z aPTT reagentom (npr. Cephascreen), ki je primeren za uporabo z zdravilom Refixia. Znano je, da so rezultati enostopenjskega testa strjevanja krvi pri modificiranih dolgodelujočih proizvodih faktorja močno odvisni od uporabljenega aPTT reagenta in referenčnega standarda. Pri zdravilu Refixia nekateri reagenti podcenijo (30–50 %), večina reagentov s silicijevim dioksidom pa močno preceni aktivnost faktorja IX (več kot 400 %). Zato se je treba uporabi reagentov na osnovi silicijevega dioksida izogibati. Če uporaba kromogenega testa ali primernega enostopenjskega testa strjevanja krvi lokalno ni na voljo, priporočamo uporabo referenčnega laboratorija.

Odmerjanje

Število uporabljenih enot faktorja IX se izraža v mednarodnih enotah (i.e.), ki so prilagojene trenutnim standardom SZO za proizvode faktorja IX. Aktivnost faktorja IX v plazmi se izraža bodisi v odstotkih (glede na normalno človeško plazmo) ali v mednarodnih enotah (glede na mednarodni standard za faktor IX v plazmi).

Profilaksa

40 i.e./kg telesne mase enkrat na teden.

Odmerke in časovne intervale aplikacij se lahko prilagodi na osnovi doseženih vrednosti FIX in nagnjenosti posameznega bolnika h krvavitvam. Najmanjše koncentracije, dosežene pri režimu odmerjanja 40 i.e./kg enkrat na teden, so povzete v poglavju 5.2.

Če bolnik, ki uporablja zdravilo za profilakso, pozabi uporabiti odmerek, mora odmerek uporabiti takoj, ko se na to spomni, nato pa naj nadaljuje z običajno shemo odmerjanja enkrat na teden. Uporabi dvojnega odmerka se je treba izogibati.

Zdravljenje po potrebi

Odmerek in trajanje nadomestnega zdravljenja sta odvisna od mesta in resnosti krvavitve. Za smernice za odmerjanje v primeru pojava krvavitev glejte preglednico 1.

Preglednica 1:

Zdravljenje krvavitev z zdravilom Refixia

Stopnja krvavitve

Priporočeni

Priporočila za odmerjanje

 

 

odmerek zdravila

 

 

 

Refixia v i.e./kg

 

 

 

 

 

Zgodnja

 

Priporočamo uporabo enkratnega

hemartroza,

 

 

odmerka.

krvavitev v mišico

 

 

ali krvavitev v ustni

 

 

votlini

 

 

 

Obsežnejša

 

 

 

hemartroza,

 

 

 

krvavitev v mišico

 

 

ali hematom

 

 

 

 

 

 

 

Hude ali

 

Aplicira se lahko dodatne odmerke

življenjsko nevarne

 

po 40 i.e./kg

krvavitve

 

 

 

 

 

 

 

Kirurški posegi

Odmerek in odmerni intervali pri kirurških posegih so odvisni od vrste posega in lokalne prakse. Splošna priporočila so navedena v preglednici 2.

Preglednica 2:

Zdravljenje z zdravilom Refixia pri kirurških posegih

Vrsta kirurškega

Priporočeni

Priporočila za odmerjanje

posega

 

odmerek v

 

 

 

i.e./kg telesne

 

 

 

mase

 

 

 

 

 

Manjši kirurški

 

Po potrebi se lahko aplicira dodatne

posegi, vključno z

 

odmerke.

ekstrakcijo zoba

 

 

 

 

 

 

Večji kirurški posegi

Odmerek pred kirurškim posegom.

 

 

 

 

 

 

V prvem tednu po kirurškem posegu je

 

 

 

treba presoditi o aplikaciji dveh

 

 

 

odmerkov po 40 i.e./kg (z 1–3 dnevnim

 

 

 

vmesnim presledkom).

 

 

 

Zaradi dolgega razpolovnega časa

 

 

 

zdravila Refixia se pogostnost

 

 

 

odmerjanja po prvem tednu po

 

 

 

kirurškem posegu lahko podaljša na

 

 

 

enkrat na teden dokler se krvavitev ne

 

 

 

ustavi in rana ustrezno zaceli.

 

 

 

 

Pediatrična populacija

Priporočeni odmerki pri mladostnikih (12–18 let) so enaki kot pri odraslih: 40 i.e./kg telesne mase. Dolgoročna varnost zdravila Refixia pri otrocih, mlajših od 12 let, še ni bila dokazana.

Način uporabe intravenska uporaba

Zdravilo Refixia se po rekonstituciji praška za injiciranje z vehiklom s histidinom aplicira v obliki intravenske bolus injekcije, ki traja nekaj minut. Hitrost aplikacije je treba določiti na osnovi stopnje ugodja pri bolniku, hitrost injiciranja pa ne sme biti večja od 4 ml/min.

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Če bo zdravilo uporabljal bolnik sam ali mu ga bo aplicirala oseba, ki skrbi zanj, je treba bolnika oziroma osebo o tem ustrezno poučiti.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Znana alergijska reakcija na hrčkove beljakovine.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Preobčutljivost

Pri uporabi zdravila Refixia se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije alergijskega tipa. Zdravilo vsebuje hrčkove beljakovine v sledeh. Bolniku je treba pojasniti, da mora v primeru pojava simptomov preobčutljivostne reakcije takoj prenehati uporabljati zdravilo in se nemudoma posvetovati z zdravnikom. Bolnika je treba poučiti o zgodnjih znakih preobčutljivostne reakcije, vključno s koprivnico, generalizirano urtikarijo, stiskanjem v prsnem košu, pojavom piskajočega dihanja, hipotenzijo in anafilaksijo.

V primeru šoka je treba uvesti standardno zdravljenje šoka.

Zaviralci

Pri ponavljajočem se zdravljenju z zdravili s humanim koagulacijskim faktorjem IX (rDNA) je bolnike treba spremljati glede pojava nevtralizirajočih protiteles (zaviralcev), ki jih je treba kvantificirati v Bethesda enotah (BE) z uporabo ustreznih bioloških testov.

V literaturi obstajajo poročila, ki kažejo soodvisnost med pojavom zaviralca faktorja IX in alergijskimi reakcijami. Zato je treba pri bolnikih, pri katerih se pojavi alergijska reakcija, določiti prisotnost zaviralca. Poudariti je treba, da je pri bolnikih z zaviralci faktorja IX tveganje za pojav anafilaksije pri naslednjem zdravljenju s faktorjem IX lahko večje.

Ker je uporaba zdravil s faktorjem IX povezana s tveganjem za pojav alergijske reakcije, je treba začetno aplikacijo faktorja IX, v skladu s presojo lečečega zdravnika, izvesti pod zdravniškim nadzorom v okolju, kjer je možno nemudoma uvesti ustrezno zdravljenje v primeru pojava alergijske reakcije.

V primeru rezidualne aktivnosti FIX obstaja tveganje interference pri izvedbi po Nijmegenu modificiranega Bethesda testa za testiranje zaviralca. Za zaznavo majhnega titra zaviralcev je tako priporočljiv korak predgretja ali izpiranja.

Trombembolija

Zaradi možnega tveganja za trombotične zaplete je pri uporabi tega zdravila pri bolnikih z boleznijo jeter, bolnikih po kirurškem posegu, novorojencih ali bolnikih s tveganjem za trombotični fenomen ali diseminirano intravaskularno koagulacijo (DIC) treba uvesti klinični nadzor zgodnjih znakov trombotične in porabnostne koagulopatije z ustreznim biološkim testiranjem. V vsakem od teh primerov je treba korist zdravljenja z zdravilom Refixia presojati v primerjavi s tveganjem za te zaplete.

Kardiovaskularni dogodki

Pri bolnikih z obstoječimi dejavniki tveganja za kardiovaskularne dogodke lahko nadomestno zdravljenje s FIX poveča kardiovaskularno tveganje.

Zapleti, povezani z uporabo katetra

Če je potrebna uporaba naprave za centralni venski dostop (CVAD – Central Venous Access Device), je treba upoštevati možno tveganje za pojav zapletov, povezanih z uporabo CVAD, vključno z lokalnimi okužbami, bakteriemijo in trombozo na mestu vstavljenega katetra.

Pediatrična populacija

Zdravilo Refixia ni indicirano za uporabo pri otrocih (mlajših od 12 let). Navedena opozorila in previdnostni ukrepi veljajo tako za odrasle kot mladostnike (12–18 let).

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.

Beleženje uporabe

Zelo priporočljivo je, da se po vsaki aplikaciji zdravila Refixia zabeleži ime in številka serije uporabljenega zdravila, da se zagotovi povezava med bolnikom in serijo uporabljenega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

O medsebojnem delovanju med zdravili s humanim koagulacijskim faktorjem IX (rDNA) in drugimi zdravili niso poročali.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Študij o vplivu faktorja IX na sposobnost razmnoževanja pri živalih niso izvedli. Zaradi redke pojavnosti hemofilije B pri ženskah, izkušnje z uporabo faktorja IX med nosečnostjo in dojenjem niso na voljo. Faktor IX se lahko med nosečnostjo in dojenjem uporablja le, če je to nujno potrebno.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Refixia nima vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Pri uporabi zdravil z rekombinantnim faktorjem IX so poročali o redkih primerih preobčutljivostnih ali alergijskih reakcij (ki lahko vključujejo angioedem, pekoč občutek in zbadanje na mestu infundiranja , mrzlico, zardevanje, generalizirano urtikarijo, glavobol, koprivnico, hipotenzijo, letargijo, navzeo, nemir, tahikardijo, tiščanje v prsnem košu, mravljinčenje, bruhanje, piskajoče dihanje), ki se lahko v nekaterih primerih razvijejo v hudo anafilaksijo (vključno s šokom). V nekaterih primerih so te reakcije napredovale v hudo anafilaksijo, pojavile pa so se v tesni časovni povezavi z razvojem zaviralcev faktorja IX (glejte tudi poglavje 4.4). Pri bolnikih s hemofilijo B z zaviralci faktorja IX in predhodno alergijsko reakcijo so po poskusu indukcije imunske tolerance poročali o nefrotskem sindromu.

Poročali so o zelo redkih primerih razvoja protiteles proti hrčkovim beljakovinam in s tem povezanim pojavom preobčutljivostnih reakcij.

Pri bolnikih s hemofilijo B se lahko razvijejo nevtralizirajoča protitelesa (zaviralci) proti faktorju IX. V primeru pojava takšnih zaviralcev se stanje lahko kaže kot nezadosten klinični odziv. V teh primerih je priporočljivo, da se obrnete na specializiran center za hemofilijo.

Pri uporabi zdravil s faktorjem IX obstaja tveganje za pojav trombemboličnih dogodkov, ki je večje pri uporabi zdravil majhne čistote. Uporaba zdravil s faktorjem IX majhne čistote je bila povezana s primeri miokardnega infarkta, diseminirane intravaskularne koagulacije, venske tromboze in pljučne embolije. Uporaba zdravil s faktorjem IX velike čistote, kot je zdravilo Refixia, je bila le redko povezana s takšnimi neželenimi učinki.

Preglednica neželenih učinkov

Preglednica v nadaljevanju temelji na navedbi organskih sistemov in prednostnih izrazov po MedDRA.

Pogostnost je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

V dokončanih kliničnih preskušanjih je bilo od 115 predhodno zdravljenih moških bolnikov z zmerno do hudo hemofilijo B izpostavljenih zdravilu Refixia skupno 170 bolnikov-let .

Preglednica 3: Pogostnost neželenih učinkov v kliničnih preskušanjih

Organski sistem

Neželeni učinek

Pogostnost

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

preobčutljivost

občasni

 

anafilaksija

neznana

 

zaviralci

neznana

 

 

 

Srčne bolezni

palpitacije

občasni

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea

pogosti

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

srbenje*

pogosti

 

 

 

Splošne težave in spremembe

utrujenost

pogosti

na mestu aplikacije

vročinski oblivi

občasni

 

reakcije na mestu injiciranja**

pogosti

*Srbenje vključuje izraza srbenje in srbenje v ušesu.

**Reakcije na mestu injiciranja vključujejo bolečino na mestu injiciranja, bolečino na mestu infundiranja, oteklino na mestu injiciranja, rdečino na mestu injiciranja in izpuščaj na mestu injiciranja.

Opis izbranih neželenih učinkov

V preskušanju pri predhodno nezdravljenih bolnikih, ki še poteka, so poročali o pojavu anafilaksije v tesni časovni povezavi z razvojem zaviralcev faktorja IX po zdravljenju z zdravilom Refixia. Za navedbo informacij o pojavnosti zaviralcev pri predhodno nezdravljenih bolnikih ni dovolj podatkov.

Pediatrična populacija

Zdravilo Refixia je indicirano pri bolnikih, starih 12 let in več. Pri varnostnem profilu zdravila Refixia pri predhodno zdravljenih mladostnikih (12–18 let) in odraslih bolnikih niso opazili razlik.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih so poročali o uporabi prevelikih odmerkov do 169 i.e./kg. O simptomih, povezanih s prevelikim odmerjanjem, niso poročali.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, krvni koagulacijski faktor IX; oznaka ATC: B02BD04.

Mehanizem delovanja

Zdravilo Refixia je prečiščen rekombinantni humani faktor IX (rFIX) s 40 kDa polietilen glikola (PEG), konjugiranega na beljakovino. Povprečna molekulska masa zdravila Refixia je približno

98 kDa, molekulska masa same beljakovine pa 56 kDa. Po aktiviranju zdravila Refixia se aktivacijski peptid, vključno s 40 kDa polietilen glikola odcepi, pri čemer ostane molekula nativnega aktiviranega faktorja IX.

Faktor IX je enoverižni glikoprotein. Je od vitamina K odvisen koagulacijski faktor, ki se sintetizira v jetrih. Faktor IX se aktivira s faktorjem XIa in kompleksom faktor VII/tkivni faktor. Aktivirani faktor IX v kombinaciji z aktiviranim faktorjem VIII aktivira faktor X. Aktivirani faktor X pretvori protrombin v trombin. Trombin nato pretvori fibrinogen v fibrin in nastane strdek. Hemofilija B je spolno vezana dedna motnja strjevanja krvi, ki nastane zaradi zmanjšane koncentracije faktorja IX in povzroči obilne krvavitve v sklepe, mišice ali notranje organe, ki so lahko spontane ali posledica nezgode ali kirurške travme. Z nadomestnim zdravljenjem se povečajo koncentracije faktorja IX v plazmi in tako začasno odpravi pomanjkanje tega faktorja ter zmanjša nagnjenost bolnika h krvavitvam.

Klinična učinkovitost

Dokončani program kliničnega preskušanja vključuje eno preskušanje 1. faze in štiri multicentrična, nenadzorovana preskušanja 3. faze.

Profilaksa

S tedenskim profilaktičnim odmerkom 40 i.e./kg se je zdravilo 54 bolnikov iz vseh starostnih skupin. Pri 23 (43 %) od teh bolnikov ni bilo nobene krvavitve.

Ključno preskušanje

V ključno preskušanje je bilo vključenih 74 predhodno zdravljenih mladostnikov (13–17 let) in odraslih (18–65 let) bolnikov. Preskušanje je vključevalo eno odprto skupino z zdravljenjem po potrebi, v kateri je zdravljenje trajalo približno 28 tednov, in dve skupini s profilaktičnim zdravljenjem z enojno slepo randomizacijo na zdravljenje z odmerkom 10 i.e./kg ali 40 i.e./kg enkrat na teden za približno 52 tednov. Pri primerjavi zdravljenja z odmerkom 10 i.e./kg in 40 i.e./kg je bil delež krvavitev v enem letu pri bolnikih v skupini z odmerkom 40 i.e./kg za 49 % manjši od deleža krvavitev (95 % interval zaupanja: 5 %; 73 %) v skupini z odmerkom 10 i.e./kg (p<0,05).

Mediana (IQR, kvartilni razmik) celokupnega deleža krvavitev v enem letu (ABR – Annual Bleeding Rate) pri bolnikih (starih od 13 do 65 let), ki so se zdravili s profilaktičnim odmerkom 40 i.e./kg enkrat na teden, je znašala 1,04 (0,00; 4,01), medtem ko je delež travmatskih krvavitev v enem letu znašal 0,00 (0,00; 2,05), delež krvavitev v sklepe v enem letu 0,97 (0,00; 2,07), delež spontanih krvavitev v enem letu pa 0,00 (0,00; 0,99).

Opozoriti moramo, da deleža krvavitev v enem letu med različnimi koncentracijami faktorja in med različnimi kliničnimi študijami ni mogoče primerjati.

V tem ključnem preskušanju pri mladostnikih in odraslih bolnikih so v skupini s profilaktičnim zdravljenjem z odmerkom 40 i.e./kg pri 16 od 29 bolnikov poročali o pojavu 70 krvavitev med uporabo zdravila. Delež celokupne uspešnosti zdravljenja krvavitev med uporabo zdravila je znašal 97,1 % (67 od 69 ovrednotenih krvavitev). Skupno 69 (98,6 %) od 70 krvavitev so zdravili z eno injekcijo. Blage in zmerne krvavitve so zdravili z zdravilom Refixia v odmerku 40 i.e./kg.

Od 29 zdravljenih odraslih in mladostnikov se je 13 bolnikov z 20 sklepi s pogostimi krvavitvami (target joints) eno leto zdravilo s tedenskim profilaktičnim odmerkom 40 i.e./kg. Na koncu preskušanja 18 od 20 sklepov (90 %) niso več smatrali kot sklepe s pogostimi krvavitvami.

Zdravljenje po potrebi

V ključnem preskušanju je bila nerandomizirana skupina v kateri se je 15 bolnikov zdravilo po potrebi, in sicer v primeru blagih ali zmernih krvavitev z odmerkom 40 i.e./kg, v primeru hudih krvavitev pa z odmerkom 80 i.e./kg. Delež celokupne uspešnosti (opredeljene kot odlična ali dobra) zdravljenja krvavitev je znašal 95 %, pri čemer so 98 % krvavitev zdravili z eno ali dvema injekcijama.

Pediatrična populacija

Uporaba zdravila Refixia pri otrocih, mlajših od 12 let, ni indicirana (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Izvedeno je bilo preskušanje, v katerega je bilo vključenih 25 predhodno zdravljenih pediatričnih bolnikov (starih 0–12 let), ki so prejemali profilaktični odmerek 40 i.e./kg enkrat na teden.

Pri otrocih, starih 0–12 let, je mediana (IQR, kvartilni razmik) deleža krvavitev v enem letu znašala 1,0 (0,00; 2,06), delež spontanih krvavitev pa 0,00 (0,00; 0,00).

Pri zdravljenju krvavitev pri otrocih je delež celokupne uspešnosti (opredeljene kot odlična ali dobra) znašal 93 % (39 od 42 krvavitev). 36 krvavitev (86 %) se je ustavilo z 1 injekcijo, 5 krvavitev (12 %) pa z 2 injekcijama zdravila Refixia.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila dokončanje študije z zdravilom Refixia pri predhodno nezdravljenih bolnikih (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Celokupna učinkovitost hemostaze

Blage ali zmerne krvavitve so zdravili z zdravilom Refixia v odmerku 40 i.e./kg, hude krvavitve, kjer je bila ena krvavitev ocenjena kot huda, pa v odmerku 80 i.e./kg. Vrednotenje celokupne učinkovitosti hemostaze je izvedel bolnik oziroma skrbnik (pri zdravljenju na domu) ali raziskovalec v študiji (pri zdravljenju pod nadzorom zdravstvenega osebja) s pomočjo 4-točkovne lestvice kot odličen, dober, zmeren ali slab. Delež celokupne uspešnosti (opredeljene kot odlična ali dobra) zdravljenja krvavitev je znašal 93 % (551 od 591). Od 597 zdravljenih krvavitev, opaženih pri 79 od 105 bolnikov (75 %), se je 521 krvavitev (87 %) ustavilo z 1 injekcijo, 60 krvavitev (10 %) pa z 2 injekcijama zdravila Refixia.

Delež uspešnosti in potreben odmerek za zdravljenje epizod krvavitve nista bila odvisna od mesta krvavitve. Delež uspešnosti zdravljenja epizod krvavitve tudi ni bil odvisen od travmatske ali spontane narave krvavitve.

Kirurški posegi

Tri preskušanja, od katerih je bilo eno preskušanje namenjeno kirurškemu poskušanju, so vključevala skupno 15 večjih in 26 manjših kirurških posegov (pri bolnikih, starih od 13 do 56 let). Hemostatski učinek zdravila Refixia med kirurškim posegom potrjuje delež uspešnosti, ki je pri 15 večjih posegih v preskušanjih znašal 100 %. Vsi ovrednoteni manjši kirurški posegi so bili izvedeni uspešno.

V namenskem kirurškem preskušanju so z analizo učinkovitosti zajeli 13 večjih kirurških posegov, izvedenih pri 13 predhodno zdravljenih odraslih in mladostnikih. Posegi so vključevali 9 ortopedskih, 1 gastrointestinalen in 3 kirurške posege v ustni votlini. Bolniki so na dan operacije pred operacijo prejeli 1 injekcijo v odmerku 80 i.e./kg, po operaciji pa injekcijo v odmerku 40 i.e./kg. Predoperativni odmerek 80 i.e./kg zdravila Refixia je bil učinkovit in nobeden od bolnikov na dan operacije ni potreboval dodatnih odmerkov. V obdobju po operaciji je mediana števila dodatno apliciranih odmerkov od 1. do 6. dne po operaciji znašala 2,0, od 7. do 13. dne po operaciji pa 1,5. Povprečna skupna poraba zdravila Refixia med in po operaciji je znašala 241 i.e./kg (razpon: 81–460 i.e./kg).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Zdravilo Refixia ima podaljšan razpolovni čas v primerjavi z nemodificiranim faktorjem IX. Vse farmakokinetične študije zdravila Refixia so bile izvedene pri predhodno zdravljenih bolnikih s hemofilijo B (faktor IX ≤ 2 %). Analiza vzorcev plazme je bila izvedena z enostopenjskim testom strjevanja krvi.

Farmakokinetični parametri v stanju dinamičnega ravnovesja pri mladostnikih in odraslih so prikazani v preglednici 4.

Preglednica 4: Farmakokinetični parametri zdravila Refixia (40 i.e./kg) v stanju dinamičnega ravnovesja pri mladostnikih in odraslih (geometrijska sredina (KV %))

Farmakokinetični parameter

13–17 let

≥ 18 let

 

N=3

N=6

 

 

 

Razpolovni čas (t1/2) (ure)

103 (14)

115 (10)

Inkrementalno izboljšanje (IR) (i.e./ml na

0,018 (28)

0,019 (20)

i.e./kg)

 

 

 

 

 

Površina pod krivuljo (AUC)0-168 ur

91 (22)

93 (15)

(i.e.*ure/ml)

 

 

Očistek (CL) (ml/ura/kg)

0,4 (17)

0,4 (11)

 

 

 

Srednji čas zadrževanja (MRT) (ure)

144 (15)

158 (10)

 

 

 

Volumen porazdelitve (Vss) (ml/kg)

61 (31)

66 (12)

 

 

 

Aktivnost faktorja IX 168 ur po odmerku

0,29 (19)

0,32 (17)

(i.e./ml)

 

 

Očistek = očistek, prilagojen na telesno maso; inkrementalno izboljšanje = inkrementalno izboljšanje 30 min po odmerku, volumen porazdelitve = volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja, prilagojen na telesno maso. KV = koeficient variacije.

Pri uporabi tedenskega odmerka 40 i.e./kg je bila raven aktivnosti faktorja IX 168 ur po odmerku pri vseh bolnikih, ovrednotenih v stanju dinamičnega ravnovesja, večja od 0,24 i.e./ml.

Farmakokinetični parametri po enkratnem odmerku zdravila so prikazani glede na starost v preglednici 5. Uporaba zdravila Refixia pri otrocih, mlajših od 12 let, ni indicirana.

Preglednica 5: Farmakokinetični parametri po enkratnem odmerku zdravila Refixia (40 i.e./kg) glede na starost (geometrijska sredina (KV %))

Farmakokinetični

0–6 let

7–12 let

13–17 let

≥ 18 let

parameter

N=12

N=13

N=3

N=6

 

 

 

 

 

Razpolovni čas

70 (16)

76 (26)

89 (24)

83 (23)

(t1/2) (ure)

 

 

 

 

Inkrementalno

0,015 (7)

0,016 (16)

0,020 (15)

0,023 (11)

izboljšanje (IR)

 

 

 

 

(i.e./ml na i.e./kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Površina pod

46 (14)

56 (19)

80 (35)

91 (16)

krivuljo (AUC)inf

 

 

 

 

(i.e.*ure/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Očistek (CL)

0,8 (13)

0,6 (22)

0,5 (30)

0,4 (15)

(ml/ura/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednji čas

95 (15)

105 (24)

124 (24)

116 (22)

zadrževanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Farmakokinetični

0–6 let

7–12 let

13–17 let

≥ 18 let

parameter

N=12

N=13

N=3

N=6

 

 

 

 

 

(MRT) (ure)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Volumen

72 (15)

68 (22)

59 (8)

47 (16)

porazdelitve (Vss)

 

 

 

 

(ml/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aktivnost

0,08 (16)

0,11 (19)

0,15 (60)

0,17 (31)

faktorja IX 168 ur

 

 

 

 

po odmerku

 

 

 

 

(i.e./ml)

 

 

 

 

Očistek = očistek, prilagojen na telesno maso; inkrementalno izboljšanje = inkrementalno izboljšanje 30 min po odmerku, volumen porazdelitve = volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja, prilagojen na telesno maso. KV = koeficient variacije.

Po pričakovanjih je bil očistek, prilagojen na telesno maso, pri otrocih in mladostnikih večji kot pri odraslih. V kliničnih preskušanjih pri otrocih ali mladostnikih odmerka ni bilo treba prilagajati.

Srednje najmanjše koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so prikazane v preglednici 6 na osnovi vseh meritev pred odmerkom, izvedenih vsakih 8 tednov v stanju dinamičnega ravnovesja pri vseh bolnikih, ki so se zdravili z odmerkom 40 i.e./kg enkrat na teden. Uporaba zdravila Refixia pri otrocih, mlajših od 12 let, ni indicirana.

Preglednica 6: Srednje najmanjše koncentracije* zdravila Refixia (40 i.e./kg) v stanju dinamičnega ravnovesja

 

0–6 let

7–12 let

13–17 let

18–65 let

 

N=12

N=13

N=9

N=20

 

 

 

 

 

Ocenjena srednja

0,15

0,19

0,24

0,29

najmanjša

(0,13;0,18)

(0,16;0,22)

(0,20;0,28)

(0,26;0,33)

koncentracija

 

 

 

 

faktorja IX v

 

 

 

 

i.e./ml

 

 

 

 

(95 % IZ)

 

 

 

 

* Najmanjše koncentracije faktorja IX = aktivnost faktorja IX, izmerjena pred naslednjim tedenskim odmerkom (5 do 10 dni po odmerku) v stanju dinamičnega ravnovesja.

Farmakokinetiko so raziskovali pri 16 odraslih in mladostnikih, od katerih je 6 bolnikov imelo normalno telesno maso (ITM 18,5–24,9 kg/m2), 10 bolnikov pa prekomerno telesno maso (ITM 25– 29,9 kg/m2). Med bolniki z normalno telesno maso in bolniki s prekomerno telesno maso niso opazili očitnih razlik v farmakokinetičnem profilu.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V študiji toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih so pri opicah 3 ure po odmerjanju opazili blag in prehoden tremor telesa, ki je popustil v 1 uri. Te tremorje telesa so opazili pri odmerkih zdravila Refixia (3.750 i.e./kg), ki so bili več kot 90-krat večji od priporočenega odmerka za človeka

(40 i.e./kg). Mehanizma tremorja niso odkrili. V kliničnih preskušanjih o pojavu tremorja niso poročali.

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti in toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri podganah in opicah ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

V študiji toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih so pri podganah in opicah pri imunohistokemičnem barvanju epitelnih celic horoidnega pleteža v možganih odkrili 40 kDa polietilen glikola (PEG). Ta ugotovitev ni bila povezana z okvaro tkiva ali nenormalnimi kliničnimi znaki.

Študije porazdelitve in izločanja pri miših in podganah so pokazale, da se 40 kDa polietilen glikola (PEG) zdravila Refixia obsežno porazdeli in odstranjuje iz organov ter preko plazme izloči v urin (44– 56 %) in blato (28–50 %). Na osnovi modeliranih podatkov z uporabo opaženih končnih razpolovnih časov (15–49 dni) v študijah porazdelitve v tkivu podgane bi 40 kDa polietilen glikola (PEG) pri

človeku doseglo vrednosti v stanju dinamičnega ravnovesja v vseh tkivih v 1–2 letih zdravljenja.

Dolgotrajne študije na živalih, ki bi ovrednotile kancerogeni potencial zdravila Refixia, ali študije, ki bi ovrednotile genotoksičnost, vpliv na plodnost, razvoj ali sposobnost razmnoževanja zdravila Refixia niso bile izvedene.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Prašek natrijev klorid histidin saharoza polisorbat 80 manitol

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)

Vehikel histidin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti, zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili ali rekonstituirati z drugimi raztopinami za infundiranje razen s priloženim vehiklom s histidinom.

6.3Rok uporabnosti

Pred odprtjem

2 leti. V času roka uporabnosti se zdravilo Refixia lahko shranjuje pri temperaturi do 30 °C za enkratno obdobje, ki ne presega 6 mesecev. Ko se zdravilo enkrat vzame iz hladilnika, se ga ne sme več dati nazaj v hladilnik. Začetek shranjevanja pri sobni temperaturi je treba zabeležiti na škatlo z zdravilom.

Po rekonstituciji

Dokazano je bilo, da je zdravilo med uporabo kemijsko in fizikalno stabilno 24 ur, če se ga shranjuje v hladilniku (2 °C – 8 °C), in 4 ure, če se ga shranjuje pri sobni temperaturi (≤ 30 °C).

Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino uporabiti takoj po rekonstituciji. Če se zdravila ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja zdravila pred uporabo odgovoren uporabnik. Zdravila se običajno ne sme shranjevati dlje kot 4 ure pri sobni temperaturi (≤ 30 °C) ali 24 ur v hladilniku (2 °C – 8 °C), razen če je bila rekonstitucija opravljena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja pri sobni temperaturi in pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Eno pakiranje vsebuje:

1 stekleno vialo (steklo tipa I) s praškom in zamaškom iz klorobutilne gume,

1 sterilni nastavek za vialo za rekonstitucijo,

1 napolnjeno injekcijsko brizgo s 4 ml vehikla s histidinom z držalom (polipropilen), gumijastim batnim zamaškom (bromobutil) in zaporko konice z zamaškom (bromobutil),

1 potisni bat (polipropilen).

Velikost pakiranja: 1 pakiranje.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo Refixia je treba aplicirati intravensko po rekonstituciji praška z vehiklom, ki je na voljo v injekcijski brizgi. Rekonstituirana raztopina je bistra in brezbarvna tekočina brez vidnih delcev. Rekonstituirano zdravilo morate pred aplikacijo vizualno pregledati glede prisotnosti delcev in spremembe barve. Če je raztopina motna ali vsebuje usedlino, je ne smete uporabiti.

Za navodila za rekonstitucijo zdravila pred aplikacijo glejte navodilo za uporabo.

Hitrost apliciranja morate določiti na podlagi bolnikovega ugodja, največja hitrost pa ne sme preseči

4 ml/min.

Potrebovali boste tudi infuzijski komplet (cevka in injekcijska igla z metuljčkom), sterilne alkoholne blazinice, zložence in obliže. Ti pripomočki niso priloženi ovojnini zdravila Refixia.

Vedno uporabljajte aseptično tehniko.

Odstranjevanje

Po injiciranju injekcijsko brizgo z infuzijskim kompletom in vialo z nastavkom za vialo varno odstranite.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsvaerd

Danska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/17/1193/001

EU/1/17/1193/002

EU/1/17/1193/003

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept