Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Spinraza (nusinersen sodium) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N07

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaSpinraza
ATC kodaN07
Substancanusinersen sodium
ProizvajalecBiogen Idec Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Spinraza 12 mg raztopina za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena 5 ml viala vsebuje natrijev nusinersenat, ki ustreza 12 mg nusinersena.

En ml vsebuje 2,4 mg nusinersena.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje

Bistra in brezbarvna raztopina s pH približno 7,2.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Spinraza je indicirano za zdravljenje 5q spinalne mišične atrofije.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Spinraza sme začeti le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem spinalne mišične atrofije (SMA).

Odločitev za zdravljenje mora temeljiti na individualizirani strokovni oceni pričakovanih koristi zdravljenja za tistega posameznika v primerjavi z možnim tveganjem zdravljenja z nusinersenom. Bolnikom z močno hipotonijo in odpovedjo dihanja ob rojstvu, pri katerih zdravila Spinraza niso proučevali, zdravilo mogoče ne bo klinično pomembno koristilo zaradi hudega pomanjkanja beljakovine preživetja motoričnega nevrona (survival motor neuron - SMN).

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 12 mg (5 ml) na vsako uporabo.

Zdravljenje z zdravilom Spinraza je treba uvesti čimprej po postavitvi diagnoze s 4 začetnimi

(polnilnimi) odmerki na dan 0, 14, 28 in 63. Nato je treba dati vzdrževalni odmerek enkrat na vsake 4 mesece.

Trajanje zdravljenja

Podatki o dolgoročni učinkovitosti tega zdravila niso na voljo. Potrebo po nadaljevanju zdravljenja je treba redno proučevati in ocenjevati na individualni podlagi, odvisno od bolnikove klinične slike in odziva na zdravljenje.

Izpuščeni ali odloženi odmerki

Če je odložen ali izpuščen začetni odmerek, je treba dati zdravilo Spinraza čimprej, s tem, da naj bo presledek med odmerki vsaj 14 dni, in nato nadaljevati odmerjanje s predpisano pogostnostjo. Če je odložen ali izpuščen vzdrževalni odmerek, je treba dati zdravilo Spinraza čimprej in nato nadaljevati z odmerjanjem na 4 mesece.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic zdravila Spinraza niso proučevali. Varnost in učinkovitost pri bolnikih z okvaro ledvic nista bili dokazani in je treba te bolnike natančno opazovati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter zdravila Spinraza niso proučevali. Zdravilo Spinraza se ne presnavlja preko encimskega sistema citokroma P450, zato ni verjetno, da bo pri bolnikih z okvaro jeter potrebno prilagajanje odmerka (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Način uporabe

Zdravilo Spinraza se uporablja intratekalno z lumbalno punkcijo.

Zdravljenje smejo izvajati zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z opravljanjem lumbalnih punkcij.

Zdravilo Spinraza se daje kot intratekalna bolusna injekcija z iglo za spinalno anestezijo, pri čemer injiciranje traja 1 do 3 minute. Injekcije se ne sme dati v predelih kože, kjer so vidni znaki okužbe ali vnetja. Priporočljivo je, da se pred injiciranjem zdravila Spinraza odstrani volumen cerebrospinalne tekočine (cerebral spinal fluid - CSF), ki je enak volumnu zdravila Spinraza, ki se ga injicira.

Glede na klinično stanje bolnika bo za dajanje zdravila Spinraza mogoče potrebna sedacija. Mogoče bo za pomoč pri intratekalnem dajanju zdravila Spinraza prišel v poštev ultrazvok (ali druge tehnike slikanja), posebno pri mlajših bolnikih in pri bolnikih s skoliozo. Pri pripravi in dajanju zdravila Spinraza se mora uporabljati aseptično tehniko; glejte navodila za uporabo v poglavju 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Postopek lumbalne punkcije

Obstaja nevarnost neželenih učinkov, ki se pojavljajo v okviru postopka lumbalne punkcije (npr. glavobol, bolečina v hrbtu, bruhanje; glejte poglavje 4.8). Možne težave pri tej poti uporabe zdravila se lahko pojavljajo pri zelo mladih bolnikih in pri tistih s skoliozo. Po presoji zdravnika lahko pride v poštev uporaba ultrazvoka ali drugih tehnik slikanja kot pomoč pri intratekalnem dajanju zdravila Spinraza.

Trombocitopenija in abnormalnosti koagulacije krvi

Po dajanju drugih subkutano ali intravensko apliciranih protismiselnih oligonukleotidov so opazili trombocitopenijo in abnormalnosti koagulacije krvi, vključno z akutno hudo trombocitopenijo. Če je klinično indicirano, je pred dajanjem zdravila Spinraza priporočljivo laboratorijsko testiranje trombocitov in koagulacije krvi.

Toksičnost za ledvice

Po dajanju drugih subkutano ali intravensko apliciranih protismiselnih oligonukleotidov so opazili toksičnost za ledvice. Če je klinično indicirano, je priporočljivo testiranje beljakovin v urinu (po možnosti v prvem jutranjem vzorcu urina). Pri vztrajajočem zvišanju beljakovin v urinu je treba razmisliti o nadaljnji diagnostiki.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Študije in vitro so pokazale, da nusinersen ni induktor ali inhibitor presnove preko presnovne poti CYP450. Študije in vitro kažejo, da je medsebojno delovanje z nusinersenom malo verjetno zaradi kompeticije za vezavo na plazemske beljakovine ali zaradi kompeticije s prenašalci ali inhibicije prenašalcev.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi nusinersena pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov v povezavi z reproduktivno toksičnostjo (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je uporabi zdravila Spinraza med nosečnostjo bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, ali se nusinersen/presnovki izločajo v materino mleko.

Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Spinraza, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

V študijah toksičnosti na živalih niso ugotovili nikakršnih učinkov na plodnost pri moških ali ženskah (glejte poglavje 5.3). Podatki o možnih učinkih na plodnost pri ljudeh niso na voljo.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Spinraza nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Ocena varnosti zdravila Spinraza temelji na dveh kliničnih študijah 3. faze pri dojenčkih (CS3B) in otrocih (CS4) s SMA, skupaj z odprtimi študijami, ki so vključevale predsimptomatične dojenčke, ki so jim genetsko postavili diagnozo SMA, in dojenčke in otroke s SMA. Od 260 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Spinraza do najdlje 4 leta, je 154 bolnikov prejemalo zdravljenje vsaj 1 leto.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Ocena neželenih učinkov temelji na naslednjih podatkih o pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10)

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

Preglednica 1: Neželeni učinki, povezani s postopkom lumbalne punkcije, o katerih so poročali v

študiji CS4 (začetek SMA v poznejšem obdobju) s pogostnostjo, ki je vsaj za 5 % višja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Spinraza, kot pri kontrolnih bolnikih na placebu

Organski sistemi po MedDRA

Priporočeni izraz po

Razred pogostnosti pri zdravilu

 

MedDRA

Spinraza, n=84

Bolezni živčevja

glavobol*

zelo pogosti

Bolezni prebavil

bruhanje*

pogosti

Bolezni mišično-skeletnega

bolečina v hrbtu*

zelo pogosti

sistema in vezivnega tkiva

 

 

*Neželeni učinki, za katere menijo, da so povezani s postopkom lumbalne punkcije. Ti dogodki se lahko upoštevajo kot manifestacija postpunkcijskega sindroma.

Opis izbranih neželenih učinkov

Opazili so neželene učinke, povezane z lumbalno punkcijo ob uporabi zdravila Spinraza. O večini teh neželenih učinkov so poročali v 72 urah po postopku. Pogostnost in resnost teh dogodkov se je ujemala z dogodki, pričakovanimi pri lumbalni punkciji. Resnih zapletov pri lumbalni punkciji, na primer resnih okužb, v kliničnih preskušanjih zdravila Spinraza niso opazili.

Nekaterih neželenih dogodkov, ki so pogosto povezani z lumbalno punkcijo (npr. glavobol in bolečina v hrbtu), v populaciji dojenčkov, izpostavljenih zdravilu Spinraza, niso mogli oceniti zaradi omejene komunikacije, značilne za to starostno skupino.

Imunogenost

Imunogeni odziv na nusinersen so ugotavljali pri 148 bolnikih z izhodiščnimi in poizhodiščnimi vzorci plazme, v katerih so izmerili protitelesa proti zdravilu (anti-drug antibodies - ADA). V celoti gledano je bila pogostnost ADA majhna; pri 7 (5 %) bolnikih so se zaradi zdravljenja razvila ADA, od katerih so bila pri 2 prehodna, pri 2 so menili, da so trajna, pri 3 bolnikih pa so bila nepotrjena. Očitnega učinka razvoja ADA na klinični odziv, neželene dogodke ali farmakokinetični profil nusinersena ni bilo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja, povezanega z neželenimi učinki.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba nuditi podporno medicinsko oskrbo, vključno s posvetom z zdravstvenim delavcem in z natančnim opazovanjem bolnikovega kliničnega stanja.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: {skupina}, oznaka ATC: še ni bila dodeljena.

Mehanizem delovanja

Nusinersen je protismiselni oligonukleotid (antisense oligonucleotide - ASO), ki zvečuje delež vključitve eksona 7 v kopije informacijske ribonukleinske kisline (messenger RNA - mRNA) za beljakovino preživetja motoričnega nevrona 2 (survival motor neuron 2 - SMN2), tako da se veže na mesto utišanja izrezovanja intronov (intronic splice silencing site - ISS-N1), ki ga najdemo v intronu 7 predinformacijske ribonukleinske kisline (pre-mRNA) SMN2. ASO z vezavo izpodrine faktorje za izrezovanje, ki običajno zavirajo izrezovanje. Izpodrinjanje teh faktorjev povzroči ohranitev eksona 7 v mRNA SMN2, zato se izdelana mRNA SMN2 lahko prevede v funkcionalno beljakovino SMN s polno dolžino.

SMA je progresivna živčnomišična bolezen, ki nastane zaradi mutacij na kromosomu 5q na genu SMN1. Drug gen SMN2, ki je lociran blizu SMN1, je odgovoren za majhno količino nastanka beljakovine SMN. SMA je klinični spekter bolezni, kjer je resnost bolezni povezana z manjšim številom genskih kopij SMN2 in nastopom simptomov pri nižji starosti.

Klinična učinkovitost in varnost

Simptomatični bolniki

Začetek bolezni pri dojenčkih

Študija CS3B (ENDEAR) je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija 3. faze, opravljena pri 121 simptomatičnih dojenčkih, starih ≤ 7 mesecev, ki so jim postavili diagnozo

SMA (nastop simptomov pred 6 meseci starosti). Študijo CS3B so načrtovali za ocenjevanje učinka zdravila Spinraza na motorično funkcijo in preživetje. Bolnike so randomizirali v razmerju 2:1, bodisi na zdravilo Spinraza (po odobrenem režimu odmerjanja) bodisi na kontrolo s placebom, zdravljenje pa je trajalo od 6 do 442 dni.

Mediana starost ob začetku kliničnih znakov in simptomov SMA je bila pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Spinraza, 6,5 tedna, pri kontrolnih bolnikih na placebu pa 8 tednov. 99 % bolnikov je imelo po 2 kopiji gena SMN2 in je bilo zato zanje najverjetneje, da se bo razvila SMA tipa I. Mediana starost, pri kateri so bolniki prejeli prvi odmerek, je bila pri zdravljenih bolnikih 164,5 dni, pri kontrolnih bolnikih na placebu pa 205 dni. Izhodiščne značilnosti bolezni so bile pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Spinraza, in pri kontrolnih bolnikih na placebu večinoma podobne, s to izjemo, da so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Spinraza, v izhodišču večji delež paradoksnega dihanja (89 % proti 66 %), pljučnice ali respiratornih simptomov (35 % proti 22 %), težav s požiranjem ali hranjenjem (51 % proti 29 %) in potrebe po podpori dihanja (26 % proti 15 %).

V končni analizi je v skupini bolnikov, zdravljenih z zdravilom Spinraza, statistično značilno večji delež bolnikov, ki so dosegli odzivnost, opredeljeno z motoričnimi mejniki (a motor milestone responder) (51 % delež), kot pa v kontrolni skupini bolnikov na placebu (0 % delež) (p<0,0001). Čas do smrti ali trajne ventilacije (≥ 16 ur ventilacije/dan neprekinjeno za > 21 dni v odsotnosti akutnega reverzibilnega dogodka ali traheostomije) je bil določen za primarni končni opazovani dogodek.

Statistično značilne učinke na preživetje brez dogodkov, stopnjo preživetja, delež bolnikov, ki so dosegli odzivnost, opredeljeno z motoričnimi mejniki in delež bolnikov z izboljšanjem za najmanj 4 točk od izhodišča v rezultatu testa za dojenčke za živčnomišične bolezni bolnišnice Children’s

Hospital of Philadelphia (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease – CHOP INTEND) so ugotovili pri bolnikih v skupini z zdravilom Spinraza v primerjavi z rezultati kontrolne skupine na placebu (preglednica 2).

V naboru za oceno učinkovitosti je 18 bolnikov (25 %) v skupini z zdravilom Spinraza in

12 bolnikov (32 %) v kontrolni skupini na placebu potrebovalo trajno ventilacijo. Od teh bolnikov jih je 6 (33 %) v skupini z zdravilom Spinraza in 0 (0 %) v kontrolni skupini na placebu izpolnjevalo s protokolom opredeljena merila za bolnika, odzivnega z motoričnimi mejniki.

Preglednica 2: Primarni in sekundarni končni opazovani dogodki v končni analizi – študija CS3B

Parameter učinkovitosti

Bolniki, zdravljeni z

 

Kontrolni bolniki na

 

zdravilom Spinraza

 

placebu

 

 

 

 

 

 

Preživetje

 

 

 

 

 

Preživetje brez dogodkov2

 

 

 

 

 

Število bolnikov, ki so umrli ali prejeli

(39 %)

 

(68 %)

trajno ventilacijo

 

 

 

 

 

Razmerje ogroženosti (95-% IZ)

 

0,53 (0,32 – 0,89)

 

Vrednost p

 

p = 0,0046

 

Stopnja preživetja2

 

 

 

 

 

Število umrlih bolnikov

(16 %)

 

(39 %)

Razmerje ogroženosti (95-% IZ)

 

0,37 (0,18 – 0,77)

 

Vrednost p

 

 

p=0,0041

 

Motorična funkcija

 

 

 

 

 

Motorični mejniki3

37 (51 %)1

 

 

 

Delež, ki je dosegel vnaprej

(0 %)

opredeljena merila za bolnika,

p<0,0001

 

 

 

odzivnega z motoričnimi mejniki

 

 

 

 

 

(HINE poglavje 2)4,5

 

 

 

 

 

delež na 183. dan

41 %

 

 

5 %

delež na 302. dan

45 %

 

 

0 %

delež na 394. dan

54 %

 

 

0 %

Delež z izboljšanjem celotnega

(67 %)

5 (14 %)

rezultata motoričnih mejnikov

 

 

 

 

 

Delež s poslabšanjem celotnega

(1 %)

8 (22 %)

rezultata motoričnih mejnikov

 

 

 

 

 

CHOP INTEND3

 

 

 

 

 

Delež, ki je dosegel izboljšanje za

(71 %)

(3 %)

4 točke

p<0,0001

 

 

 

Delež, ki se mu je bolezen poslabšala

(3 %)

(46 %)

za 4 točke

 

 

 

 

 

Delež s kakšnim koli izboljšanjem

(73 %)

(3 %)

Delež s kakršnim koli poslabšanjem

(7 %)

(49 %)

1Študijo CS3B so prekinili po pozitivni statistični analizi primarnega končnega opazovanega dogodka pri vmesni analizi (statistično značilno večji delež bolnikov, ki so dosegli opredeljeno odzivnost z motoričnimi mejniki, v skupini z zdravilom Spinraza (41 %) v primerjavi s kontrolno skupino na placebu (0 %), p<0,0001).

2V končni analizi so ocenili preživetje brez dogodkov in stopnjo preživetja z uporabo populacije z namenom zdravljenja (intent to treat – ITT, zdravilo Spinraza n=80; kontrola s placebom n=41).

3V končni analizi so opravili analize CHOP INTEND in motoričnih mejnikov z uporabo nabora za oceno učinkovitosti

(zdravilo Spinraza n=73; kontrola s placebom n=37).

4Ocenjeno pri zadnjem bolnikovem pregledu v študiji na 183., 302. ali 394. dan.

5V skladu s preiskavo Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE), 2. poglavje: bolnik, ki je pokazal zvečanje za ≥2 točki (ali maksimalni rezultat) pri sposobnosti brcanja, ALI zvečanje za ≥1 točko pri motoričnih mejnikih obvladovanja glave, zvijanja, sedenja, plazenja, stanja ali hoje IN izboljšanje pri več kategorijah motoričnih mejnikov kot poslabšanje, je bil za to primarno analizo opredeljen kot bolnik, ki se odziva na zdravljenje.

Obseg izboljšanja v CHOP INTEND kaže slika 1 (sprememba od izhodiščnega rezultata za vsakega preiskovanca).

Slika 1: Sprememba v CHOP INTEND od izhodišča do zadnjega bolnikovega pregleda v študiji (na 183., 302. ali 394. dan) - študija Endear/CS3B (nabor za oceno učinkovitosti – Efficacy Set, ES)

CHOP INTEND sprememba od izhodišča

n = 78

Zdravljenje

 

Zdravilo Spinraza

 

Kontrola s placebom

 

 

Opomba 1: Najkrajši stebrički na črti 0 pomenijo vrednost 0.

Opomba 2: Od 110 bolnikov v naboru za oceno učinkovitosti jih je 29 umrlo (13 (18 %) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Spinraza in 16 (43 %) kontrolnih bolnikov na placebu), 3 so prenehali sodelovati v študiji iz drugega razloga, ne zaradi smrti (2 (3 %) bolnika, zdravljena z zdravilom Spinraza in 1 (3 %) kontrolni bolnik na placebu) in zato niso bili vključeni v to analizo ES.

Te rezultate podpira odprta študija 2. faze pri simptomatičnih bolnikih, ki so jim postavili diagnozo SMA (CS3A). Mediana starost ob nastopu kliničnih znakov in simptomov je bila 56 dni, bolniki pa so imeli bodisi po 2 kopiji gena za SMN2 (n=17) bodisi po 3 kopije gena za SMN2 (n=2) (število kopij gena za SMN2 za 1 bolnika je bilo neznano). Smatrali so, da je najbolj verjetno, da se bo pri bolnikih v tej študiji razvila SMA tipa I. Mediana starost pri prvem odmerku je bila 162 dni.

V času načrtovane vmesne analize so imeli bolniki v študiji mediani čas vključenosti v študijo 670 dni. Primarni končni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so se izboljšali v eni ali več kategorijah motoričnih mejnikov (v skladu s poglavjem 2 HINE: zvečanje za ≥ 2 točki (ali maksimalni rezultat) pri sposobnosti brcanja ali hotenega prijemanja ALI zvečanje za ≥ 1 točko pri motoričnih mejnikih obvladovanja glave, zvijanja, sedenja, plazenja, stanja ali hoje). V tem času je 13 od

20 bolnikov (65 %) doseglo primarni končni opazovani dogodek s stalnim izboljševanjem povprečnih motoričnih mejnikov skozi čas. Stalno izboljševanje povprečnega rezultata CHOP INTEND so ugotavljali od izhodišča do 694. dne (povprečna sprememba 16,90). V celoti gledano je 11 od

20 bolnikov (55 %) doseglo končni opazovani dogodek zvečanja rezultata CHOP INTEND za ≥ 4 točke do njihovega zadnjega pregleda v študiji pred zaključkom zbiranja podatkov.

Začetek bolezni v poznejšem obdobju

Študija CS4 (CHERISH) je randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija 3. faze, ki so jo opravili pri 126 simptomatičnih bolnikih s SMA s poznejšim začetkom (nastop simptomov po

6. mesecu starosti). Bolnike so randomizirali v razmerju 2:1, bodisi na zdravilo Spinraza (ti so prejemali po 3 začetne odmerke in vzdrževalne odmerke vsakih 6 mesecev) bodisi na kontrolo s placebom, zdravljenje pa je trajalo 170 do 470 dni. Mediana starost ob presejanju je bila 3 leta, mediana starost ob nastopu kliničnih znakov in simptomov SMA pa 11 mesecev. Večina bolnikov

(88 %) je imela po 3 kopije gena za SMN2 (8 % jih je imelo po 2 kopiji, 2 % po 4 kopije, 2 % pa neznano število kopij). Smatrali so, da je najverjetneje, da se bo bolnikom v tej študiji razvil SMA tipa II ali III. Izhodiščne značilnosti bolezni so bile na splošno podobne, z izjemo neravnovesja v deležu bolnikov, ki so sploh kdaj dosegli sposobnost stati brez opore (13 % bolnikov v skupini z zdravilom Spinraza in 29 % kontrolnih bolnikov na placebu) ali hoditi z oporo (24 % bolnikov v skupini z zdravilom Spinraza in 33 % kontrolnih bolnikov na placebu).

Vmesno analizo so opravili, ko so vsi bolniki dokončali ocenjevanje po 6 mesecih in ko je vsaj

39 bolnikov dokončalo ocenjevanje po 15 mesecih, glejte preglednico 3. Primarni končni opazovani dogodek, ocenjen v času vmesne analize, je bila sprememba od izhodiščnega rezultata v 15. mesecu na razširjeni Hammersmithovi lestvici gibalnih sposobnosti (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded - HFMSE). Primarno analizo so opravili pri populaciji ITT (zdravilo Spinraza: n=84; kontrola s placebom: n=42), poizhodiščne podatke HFMSE pa so bolnikom brez pregleda v

15. mesecu pripisali z metodo večkratne imputacije. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Spinraza, so ugotovili statistično značilno izboljšanje od izhodiščnega rezultata HFMSE v primerjavi s kontrolnimi bolniki na placebu. Analiza podskupine bolnikov v populaciji ITT, ki so imeli ugotovljene vrednosti v 15. mesecu, je pokazala skladne, statistično značilne rezultate. Opisni rezultati dodatnih funkcijskih meritev, vključno z revidiranim testom modula zgornjih udov in doseganje motoričnih mejnikov po SZO, so opisani v preglednici 3.

Uvedba zdravljenja kmalu po nastopu simptomov je posledično vodila v hitrejše in večje izboljšanje motorične funkcije v primerjavi s pozno uvedbo zdravljenja; vendar sta imeli obe skupini korist od zdravljenja v primerjavi s kontrolnimi bolniki na placebu.

Preglednica 3: Primarni in sekundarni končni opazovani dogodki pri vmesni analizi – študija CS41

 

Bolniki, zdravljeni z

Kontrolni bolniki na

 

zdravilom Spinraza

placebu

Rezultat HFMSE

 

 

Sprememba celotnega rezultata

4,0 (95-% IZ: 2,9, 5,1)

-1,9 (95-% IZ: -3,8, 0,0)

HFMSE od izhodišča pri 15 mesecih1,2

p=0,0000002

 

Delež bolnikov, ki so dosegli

57,3 %

20,5 %

izboljšanje od izhodišča za vsaj

 

 

3 točke1,3

 

 

RULM5

 

 

Povprečna sprememba celotnega

3,7

0,3

rezultata RULM od izhodišča do

 

 

15. meseca1,2,3

 

 

Motorični mejniki po SZO

 

 

Delež bolnikov, ki so po 15 mesecih

17,1

10,5

dosegli kakšen nov motoričen

 

 

mejnik3,4

 

 

1Študijo CS4 so prekinili po pozitivni statistični analizi primarnega končnega opazovanega dogodka. 2Povprečje najmanjših kvadratov.

3Ni bilo statistično testirano pri vmesni analizi.

4Doseganje mejnikov po SZO so ocenili s populacijo vmesnega nabora za oceno učinkovitosti (Interim Efficacy Set population - IES, zdravilo Spinraza n=35; kontrola s placebom n=19); tam, kjer podatki manjkajo, analize temeljijo na metodi imputacije podatkov.

5Revidirani modul zgornjih udov (revised upper limb module – RUML)

Te rezultate podpirata 2 odprti študiji (študija CS2 in študija CS12). V analizo je bilo vključenih

28 bolnikov, ki so prejeli svoj prvi odmerek v študiji CS2, nato pa so prešli v podaljšano fazo, študijo CS12. V študijo so bili vključeni bolniki, ki so bili stari 2 do 15 let, ko so prejeli prvi odmerek. Od 28 bolnikov so bili 3 ob zadnjem njihovem pregledu v študiji stari vsaj 18 let. Eden od 28 bolnikov je imel 2 kopiji gena za SMN2, 21 jih je imelo po 3 kopije, 6 pa po 4 kopije.

Bolnike so ocenjevali v 3-letnem obdobju zdravljenja. Trajno izboljšanje so ugotovili pri bolnikih s tipom II, ki so se povprečno izboljšali z izhodiščnega rezultata 12,3 na lestvici HFSME (SD 5,46, n=6) na povprečni celotni rezultat 35,3 (SD 12,58) po 1050 dneh zdravljenja, brez platoja. Bolniki s SMA tipa III so pokazali povprečno izboljšanje z izhodiščnega rezultata 1,6 na lestvici HFSME

(SD 3,91, n=7) na povprečni celotni rezultat 53,0 (SD 9,22) po 1050 dneh.

6MWT (test 6-minutne hoje) so naredili samo pri pokretnih bolnikih. Pri teh bolnikih so po 1050 dneh ugotovili povprečno izboljšanje za 96,7 metra (SD 42,36, n=6), s povprečno razdaljo pri testu

6-minutne hoje 278,2 metrov (SD 157,58). Dva predhodno nesamostojno pokretna bolnika (tip III) sta dosegla samostojno hojo, en nepokreten bolnik (tip II) pa je dosegel samostojno hojo.

Predsimptomatični dojenčki

Študija CS5 (NURTURE) je odprta študija pri predsimptomatičnih dojenčkih z genetsko diagnozo SMA, ki so jih vključili pri 6 tednih starosti ali še prej. Smatrali so, da se bo pri bolnikih v tej študiji najverjetneje razvila SMA tipa I ali II. Mediana starost pri prvem odmerku je bila 19 dni.

V času vmesne analize je 18 od 20 bolnikov opravilo pregled 64. dne, in s tem sestavljajo nabor za oceno učinkovitosti (po 2 kopiji gena za SMN2, n=13; po 3 kopije gena za SMN2, n=5). Mediani čas v študiji je bil 317,5 dni. Primarni končni opazovani dogodek, ocenjen v času vmesne analize, je bil čas do smrti ali respiratorne intervencije (ki je bila opredeljena kot invazivna ali neinvazivna ventilacija za ≥6 ur/dan neprekinjeno ≥7 zaporednih dni ALI traheostomija). V času načrtovane vmesne analize noben bolnik ni dosegel primarnega končnega opazovanega dogodka smrti ali respiratorne intervencije.

Bolniki so dosegli mejnike, ki so bili pri SMA tipa I ali II nepričakovani in so se bolj skladali z normalnim razvojem. V primerjavi z izhodiščem je izboljšanja motoričnih mejnikov HINE doseglo

16 bolnikov (89 %) v naboru za oceno učinkovitosti v času vmesne analize. Dvanajst bolnikov je sedelo brez pomoči, 9 jih je stalo s pomočjo ali brez nje, 6 pa jih je hodilo s podporo ali brez nje. Šestnajst bolnikov (89 %) je pokazalo izboljšanje celotnega rezultata CHOP INTEND za ≥ 4 točke, 7 od njih je doseglo največji celotni rezultat CHOP INTEND 64. Pri enem preiskovancu (6 %) se je celotni rezultat CHOP INTEND zmanjšal za ≥ 4 točke.

Delež bolnikov, pri katerih se je razvila klinično izražena SMA, so ocenili pri bolnikih, ki so v času vmesne analize imeli pregled na 365. dan (n=9). S protokolom opredeljena merila za klinično izraženo SMA so vključevala za starost prilagojeno telesno maso pod petim percentilom SZO, zmanjšanje 2 ali več pomembnejših percentilov rastne krivulje telesne mase, vstavitev perkutane gastrostome in/ali nesposobnost doseči pričakovane, starosti primerne mejnike SZO (samostojno sedenje, stanje s pomočjo in plazenje po dlaneh in kolenih). Pet (56 %) bolnikov je pridobivalo telesno maso in dosegalo mejnike SZO skladno z normalnim razvojem. Čeprav so 4 bolniki (44 %) (vsak s po

2 kopijama gena za SMN2) izpolnjevali s protokolom opredeljena merila, so ti bolniki pridobivali telesno maso in dosegali mejnike SZO, vključno s samostojnim sedenjem, ki niso bili skladni s SMA tipa I.

Primerjavo doseganja motoričnih mejnikov med bolniki s simptomatično SMA z nastopom pri dojenčku in predsimptomatično SMA kaže slika 2.

Slika 2: Sprememba motoričnih mejnikov HINE v primerjavi s številom dni trajanja študije za študijo CS3B (zdravljeni in kontrolni na placebu), CS3A in CS5

CS5 (n=18) CS3A (n=20) CS3B-aktivni (n=73) CS3B-kontrolni na placebu (n=37)

Povprečje (+/- SE) celotnega rezultata motoričnih mejnikov

Dan načrtovanega pregleda

CS5

CS3A CS3B-aktivni

CS3B-kontrolni na placebu

Populacija, uporabljena na sliki: Nurture (CS5) – vmesni nabor za oceno učinkovitosti, CS3A – vsi bolniki, ki so prejemali zdravilo, CS3B – nabor za oceno učinkovitosti.

Pri vsaki študiji pregledi z n<5 niso vrisani.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko enkratnih in večkratnih odmerkov nusinersena, danega z intratekalno injekcijo, so izmerili pri pediatričnih bolnikih z diagnozo SMA.

Absorpcija

Intratekalno injicirani nusinersen v CSF je popolnoma na voljo za porazdelitev iz CSF v tarčna tkiva centralnega živčnega sistema (CŽS). Srednje najnižje koncentracije nusinersena v CSF so se po večkratnih začetnih in vzdrževalnih odmerkih nakopičile za približno 1,4- do 3-krat in dosegle stanje dinamičnega ravnovesja v približno 24 mesecih. Po intratekalnem dajanju so bile najnižje plazemske koncentracije nusinersena relativno nizke v primerjavi z najnižjo koncentracijo v CSF. Mediane

plazemske vrednosti tmax so segale od 1,7 do 6,0 ur. Srednje vrednosti plazemske Cmax in AUC so v ocenjenem razponu odmerkov naraščale približno proporcionalno odmerku. Kazalca izpostavljenosti

plazme (Cmax in AUC) se po večkratnih odmerkih ne nakopičita.

Porazdelitev

Obdukcijski podatki bolnikov (n=3) kažejo, da se intratekalno injicirani nusinersen na široko porazdeli po CŽS in doseže terapevtske koncentracije v tarčnih tkivih hrbtenjače. Prisotnost nusinersena so dokazali tudi v nevronih in drugih vrstah celic v hrbtenjači in možganih ter v perifernih tkivih, npr. v skeletnih mišicah, jetrih in ledvicah.

Biotransformacija

Nusinersen se presnavlja počasi, in sicer pretežno s hidrolizo, ki jo posreduje eksonukleaza (3’- in 5’-), in ni substrat, inhibitor ali induktor encimov CYP450.

Izločanje

Ocenjujejo, da je srednji končni razpolovni čas izločanja v CSF 135 do 177 dni. Pričakujejo, da je primarna pot izločanja nusinersena in njegovih presnovkov z urinom.

Interakcije

In vitro študije so pokazale, da nusinersen ni induktor ali inhibitor oksidativne presnove, posredovane s CYP450, in zato ne bi smel vplivati na druga zdravila, ki sodelujejo v teh presnovnih poteh. Nusinersen ni niti substrat niti inhibitor humanih prenašalcev BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ali BSEP.

Značilnosti v določenih populacijah bolnikov

Okvara ledvic in jeter

Farmakokinetike nusinersena pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter niso proučevali. Učinka insuficience jeter ali ledvic kot sospremenljivk v populacijskem farmakokinetičnem modelu ni bilo mogoče natančno oceniti zaradi malega števila bolnikov, ki kažejo klinično pomembne znake insuficience ledvic ali jeter. Populacijske farmakokinetične analize niso razkrile očitne korelacije med označevalci klinične kemije jeter in ledvic in variabilnostjo med preiskovanci.

Rasa

Večina proučevanih bolnikov je bila belcev. Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da rasa verjetno ne vpliva na farmakokinetiko nusinersena.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Kancerogeneza

Dolgoročnih študij na živalih za oceno kancerogenega potenciala nusinersena niso izvedli.

Mutageneza

Nusinersen ni kazal znakov genotoksičnosti.

Toksičnost za razmnoževanje

Toksikološke študije vpliva na razmnoževanje so izvedli s subkutanim dajanjem nusinersena mišim in kuncem. Vpliva na plodnost samcev ali samic, na razvoj zarodka in ploda ali na pred/poporodni razvoj niso opazili.

Toksikologija

V študijah toksičnosti s ponavljajočimi se odmerki (14-tedenskih in 53-tedenskih) intratekalnega dajanja nusinersena juvenilnim opicam Cynomolgus so živali nusinersen dobro prenašale. Izjema je bil akuten prehoden deficit spodnjih spinalnih refleksov, ki se je v vsaki študiji pojavljal pri najvišjih ravneh odmerkov (3 ali 4 mg na odmerek; enakovredno 30 ali 40 mg na intratekalni odmerek pri bolnikih). Te učinke so opazili znotraj več ur po odmerku in so na splošno izzveneli v 48 urah.

V 53-tedenski študiji intratekalnega odmerjanja nusinersena pri opicah Cynomolgus niso ugotovili učinkov toksičnosti pri ravneh do 14-kratnika priporočenega letnega kliničnega vzdrževalnega odmerka.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat

natrijev klorid kalijev klorid

kalcijev klorid dihidrat magnezijev klorid heksahidrat

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Če hlajenje ni na voljo, lahko zdravilo Spinraza shranjujete v originalni kartonski škatli, zaščiteno pred svetlobo, pri 30 °C ali nižji temperaturi do 14 dni.

Pred uporabo lahko neodprte viale zdravila Spinraza vzamete iz hladilnika in jih spet daste nazaj v hladilnik, če je to potrebno. Če ste jih vzeli iz originalne kartonske škatle, celotni skupen čas brez hlajenja ne sme preseči 30 ur pri temperaturi, ki ni višja od 25 °C.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

5 ml v viali iz stekla tipa I z zamaškom iz bromobutilne gume in aluminijasto prekrivno zaporko in plastično zaporko.

Velikost pakiranja je ena viala na kartonsko škatlo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Samo za enkratno uporabo.

Navodila za pripravo zdravila pred uporabo

1.Vialo zdravila Spinraza morate pred uporabo pregledati za delce. Če opazite delce in/ali če tekočina

vviali ni bistra in brezbarvna, viale ne smete uporabiti.

2.Pri pripravi raztopine zdravila Spinraza za intratekalno uporabo morate uporabljati aseptično tehniko.

3.Pred uporabo vzemite vialo iz hladilnika in pustite, da se brez uporabe zunanjih virov toplote segreje na sobno temperaturo (25 °C).

4.Če viala ostane neodprta in raztopine ne uporabite, jo dajte nazaj v hladilnik (glejte poglavje 6.4).

5.Tik pred uporabo odstranite plastično zaporko in zabodite iglo brizge v vialo skozi sredino prekrivne zaporke, da boste odstranili ustrezni volumen. Zdravila Spinraza ne smete redčiti. Uporaba zunanjih filtrov ni potrebna.

6.Če raztopine, ki ste jo vsrkali v brizgo, ne porabite v 6 urah, jo morate zavreči.

7. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Biogen Idec Ltd

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/17/1188/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept