Stalevo (levodopa / carbidopa / entacapone) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N04BA03

1.IME ZDRAVILA

Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 50 mg levodope, 12,5 mg karbidope in 200 mg entakapona.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 1,2 mg saharoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Rjavkaste ali sivkasto-rdeče okrogle konveksne filmsko obložene tablete brez zareze z oznako »LCE 50« na eni strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Stalevo je indicirano pri odraslih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih zdravljenje z levodopo/zaviralci dopa- dekarboksilaze (DDK) ne stabilizira.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Optimalni dnevni odmerek je treba določiti s pomočjo skrbne titracije levodope pri vsakem posameznem bolniku. Dnevni odmerek naj se po možnosti optimizira z uporabo tablet ustrezne jakosti

– ene od sedmih, ki so na razpolago (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg,

175 mg/43,75 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).

Bolnikom je treba razložiti, da naj ob vsakem odmerku vzamejo samo eno tableto zdravila Stalevo. Pri bolnikih, ki dobivajo manj kot 70-100 mg karbidope dnevno, obstaja večja verjetnost pojava slabosti in bruhanja. Izkušnje z dnevnim odmerkom karbidope večjim od 200 mg so skope, maksimalni priporočeni dnevni odmerek entakapona pa je 2000 mg. To pomeni, da znaša maksimalni odmerek

10 tablet na dan zdravila Stalevo jakosti 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg in 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet zdravila Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg je enako 375 mg karbidope na dan. V skladu s tem dnevnim odmerkom karbidope je maksimalni priporočeni dnevni odmerek zdravila Stalevo

175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tablet na dan in zdravila Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet dnevno.

Običajno naj bi se zdravilo Stalevo uporabljalo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo ustrezne odmerke zaviralcev DDK s standardnim sproščanjem levodope in entakapona.

Kako preusmeriti bolnike, ki prejemajo levodopo/zaviralce DDK (karbidopo ali benzerazid) in entakapon tablete na zdravilo Stalevo

a.Bolniki, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo s standardnim sproščanjem v odmerkih, ki po jakosti ustrezajo tabletam zdravila Stalevo, lahko neposredno preidejo na uporabo tablet zdravila Stalevo.

Na primer bolnik, ki prejema po eno tableto 50 mg/12,5 mg levodope/karbidope z eno tableto entakapona 200 mg 4-krat dnevno, lahko jemlje eno 50 mg/12,5 mg/200 mg tableto zdravila Stalevo 4-krat dnevno namesto običajnih odmerkov levodope/karbidope in entakapona.

b.Ob uvajanju terapije z zdravilom Stalevo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo v odmerkih, ki se razlikujejo od tablet zdravila Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg (ali 75 mg/18,75 mg/200 mg ali 100 mg/25 mg/200 mg ali 125 mg/31,25 mg/200 mg ali

150 mg/37,5 mg/200 mg ali 175 mg/43,75 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg), je treba za dosego optimalnega kliničnega odgovora odmerjanje zdravila Stalevo skrbno titrirati. Ob uvedbi zdravljenja je treba zdravilo Stalevo prilagoditi tako, da kar najbolj odgovarja skupnemu do sedaj uporabljanemu dnevnemu odmerku levodope.

c.Ko se zdravljenje z zdravilom Stalevo uvaja pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/benzerazid s standardnim sproščanjem, je treba odmerjanje levodope/benzerazida eno noč ukiniti in naslednje jutro začeti dajati zdravilo Stalevo. Začetni odmerek zdravila Stalevo naj zagotavlja enako ali nekoliko (5-10 %) večjo količino levodope.

Kako preusmeriti bolnike, ki trenutno ne prejemajo entakapona, na zdravilo Stalevo

O uvedbi zdravljenja z zdravilom Stalevo z odmerki, ki ustrezajo obstoječi terapiji, velja razmisliti pri nekaterih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih trenutno zdravljenje s standardnim sproščanjem levodope/zaviralci DDK ne stabilizira. Neposreden prehod z levodope/zaviralcev DDK na zdravilo Stalevo pa ni priporočljiv pri bolnikih z diskinezijo ali pri tistih z dnevnim odmerkom levodope nad 800 mg. Pri takih bolnikih je priporočljivo pred prehodom na zdravilo Stalevo uvesti zdravljenje z entakaponom kot samostojnim zdravljenjem (entakapon v obliki tablet), odmerek levodope pa po potrebi prilagoditi.

Entakapon poveča učinek levodope. Zato bo morda potrebno v prvih dneh oziroma prvih tednih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Stalevo, zlasti pri bolnikih z diskinezijo zmanjšati odmerek levodope za 10-30 %. Dnevni odmerek levodope se lahko zmanjša s podaljšanjem odmernega obdobja in/ali z zmanjšanjem količine levodope na odmerek, glede na klinično stanje bolnika.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem

Kadar je potreben večji odmerek levodope, se je treba odločiti za pogostejše odmerjanje in/ali uporabiti zdravilo Stalevo drugačne (večje) jakosti, seveda v mejah priporočenega odmerjanja.

Kadar je potreben manjši odmerek levodope, se skupni dnevni odmerek zdravila Stalevo zmanjša bodisi z manj pogostimi odmerki, tako da se podaljša interval med posameznimi odmerki, ali pa z uporabo zdravila Stalevo manjše jakosti.

Če se sočasno s tabletami zdravila Stalevo uporabljajo druga zdravila z levodopo, je treba upoštevati priporočila o največjem dovoljenem odmerjanju.

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Stalevo: Če je zdravljenje z zdravilom Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapon) prekinjeno, bolnik pa namesto tega začne prejemati terapijo z levodopo/zaviralci DDK brez entakapona, je treba za dosego zadovoljive ravni obvladovanja parkinsonskih simptomov prilagoditi odmerjanje drugih antiparkinsonikov, zlasti levodope.

Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila Stalevo pri otrocih starih do 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši bolniki: Prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih ni potrebno.

Bolniki z okvaro jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter se priporoča previdnost pri uporabi zdravila Stalevo. Lahko da bo potrebno zmanjšati odmerek (glejte poglavje 5.2). Za hudo okvaro jeter glejte poglavje 4.3.

Bolniki z okvaro ledvic: Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Študije, v katerih bi posebej preučevali farmakokinetiko levodope in karbidope pri bolnikih z ledvično insuficienco niso bile izvedene, zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom s hudo prizadetostjo ledvic kot tudi tistim, ki se zdravijo z dializo (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Tableta se vzame peroralno med jedjo ali na prazen želodec (glejte poglavje 5.2). Ena tableta vsebuje enkratni terapevtski odmerek, tablete pa se smejo jemati le cele.

4.3Kontraindikacije

-preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

-huda okvara jeter

-glavkom z zaprtim zakotjem (angularni glavkom)

-feokromocitom

-sočasna uporaba zdravila Stalevo z neselektivnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO-A in MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin)

-sočasna uporaba selektivnega zaviralca MAO-A in selektivnega zaviralca MAO-B (glejte poglavje 4.5)

-nevroleptični maligni sindrom (NMS) in/ali netravmatska rabdomioliza v preteklosti

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

-Zdravilo Stalevo se ne priporoča za zdravljenje ekstrapiramidnih reakcij, ki jih povzročajo zdravila.

-Previdnost je potrebna tudi pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom z ishemično boleznijo srca, s hudim kardiovaskularnim ali pljučnim obolenjem, bronhialno astmo, boleznijo ledvic ali žlez z notranjim izločanjem, kot tudi tistim, ki so kdaj v preteklosti imeli želodčno razjedo ali konvulzije.

-Pri bolnikih z anamnezo miokardnega infarkta, ki imajo rezidualne preddvorne nodalne ali prekatne motnje srčnega ritma, je treba delovanje srca še posebej skrbno spremljati v obdobju prilagajanja začetnega odmerka.

-Vse bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Stalevo, je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do psihičnih sprememb, depresije s samomorilnimi nagnjenji ter drugih resnih oblik antisocialnega vedenja. Pri zdravljenju bolnikov s preteklo ali obstoječo psihozo je potrebna previdnost.

-Sočasno dajanje antipsihotikov, ki delujejo kot zaviralci dopaminskih receptorjev, zlasti pa antagonistov receptorjev D2, zahteva previdnost, bolnika pa je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do izgube antiparkinsonskega učinka ali poslabšanja parkinsonskih simptomov.

-Bolniki s kroničnim glavkomom odprtega zakotja se ob primerni previdnosti lahko zdravijo z zdravilom Stalevo, pod pogojem, da je intraokularni tlak dobro obvladovan in da bolnika skrbno spremljamo, če bi se pojavile spremembe v intraokularnem tlaku.

-Zdravilo Stalevo lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo. Zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom, ki jemljejo druga zdravila, ki lahko povzročajo ortostatsko hipotenzijo.

-Entakapon v kombinaciji z levodopo povezujejo s pojavom zaspanosti in nenadnega spanca pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, zaradi česar je potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji (glejte poglavje 4.7).

-V kliničnih raziskavah so bili neželeni dopaminergični učinki (npr. diskinezija) pogostejši pri bolnikih, ki so prejemali entakapon in agoniste dopamina (kot je bromokriptin), selegilin ali amantadin, kot pa pri tistih, ki so prejemali to kombinacijo s placebom. Kadar zdravilo Stalevo nadomešča terapijo pri bolniku, ki trenutno ne prejema entakapona, bo odmerke drugih antiparkinsonskih zdravil morda treba ustrezno prilagoditi.

-Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo redko opažajo pojav rabdomiolize, ki bi bila posledica hude diskinezije ali malignega nevroleptičnega sindroma (NMS). Zato je treba vsako nenadno zmanjšanje odmerka ali ukinitev levodope skrbno spremljati, zlasti pri bolnikih, ki prejemajo tudi nevroleptike. Za NMS, vključno z rabdomiolizo in hipertermijo, so značilni motorični simptomi (otrplost, mioklonus, tresenje), spremembe duševnega stanja (npr. vznemirjenost, zmedenost, koma), hipertermija, disfunkcija avtonomnega živčevja (tahikardija, labilen krvni tlak) in povišana vrednost serumske kreatin fosfokinaze. V posameznih primerih so lahko prisotni le nekateri od teh simptomov in/ali izsledkov preiskav. Za ustrezno obravnavo NMS je pomembna zgodnja diagnoza. Ob nenadni ukinitvi antiparkinsonikov poročajo o pojavu sindroma podobnega malignemu nevroleptičnemu sindromu, ki vključuje otrplost mišic, povišano telesno temperaturo, duševne spremembe in povišane vrednosti serumske kreatin fosfokinaze. V kontroliranih raziskavah z nenadno ukinitvijo entakapona ne poročajo o pojavu bodisi NMS bodisi rabdomiolize v povezavi z entakaponskim zdravljenjem. Od uvedbe entakapona na tržišče poročajo o posameznih primerih NMS, zlasti po nenadnem zmanjšanju ali ukinitvi entakapona in drugih sočasnih dopaminergičnih zdravil. Zdravnik, ki predpisuje zdravilo, mora biti previden, kadar bolniku, ki se je do nedavnega zdravil z zdravilom Stalevo, to terapijo nadomešča z levodopo/zaviralci DDK brez etakapona ali z drugo dopaminergično terapijo. Kadar je to potrebno, naj se zdravilo Stalevo nadomesti z levodopo in zaviralcem DDK brez entakapona postopoma, morda pa bo tudi potrebno povečati odmerek levodope.

-Če je potrebna splošna anestezija, se lahko terapija z zdravilom Stalevo nadaljuje vse dokler sme bolnik jemati tekočine in zdravila peroralno. Če je treba terapijo začasno prekiniti, se lahko zdravljenje z zdravilom Stalevo nadaljuje z enakim režimom odmerjanja kot pred prekinitvijo takoj, ko je možna peroralna aplikacija.

-Med dolgotrajnejšim zdravljenjem z zdravilom Stalevo je priporočljivo občasno testirati delovanje jeter, srčno-žilnega sistema in ledvic.

-Da ne bi prišlo do čezmerne izgube telesne mase, je pri bolnikih z diarejo priporočljivo spremljanje telesne mase. Dolgotrajna ali trdovratna diareja, do katere pride med uporabo entakapona, je lahko znak kolitisa. V primeru dolgotrajne ali trdovratne diareje je treba zdravljenje prekiniti in razmisliti o ustreznem zdravljenju in preiskavah.

-Bolnike je treba redno spremljati zaradi možnosti razvoja motenj pri obvladovanju impulzov. Bolnike in njihove skrbnike je treba opozoriti, da pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Stalevo, lahko pride do vedenjskih simptomov, ki so znak motenj pri obvladovanju impulzov, kar vključuje patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prenajedanje. Če pride do takih simptomov, je treba pregledati ustreznost zdravljenja.

-Za bolnike, ki izkusijo progresivno anoreksijo, astenijo ali zmanjšanje telesne mase v relativno kratkem obdobju je treba razmisliti o splošnem zdravniškem pregledu, vključno z delovanjem jeter.

-Levodopa/karbidopa lahko povzročita lažno pozitivne rezultate, če se za testiranje ketonov uporablja testni trak. S prevretjem urinskega vzorca se tej reakciji ne izognemo. Uporaba metod z glukoza-oksidazo lahko povzroči lažno negativne rezultate za glikozurijo.

-Zdravilo Stalevo vsebuje saharozo, zato bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so intoleranca za fruktozo, malabsorpcija glukoze-galaktoze ali pomanjkanje saharaze-izomaltaze, ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Drugi antiparkinsoniki: Do sedaj niso znane nobene interakcije, ki bi omejevale sočasno uporabo standardnih antiparkinsonikov in zdravila Stalevo. Visoki odmerki entakapona lahko vplivajo na absorpcijo karbidope. Vendar pa ob priporočenem terapevtskem režimu (200 mg etakapona do 10-krat dnevno) niso opazili nobenih interakcij s karbidopo. Interakcije med entakaponom in selegilinom so proučevali v raziskavah z večkratnimi odmerki pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so bili zdravljeni z levodopo/zaviralci DDK in niso ugotovili nobenih interakcij. Ob sočasni uporabi z zdravilom Stalevo skupni dnevni odmerek selegilina ne sme presegati 10 mg.

Previdnost je potrebna, kadar se sočasno z levodopo uporabljajo naslednje zdravilne učinkovine:

Antihipertenzivi: Kadar se levodopa uvede v zdravljenje bolnikov, ki že prejemajo antihipertenzive, lahko pride do simptomatske posturalne hipotenzije. Morda bo potrebno prilagoditi odmerek antihipertenziva.

Antidepresivi: Redka poročila navajajo reakcije, ki vključujejo hipertenzijo in diskinezijo v povezavi s sočasno uporabo tricikličnih antidepresivov in levodope/karbidope. Interakcije med entakaponom in imipraminom ter med entakaponom in moklobemidom so proučevali v raziskavah z enkratnimi odmerki pri zdravih prostovoljcih. Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Znatno število bolnikov s Parkinsonovo boleznijo so zdravili s kombinacijo levodope, karbidope in entakapona ter mnogimi zdravilnimi učinkovinami, vključno z zaviralci MAO-A, tricikličnimi antidepresivi, zaviralci ponovnega privzema noradrenalina, kot so dezipramin, maprotilin in venlafaksin, ter zdravila, ki se presnavljajo preko COMT (npr. učinkovine, ki imajo v svoji strukturi katehol, paroksetin). Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Vseeno pa je potrebna previdnost, kadar se ta zdravila uporabljajo sočasno z zdravilom Stalevo (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Druge zdravilne učinkovine: Antagonisti dopaminskih receptorjev (npr. nekateri antipsihotiki in antiemetiki), fenitoin in papaverin lahko zmanjšajo terapevtski učinek levodope. Bolnike, ki jemljejo ta zdravila poleg zdravila Stalevo, je treba skrbno spremljati zaradi morebitnega zmanjšanja terapevtskega odgovora.

Ker ima entakapon afiniteto za citokrom P450 2C9 in vitro (glejte poglavje 5.2), lahko zdravilo Stalevo potencialno vpliva na delovanje učinkovin katerih presnova je odvisna od tega izoencima, kot je to S-varfarin. Vendar pa v raziskavi interakcij pri zdravih prostovoljcih entakapon ni povzročil spremembe plazemskih koncentracij S-varfarina, med tem, ko so se vrednosti AUC R-varfarina povečale v povprečju za 18 % [CI90 11-26 %]. Vrednosti INR so se povečale v povprečju za 13 % [CI90 6-19 %]. Zato je pri bolnikih, ki prejemajo varfarin ob uvedbi zdravila Stalevo priporočljivo nadzorovati vrednost INR.

Druge oblike interakcij: Ker levodopa tekmuje (kompetitira) z nekaterimi aminokislinami, je lahko pri nekaterih bolnikih, ki uživajo visoko proteinsko dieto, absorpcija zdravila Stalevo motena.

Levodopa in entakapon lahko v prebavnem traktu tvorita kelate z železom. Zato je treba pri jemanju zdravila Stalevo in železovih pripravkov upoštevati najmanj 2-3 urni razmak med obema zdraviloma (glejte poglavje 4.8).

Podatki in vitro: Entakapon se veže na vezavno mesto II v humanem albuminu, kamor se vežejo še mnoga druga zdravila, vključno z diazepamom in ibuprofenom. In vitro raziskave kažejo, da ob terapevtskih koncentracijah zdravila ni pričakovati večjega spodrivanja. Glede na to do sedaj niso bile ugotovljene tovrstne interakcije.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi kombinacije levodope/karbidope/entakapona pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv posameznih učinkovin na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje za človeka ni znano. Zdravila Stalevo ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če koristi za mater ne odtehtajo morebitnega tveganja za plod.

Dojenje

Levodopa se izloča v materino mleko. Zdravljenje z levodopo dokazano suprimira laktacijo. Karbidopa in entakapon sta se izločala v mleku živali, ni pa znano, ali se izločata tudi v materino mleko. Varnost levodope, karbidope ali entakapona za dojene novorojence/otroke ni znana. Med zdravljenjem z zdravilom Stalevo je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

V predkliničnih študijah s samo entakaponom, karbidopo ali levodopo niso opazili neželenih učinkov

na plodnost. Študij na živalih o vplivu kombinacije entakapona, karbidope in levodope na plodnost niso opravili.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Stalevo ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Levodopa, karbidopa in entakapon skupaj lahko povzročajo vrtoglavico in simptomatsko ortostatsko hipotenzijo. Zato je pri vožnji in upravljanju s stroji potrebna previdnost.

Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Stalevo in navajajo pojav zaspanosti in nenadnega spanca, je treba odsvetovati da vozijo ali se udejstvujejo v dejavnostih, pri katerih lahko zaradi zmanjšane pozornosti sebe ali druge izpostavljajo nevarnosti resne poškodbe ali smrti (npr. upravljanje s stroji), vse dokler te epizode ne minejo (glejte poglavje 4.4).

4.8Neželeni učinki

a. Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Stalevo, so diskinezija, ki se pojavi pri približno 19 % bolnikov; gastrointestinalni simptomi vključno z navzeo in drisko, ki se pojavijo pri 15 % oz. 12 % bolnikov, bolečina mišic, mišično-skeletna bolečina in bolečina vezivnega tkiva, ki se pojavi pri približno 12 % bolnikov; neškodljivo rdečkastorjavkasto obarvanje urina (kromaturija), ki se pojavi pri približno 10 % bolnikov. Huda neželena učinka, gastrointestinalne krvavitve (občasno) in angioedem (redko), so opredelili v kliničnih preskušanjih z zdravilom Stalevo ali entakapon v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze. Pri zdravilu Stalevo se lahko pojavi huda oblika hepatitisa s pretežno holestatskimi značilnostmi, rabdomioliza in nevroleptični maligni sindrom, čeprav v podatkih s kliničnega preskušanja niso opredelili nobenega primera.

b. Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki v nadaljevanju, našteti v preglednici 1, so bili zbrani iz združenih podatkov enajstih dvojno slepih kliničnih preskušanj, ki so zajela 3.230 bolnikov (1.810 zdravljenih z zdravilom Stalevo ali entakaponom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze, in 1.420 zdravljenih s placebom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze ali kabergolinom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze), in iz podatkov v obdobju trženja, od uvedbe entekapona za kombinirano uporabo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti po naslednjem dogovoru: Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznani (ni jih možno oceniti z razpoložljivimi podatki, saj ustrezna ocena iz kliničnih preskušanj ali epidemioloških študij ni mogoča).

Preglednica 1. Neželeni učinki

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

*Neželeni učinki, ki se v glavnem pripisujejo entakaponu ali so z entakaponom pogostejši (z razliko v pogostnosti vsaj 1 % po podatkih iz kliničnih preskušanj) kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze. Glejte poglavje c.

**Stopnja incidence miokardnega infarkta in drugih dogodkov ishemičnih srčnih bolezni (0,43 % in 1,54 %) so izpeljani iz analize 13 dvojno slepih študij, ki so zajemale 2.082 bolnikov z motorno fluktuacijo ob koncu odmerjanja ob prejemanju entakapona.

c. Opis izbranih neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki se pripisujejo pretežno entakaponu ali pa so z njim bolj pogosti kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze, so označeni z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b. Nekateri od teh neželenih učinkov so povezani z večjo dopaminergično aktivnostjo (npr. diskinezija, navzea in bruhanje) in se pogosto pojavijo ob začetku zdravljenja. Zmanjšanje odmerka levodope zmanjša resnost in pogostnost teh dopaminergičnih reakcij. Znano je, da se lahko nekateri neželeni učinki pripišejo neposredno zdravilni učinkovini entakapon, vključno z drisko in rdečkasto-rjavkastim obarvanjem urina. V nekaterih primerih povzroči entakapon tudi obarvanje npr. kože, nohtov, las in znoja. Drugi neželeni učinki z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b, so označeni na podlagi bodisi pogostejše pojavnosti (pri čemer je razlika v pogostnosti vsaj 1 %) v podatkih iz kliničnih preskušanj z entakaponom kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze ali posameznih primerov varnostnih poročil, prejetih po uvedbi entakapona na trg.

Redko so se ob levodopi/karbodopi pojavile konvulzije, vendar pa vzročna zveza z levodopo/karbidopo ni bila potrjena.

Motnje pri obvladovanju impulzov: Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Stalevo, lahko pride do patološkega hazardiranja, povečanega libida, hiperseksualnosti, kompulzivnega zapravljanja ali nakupovanja, prenajedanja ali kompulzivnega prenajedanja (glejte poglavje 4.4).

Entakapon v povezavi z levodopo povezujejo s posameznimi primeri pretirane somnolence čez dan in epizod nenadnega spanja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Podatki v obdobju trženja vključujejo posamične primere prevelikega odmerjanja s poročanim najvišjim dnevnim odmerkom levodope in entakapona najmanj 10.000 mg oz. 40.000 mg. Akutni simptomi in znaki teh primerov prevelikega odmerjanja zajemajo nemir, zmedenost, komo, bradikardijo, ventrikularno tahikardijo, obliko dihanja Cheyne-Stokes, obarvanje kože, jezika, očesne veznice in kromaturija. Ukrepi pri akutnem prevelikem odmerjanju zdravila Stalevo so podobni kot pri akutnem prevelikem odmerjanju levodope. Vendar pa piridoksin ni učinkovit kot protisredstvo za delovanje zdravila Stalevo. Svetuje se hospitalizacija s splošnimi podpornimi ukrepi, takojšnjim izpiranjem želodca in večkratnimi odmerki aktivnega oglja v času zdravljenja. To lahko pospeši odstranjevanje entakapona s tem, da zmanjšuje njegovo absorpcijo/resorpcijo iz prebavnega trakta. Ustreznost delovanja dihal, krvnega obtoka in ledvic je treba skrbno nadzorovati in po potrebi uvesti odgovarjajoče podporne ukrepe. Uvesti je treba tudi nadzor z EKG in bolnika skrbno spremljati zaradi morebitnega pojava aritmij. Po potrebi je treba uvesti zdravljenje z ustreznimi antiaritmiki. Upoštevati je treba možnost, da je bolnik vzel poleg zdravila Stalevo še druga zdravila. Koristnost dialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja ni znana.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiparkinsonik, dopa in derivati dope, oznaka ATC: N04BA03

V skladu z dosedanjimi ugotovitvami so simptomi Parkinsonove bolezni povezani z izgubo dopamina v progastem telesu (corpus striatum). Dopamin ne prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Levodopa, prekurzor v sintezi dopamina, prehaja skozi krvno-možgansko pregrado in lajša simptome bolezni. Ker se levodopa večinoma presnavlja periferno, le majhen delež odmerka doseže osrednji živčni sistem, kadar se levodopa uporablja brez zaviralcev encimov, ki sodelujejo pri presnovi.

Karbidopa in benzerazid so periferni zaviralci DDK, ki zmanjšujejo periferno presnovo levodope v dopamin, zaradi česar je večja količina levodope na razpolago v možganih. Kadar se dekarboksilacija levodope zmanjša s pomočjo sočasne uporabe zaviralca DDK, se lahko uporabi manjši odmerek levodope, s tem pa se zmanjša incidenca neželenih učinkov, kot je npr. bruhanje.

Po zavrtju dekarboksilaze z zaviralcem DDK postane katehol-O-metiltransferaza (COMT) glavna periferna pot presnove, ki katalizira pretvorbo levodope v 3-O-metildopo (3-OMD), potencialno škodljiv presnovek levodope. Entakapon je reverzibilen, specifičen in pretežno periferno delujoč zaviralec COMT, ki je namenjen sočasni uporabi z levodopo. Entakapon upočasni izločanje levodope iz krvnega obtoka, kar ima v farmakokinetičnem profilu levodope za posledico povečano površino pod krivuljo (AUC). Skladno s tem je klinični odgovor na vsak posamezni odmerek levodope močnejši in dolgotrajnejši.

Dokazi o terapevtskih učinkih zdravila Stalevo temeljijo na dveh dvojno slepih raziskavah III. faze, v katerih je 376 bolnikov s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja ob vsakem odmerku levodope/zaviralca DDK prejemalo bodisi entakapon ali placebo. Dnevni interval učinkovanja zdravila z ali brez entakapona so bolniki beležili v domači dnevnik. V prvi raziskavi je entakapon povečal dnevno trajanje intervala učinkovanja (»ON«) za 1 h 20 min (CI95%

45 min, 1 h 56 min) glede na izhodiščne vrednosti. To je odgovarjalo povečanju razmerja dnevnega trajanja tega intervala za 8,3 %. Skladno s tem se je dnevno trajanje intervala, ko zdravilo ni delovalo, (»OFF«) pri skupini z entakaponom skrajšalo za 24 %, pri skupini s placebom pa za 0 %. V drugi raziskavi se je srednje razmerje dnevnega trajanja intervala »ON« povečalo za 4,5 % (CI95% 0,93 %, 7,97 %) glede na izhodiščne vrednosti. To odgovarja srednjemu povečanju dnevnega trajanja intervala »ON« za 35 min. Skladno s tem se je dnevno trajanje intervala »OFF« pri skupini z entakaponom skrajšalo za 18 %, pri skupini s placebom pa za 5 %. Ker so učinki tablet zdravila Stalevo enaki kot pri tabletah entakapona 200 mg, uporabljenih sočasno z zdravili karbidope/levodope s standardnim sproščanjem v odgovarjajočih odmerkih, so ti rezultati uporabni tudi za prikaz učinkov zdravila Stalevo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Glavne značilnosti zdravilnih učinkovin

Absorpcija/porazdelitev: Obstajajo znatne interindividualne in intraindividualne razlike v absorpciji levodope, karbidope in entakapona. Tako levodopa kot entakapon se hitro absorbirata in izločata. V primerjavi s levodopo se karbidopa absorbira in izloča nekoliko počasneje. Pri samostojni aplikaciji peroralnega odmerka 200 mg brez ostalih dveh zdravilnih učinkovin je bila biološka uporabnost levodope 15–33 %, karbidope 40–70 %, entakapona pa 35 %. Obroki, ki vsebujejo veliko nevtralnih aminokislin, lahko upočasnijo ali zmanjšajo absorpcijo levodope. Hrana bistveno ne vpliva na absorpcijo entakapona. Volumen porazdelitve tako levodope (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) kot entakapona (Vdss 0,27 l/kg) je zmerno majhen, medtem ko za karbidopo ni podatkov.

Levodopa se le v manjši meri veže na proteine v plazmi (približno 10-30 %), karbidopa pa v približno 36 %, med tem ko se entakapon veže na proteine v plazmi v veliki meri (približno 98 %) - pretežno na serumski albumin. V terapevtskih koncentracijah entakapon ne izpodriva drugih zdravilnih učinkovin, ki se vežejo v velikem odstotku (npr. varfarin, salicilna kislina, fenilbutazon ali diazepam), niti ga nobena od teh učinkovin v terapevtskih ali tudi višjih koncentracijah bistveno ne izpodriva.

Biotransformacija in izločanje: Levodopa se v veliki meri presnavlja v različne presnovke, pri čemer sta najpomembnejši presnovni poti dekarboksilacija z dopa dekarboksilazo (DDK) in O-metilacija s katehol-O-metiltransferazo (COMT).

Karbidopa se presnavlja v dva glavna presnovka, ki se izločata v urinu v obliki glukoronida in nekonjugiranih spojin. Karbidopa v nespremenjeni obliki predstavlja 30 % vseh oblik, ki se izločajo v urinu.

Entakapon se skoraj v celoti presnovi, preden se izloči z urinom (10-20 %) in preko žolča/blata (80- 90 %). Glavna presnovna pot je glukuronizacija entakapona in njegovega aktivnega presnovka cis- izomera, ki predstavlja približno 5 % celotne količine v plazmi.

Celokupen očistek levodope se giblje v razponu med 0,55–1,38 l/kg/h, entakapona pa okrog 0,70 l/kg/h. Razpolovni čas izločanja (t1/2) je 0,6–1,3 ure za levodopo, 2–3 ure za karbidopo in 0,4-0,7 ur za entakapon, ob samostojni aplikaciji vsakega posameznega zdravila.

Zaradi kratkega razpolovnega časa izločanja ob ponovnih aplikacijah ne prihaja do večjega kopičenja levodope ali entakapona.

Podatki raziskav in vitro, v katerih so uporabili mikrosomske preparate iz človeških jeter kažejo, da entakapon zavira citokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Zaviralni učinek entakapona na druge vrste izoencimov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A in CYP2C19) pa je bil majhen ali ga sploh ni bilo (glejte poglavje 4.5).

Značilnosti pri bolnikih

Starostniki: Kadar se levodopa daje brez karbidope in entakapona, je pri starejših osebah njena absorpcija večja, izločanje pa počasnejše kot pri mlajših osebah. Vendar pa je pri kombinaciji karbidope z levodopo absorpcija levodope pri starejših in pri mlajših podobna, med tem ko je vrednost AUC pri starejših še vedno 1,5-krat večja zaradi starostno pogojenega zmanjšanega delovanja DDK in nižjega očistka. Med mlajšimi (45-64 let) in starejšimi (65-75 let) osebami ni značilne razlike v AUC vrednostih karbidope ali entakapona.

Spol: Biološka uporabnost levodope je pri ženskah značilno višja kot pri moških. V raziskavah farmakokinetike zdravila Stalevo je biološka uporabnost levodope pri ženskah večja kot pri moških predvsem zaradi razlike v telesni masi, medtem ko pri karbidopi in entakaponu razlike med spoloma ni bilo.

Okvara jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (razred A-B po Child-Pughovi klasifikaciji) je presnova entakapona upočasnjena, zaradi česar pride do povečanih koncentracij entakapona v plazmi tako v fazi absorpcije kot tudi v fazi izločanja (glejte poglavji 4.2 in 4.3). Ni poročil o posebnih raziskavah farmakokinetike karbidope in levodope pri bolnikih z okvaro jeter, vendar pa se priporoča previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter.

Okvara ledvic: Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Ni poročil o posebnih raziskavah farmakokinetike levodope in karbidope pri bolnikih z okvaro ledvic. Vseeno pa priporočajo, da bi pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, pri odmerjanju zdravila Stalevo upoštevali daljši interval (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki za levodopo, karbidopo in entakapon bodisi samostojno ali v kombinaciji, ki so temeljili na standardnih študijah farmakološke varnosti, toksičnosti ponavljajočih se odmerkov, genotoksičnosti ali karcinogenosti, niso pokazali posebnega tveganja za človeka. V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov entakapona poročajo o anemiji, ki nastane verjetno kot posledica lastnosti entakapona, da kelira železo. V zvezi z vplivom na sposobnost razmnoževanja entakapona poročajo o manjši masi ploda in nekoliko zapoznelem razvoju kosti pri zajcih ob sistemski

izpostavljenosti koncentracijam znotraj terapevtskega razpona. Tako levodopa kot tudi kombinacija karbidope in levodope so povzročile motnje v razvoju visceralnih organov in skeleta pri zajcih.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

koruzni škrob manitol (E421)

povidon K 30 (E1201)

Filmska obloga:

glicerol (85 odstotkov) (E422) hipromeloza

magnezijev stearat polisorbat 80

rdeči železov oksid (E172) saharoza

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Stekleničke iz HDPE z za otroke varnim polipropilenskim zamaškom.

Velikosti pakiranj:

10, 30, 100, 130, 175 in 250 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/03/260/001-004

EU/1/03/260/013

EU/1/03/260/016

9. DATUM PRVE PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 17. oktober 2003

Datum zadnjega podaljšanja: 17. oktober 2008

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 75 mg levodope, 18,75 mg karbidope in 200 mg entakapona.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 1,4 mg saharoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Svetlorjavkasto rdeče ovalne filmsko obložene tablete z oznako »LCE 75« na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Stalevo je indicirano pri odraslih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih zdravljenje z levodopo/zaviralci dopa- dekarboksilaze (DDK) ne stabilizira.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Optimalni dnevni odmerek je treba določiti s pomočjo skrbne titracije levodope pri vsakem posameznem bolniku. Dnevni odmerek naj se po možnosti optimizira z uporabo tablet ustrezne jakosti

– ene od sedmih, ki so na razpolago (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg /37,5 mg/200 mg,

175 mg/43,75 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).

Bolnikom je treba razložiti, da naj ob vsakem odmerku vzamejo samo eno tableto zdravila Stalevo. Pri bolnikih, ki dobivajo manj kot 70-100 mg karbidope dnevno, obstaja večja verjetnost pojava slabosti in bruhanja. Izkušnje z dnevnim odmerkom karbidope večjim od 200 mg so skope, maksimalni priporočeni dnevni odmerek entakapona pa je 2000 mg. To pomeni, da znaša maksimalni odmerek

10 tablet na dan zdravila Stalevo jakosti 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg in 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet zdravila Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg je enako 375 mg karbidope na dan. V skladu s tem dnevnim odmerkom karbidope je maksimalni priporočeni dnevni odmerek zdravila Stalevo

175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tablet na dan in zdravila Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet dnevno.

Običajno naj bi se zdravilo Stalevo uporabljalo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo ustrezne odmerke zaviralcev DDK s standardnim sproščanjem levodope in entakapona.

Kako preusmeriti bolnike, ki prejemajo levodopo/zaviralce DDK (karbidopo ali benzerazid) in entakapon tablete na zdravilo Stalevo

a.Bolniki, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo s standardnim sproščanjem v odmerkih, ki po jakosti ustrezajo tabletam zdravila Stalevo, lahko neposredno preidejo na uporabo tablet zdravila Stalevo.

Na primer bolnik, ki prejema po eno tableto 50 mg/12,5 mg levodope/karbidope z eno tableto entakapona 200 mg 4-krat dnevno, lahko jemlje eno 50 mg/12,5 mg/200 mg tableto zdravila Stalevo 4-krat dnevno namesto običajnih odmerkov levodope/karbidope in entakapona.

b.Ob uvajanju terapije z zdravilom Stalevo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo v odmerkih, ki se razlikujejo od tablet zdravila Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg (ali 50 mg/12,5 mg/200 mg ali 100 mg/25 mg/200 mg ali 125 mg/31,25 mg/200 mg ali

150 mg/37,5 mg/200 mg ali 175 mg/43,75 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg), je treba za dosego optimalnega kliničnega odgovora odmerjanje zdravila Stalevo skrbno titrirati. Ob uvedbi zdravljenja je treba zdravilo Stalevo prilagoditi tako, da kar najbolj odgovarja skupnemu do sedaj uporabljanemu dnevnemu odmerku levodope.

c.Ko se zdravljenje z zdravilom Stalevo uvaja pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/benzerazid s standardnim sproščanjem, je treba odmerjanje levodope/benzerazida eno noč ukiniti in naslednje jutro začeti dajati zdravilo Stalevo. Začetni odmerek zdravila Stalevo naj zagotavlja enako ali nekoliko (5-10 %) večjo količino levodope.

Kako preusmeriti bolnike, ki trenutno ne prejemajo entakapona, na zdravilo Stalevo

O uvedbi zdravljenja z zdravilom Stalevo z odmerki, ki ustrezajo obstoječi terapiji, velja razmisliti pri nekaterih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih trenutno zdravljenje s standardnim sproščanjem levodope/zaviralci DDK ne stabilizira. Neposreden prehod z levodope/zaviralcev DDK na zdravilo Stalevo pa ni priporočljiv pri bolnikih z diskinezijo ali pri tistih z dnevnim odmerkom levodope nad 800 mg. Pri takih bolnikih je priporočljivo pred prehodom na zdravilo Stalevo uvesti zdravljenje z entakaponom kot samostojnim zdravljenjem (entakapon v obliki tablet), odmerek levodope pa po potrebi prilagoditi.

Entakapon poveča učinek levodope. Zato bo morda potrebno v prvih dneh oziroma prvih tednih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Stalevo, zlasti pri bolnikih z diskinezijo zmanjšati odmerek levodope za 10-30 %. Dnevni odmerek levodope se lahko zmanjša s podaljšanjem odmernega obdobja in/ali z zmanjšanjem količine levodope na odmerek, glede na klinično stanje bolnika.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem

Kadar je potreben večji odmerek levodope, se je treba odločiti za pogostejše odmerjanje in/ali uporabiti zdravilo Stalevo drugačne (večje) jakosti, seveda v mejah priporočenega odmerjanja.

Kadar je potreben manjši odmerek levodope, se skupni dnevni odmerek zdravila Stalevo zmanjša bodisi z manj pogostimi odmerki, tako da se podaljša interval med posameznimi odmerki, ali pa z uporabo zdravila Stalevo manjše jakosti.

Če se sočasno s tabletami zdravila Stalevo uporabljajo druga zdravila z levodopo, je treba upoštevati priporočila o največjem dovoljenem odmerjanju.

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Stalevo: Če je zdravljenje z zdravilom Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapon) prekinjeno, bolnik pa namesto tega začne prejemati terapijo z levodopo/zaviralci DDK brez entakapona, je treba za dosego zadovoljive ravni obvladovanja parkinsonskih simptomov prilagoditi odmerjanje drugih antiparkinsonikov, zlasti levodope.

Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila Stalevo pri otrocih starih do 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši bolniki: Prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih ni potrebno.

Bolniki z okvaro jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter se priporoča previdnost pri uporabi zdravila Stalevo. Lahko da bo potrebno zmanjšati odmerek (glejte poglavje 5.2). Za hudo okvaro jeter glejte poglavje 4.3.

Bolniki z okvaro ledvic: Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Študije, v katerih bi posebej preučevali farmakokinetiko levodope in karbidope pri bolnikih z ledvično insuficienco niso bile izvedene, zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom s hudo prizadetostjo ledvic kot tudi tistim, ki se zdravijo z dializo (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Tableta se vzame peroralno med jedjo ali na prazen želodec (glejte poglavje 5.2). Ena tableta vsebuje enkratni terapevtski odmerek, tablete pa se smejo jemati le cele.

4.3 Kontraindikacije

-preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

-huda okvara jeter

-glavkom z zaprtim zakotjem (angularni glavkom)

-feokromocitom

-sočasna uporaba zdravila Stalevo z neselektivnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO-A in MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin)

-sočasna uporaba selektivnega zaviralca MAO-A in selektivnega zaviralca MAO-B (glejte poglavje 4.5)

-nevroleptični maligni sindrom (NMS) in/ali netravmatska rabdomioliza v preteklosti

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

-Zdravilo Stalevo se ne priporoča za zdravljenje ekstrapiramidnih reakcij, ki jih povzročajo zdravila.

-Previdnost je potrebna tudi pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom z ishemično boleznijo srca, s hudim kardiovaskularnim ali pljučnim obolenjem, bronhialno astmo, boleznijo ledvic ali žlez z notranjim izločanjem, kot tudi tistim, ki so kdaj v preteklosti imeli želodčno razjedo ali konvulzije.

-Pri bolnikih z anamnezo miokardnega infarkta, ki imajo rezidualne preddvorne nodalne ali prekatne motnje srčnega ritma, je treba delovanje srca še posebej skrbno spremljati v obdobju prilagajanja začetnega odmerka.

-Vse bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Stalevo, je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do psihičnih sprememb, depresije s samomorilnimi nagnjenji ter drugih resnih oblik antisocialnega vedenja. Pri zdravljenju bolnikov s preteklo ali obstoječo psihozo je potrebna previdnost.

-Sočasno dajanje antipsihotikov, ki delujejo kot zaviralci dopaminskih receptorjev, zlasti pa antagonistov receptorjev D2, zahteva previdnost, bolnika pa je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do izgube antiparkinsonskega učinka ali poslabšanja parkinsonskih simptomov.

-Bolniki s kroničnim glavkomom odprtega zakotja se ob primerni previdnosti lahko zdravijo z zdravilom Stalevo, pod pogojem, da je intraokularni tlak dobro obvladovan in da bolnika skrbno spremljamo, če bi se pojavile spremembe v intraokularnem tlaku.

-Zdravilo Stalevo lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo. Zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom, ki jemljejo druga zdravila, ki lahko povzročajo ortostatsko hipotenzijo.

-Entakapon v kombinaciji z levodopo povezujejo s pojavom zaspanosti in nenadnega spanca pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, zaradi česar je potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji (glejte poglavje 4.7).

-V kliničnih raziskavah so bili neželeni dopaminergični učinki, npr. diskinezija, pogostejši pri bolnikih, ki so prejemali entakapon in agoniste dopamina (kot je bromokriptin), selegilin ali amantadin, kot pa pri tistih, ki so prejemali to kombinacijo s placebom. Kadar zdravilo Stalevo nadomešča terapijo pri bolniku, ki trenutno ne prejema entakapona, bo odmerke drugih antiparkinsonskih zdravil morda treba ustrezno prilagoditi.

-Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo redko opažajo pojav rabdomiolize, ki bi bila posledica hude diskinezije ali malignega nevroleptičnega sindroma (NMS). Zato je treba vsako nenadno zmanjšanje odmerka ali ukinitev levodope skrbno spremljati, zlasti pri bolnikih, ki prejemajo tudi nevroleptike. Za NMS, vključno z rabdomiolizo in hipertermijo, so značilni motorični simptomi (otrplost, mioklonus, tresenje), spremembe duševnega stanja (npr. vznemirjenost, zmedenost, koma), hipertermija, disfunkcija avtonomnega živčevja (tahikardija, labilen krvni tlak) in povišana vrednost serumske kreatin fosfokinaze. V posameznih primerih so lahko prisotni le nekateri od teh simptomov in/ali izsledkov preiskav. Za ustrezno obravnavo NMS je pomembna zgodnja diagnoza. Ob nenadni ukinitvi antiparkinsonikov poročajo o pojavu sindroma podobnega malignemu nevroleptičnemu sindromu, ki vključuje otrplost mišic, povišano telesno temperaturo, duševne spremembe in povišane vrednosti serumske kreatin fosfokinaze. V kontroliranih raziskavah z nenadno ukinitvijo entakapona ne poročajo o pojavu bodisi NMS bodisi rabdomiolize v povezavi z entakaponskim zdravljenjem. Od uvedbe entakapona na tržišče poročajo o posameznih primerih NMS, zlasti po nenadnem zmanjšanju ali ukinitvi entakapona in drugih sočasnih dopaminergičnih zdravil. Zdravnik, ki predpisuje zdravilo, mora biti previden, kadar bolniku, ki se je do nedavnega zdravil z zdravilom Stalevo, to terapijo nadomešča z levodopo/zaviralci DDK brez etakapona ali z drugo dopaminergično terapijo. Kadar je to potrebno, naj se zdravilo Stalevo nadomesti z levodopo in zaviralcem DDK brez entakapona postopoma, morda pa bo tudi potrebno povečati odmerek levodope.

-Če je potrebna splošna anestezija, se lahko terapija z zdravilom Stalevo nadaljuje vse dokler sme bolnik jemati tekočine in zdravila peroralno. Če je treba terapijo začasno prekiniti, se lahko zdravljenje z zdravilom Stalevo nadaljuje z enakim režimom odmerjanja kot pred prekinitvijo takoj, ko je možna peroralna aplikacija.

-Med dolgotrajnejšim zdravljenjem z zdravilom Stalevo je priporočljivo občasno testirati delovanje jeter, srčno-žilnega sistema in ledvic.

-Da ne bi prišlo do čezmerne izgube telesne mase, je pri bolnikih z diarejo priporočljivo spremljanje telesne mase. Dolgotrajna ali trdovratna diareja, do katere pride med uporabo entakapona, je lahko znak kolitisa. V primeru dolgotrajne ali trdovratne diareje je treba zdravljenje prekiniti in razmisliti o ustreznem zdravljenju in preiskavah.

-Bolnike je treba redno spremljati zaradi možnosti razvoja motenj pri obvladovanju impulzov. Bolnike in njihove skrbnike je treba opozoriti, da pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Stalevo, lahko pride do vedenjskih simptomov, ki so znak motenj pri obvladovanju impulzov, kar vključuje patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prenajedanje. Če pride do takih simptomov, je treba pregledati ustreznost zdravljenja.

-Za bolnike, ki izkusijo progresivno anoreksijo, astenijo ali zmanjšanje telesne mase v relativno kratkem obdobju je treba razmisliti o splošnem zdravniškem pregledu, vključno z delovanjem jeter.

-Levodopa/karbidopa lahko povzročita lažno pozitivne rezultate, če se za testiranje ketonov uporablja testni trak. S prevretjem urinskega vzorca se tej reakciji ne izognemo. Uporaba metod z glukoza-oksidazo lahko povzroči lažno negativne rezultate za glikozurijo.

-Zdravilo Stalevo vsebuje saharozo, zato bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so intoleranca za fruktozo, malabsorpcija glukoze-galaktoze ali pomanjkanje saharaze-izomaltaze, ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Drugi antiparkinsoniki: Do sedaj niso znane nobene interakcije, ki bi omejevale sočasno uporabo standardnih antiparkinsonikov in zdravila Stalevo. Visoki odmerki entakapona lahko vplivajo na absorpcijo karbidope. Vendar pa ob priporočenem terapevtskem režimu (200 mg etakapona do 10-krat dnevno) niso opazili nobenih interakcij s karbidopo. Interakcije med entakaponom in selegilinom so proučevali v raziskavah z večkratnimi odmerki pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so bili zdravljeni z levodopo/zaviralci DDK in niso ugotovili nobenih interakcij. Ob sočasni uporabi z zdravilom Stalevo skupni dnevni odmerek selegilina ne sme presegati 10 mg.

Previdnost je potrebna, kadar se sočasno z levodopo uporabljajo naslednje zdravilne učinkovine:

Antihipertenzivi: Kadar se levodopa uvede v zdravljenje bolnikov, ki že prejemajo antihipertenzive, lahko pride do simptomatske posturalne hipotenzije. Morda bo potrebno prilagoditi odmerek antihipertenziva.

Antidepresivi: Redka poročila navajajo reakcije, ki vključujejo hipertenzijo in diskinezijo v povezavi s sočasno uporabo tricikličnih antidepresivov in levodope/karbidope. Interakcije med entakaponom in imipraminom ter med entakaponom in moklobemidom so proučevali v raziskavah z enkratnimi odmerki pri zdravih prostovoljcih. Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Znatno število bolnikov s Parkinsonovo boleznijo so zdravili s kombinacijo levodope, karbidope in entakapona ter mnogimi zdravilnimi učinkovinami, vključno z zaviralci MAO-A, tricikličnimi antidepresivi, zaviralci ponovnega privzema noradrenalina, kot so dezipramin, maprotilin in venlafaksin, ter zdravila, ki se presnavljajo preko COMT (npr. učinkovine, ki imajo v svoji strukturi katehol, paroksetin). Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Vseeno pa je potrebna previdnost, kadar se ta zdravila uporabljajo sočasno z zdravilom Stalevo (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Druge zdravilne učinkovine: Antagonisti dopaminskih receptorjev (npr. nekateri antipsihotiki in antiemetiki), fenitoin in papaverin lahko zmanjšajo terapevtski učinek levodope. Bolnike, ki jemljejo ta zdravila poleg zdravila Stalevo, je treba skrbno spremljati zaradi morebitnega zmanjšanja terapevtskega odgovora.

Ker ima entakapon afiniteto za citokrom P450 2C9 in vitro (glejte poglavje 5.2), lahko zdravilo Stalevo potencialno vpliva na delovanje učinkovin katerih presnova je odvisna od tega izoencima, kot je to S-varfarin. Vendar pa v raziskavi interakcij pri zdravih prostovoljcih entakapon ni povzročil spremembe plazemskih koncentracij S-varfarina, med tem, ko so se vrednosti AUC R-varfarina povečale v povprečju za 18 % [CI90 11-26 %]. Vrednosti INR so se povečale v povprečju za 13 % [CI90 6-19 %]. Zato je pri bolnikih, ki prejemajo varfarin ob uvedbi zdravila Stalevo priporočljivo nadzorovati vrednost INR.

Druge oblike interakcij: Ker levodopa tekmuje (kompetitira) z nekaterimi aminokislinami, je lahko pri nekaterih bolnikih, ki uživajo visoko proteinsko dieto, absorpcija zdravila Stalevo motena.

Levodopa in entakapon lahko v prebavnem traktu tvorita kelate z železom. Zato je treba pri jemanju zdravila Stalevo in železovih pripravkov upoštevati najmanj 2-3 urni razmak med obema zdraviloma (glejte poglavje 4.8).

Podatki in vitro: Entakapon se veže na vezavno mesto II v humanem albuminu, kamor se vežejo še mnoga druga zdravila, vključno z diazepamom in ibuprofenom. In vitro raziskave kažejo, da ob terapevtskih koncentracijah zdravila ni pričakovati večjega spodrivanja. Glede na to do sedaj niso bile ugotovljene tovrstne interakcije.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi kombinacije levodope/karbidope/entakapona pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv posameznih učinkovin na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje za človeka ni znano. Zdravila Stalevo ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če koristi za mater ne odtehtajo morebitnega tveganja za plod.

Dojenje

Levodopa se izloča v materino mleko. Zdravljenje z levodopo dokazano suprimira laktacijo. Karbidopa in entakapon sta se izločala v mleku živali, ni pa znano, ali se izločata tudi v materino mleko. Varnost levodope, karbidope ali entakapona za dojene novorojence/otroke ni znana. Med zdravljenjem z zdravilom Stalevo je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

V predkliničnih študijah s samo entakaponom, karbidopo ali levodopo niso opazili neželenih učinkov

na plodnost. Študij na živalih o vplivu kombinacije entakapona, karbidope in levodope na plodnost niso opravili.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Stalevo ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Levodopa, karbidopa in entakapon skupaj lahko povzročajo vrtoglavico in simptomatsko ortostatsko hipotenzijo. Zato je pri vožnji in upravljanju s stroji potrebna previdnost.

Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Stalevo in navajajo pojav zaspanosti in nenadnega spanca, je treba odsvetovati da vozijo ali se udejstvujejo v dejavnostih, pri katerih lahko zaradi zmanjšane pozornosti sebe ali druge izpostavljajo nevarnosti resne poškodbe ali smrti (npr. upravljanje s stroji), vse dokler te epizode ne minejo (glejte poglavje 4.4).

4.8 Neželeni učinki

a. Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Stalevo, so diskinezija, ki se pojavi pri približno 19 % bolnikov; gastrointestinalni simptomi vključno z navzeo in drisko, ki se pojavijo pri 15 % oz. 12 % bolnikov, bolečina mišic, mišično-skeletna bolečina in bolečina vezivnega tkiva, ki se pojavi pri približno 12 % bolnikov; neškodljivo rdečkastorjavkasto obarvanje urina (kromaturija), ki se pojavi pri približno 10 % bolnikov. Huda neželena učinka, gastrointestinalne krvavitve (občasno) in angioedem (redko), so opredelili v kliničnih preskušanjih z zdravilom Stalevo ali entakapon v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze. Pri zdravilu Stalevo se lahko pojavi huda oblika hepatitisa s pretežno holestatskimi značilnostmi, rabdomioliza in nevroleptični maligni sindrom, čeprav v podatkih s kliničnega preskušanja niso opredelili nobenega primera.

b. Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki v nadaljevanju, našteti v preglednici 1, so bili zbrani iz združenih podatkov iz enajstih dvojno slepih kliničnih preskušanj, ki so zajela 3.230 bolnikov (1.810 zdravljenih z zdravilom Stalevo ali entakaponom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze, in 1.420 zdravljenih s placebom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze ali kabergolinom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze), in iz podatkov v obdobju trženja, od uvedbe entekapona za kombinirano uporabo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti po naslednjem dogovoru: Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznani (ni jih možno oceniti z razpoložljivimi podatki, saj ustrezna ocena iz kliničnih preskušanj ali epidemioloških študij ni mogoča).

Preglednica 1. Neželeni učinki

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

*Neželeni učinki, ki se v glavnem pripisujejo entakaponu ali so z entakaponom pogostejši (z razliko v pogostnosti vsaj 1 % po podatkih iz kliničnih preskušanj) kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze. Glejte poglavje c.

**Stopnja incidence miokardnega infarkta in drugih dogodkov ishemičnih srčnih bolezni (0,43 % in 1,54 %) so izpeljani iz analize 13 dvojno slepih študij, ki so zajemale 2.082 bolnikov z motorno fluktuacijo ob koncu odmerjanja ob prejemanju entakapona.

c. Opis izbranih neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki se pripisujejo pretežno entakaponu ali pa so z njim bolj pogosti kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze, so označeni z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b. Nekateri od teh neželenih učinkov so povezani z večjo dopaminergično aktivnostjo (npr. diskinezija, navzea in bruhanje) in se pogosto pojavijo ob začetku zdravljenja. Zmanjšanje odmerka levodope zmanjša resnost in pogostnost teh dopaminergičnih reakcij. Znano je, da se lahko nekateri neželeni učinki pripišejo neposredno zdravilni učinkovini entakapon, vključno z drisko in rdečkasto-rjavkastim obarvanjem urina. V nekaterih primerih povzroči entakapon tudi obarvanje npr. kože, nohtov, las in znoja. Drugi neželeni učinki z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b, so označeni na podlagi bodisi pogostejše pojavnosti (pri čemer je razlika v pogostnosti vsaj 1 %) v podatkih iz kliničnih preskušanj z entakaponom kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze ali posameznih primerov varnostnih poročil, prejetih po uvedbi entakapona na trg.

Redko so se ob levodopi/karbodopi pojavile konvulzije, vendar pa vzročna zveza z levodopo/karbidopo ni bila potrjena.

Motnje pri obvladovanju impulzov: Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Stalevo, lahko pride do patološkega hazardiranja, povečanega libida, hiperseksualnosti, kompulzivnega zapravljanja ali nakupovanja, prenajedanja ali kompulzivnega prenajedanja (glejte poglavje 4.4).

Entakapon v povezavi z levodopo povezujejo s posameznimi primeri pretirane somnolence čez dan in epizod nenadnega spanja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Podatki v obdobju trženja vključujejo posamične primere prevelikega odmerjanja s poročanim najvišjim dnevnim odmerkom levodope in entakapona najmanj 10.000 mg oz. 40.000 mg. Akutni simptomi in znaki teh primerov prevelikega odmerjanja zajemajo nemir, zmedenost, komo, bradikardijo, ventrikularno tahikardijo, obliko dihanja Cheyne-Stokes, obarvanje kože, jezika, očesne veznice in kromaturija. Ukrepi pri akutnem prevelikem odmerjanju zdravila Stalevo so podobni kot pri akutnem prevelikem odmerjanju levodope. Vendar pa piridoksin ni učinkovit kot protisredstvo za delovanje zdravila Stalevo. Svetuje se hospitalizacija s splošnimi podpornimi ukrepi, takojšnjim izpiranjem želodca in večkratnimi odmerki aktivnega oglja v času zdravljenja. To lahko pospeši odstranjevanje entakapona s tem, da zmanjšuje njegovo absorpcijo/resorpcijo iz prebavnega trakta. Ustreznost delovanja dihal, krvnega obtoka in ledvic je treba skrbno nadzorovati in po potrebi uvesti odgovarjajoče podporne ukrepe. Uvesti je treba tudi nadzor z EKG in bolnika skrbno spremljati zaradi morebitnega pojava aritmij. Po potrebi je treba uvesti zdravljenje z ustreznimi antiaritmiki. Upoštevati je treba možnost, da je bolnik vzel poleg zdravila Stalevo še druga zdravila. Koristnost dialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja ni znana.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiparkinsonik, dopa in derivati dope, oznaka ATC: N04BA03

V skladu z dosedanjimi ugotovitvami so simptomi Parkinsonove bolezni povezani z izgubo dopamina v progastem telesu (corpus striatum). Dopamin ne prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Levodopa, prekurzor v sintezi dopamina, prehaja skozi krvno-možgansko pregrado in lajša simptome bolezni. Ker se levodopa večinoma presnavlja periferno, le majhen delež odmerka doseže osrednji živčni sistem, kadar se levodopa uporablja brez zaviralcev encimov, ki sodelujejo pri presnovi.

Karbidopa in benzerazid so periferni zaviralci DDK, ki zmanjšujejo periferno presnovo levodope v dopamin, zaradi česar je večja količina levodope na razpolago v možganih. Kadar se dekarboksilacija levodope zmanjša s pomočjo sočasne uporabe zaviralca DDK, se lahko uporabi manjši odmerek levodope, s tem pa se zmanjša incidenca neželenih učinkov, kot je npr. bruhanje.

Po zavrtju dekarboksilaze z zaviralcem DDK postane katehol-O-metiltransferaza (COMT) glavna periferna pot presnove, ki katalizira pretvorbo levodope v 3-O-metildopo (3-OMD), potencialno škodljiv presnovek levodope. Entakapon je reverzibilen, specifičen in pretežno periferno delujoč zaviralec COMT, ki je namenjen sočasni uporabi z levodopo. Entakapon upočasni izločanje levodope iz krvnega obtoka, kar ima v farmakokinetičnem profilu levodope za posledico povečano površino pod krivuljo (AUC). Skladno s tem je klinični odgovor na vsak posamezni odmerek levodope močnejši in dolgotrajnejši.

Dokazi o terapevtskih učinkih zdravila Stalevo temeljijo na dveh dvojno slepih raziskavah III. faze, v katerih je 376 bolnikov s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja ob vsakem odmerku levodope/zaviralca DDK prejemalo bodisi entakapon ali placebo. Dnevni interval učinkovanja zdravila z ali brez entakapona so bolniki beležili v domači dnevnik. V prvi raziskavi je entakapon povečal dnevno trajanje intervala učinkovanja (»ON«) za 1 h 20 min (CI95%

45 min, 1 h 56 min) glede na izhodiščne vrednosti. To je odgovarjalo povečanju razmerja dnevnega trajanja tega intervala za 8,3 %. Skladno s tem se je dnevno trajanje intervala, ko zdravilo ni delovalo, (»OFF«) pri skupini z entakaponom skrajšalo za 24 %, pri skupini s placebom pa za 0 %. V drugi raziskavi se je srednje razmerje dnevnega trajanja intervala »ON« povečalo za 4,5 % (CI95% 0,93 %, 7,97 %) glede na izhodiščne vrednosti. To odgovarja srednjemu povečanju dnevnega trajanja intervala »ON« za 35 min. Skladno s tem se je dnevno trajanje intervala »OFF« pri skupini z entakaponom skrajšalo za 18 %, pri skupini s placebom pa za 5 %. Ker so učinki tablet zdravila Stalevo enaki kot pri tabletah entakapona 200 mg, uporabljenih sočasno z zdravili karbidope/levodope s standardnim sproščanjem v odgovarjajočih odmerkih, so ti rezultati uporabni tudi za prikaz učinkov zdravila Stalevo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Glavne značilnosti zdravilnih učinkovin

Absorpcija/porazdelitev: Obstajajo znatne interindividualne in intraindividualne razlike v absorpciji levodope, karbidope in entakapona. Tako levodopa kot entakapon se hitro absorbirata in izločata. V primerjavi s levodopo se karbidopa absorbira in izloča nekoliko počasneje. Pri samostojni aplikaciji peroralnega odmerka 200 mg brez ostalih dveh zdravilnih učinkovin je bila biološka uporabnost levodope 15–33 %, karbidope 40–70 %, entakapona pa 35 %. Obroki, ki vsebujejo veliko nevtralnih aminokislin, lahko upočasnijo ali zmanjšajo absorpcijo levodope. Hrana bistveno ne vpliva na absorpcijo entakapona. Volumen porazdelitve tako levodope (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) kot entakapona (Vdss 0,27 l/kg) je zmerno majhen, medtem ko za karbidopo ni podatkov.

Levodopa se le v manjši meri veže na proteine v plazmi (približno 10-30 %), karbidopa pa v približno 36 %, med tem ko se entakapon veže na proteine v plazmi v veliki meri (približno 98 %) - in to pretežno na serumski albumin. V terapevtskih koncentracijah entakapon ne izpodriva drugih zdravilnih učinkovin, ki se vežejo v velikem odstotku (npr. varfarin, salicilna kislina, fenilbutazon ali diazepam), niti ga nobena od teh učinkovin v terapevtskih ali tudi višjih koncentracijah bistveno ne izpodriva.

Biotransformacija in izločanje: Levodopa se v veliki meri presnavlja v različne presnovke, pri čemer sta najpomembnejši presnovni poti dekarboksilacija z dopa dekarboksilazo (DDK) in O-metilacija s katehol-O-metiltransferazo (COMT).

Karbidopa se presnavlja v dva glavna presnovka, ki se izločata v urinu v obliki glukoronida in nekonjugiranih spojin. Karbidopa v nespremenjeni obliki predstavlja 30 % vseh oblik, ki se izločajo v urinu.

Entakapon se skoraj v celoti presnovi, preden se izloči z urinom (10-20 %) in preko žolča/blata (80- 90 %). Glavna presnovna pot je glukuronizacija entakapona in njegovega aktivnega presnovka cis- izomera, ki predstavlja približno 5 % celotne količine v plazmi.

Celokupen očistek levodope se giblje v razponu med 0,55–1,38 l/kg/h, entakapona pa okrog 0,70 l/kg/h. Razpolovni čas izločanja (t1/2) je 0,6–1,3 ure za levodopo, 2–3 ure za karbidopo in 0,4-0,7 ur za entakapon, ob samostojni aplikaciji vsakega posameznega zdravila.

Zaradi kratkega razpolovnega časa izločanja ob ponovnih aplikacijah ne prihaja do večjega kopičenja levodope ali entakapona.

Podatki raziskav in vitro, v katerih so uporabili mikrosomske preparate iz človeških jeter kažejo, da entakapon zavira citokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Zaviralni učinek entakapona na druge vrste izoencimov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A in CYP2C19) pa je bil majhen ali ga sploh ni bilo (glejte poglavje 4.5).

Značilnosti pri bolnikih

Starostniki: Kadar se levodopa daje brez karbidope in entakapona, je pri starejših osebah njena absorpcija večja, izločanje pa počasnejše kot pri mlajših osebah. Vendar pa je pri kombinaciji karbidope z levodopo absorpcija levodope pri starejših in pri mlajših podobna, med tem ko je vrednost AUC pri starejših še vedno 1,5-krat večja zaradi starostno pogojenega zmanjšanega delovanja DDK in nižjega očistka. Med mlajšimi (45-64 let) in starejšimi (65-75 let) osebami ni značilne razlike v AUC vrednostih karbidope ali entakapona.

Spol: Biološka uporabnost levodope je pri ženskah značilno višja kot pri moških. V raziskavah farmakokinetike zdravila Stalevo je biološka uporabnost levodope pri ženskah večja kot pri moških predvsem zaradi razlike v telesni masi, medtem ko pri karbidopi in entakaponu razlike med spoloma ni bilo.

Okvara jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (razred A-B po Child-Pughovi klasifikaciji) je presnova entakapona upočasnjena, zaradi česar pride do povečanih koncentracij entakapona v plazmi tako v fazi absorpcije kot tudi v fazi izločanja (glejte poglavji 4.2 in 4.3). Ni poročil o posebnih raziskavah farmakokinetike karbidope in levodope pri bolnikih z okvaro jeter, vendar pa se priporoča previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter.

Okvara ledvic: Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Ni poročil o posebnih raziskavah farmakokinetike levodope in karbidope pri bolnikih z okvaro ledvic. Vseeno pa priporočajo, da bi pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, pri odmerjanju zdravila Stalevo upoštevali daljši interval (glejte poglavje 4.2).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki za levodopo, karbidopo in entakapon bodisi samostojno ali v kombinaciji, ki so temeljili na standardnih študijah farmakološke varnosti, toksičnosti ponavljajočih se odmerkov, genotoksičnosti ali karcinogenosti, niso pokazali posebnega tveganja za človeka. V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov entakapona poročajo o anemiji, ki nastane verjetno kot posledica lastnosti entakapona, da kelira železo. V zvezi z vplivom na sposobnost razmnoževanja entakapona poročajo o manjši masi ploda in nekoliko zapoznelem razvoju kosti pri zajcih ob sistemski

izpostavljenosti koncentracijam znotraj terapevtskega razpona. Tako levodopa kot tudi kombinacija karbidope in levodope so povzročile motnje v razvoju visceralnih organov in skeleta pri zajcih.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

koruzni škrob manitol (E421)

povidon K 30 (E1201)

Filmska obloga:

glicerol (85 odstotkov) (E422) hipromeloza

magnezijev stearat polisorbat 80

rdeči železov oksid (E172) saharoza

titanov dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Stekleničke iz HDPE z za otroke varnim polipropilenskim zamaškom.

Velikosti pakiranj:

10, 30, 100, 130 in 175 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/03/260/024-028

9. DATUM PRVE PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 17. oktober 2003

Datum zadnjega podaljšanja: 17. oktober 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 100 mg levodope, 25 mg karbidope in 200 mg entakapona.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 1,6 mg saharoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Rjavkaste ali sivkasto-rdeče ovalne filmsko obložene tablete brez zareze z oznako »LCE 100« na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Stalevo je indicirano pri odraslih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih zdravljenje z levodopo/zaviralci dopa- dekarboksilaze (DDK) ne stabilizira.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Optimalni dnevni odmerek je treba določiti s pomočjo skrbne titracije levodope pri vsakem posameznem bolniku. Dnevni odmerek naj se po možnosti optimizira z uporabo tablet ustrezne jakosti

– ene od sedmih, ki so na razpolago (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg,

175 mg/43,75 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).

Bolnikom je treba razložiti, da naj ob vsakem odmerku vzamejo samo eno tableto zdravila Stalevo. Pri bolnikih, ki dobivajo manj kot 70-100 mg karbidope dnevno, obstaja večja verjetnost pojava slabosti in bruhanja. Izkušnje z dnevnim odmerkom karbidope večjim od 200 mg so skope, maksimalni priporočeni dnevni odmerek entakapona pa je 2000 mg. To pomeni, da znaša maksimalni odmerek

10 tablet na dan zdravila Stalevo jakosti 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg in 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet zdravila Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg je enako 375 mg karbidope na dan. V skladu s tem dnevnim odmerkom karbidope je maksimalni priporočeni dnevni odmerek zdravila Stalevo

175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tablet na dan in zdravila Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet dnevno.

Običajno naj bi se zdravilo Stalevo uporabljalo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo ustrezne odmerke zaviralcev DDK s standardnim sproščanjem levodope in entakapona.

Kako preusmeriti bolnike, ki prejemajo levodopo/zaviralce DDK (karbidopo ali benzerazid) in entakapon tablete na zdravilo Stalevo

a.Bolniki, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo s standardnim sproščanjem v odmerkih, ki po jakosti ustrezajo tabletam zdravila Stalevo, lahko neposredno preidejo na uporabo tablet zdravila Stalevo.

Na primer bolnik, ki prejema po eno tableto 100 mg/25 mg levodope/karbidope z eno tableto entakapona 200 mg 4-krat dnevno, lahko jemlje eno 100 mg/25 mg/200 mg tableto zdravila Stalevo 4- krat dnevno namesto običajnih odmerkov levodope/karbidope in entakapona.

b.Ob uvajanju terapije z zdravilom Stalevo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo v odmerkih, ki se razlikujejo od tablet zdravila Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg (ali 50 mg/12,5 mg/200 mg ali 75 mg/18,75 mg/200 mg ali 125 mg/31,25 mg/200 mg ali

150 mg/37,5 mg/200 mg ali 175 mg/43,75 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg), je treba za dosego optimalnega kliničnega odgovora odmerjanje zdravila Stalevo skrbno titrirati. Ob uvedbi zdravljenja je treba zdravilo Stalevo prilagoditi tako, da kar najbolj odgovarja skupnemu do sedaj uporabljanemu dnevnemu odmerku levodope.

c.Ko se zdravljenje z zdravilom Stalevo uvaja pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/benzerazid s standardnim sproščanjem, je treba odmerjanje levodope/benzerazida eno noč ukiniti in naslednje jutro začeti dajati zdravilo Stalevo. Začetni odmerek zdravila Stalevo naj zagotavlja enako ali nekoliko (5-10 %) večjo količino levodope.

Kako preusmeriti bolnike, ki trenutno ne prejemajo entakapona, na zdravilo Stalevo

O uvedbi zdravljenja z zdravilom Stalevo z odmerki, ki ustrezajo obstoječi terapiji, velja razmisliti pri nekaterih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih trenutno zdravljenje s standardnim sproščanjem levodope/zaviralci DDK ne stabilizira. Neposreden prehod z levodope/zaviralcev DDK na zdravilo Stalevo pa ni priporočljiv pri bolnikih z diskinezijo ali pri tistih z dnevnim odmerkom levodope nad 800 mg. Pri takih bolnikih je priporočljivo pred prehodom na zdravilo Stalevo uvesti zdravljenje z entakaponom kot samostojnim zdravljenjem (entakapon v obliki tablet), odmerek levodope pa po potrebi prilagoditi.

Entakapon poveča učinek levodope. Zato bo morda potrebno v prvih dneh oziroma prvih tednih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Stalevo, zlasti pri bolnikih z diskinezijo zmanjšati odmerek levodope za 10-30 %. Dnevni odmerek levodope se lahko zmanjša s podaljšanjem odmernega obdobja in/ali z zmanjšanjem količine levodope na odmerek, glede na klinično stanje bolnika.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem

Kadar je potreben večji odmerek levodope, se je treba odločiti za pogostejše odmerjanje in/ali uporabiti zdravilo Stalevo drugačne (večje) jakosti, seveda v mejah priporočenega odmerjanja.

Kadar je potreben manjši odmerek levodope, se skupni dnevni odmerek zdravila Stalevo zmanjša bodisi z manj pogostimi odmerki, tako da se podaljša interval med posameznimi odmerki, ali pa z uporabo zdravila Stalevo manjše jakosti.

Če se sočasno s tabletami zdravila Stalevo uporabljajo druga zdravila z levodopo, je treba upoštevati priporočila o največjem dovoljenem odmerjanju.

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Stalevo: Če je zdravljenje z zdravilom Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapon) prekinjeno, bolnik pa namesto tega začne prejemati terapijo z levodopo/zaviralci DDK brez entakapona, je treba za dosego zadovoljive ravni obvladovanja parkinsonskih simptomov prilagoditi odmerjanje drugih antiparkinsonikov, zlasti levodope.

Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila Stalevo pri otrocih starih do 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši bolniki: Prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih ni potrebno.

Bolniki z okvaro jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter se priporoča previdnost pri uporabi zdravila Stalevo. Lahko da bo potrebno zmanjšati odmerek (glejte poglavje 5.2). Za hudo okvaro jeter glejte poglavje 4.3.

Bolniki z okvaro ledvic: Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Študije, v katerih bi posebej preučevali farmakokinetiko levodope in karbidope pri bolnikih z ledvično insuficienco niso bile izvedene, zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom s hudo prizadetostjo ledvic kot tudi tistim, ki se zdravijo z dializo (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Tableta se vzame peroralno med jedjo ali na prazen želodec (glejte poglavje 5.2). Ena tableta vsebuje enkratni terapevtski odmerek, tablete pa se smejo jemati le cele.

4.3 Kontraindikacije

-preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

-huda okvara jeter

-glavkom z zaprtim zakotjem (angularni glavkom)

-feokromocitom

-sočasna uporaba zdravila Stalevo z neselektivnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO-A in MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin)

-sočasna uporaba selektivnega zaviralca MAO-A in selektivnega zaviralca MAO-B (glejte poglavje 4.5)

-nevroleptični maligni sindrom (NMS) in/ali netravmatska rabdomioliza v preteklosti

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

-Zdravilo Stalevo se ne priporoča za zdravljenje ekstrapiramidnih reakcij, ki jih povzročajo zdravila.

-Previdnost je potrebna tudi pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom z ishemično boleznijo srca, s hudim kardiovaskularnim ali pljučnim obolenjem, bronhialno astmo, boleznijo ledvic ali žlez z notranjim izločanjem, kot tudi tistim, ki so kdaj v preteklosti imeli želodčno razjedo ali konvulzije.

-Pri bolnikih z anamnezo miokardnega infarkta, ki imajo rezidualne preddvorne nodalne ali prekatne motnje srčnega ritma, je treba delovanje srca še posebej skrbno spremljati v obdobju prilagajanja začetnega odmerka.

-Vse bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Stalevo, je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do psihičnih sprememb, depresije s samomorilnimi nagnjenji ter drugih resnih oblik antisocialnega vedenja. Pri zdravljenju bolnikov s preteklo ali obstoječo psihozo je potrebna previdnost.

-Sočasno dajanje antipsihotikov, ki delujejo kot zaviralci dopaminskih receptorjev, zlasti pa antagonistov receptorjev D2, zahteva previdnost, bolnika pa je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do izgube antiparkinsonskega učinka ali poslabšanja parkinsonskih simptomov.

-Bolniki s kroničnim glavkomom odprtega zakotja se ob primerni previdnosti lahko zdravijo z zdravilom Stalevo, pod pogojem, da je intraokularni tlak dobro obvladovan in da bolnika skrbno spremljamo, če bi se pojavile spremembe v intraokularnem tlaku.

-Zdravilo Stalevo lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo. Zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom, ki jemljejo druga zdravila, ki lahko povzročajo ortostatsko hipotenzijo.

-Entakapon v kombinaciji z levodopo povezujejo s pojavom zaspanosti in nenadnega spanca pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, zaradi česar je potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji (glejte poglavje 4.7).

-V kliničnih raziskavah so bili neželeni dopaminergični učinki (npr. diskinezija) pogostejši pri bolnikih, ki so prejemali entakapon in agoniste dopamina (kot je bromokriptin), selegilin ali amantadin, kot pa pri tistih, ki so prejemali to kombinacijo s placebom. Kadar zdravilo Stalevo nadomešča terapijo pri bolniku, ki trenutno ne prejema entakapona, bo odmerke drugih antiparkinsonskih zdravil morda treba ustrezno prilagoditi.

-Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo redko opažajo pojav rabdomiolize, ki bi bila posledica hude diskinezije ali malignega nevroleptičnega sindroma (NMS). Zato je treba vsako nenadno zmanjšanje odmerka ali ukinitev levodope skrbno spremljati, zlasti pri bolnikih, ki prejemajo tudi nevroleptike. Za NMS, vključno z rabdomiolizo in hipertermijo, so značilni motorični simptomi (otrplost, mioklonus, tresenje), spremembe duševnega stanja (npr. vznemirjenost, zmedenost, koma), hipertermija, disfunkcija avtonomnega živčevja (tahikardija, labilen krvni tlak) in povišana vrednost serumske kreatin fosfokinaze. V posameznih primerih so lahko prisotni le nekateri od teh simptomov in/ali izsledkov preiskav. Za ustrezno obravnavo NMS je pomembna zgodnja diagnoza. Ob nenadni ukinitvi antiparkinsonikov poročajo o pojavu sindroma podobnega malignemu nevroleptičnemu sindromu, ki vključuje otrplost mišic, povišano telesno temperaturo, duševne spremembe in povišane vrednosti serumske kreatin fosfokinaze. V kontroliranih raziskavah z nenadno ukinitvijo entakapona ne poročajo o pojavu bodisi NMS bodisi rabdomiolize v povezavi z entakaponskim zdravljenjem. Od uvedbe entakapona na tržišče poročajo o posameznih primerih NMS, zlasti po nenadnem zmanjšanju ali ukinitvi entakapona in drugih sočasnih dopaminergičnih zdravil. Zdravnik, ki predpisuje zdravilo, mora biti previden, kadar bolniku, ki se je do nedavnega zdravil z zdravilom Stalevo, to terapijo nadomešča z levodopo/zaviralci DDK brez etakapona ali z drugo dopaminergično terapijo. Kadar je to potrebno, naj se zdravilo Stalevo nadomesti z levodopo in zaviralcem DDK brez entakapona postopoma, morda pa bo tudi potrebno povečati odmerek levodope.

-Če je potrebna splošna anestezija, se lahko terapija z zdravilom Stalevo nadaljuje vse dokler sme bolnik jemati tekočine in zdravila peroralno. Če je treba terapijo začasno prekiniti, se lahko zdravljenje z zdravilom Stalevo nadaljuje z enakim režimom odmerjanja kot pred prekinitvijo takoj, ko je možna peroralna aplikacija.

-Med dolgotrajnejšim zdravljenjem z zdravilom Stalevo je priporočljivo občasno testirati delovanje jeter, srčno-žilnega sistema in ledvic.

-Da ne bi prišlo do čezmerne izgube telesne mase, je pri bolnikih z diarejo priporočljivo spremljanje telesne mase. Dolgotrajna ali trdovratna diareja, do katere pride med uporabo entakapona, je lahko znak kolitisa. V primeru dolgotrajne ali trdovratne diareje je treba zdravljenje prekiniti in razmisliti o ustreznem zdravljenju in preiskavah.

-Bolnike je treba redno spremljati zaradi možnosti razvoja motenj pri obvladovanju impulzov. Bolnike in njihove skrbnike je treba opozoriti, da pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Stalevo, lahko pride do vedenjskih simptomov, ki so znak motenj pri obvladovanju impulzov, kar vključuje patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prenajedanje. Če pride do takih simptomov, je treba pregledati ustreznost zdravljenja.

-Za bolnike, ki izkusijo progresivno anoreksijo, astenijo ali zmanjšanje telesne mase v relativno kratkem obdobju je treba razmisliti o splošnem zdravniškem pregledu, vključno z delovanjem jeter.

-Levodopa/karbidopa lahko povzročita lažno pozitivne rezultate, če se za testiranje ketonov uporablja testni trak. S prevretjem urinskega vzorca se tej reakciji ne izognemo. Uporaba metod z glukoza-oksidazo lahko povzroči lažno negativne rezultate za glikozurijo.

-Zdravilo Stalevo vsebuje saharozo, zato bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so intoleranca za fruktozo, malabsorpcija glukoze-galaktoze ali pomanjkanje saharaze-izomaltaze, ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Drugi antiparkinsoniki: Do sedaj niso znane nobene interakcije, ki bi omejevale sočasno uporabo standardnih antiparkinsonikov in zdravila Stalevo. Visoki odmerki entakapona lahko vplivajo na absorpcijo karbidope. Vendar pa ob priporočenem terapevtskem režimu (200 mg etakapona do 10-krat dnevno) niso opazili nobenih interakcij s karbidopo. Interakcije med entakaponom in selegilinom so proučevali v raziskavah z večkratnimi odmerki pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so bili zdravljeni z levodopo/zaviralci DDK in niso ugotovili nobenih interakcij. Ob sočasni uporabi z zdravilom Stalevo skupni dnevni odmerek selegilina ne sme presegati 10 mg.

Previdnost je potrebna, kadar se sočasno z levodopo uporabljajo naslednje zdravilne učinkovine:

Antihipertenzivi: Kadar se levodopa uvede v zdravljenje bolnikov, ki že prejemajo antihipertenzive, lahko pride do simptomatske posturalne hipotenzije. Morda bo potrebno prilagoditi odmerek antihipertenziva.

Antidepresivi: Redka poročila navajajo reakcije, ki vključujejo hipertenzijo in diskinezijo v povezavi s sočasno uporabo tricikličnih antidepresivov in levodope/karbidope. Interakcije med entakaponom in imipraminom ter med entakaponom in moklobemidom so proučevali v raziskavah z enkratnimi odmerki pri zdravih prostovoljcih. Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Znatno število bolnikov s Parkinsonovo boleznijo so zdravili s kombinacijo levodope, karbidope in entakapona ter mnogimi zdravilnimi učinkovinami, vključno z zaviralci MAO-A, tricikličnimi antidepresivi, zaviralci ponovnega privzema noradrenalina, kot so dezipramin, maprotilin in venlafaksin, ter zdravila, ki se presnavljajo preko COMT (npr. učinkovine, ki imajo v svoji strukturi katehol, paroksetin). Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Vseeno pa je potrebna previdnost, kadar se ta zdravila uporabljajo sočasno z zdravilom Stalevo (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Druge zdravilne učinkovine: Antagonisti dopaminskih receptorjev (npr. nekateri antipsihotiki in antiemetiki), fenitoin in papaverin lahko zmanjšajo terapevtski učinek levodope. Bolnike, ki jemljejo ta zdravila poleg zdravila Stalevo, je treba skrbno spremljati zaradi morebitnega zmanjšanja terapevtskega odgovora.

Ker ima entakapon afiniteto za citokrom P450 2C9 in vitro (glejte poglavje 5.2), lahko zdravilo Stalevo potencialno vpliva na delovanje učinkovin katerih presnova je odvisna od tega izoencima, kot je to S-varfarin. Vendar pa v raziskavi interakcij pri zdravih prostovoljcih entakapon ni povzročil spremembe plazemskih koncentracij S-varfarina, med tem, ko so se vrednosti AUC R-varfarina povečale v povprečju za 18 % [CI90 11-26 %]. Vrednosti INR so se povečale v povprečju za 13 % [CI90 6-19 %]. Zato je pri bolnikih, ki prejemajo varfarin ob uvedbi zdravila Stalevo priporočljivo nadzorovati vrednost INR.

Druge oblike interakcij: Ker levodopa tekmuje (kompetitira) z nekaterimi aminokislinami, je lahko pri nekaterih bolnikih, ki uživajo visoko proteinsko dieto, absorpcija zdravila Stalevo motena.

Levodopa in entakapon lahko v prebavnem traktu tvorita kelate z železom. Zato je treba pri jemanju zdravila Stalevo in železovih pripravkov upoštevati najmanj 2-3 urni razmak med obema zdraviloma (glejte poglavje 4.8).

Podatki in vitro: Entakapon se veže na vezavno mesto II v humanem albuminu, kamor se vežejo še mnoga druga zdravila, vključno z diazepamom in ibuprofenom. In vitro raziskave kažejo, da ob terapevtskih koncentracijah zdravila ni pričakovati večjega spodrivanja. Glede na to do sedaj niso bile ugotovljene tovrstne interakcije.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi kombinacije levodope/karbidope/entakapona pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv posameznih učinkovin na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje za človeka ni znano. Zdravila Stalevo ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če koristi za mater ne odtehtajo morebitnega tveganja za plod.

Dojenje

Levodopa se izloča v materino mleko. Zdravljenje z levodopo dokazano suprimira laktacijo. Karbidopa in entakapon sta se izločala v mleku živali, ni pa znano, ali se izločata tudi v materino mleko. Varnost levodope, karbidope ali entakapona za dojene novorojence/otroke ni znana. Med zdravljenjem z zdravilom Stalevo je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

V predkliničnih študijah s samo entakaponom, karbidopo ali levodopo niso opazili neželenih učinkov

na plodnost. Študij na živalih o vplivu kombinacije entakapona, karbidope in levodope na plodnost niso opravili.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Stalevo ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Levodopa, karbidopa in entakapon skupaj lahko povzročajo vrtoglavico in simptomatsko ortostatsko hipotenzijo. Zato je pri vožnji in upravljanju s stroji potrebna previdnost.

Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Stalevo in navajajo pojav zaspanosti in nenadnega spanca, je treba odsvetovati da vozijo ali se udejstvujejo v dejavnostih, pri katerih lahko zaradi zmanjšane pozornosti sebe ali druge izpostavljajo nevarnosti resne poškodbe ali smrti (npr. upravljanje s stroji), vse dokler te epizode ne minejo (glejte poglavje 4.4).

4.8 Neželeni učinki

a. Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Najpogostejši neželeni učinki, , o katerih so poročali pri zdravilu Stalevo, so diskinezija, ki se pojavi pri približno 19 % bolnikov; gastrointestinalni simptomi vključno z navzeo in drisko, ki se pojavijo pri 15 % oz. 12 % bolnikov, bolečina mišic, mišično-skeletna bolečina in bolečina vezivnega tkiva, ki se pojavi pri približno 12 % bolnikov; neškodljivo rdečkastorjavkasto obarvanje urina (kromaturija), ki se pojavi pri približno 10 % bolnikov. Huda neželena učinka, gastrointestinalne krvavitve (občasno) in angioedem (redko), so opredelili v kliničnih preskušanjih z zdravilom Stalevo ali entakapon v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze. Pri zdravilu Stalevo se lahko pojavi huda oblika hepatitisa s pretežno holestatskimi značilnostmi, rabdomioliza in nevroleptični maligni sindrom, čeprav v podatkih s kliničnega preskušanja niso opredelili nobenega primera.

b. Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki v nadaljevanju, našteti v preglednici 1, so bili zbrani iz združenih podatkov iz enajstih dvojno slepih kliničnih preskušanj, ki so zajela 3.230 bolnikov (1.810 zdravljenih z zdravilom Stalevo ali entakaponom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze, in 1.420 zdravljenih s placebom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze ali kabergolinom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze), in iz podatkov v obdobju trženja, od uvedbe entekapona za kombinirano uporabo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti po naslednjem dogovoru: Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznani (ni jih možno oceniti z razpoložljivimi podatki, saj ustrezna ocena iz kliničnih preskušanj ali epidemioloških študij ni mogoča).

Preglednica 1. Neželeni učinki

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

*Neželeni učinki, ki se v glavnem pripisujejo entakaponu ali so z entakaponom pogostejši (z razliko v pogostnosti vsaj 1 % po podatkih iz kliničnih preskušanj) kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze. Glejte poglavje c.

**Stopnja incidence miokardnega infarkta in drugih dogodkov ishemičnih srčnih bolezni (0,43 % in 1,54 %) so izpeljani iz analize 13 dvojno slepih študij, ki so zajemale 2.082 bolnikov z motorno fluktuacijo ob koncu odmerjanja ob prejemanju entakapona.

c. Opis izbranih neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki se pripisujejo pretežno entakaponu ali pa so z njim bolj pogosti kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze, so označeni z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b. Nekateri od teh neželenih učinkov so povezani z večjo dopaminergično aktivnostjo (npr. diskinezija, navzea in bruhanje) in se pogosto pojavijo ob začetku zdravljenja. Zmanjšanje odmerka levodope zmanjša resnost in pogostnost teh dopaminergičnih reakcij. Znano je, da se lahko nekateri neželeni učinki pripišejo neposredno zdravilni učinkovini entakapon, vključno z drisko in rdečkasto-rjavkastim obarvanjem urina. V nekaterih primerih povzroči entakapon tudi obarvanje npr. kože, nohtov, las in znoja. Drugi neželeni učinki z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b, so označeni na podlagi bodisi pogostejše pojavnosti (pri čemer je razlika v pogostnosti vsaj 1 %) v podatkih iz kliničnih preskušanj z entakaponom kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze ali posameznih primerov varnostnih poročil, prejetih po uvedbi entakapona na trg.

Redko so se ob levodopi/karbodopi pojavile konvulzije, vendar pa vzročna zveza z levodopo/karbidopo ni bila potrjena.

Motnje pri obvladovanju impulzov: Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Stalevo, lahko pride do patološkega hazardiranja, povečanega libida, hiperseksualnosti, kompulzivnega zapravljanja ali nakupovanja, prenajedanja ali kompulzivnega prenajedanja (glejte poglavje 4.4).

Entakapon v povezavi z levodopo povezujejo s posameznimi primeri pretirane somnolence čez dan in epizod nenadnega spanja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Podatki v obdobju trženja vključujejo posamične primere prevelikega odmerjanja s poročanim najvišjim dnevnim odmerkom levodope in entakapona najmanj 10.000 mg oz. 40.000 mg. Akutni simptomi in znaki teh primerov prevelikega odmerjanja zajemajo nemir, zmedenost, komo, bradikardijo, ventrikularno tahikardijo, obliko dihanja Cheyne-Stokes, obarvanje kože, jezika, očesne veznice in kromaturija. Ukrepi pri akutnem prevelikem odmerjanju zdravila Stalevo so podobni kot pri akutnem prevelikem odmerjanju levodope. Vendar pa piridoksin ni učinkovit kot protisredstvo za delovanje zdravila Stalevo. Svetuje se hospitalizacija s splošnimi podpornimi ukrepi, takojšnjim izpiranjem želodca in večkratnimi odmerki aktivnega oglja v času zdravljenja. To lahko pospeši odstranjevanje entakapona s tem, da zmanjšuje njegovo absorpcijo/resorpcijo iz prebavnega trakta. Ustreznost delovanja dihal, krvnega obtoka in ledvic je treba skrbno nadzorovati in po potrebi uvesti odgovarjajoče podporne ukrepe. Uvesti je treba tudi nadzor z EKG in bolnika skrbno spremljati zaradi morebitnega pojava aritmij. Po potrebi je treba uvesti zdravljenje z ustreznimi antiaritmiki. Upoštevati je treba možnost, da je bolnik vzel poleg zdravila Stalevo še druga zdravila. Koristnost dialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja ni znana.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiparkinsonik, dopa in derivati dope, oznaka ATC: N04BA03

V skladu z dosedanjimi ugotovitvami so simptomi Parkinsonove bolezni povezani z izgubo dopamina v progastem telesu (corpus striatum). Dopamin ne prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Levodopa, prekurzor v sintezi dopamina, prehaja skozi krvno-možgansko pregrado in lajša simptome bolezni. Ker se levodopa večinoma presnavlja periferno, le majhen delež odmerka doseže osrednji živčni sistem, kadar se levodopa uporablja brez zaviralcev encimov, ki sodelujejo pri presnovi.

Karbidopa in benzerazid so periferni zaviralci DDK, ki zmanjšujejo periferno presnovo levodope v dopamin, zaradi česar je večja količina levodope na razpolago v možganih. Kadar se dekarboksilacija levodope zmanjša s pomočjo sočasne uporabe zaviralca DDK, se lahko uporabi manjši odmerek levodope, s tem pa se zmanjša incidenca neželenih učinkov, kot je npr. bruhanje.

Po zavrtju dekarboksilaze z zaviralcem DDK postane katehol-O-metiltransferaza (COMT) glavna periferna pot presnove, ki katalizira pretvorbo levodope v 3-O-metildopo (3-OMD), potencialno škodljiv presnovek levodope. Entakapon je reverzibilen, specifičen in pretežno periferno delujoč zaviralec COMT, ki je namenjen sočasni uporabi z levodopo. Entakapon upočasni izločanje levodope iz krvnega obtoka, kar ima v farmakokinetičnem profilu levodope za posledico povečano površino pod krivuljo (AUC). Skladno s tem je klinični odgovor na vsak posamezni odmerek levodope močnejši in dolgotrajnejši.

Dokazi o terapevtskih učinkih zdravila Stalevo temeljijo na dveh dvojno slepih raziskavah III. faze, v katerih je 376 bolnikov s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja ob vsakem odmerku levodope/zaviralca DDK prejemalo bodisi entakapon ali placebo. Dnevni interval učinkovanja zdravila z ali brez entakapona so bolniki beležili v domači dnevnik. V prvi raziskavi je entakapon povečal dnevno trajanje intervala učinkovanja (»ON«) za 1 h 20 min (CI95%

45 min, 1 h 56 min) glede na izhodiščne vrednosti. To je odgovarjalo povečanju razmerja dnevnega trajanja tega intervala za 8,3 %. Skladno s tem se je dnevno trajanje intervala, ko zdravilo ni delovalo, (»OFF«) pri skupini z entakaponom skrajšalo za 24 %, pri skupini s placebom pa za 0 %. V drugi raziskavi se je srednje razmerje dnevnega trajanja intervala »ON« povečalo za 4,5 % (CI95% 0,93 %, 7,97 %) glede na izhodiščne vrednosti. To odgovarja srednjemu povečanju dnevnega trajanja intervala »ON« za 35 min. Skladno s tem se je dnevno trajanje intervala »OFF« pri skupini z entakaponom skrajšalo za 18 %, pri skupini s placebom pa za 5 %. Ker so učinki tablet zdravila Stalevo enaki kot pri tabletah entakapona 200 mg, uporabljenih sočasno z zdravili karbidope/levodope s standardnim sproščanjem v odgovarjajočih odmerkih, so ti rezultati uporabni tudi za prikaz učinkov zdravila Stalevo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Glavne značilnosti zdravilnih učinkovin

Absorpcija/porazdelitev: Obstajajo znatne interindividualne in intraindividualne razlike v absorpciji levodope, karbidope in entakapona. Tako levodopa kot entakapon se hitro absorbirata in izločata. V primerjavi s levodopo se karbidopa absorbira in izloča nekoliko počasneje. Pri samostojni aplikaciji peroralnega odmerka 200 mg brez ostalih dveh zdravilnih učinkovin je bila biološka uporabnost levodope 15–33 %, karbidope 40–70 %, entakapona pa 35 %. Obroki, ki vsebujejo veliko nevtralnih aminokislin, lahko upočasnijo ali zmanjšajo absorpcijo levodope. Hrana bistveno ne vpliva na absorpcijo entakapona. Volumen porazdelitve tako levodope (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) kot entakapona (Vdss 0,27 l/kg) je zmerno majhen, medtem ko za karbidopo ni podatkov.

Levodopa se le v manjši meri veže na proteine v plazmi (približno 10-30 %), karbidopa pa v približno 36 %, med tem ko se entakapon veže na proteine v plazmi v veliki meri (približno 98 %) - in to pretežno na serumski albumin. V terapevtskih koncentracijah entakapon ne izpodriva drugih zdravilnih učinkovin, ki se vežejo v velikem odstotku (npr. varfarin, salicilna kislina, fenilbutazon ali diazepam), niti ga nobena od teh učinkovin v terapevtskih ali tudi višjih koncentracijah bistveno ne izpodriva.

Biotransformacija in izločanje: Levodopa se v veliki meri presnavlja v različne presnovke, pri čemer sta najpomembnejši presnovni poti dekarboksilacija z dopa dekarboksilazo (DDK) in O-metilacija s katehol-O-metiltransferazo (COMT).

Karbidopa se presnavlja v dva glavna presnovka, ki se izločata v urinu v obliki glukoronida in nekonjugiranih spojin. Karbidopa v nespremenjeni obliki predstavlja 30 % vseh oblik, ki se izločajo v urinu.

Entakapon se skoraj v celoti presnovi, preden se izloči z urinom (10-20 %) in preko žolča/blata (80- 90 %). Glavna presnovna pot je glukuronizacija entakapona in njegovega aktivnega presnovka cis- izomera, ki predstavlja približno 5 % celotne količine v plazmi.

Celokupen očistek levodope se giblje v razponu med 0,55–1,38 l/kg/h, entakapona pa okrog 0,70 l/kg/h. Razpolovni čas izločanja (t1/2) je 0,6–1,3 ure za levodopo, 2–3 ure za karbidopo in 0,4-0,7 ur za entakapon, ob samostojni aplikaciji vsakega posameznega zdravila.

Zaradi kratkega razpolovnega časa izločanja ob ponovnih aplikacijah ne prihaja do večjega kopičenja levodope ali entakapona.

Podatki raziskav in vitro, v katerih so uporabili mikrosomske preparate iz človeških jeter kažejo, da entakapon zavira citokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Zaviralni učinek entakapona na druge vrste izoencimov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A in CYP2C19) pa je bil majhen ali ga sploh ni bilo (glejte poglavje 4.5).

Značilnosti pri bolnikih

Starostniki: Kadar se levodopa daje brez karbidope in entakapona, je pri starejših osebah njena absorpcija večja, izločanje pa počasnejše kot pri mlajših osebah. Vendar pa je pri kombinaciji karbidope z levodopo absorpcija levodope pri starejših in pri mlajših podobna, med tem ko je vrednost AUC pri starejših še vedno 1,5-krat večja zaradi starostno pogojenega zmanjšanega delovanja DDK in nižjega očistka. Med mlajšimi (45-64 let) in starejšimi (65-75 let) osebami ni značilne razlike v AUC vrednostih karbidope ali entakapona.

Spol: Biološka uporabnost levodope je pri ženskah značilno višja kot pri moških. V raziskavah farmakokinetike zdravila Stalevo je biološka uporabnost levodope pri ženskah večja kot pri moških predvsem zaradi razlike v telesni masi, medtem ko pri karbidopi in entakaponu razlike med spoloma ni bilo.

Okvara jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (razred A-B po Child-Pughovi klasifikaciji) je presnova entakapona upočasnjena, zaradi česar pride do povečanih koncentracij entakapona v plazmi tako v fazi absorpcije kot tudi v fazi izločanja (glejte poglavji 4.2 in 4.3). Ni poročil o posebnih raziskavah farmakokinetike karbidope in levodope pri bolnikih z okvaro jeter, vendar pa se priporoča previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter.

Okvara ledvic: Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Ni poročil o posebnih raziskavah farmakokinetike levodope in karbidope pri bolnikih z okvaro ledvic. Vseeno pa priporočajo, da bi pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, pri odmerjanju zdravila Stalevo upoštevali daljši interval (glejte poglavje 4.2).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki za levodopo, karbidopo in entakapon bodisi samostojno ali v kombinaciji, ki so temeljili na standardnih študijah farmakološke varnosti, toksičnosti ponavljajočih se odmerkov, genotoksičnosti ali karcinogenosti, niso pokazali posebnega tveganja za človeka. V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov entakapona poročajo o anemiji, ki nastane verjetno kot posledica lastnosti entakapona, da kelira železo. V zvezi z vplivom na sposobnost razmnoževanja entakapona poročajo o manjši masi ploda in nekoliko zapoznelem razvoju kosti pri zajcih ob sistemski

izpostavljenosti koncentracijam znotraj terapevtskega razpona. Tako levodopa kot tudi kombinacija karbidope in levodope so povzročile motnje v razvoju visceralnih organov in skeleta pri zajcih.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

koruzni škrob manitol (E421)

povidon K 30 (E1201)

Filmska obloga:

glicerol (85 odstotkov) (E422) hipromeloza

magnezijev stearat polisorbat 80

rdeči železov oksid (E172) saharoza

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Stekleničke iz HDPE z za otroke varnim polipropilenskim zamaškom.

Velikosti pakiranj:

10, 30, 100, 130, 175 in 250 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/03/260/005-008

EU/1/03/260/014

EU/1/03/260/017

9. DATUM PRVE PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 17. oktober 2003

Datum zadnjega podaljšanja: 17. oktober 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 125 mg levodope, 31,25 mg karbidope in 200 mg entakapona.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 1,6 mg saharoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Svetlorjavkasto rdeče, ovalne filmsko obložene tablete z oznako »LCE 125« na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Stalevo je indicirano pri odraslih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih zdravljenje z levodopo/zaviralci dopa- dekarboksilaze (DDK) ne stabilizira.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Optimalni dnevni odmerek je treba določiti s pomočjo skrbne titracije levodope pri vsakem posameznem bolniku. Dnevni odmerek naj se po možnosti optimizira z uporabo tablet ustrezne jakosti

– ene od sedmih, ki so na razpolago (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg ali 150 mg /37,5 mg/200 mg,

175 mg/43,75 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).

Bolnikom je treba razložiti, da naj ob vsakem odmerku vzamejo samo eno tableto zdravila Stalevo. Pri bolnikih, ki dobivajo manj kot 70-100 mg karbidope dnevno, obstaja večja verjetnost pojava slabosti in bruhanja. Izkušnje z dnevnim odmerkom karbidope večjim od 200 mg so skope, maksimalni priporočeni dnevni odmerek entakapona pa je 2000 mg. To pomeni, da znaša maksimalni odmerek

10 tablet na dan zdravila Stalevo jakosti 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg,125 mg/31,25 mg/200 mg in 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet zdravila Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg je enako 375 mg karbidope na dan. V skladu s tem dnevnim odmerkom karbidope je maksimalni priporočeni dnevni odmerek zdravila Stalevo

175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tablet na dan in zdravila Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet dnevno.

Običajno naj bi se zdravilo Stalevo uporabljalo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo ustrezne odmerke zaviralcev DDK s standardnim sproščanjem levodope in entakapona.

Kako preusmeriti bolnike, ki prejemajo levodopo/zaviralce DDK (karbidopo ali benzerazid) in entakapon tablete na zdravilo Stalevo

a.Bolniki, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo s standardnim sproščanjem v odmerkih, ki po jakosti ustrezajo tabletam zdravila Stalevo, lahko neposredno preidejo na uporabo tablet zdravila Stalevo.

Na primer bolnik, ki prejema po eno tableto 50 mg/12,5 mg levodope/karbidope z eno tableto entakapona 200 mg 4-krat dnevno, lahko jemlje eno 50 mg/12,5 mg/200 mg tableto zdravila Stalevo 4-krat dnevno namesto običajnih odmerkov levodope/karbidope in entakapona.

b.Ob uvajanju terapije z zdravilom Stalevo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo v odmerkih, ki se razlikujejo od tablet zdravila Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg, (ali 50 mg/12,5 mg/200 mg ali 75 mg/18,75 mg/200 mg ali 100 mg/25 mg/200 mg ali

150 mg/37,5 mg/200 mg ali 175 mg/43,75 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg), je treba za dosego optimalnega kliničnega odgovora odmerjanje zdravila Stalevo skrbno titrirati. Ob uvedbi zdravljenja je treba zdravilo Stalevo prilagoditi tako, da kar najbolj odgovarja skupnemu do sedaj uporabljanemu dnevnemu odmerku levodope.

c.Ko se zdravljenje z zdravilom Stalevo uvaja pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/benzerazid s standardnim sproščanjem, je treba odmerjanje levodope/benzerazida eno noč ukiniti in naslednje jutro začeti dajati zdravilo Stalevo. Začetni odmerek zdravila Stalevo naj zagotavlja enako ali nekoliko (5-10 %) večjo količino levodope.

Kako preusmeriti bolnike, ki trenutno ne prejemajo entakapona, na zdravilo Stalevo

O uvedbi zdravljenja z zdravilom Stalevo z odmerki, ki ustrezajo obstoječi terapiji, velja razmisliti pri nekaterih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih trenutno zdravljenje s standardnim sproščanjem levodope/zaviralci DDK ne stabilizira. Neposreden prehod z levodope/zaviralcev DDK na zdravilo Stalevo pa ni priporočljiv pri bolnikih z diskinezijo ali pri tistih z dnevnim odmerkom levodope nad 800 mg. Pri takih bolnikih je priporočljivo pred prehodom na zdravilo Stalevo uvesti zdravljenje z entakaponom kot samostojnim zdravljenjem (entakapon v obliki tablet), odmerek levodope pa po potrebi prilagoditi.

Entakapon poveča učinek levodope. Zato bo morda potrebno v prvih dneh oziroma prvih tednih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Stalevo, zlasti pri bolnikih z diskinezijo zmanjšati odmerek levodope za 10-30 %. Dnevni odmerek levodope se lahko zmanjša s podaljšanjem odmernega obdobja in/ali z zmanjšanjem količine levodope na odmerek, glede na klinično stanje bolnika.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem

Kadar je potreben večji odmerek levodope, se je treba odločiti za pogostejše odmerjanje in/ali uporabiti zdravilo Stalevo drugačne (večje) jakosti, seveda v mejah priporočenega odmerjanja.

Kadar je potreben manjši odmerek levodope, se skupni dnevni odmerek zdravila Stalevo zmanjša bodisi z manj pogostimi odmerki, tako da se podaljša interval med posameznimi odmerki, ali pa z uporabo zdravila Stalevo manjše jakosti.

Če se sočasno s tabletami zdravila Stalevo uporabljajo druga zdravila z levodopo, je treba upoštevati priporočila o največjem dovoljenem odmerjanju.

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Stalevo: Če je zdravljenje z zdravilom Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapon) prekinjeno, bolnik pa namesto tega začne prejemati terapijo z levodopo/zaviralci DDK brez entakapona, je treba za dosego zadovoljive ravni obvladovanja parkinsonskih simptomov prilagoditi odmerjanje drugih antiparkinsonikov, zlasti levodope.

Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila Stalevo pri otrocih starih do 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši bolniki: Prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih ni potrebno.

Bolniki z okvaro jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter se priporoča previdnost pri uporabi zdravila Stalevo. Lahko da bo potrebno zmanjšati odmerek (glejte poglavje 5.2). Za hudo okvaro jeter glejte poglavje 4.3.

Bolniki z okvaro ledvic: Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Študije, v katerih bi posebej preučevali farmakokinetiko levodope in karbidope pri bolnikih z ledvično insuficienco niso bile izvedene, zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom s hudo prizadetostjo ledvic kot tudi tistim, ki se zdravijo z dializo (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Tableta se vzame peroralno med jedjo ali na prazen želodec (glejte poglavje 5.2). Ena tableta vsebuje enkratni terapevtski odmerek, tablete pa se smejo jemati le cele.

4.3 Kontraindikacije

-preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

-huda okvara jeter

-glavkom z zaprtim zakotjem (angularni glavkom)

-feokromocitom

-sočasna uporaba zdravila Stalevo z neselektivnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO-A in MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin)

-sočasna uporaba selektivnega zaviralca MAO-A in selektivnega zaviralca MAO-B (glejte poglavje 4.5)

-nevroleptični maligni sindrom (NMS) in/ali netravmatska rabdomioliza v preteklosti

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

-Zdravilo Stalevo se ne priporoča za zdravljenje ekstrapiramidnih reakcij, ki jih povzročajo zdravila.

-Previdnost je potrebna tudi pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom z ishemično boleznijo srca, s hudim kardiovaskularnim ali pljučnim obolenjem, bronhialno astmo, boleznijo ledvic ali žlez z notranjim izločanjem, kot tudi tistim, ki so kdaj v preteklosti imeli želodčno razjedo ali konvulzije.

-Pri bolnikih z anamnezo miokardnega infarkta, ki imajo rezidualne preddvorne nodalne ali prekatne motnje srčnega ritma, je treba delovanje srca še posebej skrbno spremljati v obdobju prilagajanja začetnega odmerka.

-Vse bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Stalevo, je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do psihičnih sprememb, depresije s samomorilnimi nagnjenji ter drugih resnih oblik antisocialnega vedenja. Pri zdravljenju bolnikov s preteklo ali obstoječo psihozo je potrebna previdnost.

-Sočasno dajanje antipsihotikov, ki delujejo kot zaviralci dopaminskih receptorjev, zlasti pa antagonistov receptorjev D2, zahteva previdnost, bolnika pa je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do izgube antiparkinsonskega učinka ali poslabšanja parkinsonskih simptomov.

-Bolniki s kroničnim glavkomom odprtega zakotja se ob primerni previdnosti lahko zdravijo z zdravilom Stalevo, pod pogojem, da je intraokularni tlak dobro obvladovan in da bolnika skrbno spremljamo, če bi se pojavile spremembe v intraokularnem tlaku.

-Zdravilo Stalevo lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo. Zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom, ki jemljejo druga zdravila, ki lahko povzročajo ortostatsko hipotenzijo.

-Entakapon v kombinaciji z levodopo povezujejo s pojavom zaspanosti in nenadnega spanca pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, zaradi česar je potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji (glejte poglavje 4.7).

-V kliničnih raziskavah so bili neželeni dopaminergični učinki (npr. diskinezija) pogostejši pri bolnikih, ki so prejemali entakapon in agoniste dopamina (kot je bromokriptin), selegilin ali amantadin, kot pa pri tistih, ki so prejemali to kombinacijo s placebom. Kadar zdravilo Stalevo nadomešča terapijo pri bolniku, ki trenutno ne prejema entakapona, bo odmerke drugih antiparkinsonskih zdravil morda treba ustrezno prilagoditi.

-Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo redko opažajo pojav rabdomiolize, ki bi bila posledica hude diskinezije ali malignega nevroleptičnega sindroma (NMS). Zato je treba vsako nenadno zmanjšanje odmerka ali ukinitev levodope skrbno spremljati, zlasti pri bolnikih, ki prejemajo tudi nevroleptike. Za NMS, vključno z rabdomiolizo in hipertermijo, so značilni motorični simptomi (otrplost, mioklonus, tresenje), spremembe duševnega stanja (npr. vznemirjenost, zmedenost, koma), hipertermija, disfunkcija avtonomnega živčevja (tahikardija, labilen krvni tlak) in povišana vrednost serumske kreatin fosfokinaze. V posameznih primerih so lahko prisotni le nekateri od teh simptomov in/ali izsledkov preiskav. Za ustrezno obravnavo NMS je pomembna zgodnja diagnoza. Ob nenadni ukinitvi antiparkinsonikov poročajo o pojavu sindroma podobnega malignemu nevroleptičnemu sindromu, ki vključuje otrplost mišic, povišano telesno temperaturo, duševne spremembe in povišane vrednosti serumske kreatin fosfokinaze. V kontroliranih raziskavah z nenadno ukinitvijo entakapona ne poročajo o pojavu bodisi NMS bodisi rabdomiolize v povezavi z entakaponskim zdravljenjem. Od uvedbe entakapona na tržišče poročajo o posameznih primerih NMS, zlasti po nenadnem zmanjšanju ali ukinitvi entakapona in drugih sočasnih dopaminergičnih zdravil. Zdravnik, ki predpisuje zdravilo, mora biti previden, kadar bolniku, ki se je do nedavnega zdravil z zdravilom Stalevo, to terapijo nadomešča z levodopo/zaviralci DDK brez etakapona ali z drugo dopaminergično terapijo. Kadar je to potrebno, naj se zdravilo Stalevo nadomesti z levodopo in zaviralcem DDK brez entakapona postopoma, morda pa bo tudi potrebno povečati odmerek levodope.

-Če je potrebna splošna anestezija, se lahko terapija z zdravilom Stalevo nadaljuje vse dokler sme bolnik jemati tekočine in zdravila peroralno. Če je treba terapijo začasno prekiniti, se lahko zdravljenje z zdravilom Stalevo nadaljuje z enakim režimom odmerjanja kot pred prekinitvijo takoj, ko je možna peroralna aplikacija.

-Med dolgotrajnejšim zdravljenjem z zdravilom Stalevo je priporočljivo občasno testirati delovanje jeter, srčno-žilnega sistema in ledvic.

-Da ne bi prišlo do čezmerne izgube telesne mase, je pri bolnikih z diarejo priporočljivo spremljanje telesne mase. Dolgotrajna ali trdovratna diareja, do katere pride med uporabo entakapona, je lahko znak kolitisa. V primeru dolgotrajne ali trdovratne diareje je treba zdravljenje prekiniti in razmisliti o ustreznem zdravljenju in preiskavah.

-Bolnike je treba redno spremljati zaradi možnosti razvoja motenj pri obvladovanju impulzov. Bolnike in njihove skrbnike je treba opozoriti, da pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Stalevo, lahko pride do vedenjskih simptomov, ki so znak motenj pri obvladovanju impulzov, kar vključuje patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prenajedanje. Če pride do takih simptomov, je treba pregledati ustreznost zdravljenja.

-Za bolnike, ki izkusijo progresivno anoreksijo, astenijo ali zmanjšanje telesne mase v relativno kratkem obdobju je treba razmisliti o splošnem zdravniškem pregledu, vključno z delovanjem jeter.

-Levodopa/karbidopa lahko povzročita lažno pozitivne rezultate, če se za testiranje ketonov uporablja testni trak. S prevretjem urinskega vzorca se tej reakciji ne izognemo. Uporaba metod z glukoza-oksidazo lahko povzroči lažno negativne rezultate za glikozurijo.

-Zdravilo Stalevo vsebuje saharozo, zato bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so intoleranca za fruktozo, malabsorpcija glukoze-galaktoze ali pomanjkanje saharaze-izomaltaze, ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Drugi antiparkinsoniki: Do sedaj niso znane nobene interakcije, ki bi omejevale sočasno uporabo standardnih antiparkinsonikov in zdravila Stalevo. Visoki odmerki entakapona lahko vplivajo na absorpcijo karbidope. Vendar pa ob priporočenem terapevtskem režimu (200 mg etakapona do 10-krat dnevno) niso opazili nobenih interakcij s karbidopo. Interakcije med entakaponom in selegilinom so proučevali v raziskavah z večkratnimi odmerki pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so bili zdravljeni z levodopo/zaviralci DDK in niso ugotovili nobenih interakcij. Ob sočasni uporabi z zdravilom Stalevo skupni dnevni odmerek selegilina ne sme presegati 10 mg.

Previdnost je potrebna, kadar se sočasno z levodopo uporabljajo naslednje zdravilne učinkovine:

Antihipertenzivi: Kadar se levodopa uvede v zdravljenje bolnikov, ki že prejemajo antihipertenzive, lahko pride do simptomatske posturalne hipotenzije. Morda bo potrebno prilagoditi odmerek antihipertenziva.

Antidepresivi: Redka poročila navajajo reakcije, ki vključujejo hipertenzijo in diskinezijo v povezavi s sočasno uporabo tricikličnih antidepresivov in levodope/karbidope. Interakcije med entakaponom in imipraminom ter med entakaponom in moklobemidom so proučevali v raziskavah z enkratnimi odmerki pri zdravih prostovoljcih. Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Znatno število bolnikov s Parkinsonovo boleznijo so zdravili s kombinacijo levodope, karbidope in entakapona ter mnogimi zdravilnimi učinkovinami, vključno z zaviralci MAO-A, tricikličnimi antidepresivi, zaviralci ponovnega privzema noradrenalina, kot so dezipramin, maprotilin in venlafaksin, ter zdravila, ki se presnavljajo preko COMT (npr. učinkovine, ki imajo v svoji strukturi katehol, paroksetin). Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Vseeno pa je potrebna previdnost, kadar se ta zdravila uporabljajo sočasno z zdravilom Stalevo (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Druge zdravilne učinkovine: Antagonisti dopaminskih receptorjev (npr. nekateri antipsihotiki in antiemetiki), fenitoin in papaverin lahko zmanjšajo terapevtski učinek levodope. Bolnike, ki jemljejo ta zdravila poleg zdravila Stalevo, je treba skrbno spremljati zaradi morebitnega zmanjšanja terapevtskega odgovora.

Ker ima entakapon afiniteto za citokrom P450 2C9 in vitro (glejte poglavje 5.2), lahko zdravilo Stalevo potencialno vpliva na delovanje učinkovin katerih presnova je odvisna od tega izoencima, kot je to S-varfarin. Vendar pa v raziskavi interakcij pri zdravih prostovoljcih entakapon ni povzročil spremembe plazemskih koncentracij S-varfarina, med tem, ko so se vrednosti AUC R-varfarina povečale v povprečju za 18 % [CI90 11-26 %]. Vrednosti INR so se povečale v povprečju za 13 % [CI90 6-19 %]. Zato je pri bolnikih, ki prejemajo varfarin ob uvedbi zdravila Stalevo priporočljivo nadzorovati vrednost INR.

Druge oblike interakcij: Ker levodopa tekmuje (kompetitira) z nekaterimi aminokislinami, je lahko pri nekaterih bolnikih, ki uživajo visoko proteinsko dieto, absorpcija zdravila Stalevo motena.

Levodopa in entakapon lahko v prebavnem traktu tvorita kelate z železom. Zato je treba pri jemanju zdravila Stalevo in železovih pripravkov upoštevati najmanj 2-3 urni razmak med obema zdraviloma (glejte poglavje 4.8).

Podatki in vitro: Entakapon se veže na vezavno mesto II v humanem albuminu, kamor se vežejo še mnoga druga zdravila, vključno z diazepamom in ibuprofenom. In vitro raziskave kažejo, da ob terapevtskih koncentracijah zdravila ni pričakovati večjega spodrivanja. Glede na to do sedaj niso bile ugotovljene tovrstne interakcije.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi kombinacije levodope/karbidope/entakapona pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv posameznih učinkovin na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje za človeka ni znano. Zdravila Stalevo ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če koristi za mater ne odtehtajo morebitnega tveganja za plod.

Dojenje

Levodopa se izloča v materino mleko. Zdravljenje z levodopo dokazano suprimira laktacijo. Karbidopa in entakapon sta se izločala v mleku živali, ni pa znano, ali se izločata tudi v materino mleko. Varnost levodope, karbidope ali entakapona za dojene novorojence/otroke ni znana. Med zdravljenjem z zdravilom Stalevo je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

V predkliničnih študijah s samo entakaponom, karbidopo ali levodopo niso opazili neželenih učinkov

na plodnost. Študij na živalih o vplivu kombinacije entakapona, karbidope in levodope na plodnost niso opravili.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Stalevo ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Levodopa, karbidopa in entakapon skupaj lahko povzročajo vrtoglavico in simptomatsko ortostatsko hipotenzijo. Zato je pri vožnji in upravljanju s stroji potrebna previdnost.

Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Stalevo in navajajo pojav zaspanosti in nenadnega spanca, je treba odsvetovati da vozijo ali se udejstvujejo v dejavnostih, pri katerih lahko zaradi zmanjšane pozornosti sebe ali druge izpostavljajo nevarnosti resne poškodbe ali smrti (npr. upravljanje s stroji), vse dokler te epizode ne minejo (glejte poglavje 4.4).

4.8 Neželeni učinki

a. Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Stalevo, so diskinezija, ki se pojavi pri približno 19 % bolnikov; gastrointestinalni simptomi vključno z navzeo in drisko, ki se pojavijo pri 15 % oz. 12 % bolnikov, bolečina mišic, mišično-skeletna bolečina in bolečina vezivnega tkiva, ki se pojavi pri približno 12 % bolnikov; neškodljivo rdečkastorjavkasto obarvanje urina (kromaturija), ki se pojavi pri približno 10 % bolnikov. Huda neželena učinka, gastrointestinalne krvavitve (občasno) in angioedem (redko), so opredelili v kliničnih preskušanjih z zdravilom Stalevo ali entakapon v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze. Pri zdravilu Stalevo se lahko pojavi huda oblika hepatitisa s pretežno holestatskimi značilnostmi, rabdomioliza in nevroleptični maligni sindrom, čeprav v podatkih s kliničnega preskušanja niso opredelili nobenega primera.

b. Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki v nadaljevanju, našteti v preglednici 1, so bili zbrani iz združenih podatkov iz enajstih dvojno slepih kliničnih preskušanj, ki so zajela 3.230 bolnikov (1.810 zdravljenih z zdravilom Stalevo ali entakaponom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze, in 1.420 zdravljenih s placebom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze ali kabergolinom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze), in iz podatkov v obdobju trženja, od uvedbe entekapona za kombinirano uporabo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti po naslednjem dogovoru: Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznani (ni jih možno oceniti z razpoložljivimi podatki, saj ustrezna ocena iz kliničnih preskušanj ali epidemioloških študij ni mogoča).

Preglednica 1. Neželeni učinki

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

*Neželeni učinki, ki se v glavnem pripisujejo entakaponu ali so z entakaponom pogostejši (z razliko v pogostnosti vsaj 1 % po podatkih iz kliničnih preskušanj) kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze. Glejte poglavje c.

**Stopnja incidence miokardnega infarkta in drugih dogodkov ishemičnih srčnih bolezni (0,43 % in 1,54 %) so izpeljani iz analize 13 dvojno slepih študij, ki so zajemale 2.082 bolnikov z motorno fluktuacijo ob koncu odmerjanja ob prejemanju entakapona.

c. Opis izbranih neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki se pripisujejo pretežno entakaponu ali pa so z njim bolj pogosti kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze, so označeni z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b. Nekateri od teh neželenih učinkov so povezani z večjo dopaminergično aktivnostjo (npr. diskinezija, navzea in bruhanje) in se pogosto pojavijo ob začetku zdravljenja. Zmanjšanje odmerka levodope zmanjša resnost in pogostnost teh dopaminergičnih reakcij. Znano je, da se lahko nekateri neželeni učinki pripišejo neposredno zdravilni učinkovini entakapon, vključno z drisko in rdečkasto-rjavkastim obarvanjem urina. V nekaterih primerih povzroči entakapon tudi obarvanje npr. kože, nohtov, las in znoja. Drugi neželeni učinki z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b, so označeni na podlagi bodisi pogostejše pojavnosti (pri čemer je razlika v pogostnosti vsaj 1 %) v podatkih iz kliničnih preskušanj z entakaponom kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze ali posameznih primerov varnostnih poročil, prejetih po uvedbi entakapona na trg.

Redko so se ob levodopi/karbodopi pojavile konvulzije, vendar pa vzročna zveza z levodopo/karbidopo ni bila potrjena.

Motnje pri obvladovanju impulzov: Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Stalevo, lahko pride do patološkega hazardiranja, povečanega libida, hiperseksualnosti, kompulzivnega zapravljanja ali nakupovanja, prenajedanja ali kompulzivnega prenajedanja (glejte poglavje 4.4).

Entakapon v povezavi z levodopo povezujejo s posameznimi primeri pretirane somnolence čez dan in epizod nenadnega spanja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Podatki v obdobju trženja vključujejo posamične primere prevelikega odmerjanja s poročanim najvišjim dnevnim odmerkom levodope in entakapona najmanj 10.000 mg oz. 40.000 mg. Akutni simptomi in znaki teh primerov prevelikega odmerjanja zajemajo nemir, zmedenost, komo, bradikardijo, ventrikularno tahikardijo, obliko dihanja Cheyne-Stokes, obarvanje kože, jezika, očesne veznice in kromaturija. Ukrepi pri akutnem prevelikem odmerjanju zdravila Stalevo so podobni kot pri akutnem prevelikem odmerjanju levodope. Vendar pa piridoksin ni učinkovit kot protisredstvo za delovanje zdravila Stalevo. Svetuje se hospitalizacija s splošnimi podpornimi ukrepi, takojšnjim izpiranjem želodca in večkratnimi odmerki aktivnega oglja v času zdravljenja. To lahko pospeši odstranjevanje entakapona s tem, da zmanjšuje njegovo absorpcijo/resorpcijo iz prebavnega trakta. Ustreznost delovanja dihal, krvnega obtoka in ledvic je treba skrbno nadzorovati in po potrebi uvesti odgovarjajoče podporne ukrepe. Uvesti je treba tudi nadzor z EKG in bolnika skrbno spremljati zaradi morebitnega pojava aritmij. Po potrebi je treba uvesti zdravljenje z ustreznimi antiaritmiki. Upoštevati je treba možnost, da je bolnik vzel poleg zdravila Stalevo še druga zdravila. Koristnost dialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja ni znana.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiparkinsonik, dopa in derivati dope, oznaka ATC: N04BA03

V skladu z dosedanjimi ugotovitvami so simptomi Parkinsonove bolezni povezani z izgubo dopamina v progastem telesu (corpus striatum). Dopamin ne prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Levodopa, prekurzor v sintezi dopamina, prehaja skozi krvno-možgansko pregrado in lajša simptome bolezni. Ker se levodopa večinoma presnavlja periferno, le majhen delež odmerka doseže osrednji živčni sistem, kadar se levodopa uporablja brez zaviralcev encimov, ki sodelujejo pri presnovi.

Karbidopa in benzerazid so periferni zaviralci DDK, ki zmanjšujejo periferno presnovo levodope v dopamin, zaradi česar je večja količina levodope na razpolago v možganih. Kadar se dekarboksilacija levodope zmanjša s pomočjo sočasne uporabe zaviralca DDK, se lahko uporabi manjši odmerek levodope, s tem pa se zmanjša incidenca neželenih učinkov, kot je npr. bruhanje.

Po zavrtju dekarboksilaze z zaviralcem DDK postane katehol-O-metiltransferaza (COMT) glavna periferna pot presnove, ki katalizira pretvorbo levodope v 3-O-metildopo (3-OMD), potencialno škodljiv presnovek levodope. Entakapon je reverzibilen, specifičen in pretežno periferno delujoč zaviralec COMT, ki je namenjen sočasni uporabi z levodopo. Entakapon upočasni izločanje levodope iz krvnega obtoka, kar ima v farmakokinetičnem profilu levodope za posledico povečano površino pod krivuljo (AUC). Skladno s tem je klinični odgovor na vsak posamezni odmerek levodope močnejši in dolgotrajnejši.

Dokazi o terapevtskih učinkih zdravila Stalevo temeljijo na dveh dvojno slepih raziskavah III. faze, v katerih je 376 bolnikov s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja ob vsakem odmerku levodope/zaviralca DDK prejemalo bodisi entakapon ali placebo. Dnevni interval učinkovanja zdravila z ali brez entakapona so bolniki beležili v domači dnevnik. V prvi raziskavi je entakapon povečal dnevno trajanje intervala učinkovanja (»ON«) za 1 h 20 min (CI95%

45 min, 1 h 56 min) glede na izhodiščne vrednosti. To je odgovarjalo povečanju razmerja dnevnega trajanja tega intervala za 8,3 %. Skladno s tem se je dnevno trajanje intervala, ko zdravilo ni delovalo, (»OFF«) pri skupini z entakaponom skrajšalo za 24 %, pri skupini s placebom pa za 0 %. V drugi raziskavi se je srednje razmerje dnevnega trajanja intervala »ON« povečalo za 4,5 % (CI95% 0,93 %, 7,97 %) glede na izhodiščne vrednosti. To odgovarja srednjemu povečanju dnevnega trajanja intervala »ON« za 35 min. Skladno s tem se je dnevno trajanje intervala »OFF« pri skupini z entakaponom skrajšalo za 18 %, pri skupini s placebom pa za 5 %. Ker so učinki tablet zdravila Stalevo enaki kot pri tabletah entakapona 200 mg, uporabljenih sočasno z zdravili karbidope/levodope s standardnim sproščanjem v odgovarjajočih odmerkih, so ti rezultati uporabni tudi za prikaz učinkov zdravila Stalevo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Glavne značilnosti zdravilnih učinkovin

Absorpcija/porazdelitev: Obstajajo znatne interindividualne in intraindividualne razlike v absorpciji levodope, karbidope in entakapona. Tako levodopa kot entakapon se hitro absorbirata in izločata. V primerjavi s levodopo se karbidopa absorbira in izloča nekoliko počasneje. Pri samostojni aplikaciji peroralnega odmerka 200 mg brez ostalih dveh zdravilnih učinkovin je bila biološka uporabnost levodope 15–33 %, karbidope 40–70 %, entakapona pa 35 %. Obroki, ki vsebujejo veliko nevtralnih aminokislin, lahko upočasnijo ali zmanjšajo absorpcijo levodope. Hrana bistveno ne vpliva na absorpcijo entakapona. Volumen porazdelitve tako levodope (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) kot entakapona (Vdss 0,27 l/kg) je zmerno majhen, medtem ko za karbidopo ni podatkov.

Levodopa se le v manjši meri veže na proteine v plazmi (približno 10-30 %), karbidopa pa v približno 36 %, med tem ko se entakapon veže na proteine v plazmi v veliki meri (približno 98 %) - in to pretežno na serumski albumin. V terapevtskih koncentracijah entakapon ne izpodriva drugih zdravilnih učinkovin, ki se vežejo v velikem odstotku (npr. varfarin, salicilna kislina, fenilbutazon ali diazepam), niti ga nobena od teh učinkovin v terapevtskih ali tudi višjih koncentracijah bistveno ne izpodriva.

Biotransformacija in izločanje: Levodopa se v veliki meri presnavlja v različne presnovke, pri čemer sta najpomembnejši presnovni poti dekarboksilacija z dopa dekarboksilazo (DDK) in O-metilacija s katehol-O-metiltransferazo (COMT).

Karbidopa se presnavlja v dva glavna presnovka, ki se izločata v urinu v obliki glukoronida in nekonjugiranih spojin. Karbidopa v nespremenjeni obliki predstavlja 30 % vseh oblik, ki se izločajo v urinu.

Entakapon se skoraj v celoti presnovi, preden se izloči z urinom (10-20 %) in preko žolča/blata (80- 90 %). Glavna presnovna pot je glukuronizacija entakapona in njegovega aktivnega presnovka cis- izomera, ki predstavlja približno 5 % celotne količine v plazmi.

Celokupen očistek levodope se giblje v razponu med 0,55–1,38 l/kg/h, entakapona pa okrog 0,70 l/kg/h. Razpolovni čas izločanja (t1/2) je 0,6–1,3 ure za levodopo, 2–3 ure za karbidopo in 0,4-0,7 ur za entakapon, ob samostojni aplikaciji vsakega posameznega zdravila.

Zaradi kratkega razpolovnega časa izločanja ob ponovnih aplikacijah ne prihaja do večjega kopičenja levodope ali entakapona.

Podatki raziskav in vitro, v katerih so uporabili mikrosomske preparate iz človeških jeter kažejo, da entakapon zavira citokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Zaviralni učinek entakapona na druge vrste izoencimov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A in CYP2C19) pa je bil majhen ali ga sploh ni bilo (glejte poglavje 4.5).

Značilnosti pri bolnikih

Starostniki: Kadar se levodopa daje brez karbidope in entakapona, je pri starejših osebah njena absorpcija večja, izločanje pa počasnejše kot pri mlajših osebah. Vendar pa je pri kombinaciji karbidope z levodopo absorpcija levodope pri starejših in pri mlajših podobna, med tem ko je vrednost AUC pri starejših še vedno 1,5-krat večja zaradi starostno pogojenega zmanjšanega delovanja DDK in nižjega očistka. Med mlajšimi (45-64 let) in starejšimi (65-75 let) osebami ni značilne razlike v AUC vrednostih karbidope ali entakapona.

Spol: Biološka uporabnost levodope je pri ženskah značilno višja kot pri moških. V raziskavah farmakokinetike zdravila Stalevo je biološka uporabnost levodope pri ženskah večja kot pri moških predvsem zaradi razlike v telesni masi, medtem ko pri karbidopi in entakaponu razlike med spoloma ni bilo.

Okvara jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (razred A-B po Child-Pughovi klasifikaciji) je presnova entakapona upočasnjena, zaradi česar pride do povečanih koncentracij entakapona v plazmi tako v fazi absorpcije kot tudi v fazi izločanja (glejte poglavji 4.2 in 4.3). Ni poročil o posebnih raziskavah farmakokinetike karbidope in levodope pri bolnikih z okvaro jeter, vendar pa se priporoča previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter.

Okvara ledvic: Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Ni poročil o posebnih raziskavah farmakokinetike levodope in karbidope pri bolnikih z okvaro ledvic. Vseeno pa priporočajo, da bi pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, pri odmerjanju zdravila Stalevo upoštevali daljši interval (glejte poglavje 4.2).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki za levodopo, karbidopo in entakapon bodisi samostojno ali v kombinaciji, ki so temeljili na standardnih študijah farmakološke varnosti, toksičnosti ponavljajočih se odmerkov, genotoksičnosti ali karcinogenosti, niso pokazali posebnega tveganja za človeka. V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov entakapona poročajo o anemiji, ki nastane verjetno kot posledica lastnosti entakapona, da kelira železo. V zvezi z vplivom na sposobnost razmnoževanja entakapona poročajo o manjši masi ploda in nekoliko zapoznelem razvoju kosti pri zajcih ob sistemski

izpostavljenosti koncentracijam znotraj terapevtskega razpona. Tako levodopa kot tudi kombinacija karbidope in levodope so povzročile motnje v razvoju visceralnih organov in skeleta pri zajcih.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

koruzni škrob manitol (E421)

povidon K 30 (E1201)

Filmska obloga:

glicerol (85 odstotkov) (E422) hipromeloza

magnezijev stearat polisorbat 80

rdeči železov oksid (E172) saharoza

titanov dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Stekleničke iz HDPE z za otroke varnim polipropilenskim zamaškom.

Velikosti pakiranj:

10, 30, 100, 130 in 175 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/03/260/029-033

9. DATUM PRVE PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 17. oktober 2003

Datum zadnjega podaljšanja: 17. oktober 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 150 mg levodope, 37,5 mg karbidope in 200 mg entakapona.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 1,9 mg saharoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Rjavkaste ali sivkasto-rdeče podolgovate filmsko obložene tablete v obliki elipse brez zareze z oznako »LCE 150« na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Stalevo je indicirano pri odraslih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih zdravljenje z levodopo/zaviralci dopa- dekarboksilaze (DDK) ne stabilizira.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Optimalni dnevni odmerek je treba določiti s pomočjo skrbne titracije levodope pri vsakem posameznem bolniku. Dnevni odmerek naj se po možnosti optimizira z uporabo tablet ustrezne jakosti

– ene od sedmih, ki so na razpolago (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg ali 150 mg/37,5 mg/200 mg,

175 mg/43,75 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).

Bolnikom je treba razložiti, da naj ob vsakem odmerku vzamejo samo eno tableto zdravila Stalevo. Pri bolnikih, ki dobivajo manj kot 70-100 mg karbidope dnevno, obstaja večja verjetnost pojava slabosti in bruhanja. Izkušnje z dnevnim odmerkom karbidope večjim od 200 mg so skope, maksimalni priporočeni dnevni odmerek entakapona pa je 2000 mg. To pomeni, da znaša maksimalni odmerek

10 tablet na dan zdravila Stalevo jakosti 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg in 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet zdravila Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg je enako 375 mg karbidope na dan. V skladu s tem dnevnim odmerkom karbidope je maksimalni priporočeni dnevni odmerek zdravila Stalevo

175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tablet na dan in zdravila Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet dnevno.

Običajno naj bi se zdravilo Stalevo uporabljalo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo ustrezne odmerke zaviralcev DDK s standardnim sproščanjem levodope in entakapona.

Kako preusmeriti bolnike, ki prejemajo levodopo/zaviralce DDK (karbidopo ali benzerazid) in entakapon tablete na zdravilo Stalevo

a.Bolniki, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo s standardnim sproščanjem v odmerkih, ki po jakosti ustrezajo tabletam zdravila Stalevo, lahko neposredno preidejo na uporabo tablet zdravila Stalevo.

Na primer bolnik, ki prejema po eno tableto 150 mg/37,5 mg levodope/karbidope z eno tableto entakapona 200 mg 4-krat dnevno, lahko jemlje eno 150 mg/37,5 mg/200 mg tableto zdravila Stalevo 4-krat dnevno namesto običajnih odmerkov levodope/karbidope in entakapona.

b.Ob uvajanju terapije z zdravilom Stalevo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo v odmerkih, ki se razlikujejo od tablet zdravila Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg (ali 50 mg/12,5 mg/200 mg ali 75 mg/18,75 mg/200 mg ali 125 mg/31,25 mg/200 mg ali

150 mg/37,5 mg/200 mg ali 175 mg/43,75 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg), je treba za dosego optimalnega kliničnega odgovora odmerjanje zdravila Stalevo skrbno titrirati. Ob uvedbi zdravljenja je treba zdravilo Stalevo prilagoditi tako, da kar najbolj odgovarja skupnemu do sedaj uporabljanemu dnevnemu odmerku levodope.

c.Ko se zdravljenje z zdravilom Stalevo uvaja pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/benzerazid s standardnim sproščanjem, je treba odmerjanje levodope/benzerazida eno noč ukiniti in naslednje jutro začeti dajati zdravilo Stalevo. Začetni odmerek zdravila Stalevo naj zagotavlja enako ali nekoliko (5-10 %) večjo količino levodope.

Kako preusmeriti bolnike, ki trenutno ne prejemajo entakapona, na zdravilo Stalevo

O uvedbi zdravljenja z zdravilom Stalevo z odmerki, ki ustrezajo obstoječi terapiji, velja razmisliti pri nekaterih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih trenutno zdravljenje s standardnim sproščanjem levodope/zaviralci DDK ne stabilizira. Neposreden prehod z levodope/zaviralcev DDK na zdravilo Stalevo pa ni priporočljiv pri bolnikih z diskinezijo ali pri tistih z dnevnim odmerkom levodope nad 800 mg. Pri takih bolnikih je priporočljivo pred prehodom na zdravilo Stalevo uvesti zdravljenje z entakaponom kot samostojnim zdravljenjem (entakapon v obliki tablet), odmerek levodope pa po potrebi prilagoditi.

Entakapon poveča učinek levodope. Zato bo morda potrebno v prvih dneh oziroma prvih tednih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Stalevo, zlasti pri bolnikih z diskinezijo zmanjšati odmerek levodope za 10-30 %. Dnevni odmerek levodope se lahko zmanjša s podaljšanjem odmernega obdobja in/ali z zmanjšanjem količine levodope na odmerek, glede na klinično stanje bolnika.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem

Kadar je potreben večji odmerek levodope, se je treba odločiti za pogostejše odmerjanje in/ali uporabiti zdravilo Stalevo drugačne (večje) jakosti, seveda v mejah priporočenega odmerjanja.

Kadar je potreben manjši odmerek levodope, se skupni dnevni odmerek zdravila Stalevo zmanjša bodisi z manj pogostimi odmerki, tako da se podaljša interval med posameznimi odmerki, ali pa z uporabo zdravila Stalevo manjše jakosti.

Če se sočasno s tabletami zdravila Stalevo uporabljajo druga zdravila z levodopo, je treba upoštevati priporočila o največjem dovoljenem odmerjanju.

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Stalevo: Če je zdravljenje z zdravilom Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapon) prekinjeno, bolnik pa namesto tega začne prejemati terapijo z levodopo/zaviralci DDK brez entakapona, je treba za dosego zadovoljive ravni obvladovanja parkinsonskih simptomov prilagoditi odmerjanje drugih antiparkinsonikov, zlasti levodope.

Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila Stalevo pri otrocih starih do 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši bolniki: Prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih ni potrebno.

Bolniki z okvaro jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter se priporoča previdnost pri uporabi zdravila Stalevo. Lahko da bo potrebno zmanjšati odmerek (glejte poglavje 5.2). Za hudo okvaro jeter glejte poglavje 4.3.

Bolniki z okvaro ledvic: Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Študije, v katerih bi posebej preučevali farmakokinetiko levodope in karbidope pri bolnikih z ledvično insuficienco niso bile izvedene, zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom s hudo prizadetostjo ledvic kot tudi tistim, ki se zdravijo z dializo (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Tableta se vzame peroralno med jedjo ali na prazen želodec (glejte poglavje 5.2). Ena tableta vsebuje enkratni terapevtski odmerek, tablete pa se smejo jemati le cele.

4.3 Kontraindikacije

-preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

-huda okvara jeter

-glavkom z zaprtim zakotjem (angularni glavkom)

-feokromocitom

-sočasna uporaba zdravila Stalevo z neselektivnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO-A in MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin)

-sočasna uporaba selektivnega zaviralca MAO-A in selektivnega zaviralca MAO-B (glejte poglavje 4.5)

-nevroleptični maligni sindrom (NMS) in/ali netravmatska rabdomioliza v preteklosti

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

-Zdravilo Stalevo se ne priporoča za zdravljenje ekstrapiramidnih reakcij, ki jih povzročajo zdravila.

-Previdnost je potrebna tudi pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom z ishemično boleznijo srca, s hudim kardiovaskularnim ali pljučnim obolenjem, bronhialno astmo, boleznijo ledvic ali žlez z notranjim izločanjem, kot tudi tistim, ki so kdaj v preteklosti imeli želodčno razjedo ali konvulzije.

-Pri bolnikih z anamnezo miokardnega infarkta, ki imajo rezidualne preddvorne nodalne ali prekatne motnje srčnega ritma, je treba delovanje srca še posebej skrbno spremljati v obdobju prilagajanja začetnega odmerka.

-Vse bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Stalevo, je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do psihičnih sprememb, depresije s samomorilnimi nagnjenji ter drugih resnih oblik antisocialnega vedenja. Pri zdravljenju bolnikov s preteklo ali obstoječo psihozo je potrebna previdnost.

-Sočasno dajanje antipsihotikov, ki delujejo kot zaviralci dopaminskih receptorjev, zlasti pa antagonistov receptorjev D2, zahteva previdnost, bolnika pa je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do izgube antiparkinsonskega učinka ali poslabšanja parkinsonskih simptomov.

-Bolniki s kroničnim glavkomom odprtega zakotja se ob primerni previdnosti lahko zdravijo z zdravilom Stalevo, pod pogojem, da je intraokularni tlak dobro obvladovan in da bolnika skrbno spremljamo, če bi se pojavile spremembe v intraokularnem tlaku.

-Zdravilo Stalevo lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo. Zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom, ki jemljejo druga zdravila, ki lahko povzročajo ortostatsko hipotenzijo.

-Entakapon v kombinaciji z levodopo povezujejo s pojavom zaspanosti in nenadnega spanca pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, zaradi česar je potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji (glejte poglavje 4.7).

-V kliničnih raziskavah so bili neželeni dopaminergični učinki (npr. diskinezija) pogostejši pri bolnikih, ki so prejemali entakapon in agoniste dopamina (kot je bromokriptin), selegilin ali amantadin, kot pa pri tistih, ki so prejemali to kombinacijo s placebom. Kadar zdravilo Stalevo nadomešča terapijo pri bolniku, ki trenutno ne prejema entakapona, bo odmerke drugih antiparkinsonskih zdravil morda treba ustrezno prilagoditi.

-Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo redko opažajo pojav rabdomiolize, ki bi bila posledica hude diskinezije ali malignega nevroleptičnega sindroma (NMS). Zato je treba vsako nenadno zmanjšanje odmerka ali ukinitev levodope skrbno spremljati, zlasti pri bolnikih, ki prejemajo tudi nevroleptike. Za NMS, vključno z rabdomiolizo in hipertermijo, so značilni motorični simptomi (otrplost, mioklonus, tresenje), spremembe duševnega stanja (npr. vznemirjenost, zmedenost, koma), hipertermija, disfunkcija avtonomnega živčevja (tahikardija, labilen krvni tlak) in povišana vrednost serumske kreatin fosfokinaze. V posameznih primerih so lahko prisotni le nekateri od teh simptomov in/ali izsledkov preiskav. Za ustrezno obravnavo NMS je pomembna zgodnja diagnoza. Ob nenadni ukinitvi antiparkinsonikov poročajo o pojavu sindroma podobnega malignemu nevroleptičnemu sindromu, ki vključuje otrplost mišic, povišano telesno temperaturo, duševne spremembe in povišane vrednosti serumske kreatin fosfokinaze. V kontroliranih raziskavah z nenadno ukinitvijo entakapona ne poročajo o pojavu bodisi NMS bodisi rabdomiolize v povezavi z entakaponskim zdravljenjem. Od uvedbe entakapona na tržišče poročajo o posameznih primerih NMS, zlasti po nenadnem zmanjšanju ali ukinitvi entakapona in drugih sočasnih dopaminergičnih zdravil. Zdravnik, ki predpisuje zdravilo, mora biti previden, kadar bolniku, ki se je do nedavnega zdravil z zdravilom Stalevo, to terapijo nadomešča z levodopo/zaviralci DDK brez etakapona ali z drugo dopaminergično terapijo. Kadar je to potrebno, naj se zdravilo Stalevo nadomesti z levodopo in zaviralcem DDK brez entakapona postopoma, morda pa bo tudi potrebno povečati odmerek levodope.

-Če je potrebna splošna anestezija, se lahko terapija z zdravilom Stalevo nadaljuje vse dokler sme bolnik jemati tekočine in zdravila peroralno. Če je treba terapijo začasno prekiniti, se lahko zdravljenje z zdravilom Stalevo nadaljuje z enakim režimom odmerjanja kot pred prekinitvijo takoj, ko je možna peroralna aplikacija.

-Med dolgotrajnejšim zdravljenjem z zdravilom Stalevo je priporočljivo občasno testirati delovanje jeter, srčno-žilnega sistema in ledvic.

-Da ne bi prišlo do čezmerne izgube telesne mase, je pri bolnikih z diarejo priporočljivo spremljanje telesne mase. Dolgotrajna ali trdovratna diareja, do katere pride med uporabo entakapona, je lahko znak kolitisa. V primeru dolgotrajne ali trdovratne diareje je treba zdravljenje prekiniti in razmisliti o ustreznem zdravljenju in preiskavah.

-Bolnike je treba redno spremljati zaradi možnosti razvoja motenj pri obvladovanju impulzov. Bolnike in njihove skrbnike je treba opozoriti, da pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Stalevo, lahko pride do vedenjskih simptomov, ki so znak motenj pri obvladovanju impulzov, kar vključuje patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prenajedanje. Če pride do takih simptomov, je treba pregledati ustreznost zdravljenja.

-Za bolnike, ki izkusijo progresivno anoreksijo, astenijo ali zmanjšanje telesne mase v relativno kratkem obdobju je treba razmisliti o splošnem zdravniškem pregledu, vključno z delovanjem jeter.

-Levodopa/karbidopa lahko povzročita lažno pozitivne rezultate, če se za testiranje ketonov uporablja testni trak. S prevretjem urinskega vzorca se tej reakciji ne izognemo. Uporaba metod z glukoza-oksidazo lahko povzroči lažno negativne rezultate za glikozurijo.

-Zdravilo Stalevo vsebuje saharozo, zato bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so intoleranca za fruktozo, malabsorpcija glukoze-galaktoze ali pomanjkanje saharaze-izomaltaze, ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Drugi antiparkinsoniki: Do sedaj niso znane nobene interakcije, ki bi omejevale sočasno uporabo standardnih antiparkinsonikov in zdravila Stalevo. Visoki odmerki entakapona lahko vplivajo na absorpcijo karbidope. Vendar pa ob priporočenem terapevtskem režimu (200 mg etakapona do 10-krat dnevno) niso opazili nobenih interakcij s karbidopo. Interakcije med entakaponom in selegilinom so proučevali v raziskavah z večkratnimi odmerki pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so bili zdravljeni z levodopo/zaviralci DDK in niso ugotovili nobenih interakcij. Ob sočasni uporabi z zdravilom Stalevo skupni dnevni odmerek selegilina ne sme presegati 10 mg.

Previdnost je potrebna, kadar se sočasno z levodopo uporabljajo naslednje zdravilne učinkovine:

Antihipertenzivi: Kadar se levodopa uvede v zdravljenje bolnikov, ki že prejemajo antihipertenzive, lahko pride do simptomatske posturalne hipotenzije. Morda bo potrebno prilagoditi odmerek antihipertenziva.

Antidepresivi: Redka poročila navajajo reakcije, ki vključujejo hipertenzijo in diskinezijo v povezavi s sočasno uporabo tricikličnih antidepresivov in levodope/karbidope. Interakcije med entakaponom in imipraminom ter med entakaponom in moklobemidom so proučevali v raziskavah z enkratnimi odmerki pri zdravih prostovoljcih. Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Znatno število bolnikov s Parkinsonovo boleznijo so zdravili s kombinacijo levodope, karbidope in entakapona ter mnogimi zdravilnimi učinkovinami, vključno z zaviralci MAO-A, tricikličnimi antidepresivi, zaviralci ponovnega privzema noradrenalina, kot so dezipramin, maprotilin in venlafaksin, ter zdravila, ki se presnavljajo preko COMT (npr. učinkovine, ki imajo v svoji strukturi katehol, paroksetin). Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Vseeno pa je potrebna previdnost, kadar se ta zdravila uporabljajo sočasno z zdravilom Stalevo (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Druge zdravilne učinkovine: Antagonisti dopaminskih receptorjev (npr. nekateri antipsihotiki in antiemetiki), fenitoin in papaverin lahko zmanjšajo terapevtski učinek levodope. Bolnike, ki jemljejo ta zdravila poleg zdravila Stalevo, je treba skrbno spremljati zaradi morebitnega zmanjšanja terapevtskega odgovora.

Ker ima entakapon afiniteto za citokrom P450 2C9 in vitro (glejte poglavje 5.2), lahko zdravilo Stalevo potencialno vpliva na delovanje učinkovin katerih presnova je odvisna od tega izoencima, kot je to S-varfarin. Vendar pa v raziskavi interakcij pri zdravih prostovoljcih entakapon ni povzročil spremembe plazemskih koncentracij S-varfarina, med tem, ko so se vrednosti AUC R-varfarina povečale v povprečju za 18 % [CI90 11-26 %]. Vrednosti INR so se povečale v povprečju za 13 % [CI90 6-19 %]. Zato je pri bolnikih, ki prejemajo varfarin ob uvedbi zdravila Stalevo priporočljivo nadzorovati vrednost INR.

Druge oblike interakcij: Ker levodopa tekmuje (kompetitira) z nekaterimi aminokislinami, je lahko pri nekaterih bolnikih, ki uživajo visoko proteinsko dieto, absorpcija zdravila Stalevo motena.

Levodopa in entakapon lahko v prebavnem traktu tvorita kelate z železom. Zato je treba pri jemanju zdravila Stalevo in železovih pripravkov upoštevati najmanj 2-3 urni razmak med obema zdraviloma (glejte poglavje 4.8).

Podatki in vitro: Entakapon se veže na vezavno mesto II v humanem albuminu, kamor se vežejo še mnoga druga zdravila, vključno z diazepamom in ibuprofenom. In vitro raziskave kažejo, da ob terapevtskih koncentracijah zdravila ni pričakovati večjega spodrivanja. Glede na to do sedaj niso bile ugotovljene tovrstne interakcije.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi kombinacije levodope/karbidope/entakapona pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv posameznih učinkovin na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje za človeka ni znano. Zdravila Stalevo ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če koristi za mater ne odtehtajo morebitnega tveganja za plod.

Dojenje

Levodopa se izloča v materino mleko. Zdravljenje z levodopo dokazano suprimira laktacijo. Karbidopa in entakapon sta se izločala v mleku živali, ni pa znano, ali se izločata tudi v materino mleko. Varnost levodope, karbidope ali entakapona za dojene novorojence/otroke ni znana. Med zdravljenjem z zdravilom Stalevo je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

V predkliničnih študijah s samo entakaponom, karbidopo ali levodopo niso opazili neželenih učinkov

na plodnost. Študij na živalih o vplivu kombinacije entakapona, karbidope in levodope na plodnost niso opravili.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Stalevo ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Levodopa, karbidopa in entakapon skupaj lahko povzročajo vrtoglavico in simptomatsko ortostatsko hipotenzijo. Zato je pri vožnji in upravljanju s stroji potrebna previdnost.

Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Stalevo in navajajo pojav zaspanosti in nenadnega spanca, je treba odsvetovati da vozijo ali se udejstvujejo v dejavnostih, pri katerih lahko zaradi zmanjšane pozornosti sebe ali druge izpostavljajo nevarnosti resne poškodbe ali smrti (npr. upravljanje s stroji), vse dokler te epizode ne minejo (glejte poglavje 4.4).

4.8 Neželeni učinki

a. Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Stalevo, so diskinezija, ki se pojavi pri približno 19 % bolnikov; gastrointestinalni simptomi vključno z navzeo in drisko, ki se pojavijo pri 15 % oz. 12 % bolnikov, bolečina mišic, mišično-skeletna bolečina in bolečina vezivnega tkiva, ki se pojavi pri približno 12 % bolnikov; neškodljivo rdečkastorjavkasto obarvanje urina (kromaturija), ki se pojavi pri približno 10 % bolnikov. Huda neželena učinka, gastrointestinalne krvavitve (občasno) in angioedem (redko), so opredelili v kliničnih preskušanjih z zdravilom Stalevo ali entakapon v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze. Pri zdravilu Stalevo se lahko pojavi huda oblika hepatitisa s pretežno holestatskimi značilnostmi, rabdomioliza in nevroleptični maligni sindrom, čeprav v podatkih s kliničnega preskušanja niso opredelili nobenega primera.

b. Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki v nadaljevanju, našteti v preglednici 1, so bili zbrani iz združenih podatkov iz enajstih dvojno slepih kliničnih preskušanj, ki so zajela 3.230 bolnikov (1.810 zdravljenih z zdravilom Stalevo ali entakaponom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze, in 1.420 zdravljenih s placebom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze ali kabergolinom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze), in iz podatkov v obdobju trženja, od uvedbe entekapona za kombinirano uporabo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti po naslednjem dogovoru: Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznani (ni jih možno oceniti z razpoložljivimi podatki, saj ustrezna ocena iz kliničnih preskušanj ali epidemioloških študij ni mogoča).

Preglednica 1. Neželeni učinki

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

*Neželeni učinki, ki se v glavnem pripisujejo entakaponu ali so z entakaponom pogostejši (z razliko v pogostnosti vsaj 1 % po podatkih iz kliničnih preskušanj) kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze. Glejte poglavje c.

**Stopnja incidence miokardnega infarkta in drugih dogodkov ishemičnih srčnih bolezni (0,43 % in 1,54 %) so izpeljani iz analize 13 dvojno slepih študij, ki so zajemale 2.082 bolnikov z motorno fluktuacijo ob koncu odmerjanja ob prejemanju entakapona.

Redko so se ob levodopi/karbodopi pojavile konvulzije, vendar pa vzročna zveza z levodopo/karbidopo ni bila potrjena.

c. Opis izbranih neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki se pripisujejo pretežno entakaponu ali pa so z njim bolj pogosti kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze, so označeni z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b. Nekateri od teh neželenih učinkov so povezani z večjo dopaminergično aktivnostjo (npr. diskinezija, navzea in bruhanje) in se pogosto pojavijo ob začetku zdravljenja. Zmanjšanje odmerka levodope zmanjša resnost in pogostnost teh dopaminergičnih reakcij. Znano je, da se lahko nekateri neželeni učinki pripišejo neposredno zdravilni učinkovini entakapon, vključno z drisko in rdečkasto-rjavkastim obarvanjem urina. V nekaterih primerih povzroči entakapon tudi obarvanje npr. kože, nohtov, las in znoja. Drugi neželeni učinki z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b, so označeni na podlagi bodisi pogostejše pojavnosti (pri čemer je razlika v pogostnosti vsaj 1 %) v podatkih iz kliničnih preskušanj z entakaponom kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze ali posameznih primerov varnostnih poročil, prejetih po uvedbi entakapona na trg.

Redko so se ob levodopi/karbodopi pojavile konvulzije, vendar pa vzročna zveza z levodopo/karbidopo ni bila potrjena.

Motnje pri obvladovanju impulzov: Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Stalevo, lahko pride do patološkega hazardiranja, povečanega libida, hiperseksualnosti, kompulzivnega zapravljanja ali nakupovanja, prenajedanja ali kompulzivnega prenajedanja (glejte poglavje 4.4).

Entakapon v povezavi z levodopo povezujejo s posameznimi primeri pretirane somnolence čez dan in epizod nenadnega spanja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Podatki v obdobju trženja vključujejo posamične primere prevelikega odmerjanja s poročanim najvišjim dnevnim odmerkom levodope in entakapona najmanj 10.000 mg oz. 40.000 mg. Akutni simptomi in znaki teh primerov prevelikega odmerjanja zajemajo nemir, zmedenost, komo, bradikardijo, ventrikularno tahikardijo, obliko dihanja Cheyne-Stokes, obarvanje kože, jezika, očesne veznice in kromaturija. Ukrepi pri akutnem prevelikem odmerjanju zdravila Stalevo so podobni kot pri akutnem prevelikem odmerjanju levodope. Vendar pa piridoksin ni učinkovit kot protisredstvo za delovanje zdravila Stalevo. Svetuje se hospitalizacija s splošnimi podpornimi ukrepi, takojšnjim izpiranjem želodca in večkratnimi odmerki aktivnega oglja v času zdravljenja. To lahko pospeši odstranjevanje entakapona s tem, da zmanjšuje njegovo absorpcijo/resorpcijo iz prebavnega trakta. Ustreznost delovanja dihal, krvnega obtoka in ledvic je treba skrbno nadzorovati in po potrebi uvesti odgovarjajoče podporne ukrepe. Uvesti je treba tudi nadzor z EKG in bolnika skrbno spremljati zaradi morebitnega pojava aritmij. Po potrebi je treba uvesti zdravljenje z ustreznimi antiaritmiki. Upoštevati je treba možnost, da je bolnik vzel poleg zdravila Stalevo še druga zdravila. Koristnost dialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja ni znana.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiparkinsonik, dopa in derivati dope, oznaka ATC: N04BA03

V skladu z dosedanjimi ugotovitvami so simptomi Parkinsonove bolezni povezani z izgubo dopamina v progastem telesu (corpus striatum). Dopamin ne prehaja skozi krvno-možgansko pregrado. Levodopa, prekurzor v sintezi dopamina, prehaja skozi krvno-možgansko pregrado in lajša simptome bolezni. Ker se levodopa večinoma presnavlja periferno, le majhen delež odmerka doseže osrednji živčni sistem, kadar se levodopa uporablja brez zaviralcev encimov, ki sodelujejo pri presnovi.

Karbidopa in benzerazid so periferni zaviralci DDK, ki zmanjšujejo periferno presnovo levodope v dopamin, zaradi česar je večja količina levodope na razpolago v možganih. Kadar se dekarboksilacija levodope zmanjša s pomočjo sočasne uporabe zaviralca DDK, se lahko uporabi manjši odmerek levodope, s tem pa se zmanjša incidenca neželenih učinkov, kot je npr. bruhanje.

Po zavrtju dekarboksilaze z zaviralcem DDK postane katehol-O-metiltransferaza (COMT) glavna periferna pot presnove, ki katalizira pretvorbo levodope v 3-O-metildopo (3-OMD), potencialno škodljiv presnovek levodope. Entakapon je reverzibilen, specifičen in pretežno periferno delujoč zaviralec COMT, ki je namenjen sočasni uporabi z levodopo. Entakapon upočasni izločanje levodope iz krvnega obtoka, kar ima v farmakokinetičnem profilu levodope za posledico povečano površino pod krivuljo (AUC). Skladno s tem je klinični odgovor na vsak posamezni odmerek levodope močnejši in dolgotrajnejši.

Dokazi o terapevtskih učinkih zdravila Stalevo temeljijo na dveh dvojno slepih raziskavah III. faze, v katerih je 376 bolnikov s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja ob vsakem odmerku levodope/zaviralca DDK prejemalo bodisi entakapon ali placebo. Dnevni interval učinkovanja zdravila z ali brez entakapona so bolniki beležili v domači dnevnik. V prvi raziskavi je entakapon povečal dnevno trajanje intervala učinkovanja (»ON«) za 1 h 20 min (CI95%

45 min, 1 h 56 min) glede na izhodiščne vrednosti. To je odgovarjalo povečanju razmerja dnevnega trajanja tega intervala za 8,3 %. Skladno s tem se je dnevno trajanje intervala, ko zdravilo ni delovalo, (»OFF«) pri skupini z entakaponom skrajšalo za 24 %, pri skupini s placebom pa za 0 %. V drugi raziskavi se je srednje razmerje dnevnega trajanja intervala »ON« povečalo za 4,5 % (CI95% 0,93 %, 7,97 %) glede na izhodiščne vrednosti. To odgovarja srednjemu povečanju dnevnega trajanja intervala »ON« za 35 min. Skladno s tem se je dnevno trajanje intervala »OFF« pri skupini z entakaponom skrajšalo za 18 %, pri skupini s placebom pa za 5 %. Ker so učinki tablet zdravila Stalevo enaki kot pri tabletah entakapona 200 mg, uporabljenih sočasno z zdravili karbidope/levodope s standardnim sproščanjem v odgovarjajočih odmerkih, so ti rezultati uporabni tudi za prikaz učinkov zdravila Stalevo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Glavne značilnosti zdravilnih učinkovin

Absorpcija/porazdelitev: Obstajajo znatne interindividualne in intraindividualne razlike v absorpciji levodope, karbidope in entakapona. Tako levodopa kot entakapon se hitro absorbirata in izločata. V primerjavi s levodopo se karbidopa absorbira in izloča nekoliko počasneje. Pri samostojni aplikaciji peroralnega odmerka 200 mg brez ostalih dveh zdravilnih učinkovin je bila biološka uporabnost levodope 15–33 %, karbidope 40–70 %, entakapona pa 35 %. Obroki, ki vsebujejo veliko nevtralnih aminokislin, lahko upočasnijo ali zmanjšajo absorpcijo levodope. Hrana bistveno ne vpliva na absorpcijo entakapona. Volumen porazdelitve tako levodope (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) kot entakapona (Vdss 0,27 l/kg) je zmerno majhen, medtem ko za karbidopo ni podatkov.

Levodopa se le v manjši meri veže na proteine v plazmi (približno 10-30 %), karbidopa pa v približno 36 %, med tem ko se entakapon veže na proteine v plazmi v veliki meri (približno 98 %) - in to pretežno na serumski albumin. V terapevtskih koncentracijah entakapon ne izpodriva drugih zdravilnih učinkovin, ki se vežejo v velikem odstotku (npr. varfarin, salicilna kislina, fenilbutazon ali diazepam), niti ga nobena od teh učinkovin v terapevtskih ali tudi višjih koncentracijah bistveno ne izpodriva.

Biotransformacija in izločanje: Levodopa se v veliki meri presnavlja v različne presnovke, pri čemer sta najpomembnejši presnovni poti dekarboksilacija z dopa dekarboksilazo (DDK) in O-metilacija s katehol-O-metiltransferazo (COMT).

Karbidopa se presnavlja v dva glavna presnovka, ki se izločata v urinu v obliki glukoronida in nekonjugiranih spojin. Karbidopa v nespremenjeni obliki predstavlja 30 % vseh oblik, ki se izločajo v urinu.

Entakapon se skoraj v celoti presnovi, preden se izloči z urinom (10-20 %) in preko žolča/blata (80- 90 %). Glavna presnovna pot je glukuronizacija entakapona in njegovega aktivnega presnovka cis- izomera, ki predstavlja približno 5 % celotne količine v plazmi.

Celokupen očistek levodope se giblje v razponu med 0,55–1,38 l/kg/h, entakapona pa okrog 0,70 l/kg/h. Razpolovni čas izločanja (t1/2) je 0,6–1,3 ure za levodopo, 2–3 ure za karbidopo in 0,4-0,7 ur za entakapon, ob samostojni aplikaciji vsakega posameznega zdravila.

Zaradi kratkega razpolovnega časa izločanja ob ponovnih aplikacijah ne prihaja do večjega kopičenja levodope ali entakapona.

Podatki raziskav in vitro, v katerih so uporabili mikrosomske preparate iz človeških jeter kažejo, da entakapon zavira citokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Zaviralni učinek entakapona na druge vrste izoencimov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A in CYP2C19) pa je bil majhen ali ga sploh ni bilo (glejte poglavje 4.5).

Značilnosti pri bolnikih

Starostniki: Kadar se levodopa daje brez karbidope in entakapona, je pri starejših osebah njena absorpcija večja, izločanje pa počasnejše kot pri mlajših osebah. Vendar pa je pri kombinaciji karbidope z levodopo absorpcija levodope pri starejših in pri mlajših podobna, med tem ko je vrednost AUC pri starejših še vedno 1,5-krat večja zaradi starostno pogojenega zmanjšanega delovanja DDK in nižjega očistka. Med mlajšimi (45-64 let) in starejšimi (65-75 let) osebami ni značilne razlike v AUC vrednostih karbidope ali entakapona.

Spol: Biološka uporabnost levodope je pri ženskah značilno višja kot pri moških. V raziskavah farmakokinetike zdravila Stalevo je biološka uporabnost levodope pri ženskah večja kot pri moških predvsem zaradi razlike v telesni masi, medtem ko pri karbidopi in entakaponu razlike med spoloma ni bilo.

Okvara jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (razred A-B po Child-Pughovi klasifikaciji) je presnova entakapona upočasnjena, zaradi česar pride do povečanih koncentracij entakapona v plazmi tako v fazi absorpcije kot tudi v fazi izločanja (glejte poglavji 4.2 in 4.3). Ni poročil o posebnih raziskavah farmakokinetike karbidope in levodope pri bolnikih z okvaro jeter, vendar pa se priporoča previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter.

Okvara ledvic: Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Ni poročil o posebnih raziskavah farmakokinetike levodope in karbidope pri bolnikih z okvaro ledvic. Vseeno pa priporočajo, da bi pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, pri odmerjanju zdravila Stalevo upoštevali daljši interval (glejte poglavje 4.2).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki za levodopo, karbidopo in entakapon bodisi samostojno ali v kombinaciji, ki so temeljili na standardnih študijah farmakološke varnosti, toksičnosti ponavljajočih se odmerkov, genotoksičnosti ali karcinogenosti, niso pokazali posebnega tveganja za človeka. V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov entakapona poročajo o anemiji, ki nastane verjetno kot posledica lastnosti entakapona, da kelira železo. V zvezi z vplivom na sposobnost razmnoževanja entakapona poročajo o manjši masi ploda in nekoliko zapoznelem razvoju kosti pri zajcih ob sistemski

izpostavljenosti koncentracijam znotraj terapevtskega razpona. Tako levodopa kot tudi kombinacija karbidope in levodope so povzročile motnje v razvoju visceralnih organov in skeleta pri zajcih.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

koruzni škrob manitol (E421)

povidon K 30 (E1201)

Filmska obloga:

glicerol (85 odstotkov) (E422) hipromeloza

magnezijev stearat polisorbat 80

rdeči železov oksid (E172) saharoza

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Stekleničke iz HDPE z za otroke varnim polipropilenskim zamaškom.

Velikosti pakiranj:

10, 30, 100, 130, 175 in 250 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Orion Corporation

Orionintie 1

FIN-02200 Espoo

Finska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/03/260/009-012

EU/1/03/260/015

EU/1/03/260/018

9. DATUM PRVE PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 17. oktober 2003

Datum zadnjega podaljšanja: 17. oktober 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 175 mg levodope, 43,75 mg karbidope in 200 mg entakapona.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 1,89 mg saharoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Svetlorjavkasto rdeče, ovalne filmsko obložene tablete z oznako »LCE 175« na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Stalevo je indicirano pri odraslih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih zdravljenje z levodopo/zaviralci dopa- dekarboksilaze (DDK) ne stabilizira.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Optimalni dnevni odmerek je treba določiti s pomočjo skrbne titracije levodope pri vsakem posameznem bolniku. Dnevni odmerek naj se po možnosti optimizira z uporabo tablet ustrezne jakosti

– ene od sedmih, ki so na razpolago (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg /37,5 mg/200 mg,

175 mg/43,75 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).

Bolnikom je treba razložiti, da naj ob vsakem odmerku vzamejo samo eno tableto zdravila Stalevo. Pri bolnikih, ki dobivajo manj kot 70-100 mg karbidope dnevno, obstaja večja verjetnost pojava slabosti in bruhanja. Izkušnje z dnevnim odmerkom karbidope večjim od 200 mg so skope, maksimalni priporočeni dnevni odmerek entakapona pa je 2000 mg. To pomeni, da znaša maksimalni odmerek

10 tablet na dan zdravila Stalevo jakosti 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg,125 mg/31,25 mg/200 mg in 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet zdravila Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg je enako 375 mg karbidope na dan. V skladu s tem dnevnim odmerkom karbidope je maksimalni priporočeni dnevni odmerek zdravila Stalevo

175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tablet na dan in zdravila Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet dnevno.

Običajno naj bi se zdravilo Stalevo uporabljalo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo ustrezne odmerke zaviralcev DDK s standardnim sproščanjem levodope in entakapona.

Kako preusmeriti bolnike, ki prejemajo levodopo/zaviralce DDK (karbidopo ali benzerazid) in entakapon tablete na zdravilo Stalevo

a.Bolniki, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo s standardnim sproščanjem v odmerkih, ki po jakosti ustrezajo tabletam zdravila Stalevo, lahko neposredno preidejo na uporabo tablet zdravila Stalevo.

Na primer bolnik, ki prejema po eno tableto 50 mg/12,5 mg levodope/karbidope z eno tableto entakapona 200 mg 4-krat dnevno, lahko jemlje eno 50 mg/12,5 mg/200 mg tableto zdravila Stalevo 4-krat dnevno namesto običajnih odmerkov levodope/karbidope in entakapona.

b.Ob uvajanju terapije z zdravilom Stalevo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo v odmerkih, ki se razlikujejo od tablet zdravila Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg (ali 50 mg/12,5 mg/200 mg ali 75 mg/18,75 mg/200 mg ali 100 mg/25 mg/200 mg ali

125 mg/31,25 mg/200 mg ali 150 mg/37,5 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg), je treba za dosego optimalnega kliničnega odgovora odmerjanje zdravila Stalevo skrbno titrirati. Ob uvedbi zdravljenja je treba zdravilo Stalevo prilagoditi tako, da kar najbolj odgovarja skupnemu do sedaj uporabljanemu dnevnemu odmerku levodope.

c.Ko se zdravljenje z zdravilom Stalevo uvaja pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/benzerazid s standardnim sproščanjem, je treba odmerjanje levodope/benzerazida eno noč ukiniti in naslednje jutro začeti dajati zdravilo Stalevo. Začetni odmerek zdravila Stalevo naj zagotavlja enako ali nekoliko (5-10 %) večjo količino levodope.

Kako preusmeriti bolnike, ki trenutno ne prejemajo entakapona, na zdravilo Stalevo

O uvedbi zdravljenja z zdravilom Stalevo z odmerki, ki ustrezajo obstoječi terapiji, velja razmisliti pri nekaterih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih trenutno zdravljenje s standardnim sproščanjem levodope/zaviralci DDK ne stabilizira. Neposreden prehod z levodope/zaviralcev DDK na zdravilo Stalevo pa ni priporočljiv pri bolnikih z diskinezijo ali pri tistih z dnevnim odmerkom levodope nad 800 mg. Pri takih bolnikih je priporočljivo pred prehodom na zdravilo Stalevo uvesti zdravljenje z entakaponom kot samostojnim zdravljenjem (entakapon v obliki tablet), odmerek levodope pa po potrebi prilagoditi.

Entakapon poveča učinek levodope. Zato bo morda potrebno v prvih dneh oziroma prvih tednih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Stalevo, zlasti pri bolnikih z diskinezijo zmanjšati odmerek levodope za 10-30 %. Dnevni odmerek levodope se lahko zmanjša s podaljšanjem odmernega obdobja in/ali z zmanjšanjem količine levodope na odmerek, glede na klinično stanje bolnika.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem

Kadar je potreben večji odmerek levodope, se je treba odločiti za pogostejše odmerjanje in/ali uporabiti zdravilo Stalevo drugačne (večje) jakosti, seveda v mejah priporočenega odmerjanja.

Kadar je potreben manjši odmerek levodope, se skupni dnevni odmerek zdravila Stalevo zmanjša bodisi z manj pogostimi odmerki, tako da se podaljša interval med posameznimi odmerki, ali pa z uporabo zdravila Stalevo manjše jakosti.

Če se sočasno s tabletami zdravila Stalevo uporabljajo druga zdravila z levodopo, je treba upoštevati priporočila o največjem dovoljenem odmerjanju.

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Stalevo: Če je zdravljenje z zdravilom Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapon) prekinjeno, bolnik pa namesto tega začne prejemati terapijo z levodopo/zaviralci DDK brez entakapona, je treba za dosego zadovoljive ravni obvladovanja parkinsonskih simptomov prilagoditi odmerjanje drugih antiparkinsonikov, zlasti levodope.

Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila Stalevo pri otrocih starih do 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši bolniki: Prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih ni potrebno.

Bolniki z okvaro jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter se priporoča previdnost pri uporabi zdravila Stalevo. Lahko da bo potrebno zmanjšati odmerek (glejte poglavje 5.2). Za hudo okvaro jeter glejte poglavje 4.3.

Bolniki z okvaro ledvic: Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Študije, v katerih bi posebej preučevali farmakokinetiko levodope in karbidope pri bolnikih z ledvično insuficienco niso bile izvedene, zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom s hudo prizadetostjo ledvic kot tudi tistim, ki se zdravijo z dializo (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Tableta se vzame peroralno med jedjo ali na prazen želodec (glejte poglavje 5.2). Ena tableta vsebuje enkratni terapevtski odmerek, tablete pa se smejo jemati le cele.

4.3 Kontraindikacije

-preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

-huda okvara jeter

-glavkom z zaprtim zakotjem (angularni glavkom)

-feokromocitom

-sočasna uporaba zdravila Stalevo z neselektivnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO-A in MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin)

-sočasna uporaba selektivnega zaviralca MAO-A in selektivnega zaviralca MAO-B (glejte poglavje 4.5)

-nevroleptični maligni sindrom (NMS) in/ali netravmatska rabdomioliza v preteklosti

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

-Zdravilo Stalevo se ne priporoča za zdravljenje ekstrapiramidnih reakcij, ki jih povzročajo zdravila.

-Previdnost je potrebna tudi pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom z ishemično boleznijo srca, s hudim kardiovaskularnim ali pljučnim obolenjem, bronhialno astmo, boleznijo ledvic ali žlez z notranjim izločanjem, kot tudi tistim, ki so kdaj v preteklosti imeli želodčno razjedo ali konvulzije.

-Pri bolnikih z anamnezo miokardnega infarkta, ki imajo rezidualne preddvorne nodalne ali prekatne motnje srčnega ritma, je treba delovanje srca še posebej skrbno spremljati v obdobju prilagajanja začetnega odmerka.

-Vse bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Stalevo, je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do psihičnih sprememb, depresije s samomorilnimi nagnjenji ter drugih resnih oblik antisocialnega vedenja. Pri zdravljenju bolnikov s preteklo ali obstoječo psihozo je potrebna previdnost.

-Sočasno dajanje antipsihotikov, ki delujejo kot zaviralci dopaminskih receptorjev, zlasti pa antagonistov receptorjev D2, zahteva previdnost, bolnika pa je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do izgube antiparkinsonskega učinka ali poslabšanja parkinsonskih simptomov.

-Bolniki s kroničnim glavkomom odprtega zakotja se ob primerni previdnosti lahko zdravijo z zdravilom Stalevo, pod pogojem, da je intraokularni tlak dobro obvladovan in da bolnika skrbno spremljamo, če bi se pojavile spremembe v intraokularnem tlaku.

-Zdravilo Stalevo lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo. Zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom, ki jemljejo druga zdravila, ki lahko povzročajo ortostatsko hipotenzijo.

-Entakapon v kombinaciji z levodopo povezujejo s pojavom zaspanosti in nenadnega spanca pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, zaradi česar je potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji (glejte poglavje 4.7).

-V kliničnih raziskavah so bili neželeni dopaminergični učinki (npr. diskinezija) pogostejši pri bolnikih, ki so prejemali entakapon in agoniste dopamina (kot je bromokriptin), selegilin ali amantadin, kot pa pri tistih, ki so prejemali to kombinacijo s placebom. Kadar zdravilo Stalevo nadomešča terapijo pri bolniku, ki trenutno ne prejema entakapona, bo odmerke drugih antiparkinsonskih zdravil morda treba ustrezno prilagoditi.

-Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo redko opažajo pojav rabdomiolize, ki bi bila posledica hude diskinezije ali malignega nevroleptičnega sindroma (NMS). Zato je treba vsako nenadno zmanjšanje odmerka ali ukinitev levodope skrbno spremljati, zlasti pri bolnikih, ki prejemajo tudi nevroleptike. Za NMS, vključno z rabdomiolizo in hipertermijo, so značilni motorični simptomi (otrplost, mioklonus, tresenje), spremembe duševnega stanja (npr. vznemirjenost, zmedenost, koma), hipertermija, disfunkcija avtonomnega živčevja (tahikardija, labilen krvni tlak) in povišana vrednost serumske kreatin fosfokinaze. V posameznih primerih so lahko prisotni le nekateri od teh simptomov in/ali izsledkov preiskav. Za ustrezno obravnavo NMS je pomembna zgodnja diagnoza. Ob nenadni ukinitvi antiparkinsonikov poročajo o pojavu sindroma podobnega malignemu nevroleptičnemu sindromu, ki vključuje otrplost mišic, povišano telesno temperaturo, duševne spremembe in povišane vrednosti serumske kreatin fosfokinaze. V kontroliranih raziskavah z nenadno ukinitvijo entakapona ne poročajo o pojavu bodisi NMS bodisi rabdomiolize v povezavi z entakaponskim zdravljenjem. Od uvedbe entakapona na tržišče poročajo o posameznih primerih NMS, zlasti po nenadnem zmanjšanju ali ukinitvi entakapona in drugih sočasnih dopaminergičnih zdravil. Zdravnik, ki predpisuje zdravilo, mora biti previden, kadar bolniku, ki se je do nedavnega zdravil z zdravilom Stalevo, to terapijo nadomešča z levodopo/zaviralci DDK brez etakapona ali z drugo dopaminergično terapijo. Kadar je to potrebno, naj se zdravilo Stalevo nadomesti z levodopo in zaviralcem DDK brez entakapona postopoma, morda pa bo tudi potrebno povečati odmerek levodope.

-Če je potrebna splošna anestezija, se lahko terapija z zdravilom Stalevo nadaljuje vse dokler sme bolnik jemati tekočine in zdravila peroralno. Če je treba terapijo začasno prekiniti, se lahko zdravljenje z zdravilom Stalevo nadaljuje z enakim režimom odmerjanja kot pred prekinitvijo takoj, ko je možna peroralna aplikacija.

-Med dolgotrajnejšim zdravljenjem z zdravilom Stalevo je priporočljivo občasno testirati delovanje jeter, srčno-žilnega sistema in ledvic.

-Da ne bi prišlo do čezmerne izgube telesne mase, je pri bolnikih z diarejo priporočljivo spremljanje telesne mase. Dolgotrajna ali trdovratna diareja, do katere pride med uporabo entakapona, je lahko znak kolitisa. V primeru dolgotrajne ali trdovratne diareje je treba zdravljenje prekiniti in razmisliti o ustreznem zdravljenju in preiskavah.

-Bolnike je treba redno spremljati zaradi možnosti razvoja motenj pri obvladovanju impulzov. Bolnike in njihove skrbnike je treba opozoriti, da pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Stalevo, lahko pride do vedenjskih simptomov, ki so znak motenj pri obvladovanju impulzov, kar vključuje patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prenajedanje. Če pride do takih simptomov, je treba pregledati ustreznost zdravljenja.

-Za bolnike, ki izkusijo progresivno anoreksijo, astenijo ali zmanjšanje telesne mase v relativno kratkem obdobju je treba razmisliti o splošnem zdravniškem pregledu, vključno z delovanjem jeter.

-Levodopa/karbidopa lahko povzročita lažno pozitivne rezultate, če se za testiranje ketonov uporablja testni trak. S prevretjem urinskega vzorca se tej reakciji ne izognemo. Uporaba metod z glukoza-oksidazo lahko povzroči lažno negativne rezultate za glikozurijo.

-Zdravilo Stalevo vsebuje saharozo, zato bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so intoleranca za fruktozo, malabsorpcija glukoze-galaktoze ali pomanjkanje saharaze-izomaltaze, ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Drugi antiparkinsoniki: Do sedaj niso znane nobene interakcije, ki bi omejevale sočasno uporabo standardnih antiparkinsonikov in zdravila Stalevo. Visoki odmerki entakapona lahko vplivajo na absorpcijo karbidope. Vendar pa ob priporočenem terapevtskem režimu (200 mg etakapona do 10-krat dnevno) niso opazili nobenih interakcij s karbidopo. Interakcije med entakaponom in selegilinom so proučevali v raziskavah z večkratnimi odmerki pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so bili zdravljeni z levodopo/zaviralci DDK in niso ugotovili nobenih interakcij. Ob sočasni uporabi z zdravilom Stalevo skupni dnevni odmerek selegilina ne sme presegati 10 mg.

Previdnost je potrebna, kadar se sočasno z levodopo uporabljajo naslednje zdravilne učinkovine:

Antihipertenzivi: Kadar se levodopa uvede v zdravljenje bolnikov, ki že prejemajo antihipertenzive, lahko pride do simptomatske posturalne hipotenzije. Morda bo potrebno prilagoditi odmerek antihipertenziva.

Antidepresivi: Redka poročila navajajo reakcije, ki vključujejo hipertenzijo in diskinezijo v povezavi s sočasno uporabo tricikličnih antidepresivov in levodope/karbidope. Interakcije med entakaponom in imipraminom ter med entakaponom in moklobemidom so proučevali v raziskavah z enkratnimi odmerki pri zdravih prostovoljcih. Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Znatno število bolnikov s Parkinsonovo boleznijo so zdravili s kombinacijo levodope, karbidope in entakapona ter mnogimi zdravilnimi učinkovinami, vključno z zaviralci MAO-A, tricikličnimi antidepresivi, zaviralci ponovnega privzema noradrenalina, kot so dezipramin, maprotilin in venlafaksin, ter zdravila, ki se presnavljajo preko COMT (npr. učinkovine, ki imajo v svoji strukturi katehol, paroksetin). Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Vseeno pa je potrebna previdnost, kadar se ta zdravila uporabljajo sočasno z zdravilom Stalevo (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Druge zdravilne učinkovine: Antagonisti dopaminskih receptorjev (npr. nekateri antipsihotiki in antiemetiki), fenitoin in papaverin lahko zmanjšajo terapevtski učinek levodope. Bolnike, ki jemljejo ta zdravila poleg zdravila Stalevo, je treba skrbno spremljati zaradi morebitnega zmanjšanja terapevtskega odgovora.

Ker ima entakapon afiniteto za citokrom P450 2C9 in vitro (glejte poglavje 5.2), lahko zdravilo Stalevo potencialno vpliva na delovanje učinkovin katerih presnova je odvisna od tega izoencima, kot je to S-varfarin. Vendar pa v raziskavi interakcij pri zdravih prostovoljcih entakapon ni povzročil spremembe plazemskih koncentracij S-varfarina, med tem, ko so se vrednosti AUC R-varfarina povečale v povprečju za 18 % [CI90 11-26 %]. Vrednosti INR so se povečale v povprečju za 13 % [CI90 6-19 %]. Zato je pri bolnikih, ki prejemajo varfarin ob uvedbi zdravila Stalevo priporočljivo nadzorovati vrednost INR.

Druge oblike interakcij: Ker levodopa tekmuje (kompetitira) z nekaterimi aminokislinami, je lahko pri nekaterih bolnikih, ki uživajo visoko proteinsko dieto, absorpcija zdravila Stalevo motena.

Levodopa in entakapon lahko v prebavnem traktu tvorita kelate z železom. Zato je treba pri jemanju zdravila Stalevo in železovih pripravkov upoštevati najmanj 2-3 urni razmak med obema zdraviloma (glejte poglavje 4.8).

Podatki in vitro: Entakapon se veže na vezavno mesto II v humanem albuminu, kamor se vežejo še mnoga druga zdravila, vključno z diazepamom in ibuprofenom. In vitro raziskave kažejo, da ob terapevtskih koncentracijah zdravila ni pričakovati večjega spodrivanja. Glede na to do sedaj niso bile ugotovljene tovrstne interakcije.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi kombinacije levodope/karbidope/entakapona pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv posameznih učinkovin na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje za človeka ni znano. Zdravila Stalevo ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če koristi za mater ne odtehtajo morebitnega tveganja za plod.

Dojenje

Levodopa se izloča v materino mleko. Zdravljenje z levodopo dokazano suprimira laktacijo. Karbidopa in entakapon sta se izločala v mleku živali, ni pa znano, ali se izločata tudi v materino mleko. Varnost levodope, karbidope ali entakapona za dojene novorojence/otroke ni znana. Med zdravljenjem z zdravilom Stalevo je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

V predkliničnih študijah s samo entakaponom, karbidopo ali levodopo niso opazili neželenih učinkov na plodnost. Študij na živalih o vplivu kombinacije entakapona, karbidope in levodope na plodnost

niso opravili.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Stalevo ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Levodopa, karbidopa in entakapon skupaj lahko povzročajo vrtoglavico in simptomatsko ortostatsko hipotenzijo. Zato je pri vožnji in upravljanju s stroji potrebna previdnost.

Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Stalevo in navajajo pojav zaspanosti in nenadnega spanca, je treba odsvetovati da vozijo ali se udejstvujejo v dejavnostih, pri katerih lahko zaradi zmanjšane pozornosti sebe ali druge izpostavljajo nevarnosti resne poškodbe ali smrti (npr. upravljanje s stroji), vse dokler te epizode ne minejo (glejte poglavje 4.4).

4.8 Neželeni učinki

a. Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Stalevo, so diskinezija, ki se pojavi pri približno 19 % bolnikov; gastrointestinalni simptomi vključno z navzeo in drisko, ki se pojavijo pri 15 % oz. 12 % bolnikov, bolečina mišic, mišično-skeletna bolečina in bolečina vezivnega tkiva, ki se pojavi pri približno 12 % bolnikov; neškodljivo rdečkastorjavkasto obarvanje urina (kromaturija), ki se pojavi pri približno 10 % bolnikov. Huda neželena učinka, gastrointestinalne krvavitve (občasno) in angioedem (redko), so opredelili v kliničnih preskušanjih z zdravilom Stalevo ali entakapon v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze. Pri zdravilu Stalevo se lahko pojavi huda oblika hepatitisa s pretežno holestatskimi značilnostmi, rabdomioliza in nevroleptični maligni sindrom, čeprav v podatkih s kliničnega preskušanja niso opredelili nobenega primera.

b. Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki v nadaljevanju, našteti v preglednici 1, so bili zbrani iz združenih podatkov iz enajstih dvojno slepih kliničnih preskušanj, ki so zajela 3.230 bolnikov (1.810 zdravljenih z zdravilom Stalevo ali entakaponom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze, in 1.420 zdravljenih s placebom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze ali kabergolinom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze), in iz podatkov v obdobju trženja, od uvedbe entekapona za kombinirano uporabo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti po naslednjem dogovoru: Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznani (ni jih možno oceniti z razpoložljivimi podatki, saj ustrezna ocena iz kliničnih preskušanj ali epidemioloških študij ni mogoča).

Preglednica 1. Neželeni učinki

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Bolezni živčevja

*Neželeni učinki, ki se v glavnem pripisujejo entakaponu ali so z entakaponom pogostejši (z razliko v pogostnosti vsaj 1 % po podatkih iz kliničnih preskušanj) kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze. Glejte poglavje c.

**Stopnja incidence miokardnega infarkta in drugih dogodkov ishemičnih srčnih bolezni (0,43 % in 1,54 %) so izpeljani iz analize 13 dvojno slepih študij, ki so zajemale 2.082 bolnikov z motorno fluktuacijo ob koncu odmerjanja ob prejemanju entakapona.

c. Opis izbranih neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki se pripisujejo pretežno entakaponu ali pa so z njim bolj pogosti kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze, so označeni z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b. Nekateri od teh neželenih učinkov so povezani z večjo dopaminergično aktivnostjo (npr. diskinezija, navzea in bruhanje) in se pogosto pojavijo ob začetku zdravljenja. Zmanjšanje odmerka levodope zmanjša resnost in pogostnost teh dopaminergičnih reakcij. Znano je, da se lahko nekateri neželeni učinki pripišejo neposredno zdravilni učinkovini entakapon, vključno z drisko in rdečkasto-rjavkastim obarvanjem urina. V nekaterih primerih povzroči entakapon tudi obarvanje npr. kože, nohtov, las in znoja. Drugi neželeni učinki z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b, so označeni na podlagi bodisi pogostejše pojavnosti (pri čemer je razlika v pogostnosti vsaj 1 %) v podatkih iz kliničnih preskušanj z entakaponom kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze ali posameznih primerov varnostnih poročil, prejetih po uvedbi entakapona na trg.

Redko so se ob levodopi/karbodopi pojavile konvulzije, vendar pa vzročna zveza z levodopo/karbidopo ni bila potrjena.

Motnje pri obvladovanju impulzov: Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Stalevo, lahko pride do patološkega hazardiranja, povečanega libida, hiperseksualnosti, kompulzivnega zapravljanja ali nakupovanja, prenajedanja ali kompulzivnega prenajedanja (glejte poglavje 4.4).

Entakapon v povezavi z levodopo povezujejo s posameznimi primeri pretirane somnolence čez dan in epizod nenadnega spanja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Podatki v obdobju trženja vključujejo posamične primere prevelikega odmerjanja s poročanim najvišjim dnevnim odmerkom levodope in entakapona najmanj 10.000 mg oz. 40.000 mg. Akutni simptomi in znaki teh primerov prevelikega odmerjanja zajemajo nemir, zmedenost, komo, bradikardijo, ventrikularno tahikardijo, obliko dihanja Cheyne-Stokes, obarvanje kože, jezika, očesne veznice in kromaturija. Ukrepi pri akutnem prevelikem odmerjanju zdravila Stalevo so podobni kot pri akutnem prevelikem odmerjanju levodope. Vendar pa piridoksin ni učinkovit kot protisredstvo za delovanje zdravila Stalevo. Svetuje se hospitalizacija s splošnimi podpornimi ukrepi, takojšnjim izpiranjem želodca in večkratnimi odmerki aktivnega oglja v času zdravljenja. To lahko pospeši odstranjevanje entakapona s tem, da zmanjšuje njegovo absorpcijo/resorpcijo iz prebavnega trakta. Ustreznost delovanja dihal, krvnega obtoka in ledvic je treba skrbno nadzorovati in po potrebi uvesti odgovarjajoče podporne ukrepe. Uvesti je treba tudi nadzor z EKG in bolnika skrbno spremljati zaradi morebitnega pojava aritmij. Po potrebi je treba uvesti zdravljenje z ustreznimi antiaritmiki. Upoštevati je treba možnost, da je bolnik vzel poleg zdravila Stalevo še druga zdravila. Koristnost dialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja ni znana.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiparkinsonik, dopa in derivati dope, oznaka ATC: N04BA03

V skladu z dosedanjimi ugotovitvami so simptomi Parkinsonove bolezni povezani z izgubo dopamina v progastem telesu (corpus striatum). Dopamin ne prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Levodopa, prekurzor v sintezi dopamina, prehaja skozi krvno-možgansko pregrado in lajša simptome bolezni. Ker se levodopa večinoma presnavlja periferno, le majhen delež odmerka doseže osrednji živčni sistem, kadar se levodopa uporablja brez zaviralcev encimov, ki sodelujejo pri presnovi.

Karbidopa in benzerazid so periferni zaviralci DDK, ki zmanjšujejo periferno presnovo levodope v dopamin, zaradi česar je večja količina levodope na razpolago v možganih. Kadar se dekarboksilacija levodope zmanjša s pomočjo sočasne uporabe zaviralca DDK, se lahko uporabi manjši odmerek levodope, s tem pa se zmanjša incidenca neželenih učinkov, kot je npr. bruhanje.

Po zavrtju dekarboksilaze z zaviralcem DDK postane katehol-O-metiltransferaza (COMT) glavna periferna pot presnove, ki katalizira pretvorbo levodope v 3-O-metildopo (3-OMD), potencialno škodljiv presnovek levodope. Entakapon je reverzibilen, specifičen in pretežno periferno delujoč zaviralec COMT, ki je namenjen sočasni uporabi z levodopo. Entakapon upočasni izločanje levodope iz krvnega obtoka, kar ima v farmakokinetičnem profilu levodope za posledico povečano površino pod krivuljo (AUC). Skladno s tem je klinični odgovor na vsak posamezni odmerek levodope močnejši in dolgotrajnejši.

Dokazi o terapevtskih učinkih zdravila Stalevo temeljijo na dveh dvojno slepih raziskavah III. faze, v katerih je 376 bolnikov s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja ob vsakem odmerku levodope/zaviralca DDK prejemalo bodisi entakapon ali placebo. Dnevni interval učinkovanja zdravila z ali brez entakapona so bolniki beležili v domači dnevnik. V prvi raziskavi je entakapon povečal dnevno trajanje intervala učinkovanja (»ON«) za 1 h 20 min (CI95%

45 min, 1 h 56 min) glede na izhodiščne vrednosti. To je odgovarjalo povečanju razmerja dnevnega trajanja tega intervala za 8,3 %. Skladno s tem se je dnevno trajanje intervala, ko zdravilo ni delovalo, (»OFF«) pri skupini z entakaponom skrajšalo za 24 %, pri skupini s placebom pa za 0 %. V drugi raziskavi se je srednje razmerje dnevnega trajanja intervala »ON« povečalo za 4,5 % (CI95% 0,93 %, 7,97 %) glede na izhodiščne vrednosti. To odgovarja srednjemu povečanju dnevnega trajanja intervala »ON« za 35 min. Skladno s tem se je dnevno trajanje intervala »OFF« pri skupini z entakaponom skrajšalo za 18 %, pri skupini s placebom pa za 5 %. Ker so učinki tablet zdravila Stalevo enaki kot pri tabletah entakapona 200 mg, uporabljenih sočasno z zdravili karbidope/levodope s standardnim sproščanjem v odgovarjajočih odmerkih, so ti rezultati uporabni tudi za prikaz učinkov zdravila Stalevo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Glavne značilnosti zdravilnih učinkovin

Absorpcija/porazdelitev: Obstajajo znatne interindividualne in intraindividualne razlike v absorpciji levodope, karbidope in entakapona. Tako levodopa kot entakapon se hitro absorbirata in izločata. V primerjavi s levodopo se karbidopa absorbira in izloča nekoliko počasneje. Pri samostojni aplikaciji peroralnega odmerka 200 mg brez ostalih dveh zdravilnih učinkovin je bila biološka uporabnost levodope 15–33 %, karbidope 40–70 %, entakapona pa 35 %. Obroki, ki vsebujejo veliko nevtralnih aminokislin, lahko upočasnijo ali zmanjšajo absorpcijo levodope. Hrana bistveno ne vpliva na absorpcijo entakapona. Volumen porazdelitve tako levodope (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) kot entakapona (Vdss 0,27 l/kg) je zmerno majhen, medtem ko za karbidopo ni podatkov.

Levodopa se le v manjši meri veže na proteine v plazmi (približno 10-30 %), karbidopa pa v približno 36 %, med tem ko se entakapon veže na proteine v plazmi v veliki meri (približno 98 %) - in to pretežno na serumski albumin. V terapevtskih koncentracijah entakapon ne izpodriva drugih zdravilnih učinkovin, ki se vežejo v velikem odstotku (npr. varfarin, salicilna kislina, fenilbutazon ali diazepam), niti ga nobena od teh učinkovin v terapevtskih ali tudi višjih koncentracijah bistveno ne izpodriva.

Biotransformacija in izločanje: Levodopa se v veliki meri presnavlja v različne presnovke, pri čemer sta najpomembnejši presnovni poti dekarboksilacija z dopa dekarboksilazo (DDK) in O-metilacija s katehol-O-metiltransferazo (COMT).

Karbidopa se presnavlja v dva glavna presnovka, ki se izločata v urinu v obliki glukoronida in nekonjugiranih spojin. Karbidopa v nespremenjeni obliki predstavlja 30 % vseh oblik, ki se izločajo v urinu.

Entakapon se skoraj v celoti presnovi, preden se izloči z urinom (10-20 %) in preko žolča/blata (80- 90 %). Glavna presnovna pot je glukuronizacija entakapona in njegovega aktivnega presnovka cis- izomera, ki predstavlja približno 5 % celotne količine v plazmi.

Celokupen očistek levodope se giblje v razponu med 0,55–1,38 l/kg/h, entakapona pa okrog 0,70 l/kg/h. Razpolovni čas izločanja (t1/2) je 0,6–1,3 ure za levodopo, 2–3 ure za karbidopo in 0,4-0,7 ur za entakapon, ob samostojni aplikaciji vsakega posameznega zdravila.

Zaradi kratkega razpolovnega časa izločanja ob ponovnih aplikacijah ne prihaja do večjega kopičenja levodope ali entakapona.

Podatki raziskav in vitro, v katerih so uporabili mikrosomske preparate iz človeških jeter kažejo, da entakapon zavira citokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Zaviralni učinek entakapona na druge vrste izoencimov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A in CYP2C19) pa je bil majhen ali ga sploh ni bilo (glejte poglavje 4.5).

Značilnosti pri bolnikih

Starostniki: Kadar se levodopa daje brez karbidope in entakapona, je pri starejših osebah njena absorpcija večja, izločanje pa počasnejše kot pri mlajših osebah. Vendar pa je pri kombinaciji karbidope z levodopo absorpcija levodope pri starejših in pri mlajših podobna, med tem ko je vrednost AUC pri starejših še vedno 1,5-krat večja zaradi starostno pogojenega zmanjšanega delovanja DDK in nižjega očistka. Med mlajšimi (45-64 let) in starejšimi (65-75 let) osebami ni značilne razlike v AUC vrednostih karbidope ali entakapona.

Spol: Biološka uporabnost levodope je pri ženskah značilno višja kot pri moških. V raziskavah farmakokinetike zdravila Stalevo je biološka uporabnost levodope pri ženskah večja kot pri moških predvsem zaradi razlike v telesni masi, medtem ko pri karbidopi in entakaponu razlike med spoloma ni bilo.

Okvara jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (razred A-B po Child-Pughovi klasifikaciji) je presnova entakapona upočasnjena, zaradi česar pride do povečanih koncentracij entakapona v plazmi tako v fazi absorpcije kot tudi v fazi izločanja (glejte poglavji 4.2 in 4.3). Ni poročil o posebnih raziskavah farmakokinetike karbidope in levodope pri bolnikih z okvaro jeter, vendar pa se priporoča previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter.

Okvara ledvic: Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Ni poročil o posebnih raziskavah farmakokinetike levodope in karbidope pri bolnikih z okvaro ledvic. Vseeno pa priporočajo, da bi pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, pri odmerjanju zdravila Stalevo upoštevali daljši interval (glejte poglavje 4.2).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki za levodopo, karbidopo in entakapon bodisi samostojno ali v kombinaciji, ki so temeljili na standardnih študijah farmakološke varnosti, toksičnosti ponavljajočih se odmerkov, genotoksičnosti ali karcinogenosti, niso pokazali posebnega tveganja za človeka. V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov entakapona poročajo o anemiji, ki nastane verjetno kot posledica lastnosti entakapona, da kelira železo. V zvezi z vplivom na sposobnost razmnoževanja entakapona poročajo o manjši masi ploda in nekoliko zapoznelem razvoju kosti pri zajcih ob sistemski izpostavljenosti koncentracijam znotraj terapevtskega razpona. Tako levodopa kot tudi kombinacija karbidope in levodope so povzročile motnje v razvoju visceralnih organov in skeleta pri zajcih.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

koruzni škrob manitol (E421)

povidon K 30 (E1201)

Filmska obloga:

glicerol (85 odstotkov) (E422) hipromeloza

magnezijev stearat polisorbat 80

rdeči železov oksid (E172) saharoza

titanov dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Stekleničke iz HDPE z za otroke varnim polipropilenskim zamaškom.

Velikosti pakiranj:

10, 30, 100, 130 in 175 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/03/260/034-038

9. DATUM PRVE PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 17. oktober 2003

Datum zadnjega podaljšanja: 17. oktober 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 200 mg levodope, 50 mg karbidope in 200 mg entakapona.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 2,3 mg saharoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Temno rjavo-rdeče ovalne filmsko obložene tablete brez zareze z oznako »LCE 200« na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Stalevo je indicirano odraslih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih zdravljenje z levodopo/zaviralci dopa-dekarboksilaze (DDK) ne stabilizira.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Optimalni dnevni odmerek je treba določiti s pomočjo skrbne titracije levodope pri vsakem posameznem bolniku. Dnevni odmerek naj se po možnosti optimizira z uporabo tablet ustrezne jakosti

– ene od sedmih, ki so na razpolago (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg,

175 mg/43,75 mg/200 mg ali 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).

Bolnikom je treba razložiti, da naj ob vsakem odmerku vzamejo samo eno tableto zdravila Stalevo. Pri bolnikih, ki dobivajo manj kot 70-100 mg karbidope dnevno, obstaja večja verjetnost pojava slabosti in bruhanja. Izkušnje z dnevnim odmerkom karbidope večjim od 200 mg so skope, maksimalni priporočeni dnevni odmerek entakapona pa je 2000 mg. To pomeni, da znaša maksimalni odmerek

10 tablet na dan zdravila Stalevo jakosti 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg in 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet zdravila Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg je enako 375 mg karbidope na dan. V skladu s tem dnevnim odmerkom karbidope je maksimalni priporočeni dnevni odmerek zdravila Stalevo

175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tablet na dan in zdravila Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet dnevno.

Običajno naj bi se zdravilo Stalevo uporabljalo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo ustrezne odmerke zaviralcev DDK s standardnim sproščanjem levodope in entakapona.

Kako preusmeriti bolnike, ki prejemajo levodopo/zaviralce DDK (karbidopo ali benzerazid) in entakapon tablete, na zdravilo Stalevo

a.Bolniki, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo s standardnim sproščanjem v odmerkih, ki po jakosti ustrezajo tabletam zdravila Stalevo, lahko neposredno preidejo na uporabo tablet zdravilo Stalevo.

Na primer bolnik, ki prejema po eno tableto 200 mg/50 mg levodope/karbidope z eno tableto entakapona 200 mg 4-krat dnevno, lahko jemlje eno 200 mg/50 mg/200 mg tableto zdravila Stalevo 4- krat dnevno namesto običajnih odmerkov levodope/karbidope in entakapona.

b.Ob uvajanju terapije z zdravilom Stalevo pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/karbidopo v odmerkih, ki se razlikujejo od tablet zdravila Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg (ali 50 mg/12,5 mg/200 mg ali 75 mg/18,75 mg/200 mg ali 100 mg/25 mg/200 mg ali

125 mg/31,25 mg/200 mg ali 175 mg/43,75 mg/200 mg ali 150 mg/37,5 mg/200 mg), je treba za dosego optimalnega kliničnega odgovora odmerjanje zdravila Stalevo skrbno titrirati. Ob uvedbi zdravljenja je treba zdravilo Stalevo prilagoditi tako, da kar najbolj odgovarja skupnemu do sedaj uporabljanemu dnevnemu odmerku levodope.

c.Ko se zdravljenje z zdravilom Stalevo uvaja pri bolnikih, ki trenutno prejemajo entakapon in levodopo/benzerazid s standardnim sproščanjem, je treba odmerjanje levodope/benzerazida eno noč ukiniti in naslednje jutro začeti dajati zdravilo Stalevo. Začetni odmerek zdravila Stalevo naj zagotavlja enako ali nekoliko (5-10 %) večjo količino levodope.

Kako preusmeriti bolnike, ki trenutno ne prejemajo entakapona, na zdravilo Stalevo

O uvedbi zdravljenja z zdravilom Stalevo z odmerki, ki ustrezajo obstoječi terapiji, velja razmisliti pri nekaterih bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja, ki jih trenutno zdravljenje s standardnim sproščanjem levodope/zaviralci DDK ne stabilizira. Neposreden prehod z levodope/zaviralcev DDK na zdravilo Stalevo pa ni priporočljiv pri bolnikih z diskinezijo ali pri tistih z dnevnim odmerkom levodope nad 800 mg. Pri takih bolnikih je priporočljivo pred prehodom na zdravilo Stalevo uvesti zdravljenje z entakaponom kot samostojnim zdravljenjem (entakapon v obliki tablet), odmerek levodope pa po potrebi prilagoditi.

Entakapon poveča učinek levodope. Zato bo morda potrebno v prvih dneh oziroma prvih tednih po uvedbi zdravljenja z zdravilom Stalevo, zlasti pri bolnikih z diskinezijo zmanjšati odmerek levodope za 10-30 %. Dnevni odmerek levodope se lahko zmanjša s podaljšanjem odmernega obdobja in/ali z zmanjšanjem količine levodope na odmerek, glede na klinično stanje bolnika.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem

Kadar je potreben večji odmerek levodope, se je treba odločiti za pogostejše odmerjanje in/ali uporabiti zdravilo Stalevo drugačne (večje) jakosti, seveda v mejah priporočenega odmerjanja.

Kadar je potreben manjši odmerek levodope, se skupni dnevni odmerek zdravila Stalevo zmanjša bodisi z manj pogostimi odmerki, tako da se podaljša interval med posameznimi odmerki, ali pa z uporabo zdravila Stalevo manjše jakosti.

Če se sočasno s tabletami zdravila Stalevo uporabljajo druga zdravila z levodopo, je treba upoštevati priporočila o največjem dovoljenem odmerjanju.

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Stalevo: Če je zdravljenje z zdravilom Stalevo (levodopa/karbidopa/entakapon) prekinjeno, bolnik pa namesto tega začne prejemati terapijo z levodopo/zaviralci DDK brez entakapona, je treba za dosego zadovoljive ravni obvladovanja parkinsonskih simptomov prilagoditi odmerjanje drugih antiparkinsonikov, zlasti levodope.

Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila Stalevo pri otrocih starih do 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši bolniki: Prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih ni potrebno.

Bolniki z okvaro jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter se priporoča previdnost pri uporabi zdravila Stalevo. Lahko da bo potrebno zmanjšati odmerek (glejte poglavje 5.2.). Za hudo okvaro jeter glejte poglavje 4.3.

Bolniki z okvaro ledvic: Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Študije, v katerih bi posebej preučevali farmakokinetiko levodope in karbidope pri bolnikih z ledvično insuficienco niso bile izvedene, zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom s hudo prizadetostjo ledvic kot tudi tistim, ki se zdravijo z dializo (glejte poglavje 5.2.).

Način uporabe

Tableta se vzame peroralno med jedjo ali na prazen želodec (glejte poglavje 5.2). Ena tableta vsebuje enkratni terapevtski odmerek, tablete pa se smejo jemati le cele.

4.3 Kontraindikacije

-preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

-huda okvara jeter

-glavkom z zaprtim zakotjem (angularni glavkom)

-feokromocitom

-sočasna uporaba zdravila Stalevo z neselektivnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO-A in MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin)

-sočasna uporaba selektivnega zaviralca MAO-A in selektivnega zaviralca MAO-B (glejte poglavje 4.5)

-nevroleptični maligni sindrom (NMS) in/ali netravmatska rabdomioliza v preteklosti

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

-Zdravilo Stalevo se ne priporoča za zdravljenje ekstrapiramidnih reakcij, ki jih povzročajo zdravila.

-Previdnost je potrebna tudi pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom z ishemično boleznijo srca, s hudim kardiovaskularnim ali pljučnim obolenjem, bronhialno astmo, boleznijo ledvic ali žlez z notranjim izločanjem, kot tudi tistim, ki so kdaj v preteklosti imeli želodčno razjedo ali konvulzije.

-Pri bolnikih z anamnezo miokardnega infarkta, ki imajo rezidualne preddvorne nodalne ali prekatne motnje srčnega ritma, je treba delovanje srca še posebej skrbno spremljati v obdobju prilagajanja začetnega odmerka.

-Vse bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Stalevo, je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do psihičnih sprememb, depresije s samomorilnimi nagnjenji ter drugih resnih oblik antisocialnega vedenja. Pri zdravljenju bolnikov s preteklo ali obstoječo psihozo je potrebna previdnost.

-Sočasno dajanje antipsihotikov, ki delujejo kot zaviralci dopaminskih receptorjev, zlasti pa antagonistov receptorjev D2, zahteva previdnost, bolnika pa je treba skrbno spremljati, če bi prišlo do izgube antiparkinsonskega učinka ali poslabšanja parkinsonskih simptomov.

-Bolniki s kroničnim glavkomom odprtega zakotja se ob primerni previdnosti lahko zdravijo z zdravilom Stalevo, pod pogojem, da je intraokularni tlak dobro obvladovan in da bolnika skrbno spremljamo, če bi se pojavile spremembe v intraokularnem tlaku.

-Zdravilo Stalevo lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo. Zato je potrebna previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom, ki jemljejo druga zdravila, ki lahko povzročajo ortostatsko hipotenzijo.

-Entakapon v kombinaciji z levodopo povezujejo s pojavom zaspanosti in nenadnega spanca pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, zaradi česar je potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji (glejte poglavje 4.7).

-V kliničnih raziskavah so bili neželeni dopaminergični učinki (npr. diskinezija) pogostejši pri bolnikih, ki so prejemali entakapon in agoniste dopamina (kot je bromokriptin), selegilin ali amantadin, kot pa pri tistih, ki so prejemali to kombinacijo s placebom. Kadar zdravilo Stalevo nadomešča terapijo pri bolniku, ki trenutno ne prejema entakapona, bo odmerke drugih antiparkinsonskih zdravil morda treba ustrezno prilagoditi.

-Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo redko opažajo pojav rabdomiolize, ki bi bila posledica hude diskinezije ali malignega nevroleptičnega sindroma (NMS). Zato je treba vsako nenadno zmanjšanje odmerka ali ukinitev levodope skrbno spremljati, zlasti pri bolnikih, ki prejemajo tudi nevroleptike. Za NMS, vključno z rabdomiolizo in hipertermijo, so značilni motorični simptomi (otrplost, mioklonus, tresenje), spremembe duševnega stanja (npr. vznemirjenost, zmedenost, koma), hipertermija, disfunkcija avtonomnega živčevja (tahikardija, labilen krvni tlak) in povišana vrednost serumske kreatin fosfokinaze. V posameznih primerih so lahko prisotni le nekateri od teh simptomov in/ali izsledkov preiskav. Za ustrezno obravnavo NMS je pomembna zgodnja diagnoza. Ob nenadni ukinitvi antiparkinsonikov poročajo o pojavu sindroma podobnega malignemu nevroleptičnemu sindromu, ki vključuje otrplost mišic, povišano telesno temperaturo, duševne spremembe in povišane vrednosti serumske kreatin fosfokinaze. V kontroliranih raziskavah z nenadno ukinitvijo entakapona ne poročajo o pojavu bodisi NMS bodisi rabdomiolize v povezavi z entakaponskim zdravljenjem. Od uvedbe entakapona na tržišče poročajo o posameznih primerih NMS, zlasti po nenadnem zmanjšanju ali ukinitvi entakapona in drugih sočasnih dopaminergičnih zdravil. Zdravnik, ki predpisuje zdravilo, mora biti previden, kadar bolniku, ki se je do nedavnega zdravil z zdravilom Stalevo, to terapijo nadomešča z levodopo/zaviralci DDK brez etakapona ali z drugo dopaminergično terapijo. Kadar je to potrebno, naj se zdravilo Stalevo nadomesti z levodopo in zaviralcem DDK brez entakapona postopoma, morda pa bo tudi potrebno povečati odmerek levodope.

-Če je potrebna splošna anestezija, se lahko terapija z zdravilom Stalevo nadaljuje vse dokler sme bolnik jemati tekočine in zdravila peroralno. Če je treba terapijo začasno prekiniti, se lahko zdravljenje z zdravilom Stalevo nadaljuje z enakim režimom odmerjanja kot pred prekinitvijo takoj, ko je možna peroralna aplikacija.

-Med dolgotrajnejšim zdravljenjem z zdravilom Stalevo je priporočljivo občasno testirati delovanje jeter, srčno-žilnega sistema in ledvic.

-Da ne bi prišlo do čezmerne izgube telesne mase, je pri bolnikih z diarejo priporočljivo spremljanje telesne mase. Dolgotrajna ali trdovratna diareja, do katere pride med uporabo entakapona, je lahko znak kolitisa. V primeru dolgotrajne ali trdovratne diareje je treba zdravljenje prekiniti in razmisliti o ustreznem zdravljenju in preiskavah.

-Bolnike je treba redno spremljati zaradi možnosti razvoja motenj pri obvladovanju impulzov. Bolnike in njihove skrbnike je treba opozoriti, da pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Stalevo, lahko pride do vedenjskih simptomov, ki so znak motenj pri obvladovanju impulzov, kar vključuje patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno prenajedanje. Če pride do takih simptomov, je treba pregledati ustreznost zdravljenja.

-Za bolnike, ki izkusijo progresivno anoreksijo, astenijo ali zmanjšanje telesne mase v relativno kratkem obdobju, je treba razmisliti o splošnem zdravniškem pregledu, vključno z delovanjem jeter.

-Levodopa/karbidopa lahko povzročita lažno pozitivne rezultate, če se za testiranje ketonov uporablja testni trak. S prevretjem urinskega vzorca se tej reakciji ne izognemo. Uporaba metod z glukoza-oksidazo lahko povzroči lažno negativne rezultate za glikozurijo.

-Zdravilo Stalevo vsebuje saharozo, zato bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so intoleranca za fruktozo, malabsorpcija glukoze-galaktoze ali pomanjkanje saharaze-izomaltaze, ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Drugi antiparkinsoniki: Do sedaj niso znane nobene interakcije, ki bi omejevale sočasno uporabo standardnih antiparkinsonikov in zdravila Stalevo. Visoki odmerki entakapona lahko vplivajo na absorpcijo karbidope. Vendar pa ob priporočenem terapevtskem režimu (200 mg etakapona do 10-krat dnevno) niso opazili nobenih interakcij s karbidopo. Interakcije med entakaponom in selegilinom so proučevali v raziskavah z večkratnimi odmerki pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so bili zdravljeni z levodopo/zaviralci DDK in niso ugotovili nobenih interakcij. Ob sočasni uporabi z zdravilom Stalevo skupni dnevni odmerek selegilina ne sme presegati 10 mg.

Previdnost je potrebna, kadar se sočasno z levodopo uporabljajo naslednje zdravilne učinkovine:

Antihipertenzivi: Kadar se levodopa uvede v zdravljenje bolnikov, ki že prejemajo antihipertenzive, lahko pride do simptomatske posturalne hipotenzije. Morda bo potrebno prilagoditi odmerek antihipertenziva.

Antidepresivi: Redka poročila navajajo reakcije, ki vključujejo hipertenzijo in diskinezijo v povezavi s sočasno uporabo tricikličnih antidepresivov in levodope/karbidope. Interakcije med entakaponom in imipraminom ter med entakaponom in moklobemidom so proučevali v raziskavah z enkratnimi odmerki pri zdravih prostovoljcih. Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Znatno število bolnikov s Parkinsonovo boleznijo so zdravili s kombinacijo levodope, karbidope in entakapona ter mnogimi zdravilnimi učinkovinami, vključno z zaviralci MAO-A, tricikličnimi antidepresivi, zaviralci ponovnega privzema noradrenalina, kot so dezipramin, maprotilin in venlafaksin, ter zdravila, ki se presnavljajo preko COMT (npr. učinkovine, ki imajo v svoji strukturi katehol, paroksetin). Farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Vseeno pa je potrebna previdnost, kadar se ta zdravila uporabljajo sočasno z zdravilom Stalevo (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Druge zdravilne učinkovine: Antagonisti dopaminskih receptorjev (npr. nekateri antipsihotiki in antiemetiki), fenitoin in papaverin lahko zmanjšajo terapevtski učinek levodope. Bolnike, ki jemljejo ta zdravila poleg zdravila Stalevo, je treba skrbno spremljati zaradi morebitnega zmanjšanja terapevtskega odgovora.

Ker ima entakapon afiniteto za citokrom P450 2C9 in vitro (glejte poglavje 5.2), lahko zdravilo Stalevo potencialno vpliva na delovanje učinkovin katerih presnova je odvisna od tega izoencima, kot je to S-varfarin. Vendar pa v raziskavi interakcij pri zdravih prostovoljcih entakapon ni povzročil spremembe plazemskih koncentracij S-varfarina, med tem, ko so se vrednosti AUC R-varfarina povečale v povprečju za 18 % [CI90 11-26 %]. Vrednosti INR so se povečale v povprečju za 13 % [CI90 6-19 %]. Zato je pri bolnikih, ki prejemajo varfarin ob uvedbi zdravila Stalevo priporočljivo nadzorovati vrednost INR.

Druge oblike interakcij: Ker levodopa tekmuje (kompetitira) z nekaterimi aminokislinami, je lahko pri nekaterih bolnikih, ki uživajo visoko proteinsko dieto, absorpcija zdravila Stalevo motena.

Levodopa in entakapon lahko v prebavnem traktu tvorita kelate z železom. Zato je treba pri jemanju zdravila Stalevo in železovih pripravkov upoštevati najmanj 2-3 urni razmak med obema zdraviloma (glejte poglavje 4.8).

Podatki in vitro: Entakapon se veže na vezavno mesto II v humanem albuminu, kamor se vežejo še mnoga druga zdravila, vključno z diazepamom in ibuprofenom. In vitro raziskave kažejo, da ob terapevtskih koncentracijah zdravila ni pričakovati večjega spodrivanja. Glede na to do sedaj niso bile ugotovljene tovrstne interakcije.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi kombinacije levodope/karbidope/entakapona pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv posameznih učinkovin na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje za človeka ni znano. Zdravila Stalevo ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če koristi za mater ne odtehtajo morebitnega tveganja za plod.

Dojenje

Levodopa se izloča v materino mleko. Zdravljenje z levodopo dokazano suprimira laktacijo. Karbidopa in entakapon sta se izločala v mleku živali, ni pa znano, ali se izločata tudi v materino mleko. Varnost levodope, karbidope ali entakapona za dojene novorojence/otroke ni znana. Med zdravljenjem z zdravilom Stalevo je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

V predkliničnih študijah s samo entakaponom, karbidopo ali levodopo niso opazili neželenih učinkov

na plodnost. Študij na živalih o vplivu kombinacije entakapona, karbidope in levodope na plodnost niso opravili.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Stalevo ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Levodopa, karbidopa in entakapon skupaj lahko povzročajo vrtoglavico in simptomatsko ortostatsko hipotenzijo. Zato je pri vožnji in upravljanju s stroji potrebna previdnost.

Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Stalevo in navajajo pojav zaspanosti in nenadnega spanca, je treba odsvetovati da vozijo ali se udejstvujejo v dejavnostih, pri katerih lahko zaradi zmanjšane pozornosti sebe ali druge izpostavljajo nevarnosti resne poškodbe ali smrti (npr. upravljanje s stroji), vse dokler te epizode ne minejo (glejte poglavje 4.4).

4.8 Neželeni učinki

a. Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Stalevo, so diskinezija, ki se pojavi pri približno 19 % bolnikov; gastrointestinalni simptomi vključno z navzeo in drisko, ki se pojavijo pri 15 % oz. 12 % bolnikov, bolečina mišic, mišično-skeletna bolečina in bolečina vezivnega tkiva, ki se pojavi pri približno 12 % bolnikov; neškodljivo rdečkastorjavkasto obarvanje urina (kromaturija), ki se pojavi pri približno 10 % bolnikov. Huda neželena učinka, gastrointestinalne krvavitve (občasno) in angioedem (redko), so opredelili v kliničnih preskušanjih z zdravilom Stalevo ali entakapon v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze. Pri zdravilu Stalevo se lahko pojavi huda oblika hepatitisa s pretežno holestatskimi značilnostmi, rabdomioliza in nevroleptični maligni sindrom, čeprav v podatkih s kliničnega preskušanja niso opredelili nobenega primera.

b. Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki v nadaljevanju, našteti v preglednici 1, so bili zbrani iz združenih podatkov iz enajstih dvojno slepih kliničnih preskušanj, ki so zajela 3.230 bolnikov (1.810 zdravljenih z zdravilom Stalevo ali entakaponom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze, in 1.420 zdravljenih s placebom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze ali kabergolinom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze), in iz podatkov v obdobju trženja, od uvedbe entekapona za kombinirano uporabo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti po naslednjem dogovoru: Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznani (ni jih možno oceniti z razpoložljivimi podatki, saj ustrezna ocena iz kliničnih preskušanj ali epidemioloških študij ni mogoča).

Preglednica 1. Neželeni učinki

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

*Neželeni učinki, ki se v glavnem pripisujejo entakaponu ali so z entakaponom pogostejši (z razliko v pogostnosti vsaj 1 % po podatkih iz kliničnih preskušanj) kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze. Glejte poglavje c.

**Stopnja incidence miokardnega infarkta in drugih dogodkov ishemičnih srčnih bolezni (0,43 % in 1,54 %) so izpeljani iz analize 13 dvojno slepih študij, ki so zajemale 2.082 bolnikov z motorno fluktuacijo ob koncu odmerjanja ob prejemanju entakapona.

c. Opis izbranih neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki se pripisujejo pretežno entakaponu ali pa so z njim bolj pogosti kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze, so označeni z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b. Nekateri od teh neželenih učinkov so povezani z večjo dopaminergično aktivnostjo (npr. diskinezija, navzea in bruhanje) in se pogosto pojavijo ob začetku zdravljenja. Zmanjšanje odmerka levodope zmanjša resnost in pogostnost teh dopaminergičnih reakcij. Znano je, da se lahko nekateri neželeni učinki pripišejo neposredno zdravilni učinkovini entakapon, vključno z drisko in rdečkasto-rjavkastim obarvanjem urina. V nekaterih primerih povzroči entakapon tudi obarvanje npr. kože, nohtov, las in znoja. Drugi neželeni učinki z zvezdico v preglednici 1, poglavje 4.8b, so označeni na podlagi bodisi pogostejše pojavnosti (pri čemer je razlika v pogostnosti vsaj 1 %) v podatkih iz kliničnih preskušanj z entakaponom kot samo z levodopo/zaviralcem dekarboksilaze ali posameznih primerov varnostnih poročil, prejetih po uvedbi entakapona na trg.

Redko so se ob levodopi/karbodopi pojavile konvulzije, vendar pa vzročna zveza z levodopo/karbidopo ni bila potrjena.

Motnje pri obvladovanju impulzov: Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravljenji, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Stalevo, lahko pride do patološkega hazardiranja, povečanega libida, hiperseksualnosti, kompulzivnega zapravljanja ali nakupovanja, prenajedanja ali kompulzivnega prenajedanja (glejte poglavje 4.4).

Entakapon v povezavi z levodopo povezujejo s posameznimi primeri pretirane somnolence čez dan in epizod nenadnega spanja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Podatki v obdobju trženja vključujejo posamične primere prevelikega odmerjanja s poročanim najvišjim dnevnim odmerkom levodope in entakapona najmanj 10.000 mg oz. 40.000 mg. Akutni simptomi in znaki teh primerov prevelikega odmerjanja zajemajo nemir, zmedenost, komo, bradikardijo, ventrikularno tahikardijo, obliko dihanja Cheyne-Stokes, obarvanje kože, jezika, očesne veznice in kromaturija. Ukrepi pri akutnem prevelikem odmerjanju zdravila Stalevo so podobni kot pri akutnem prevelikem odmerjanju levodope. Vendar pa piridoksin ni učinkovit kot protisredstvo za delovanje zdravila Stalevo. Svetuje se hospitalizacija s splošnimi podpornimi ukrepi, takojšnjim izpiranjem želodca in večkratnimi odmerki aktivnega oglja v času zdravljenja. To lahko pospeši odstranjevanje entakapona s tem, da zmanjšuje njegovo absorpcijo/resorpcijo iz prebavnega trakta. Ustreznost delovanja dihal, krvnega obtoka in ledvic je treba skrbno nadzorovati in po potrebi uvesti odgovarjajoče podporne ukrepe. Uvesti je treba tudi nadzor z EKG in bolnika skrbno spremljati zaradi morebitnega pojava aritmij. Po potrebi je treba uvesti zdravljenje z ustreznimi antiaritmiki. Upoštevati je treba možnost, da je bolnik vzel poleg zdravila Stalevo še druga zdravila. Koristnost dialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja ni znana.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiparkinsonik, dopa in derivati dope, oznaka ATC: N04BA03

V skladu z dosedanjimi ugotovitvami so simptomi Parkinsonove bolezni povezani z izgubo dopamina v progastem telesu (corpus striatum). Dopamin ne prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Levodopa, prekurzor v sintezi dopamina, prehaja skozi krvno-možgansko pregrado in lajša simptome bolezni. Ker se levodopa večinoma presnavlja periferno, le majhen delež odmerka doseže osrednji živčni sistem, kadar se levodopa uporablja brez zaviralcev encimov, ki sodelujejo pri presnovi.

Karbidopa in benzerazid so periferni zaviralci DDK, ki zmanjšujejo periferno presnovo levodope v dopamin, zaradi česar je večja količina levodope na razpolago v možganih. Kadar se dekarboksilacija levodope zmanjša s pomočjo sočasne uporabe zaviralca DDK, se lahko uporabi manjši odmerek levodope, s tem pa se zmanjša incidenca neželenih učinkov, kot je npr. bruhanje.

Po zavrtju dekarboksilaze z zaviralcem DDK postane katehol-O-metiltransferaza (COMT) glavna periferna pot presnove, ki katalizira pretvorbo levodope v 3-O-metildopo (3-OMD), potencialno škodljiv presnovek levodope. Entakapon je reverzibilen, specifičen in pretežno periferno delujoč zaviralec COMT, ki je namenjen sočasni uporabi z levodopo. Entakapon upočasni izločanje levodope iz krvnega obtoka, kar ima v farmakokinetičnem profilu levodope za posledico povečano površino pod krivuljo (AUC). Skladno s tem je klinični odgovor na vsak posamezni odmerek levodope močnejši in dolgotrajnejši.

Dokazi o terapevtskih učinkih zdravila Stalevo temeljijo na dveh dvojno slepih raziskavah III. faze, v katerih je 376 bolnikov s Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami na koncu odmernega obdobja ob vsakem odmerku levodope/zaviralca DDK prejemalo bodisi entakapon ali placebo. Dnevni interval učinkovanja zdravila z ali brez entakapona so bolniki beležili v domači dnevnik. V prvi raziskavi je entakapon povečal dnevno trajanje intervala učinkovanja (»ON«) za 1 h 20 min (CI95%

45 min, 1 h 56 min) glede na izhodiščne vrednosti. To je odgovarjalo povečanju razmerja dnevnega trajanja tega intervala za 8,3 %. Skladno s tem se je dnevno trajanje intervala, ko zdravilo ni delovalo, (»OFF«) pri skupini z entakaponom skrajšalo za 24 %, pri skupini s placebom pa za 0 %. V drugi raziskavi se je srednje razmerje dnevnega trajanja intervala »ON« povečalo za 4,5 % (CI95% 0,93 %, 7,97 %) glede na izhodiščne vrednosti. To odgovarja srednjemu povečanju dnevnega trajanja intervala »ON« za 35 min. Skladno s tem se je dnevno trajanje intervala »OFF« pri skupini z entakaponom skrajšalo za 18 %, pri skupini s placebom pa za 5 %. Ker so učinki tablet zdravila Stalevo enaki kot pri tabletah entakapona 200 mg, uporabljenih sočasno z zdravili karbidope/levodope s standardnim sproščanjem v odgovarjajočih odmerkih, so ti rezultati uporabni tudi za prikaz učinkov zdravila Stalevo.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Glavne značilnosti zdravilnih učinkovin

Absorpcija/porazdelitev: Obstajajo znatne interindividualne in intraindividualne razlike v absorpciji levodope, karbidope in entakapona. Tako levodopa kot entakapon se hitro absorbirata in izločata. V primerjavi s levodopo se karbidopa absorbira in izloča nekoliko počasneje. Pri samostojni aplikaciji peroralnega odmerka 200 mg brez ostalih dveh zdravilnih učinkovin je bila biološka uporabnost levodope 15–33 %, karbidope 40–70 %, entakapona pa 35 %. Obroki, ki vsebujejo veliko nevtralnih aminokislin, lahko upočasnijo ali zmanjšajo absorpcijo levodope. Hrana bistveno ne vpliva na absorpcijo entakapona. Volumen porazdelitve tako levodope (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) kot entakapona (Vdss 0,27 l/kg) je zmerno majhen, medtem ko za karbidopo ni podatkov.

Levodopa se le v manjši meri veže na proteine v plazmi (približno 10-30 %), karbidopa pa v približno 36 %, med tem ko se entakapon veže na proteine v plazmi v veliki meri (približno 98 %) - in to pretežno na serumski albumin. V terapevtskih koncentracijah entakapon ne izpodriva drugih zdravilnih učinkovin, ki se vežejo v velikem odstotku (npr. varfarin, salicilna kislina, fenilbutazon ali diazepam), niti ga nobena od teh učinkovin v terapevtskih ali tudi višjih koncentracijah bistveno ne izpodriva.

Biotransformacija in izločanje: Levodopa se v veliki meri presnavlja v različne presnovke, pri čemer sta najpomembnejši presnovni poti dekarboksilacija z dopa dekarboksilazo (DDK) in O-metilacija s katehol-O-metiltransferazo (COMT).

Karbidopa se presnavlja v dva glavna presnovka, ki se izločata v urinu v obliki glukoronida in nekonjugiranih spojin. Karbidopa v nespremenjeni obliki predstavlja 30 % vseh oblik, ki se izločajo v urinu.

Entakapon se skoraj v celoti presnovi, preden se izloči z urinom (10-20 %) in preko žolča/blata (80- 90 %). Glavna presnovna pot je glukuronizacija entakapona in njegovega aktivnega presnovka cis- izomera, ki predstavlja približno 5 % celotne količine v plazmi.

Celokupen očistek levodope se giblje v razponu med 0,55–1,38 l/kg/h, entakapona pa okrog 0,70 l/kg/h. Razpolovni čas izločanja (t1/2) je 0,6–1,3 ure za levodopo, 2–3 ure za karbidopo in 0,4-0,7 ur za entakapon, ob samostojni aplikaciji vsakega posameznega zdravila.

Zaradi kratkega razpolovnega časa izločanja ob ponovnih aplikacijah ne prihaja do večjega kopičenja levodope ali entakapona.

Podatki raziskav in vitro, v katerih so uporabili mikrosomske preparate iz človeških jeter kažejo, da entakapon zavira citokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Zaviralni učinek entakapona na druge vrste izoencimov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A in CYP2C19) pa je bil majhen ali ga sploh ni bilo (glejte poglavje 4.5).

Značilnosti pri bolnikih

Starostniki: Kadar se levodopa daje brez karbidope in entakapona, je pri starejših osebah njena absorpcija večja, izločanje pa počasnejše kot pri mlajših osebah. Vendar pa je pri kombinaciji karbidope z levodopo absorpcija levodope pri starejših in pri mlajših podobna, med tem ko je vrednost AUC pri starejših še vedno 1,5-krat večja zaradi starostno pogojenega zmanjšanega delovanja DDK in nižjega očistka. Med mlajšimi (45-64 let) in starejšimi (65-75 let) osebami ni značilne razlike v AUC vrednostih karbidope ali entakapona.

Spol: Biološka uporabnost levodope je pri ženskah značilno višja kot pri moških. V raziskavah farmakokinetike zdravila Stalevo je biološka uporabnost levodope pri ženskah večja kot pri moških predvsem zaradi razlike v telesni masi, medtem ko pri karbidopi in entakaponu razlike med spoloma ni bilo.

Okvara jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (razred A-B po Child-Pughovi klasifikaciji) je presnova entakapona upočasnjena, zaradi česar pride do povečanih koncentracij entakapona v plazmi tako v fazi absorpcije kot tudi v fazi izločanja (glejte poglavji 4.2 in 4.3). Ni poročil o posebnih raziskavah farmakokinetike karbidope in levodope pri bolnikih z okvaro jeter, vendar pa se priporoča previdnost pri dajanju zdravila Stalevo bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter.

Okvara ledvic: Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Ni poročil o posebnih raziskavah farmakokinetike levodope in karbidope pri bolnikih z okvaro ledvic. Vseeno pa priporočajo, da bi pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, pri odmerjanju zdravila Stalevo upoštevali daljši interval (glejte poglavje 4.2).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki za levodopo, karbidopo in entakapon bodisi samostojno ali v kombinaciji, ki so temeljili na standardnih študijah farmakološke varnosti, toksičnosti ponavljajočih se odmerkov, genotoksičnosti ali karcinogenosti, niso pokazali posebnega tveganja za človeka. V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov entakapona poročajo o anemiji, ki nastane verjetno kot posledica lastnosti entakapona, da kelira železo. V zvezi z vplivom na sposobnost razmnoževanja entakapona poročajo o manjši masi ploda in nekoliko zapoznelem razvoju kosti pri zajcih ob sistemski izpostavljenosti koncentracijam znotraj terapevtskega razpona. Tako levodopa kot tudi kombinacija karbidope in levodope so povzročile motnje v razvoju visceralnih organov in skeleta pri zajcih.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

koruzni škrob manitol (E421)

povidon K 30 (E1201)

Filmska obloga:

glicerol (85 odstotkov) (E422) hipromeloza

magnezijev stearat polisorbat 80

rdeči železov oksid (E172) saharoza

titanov dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Stekleničke iz HDPE z za otroke varnim polipropilenskim zamaškom.

Velikosti pakiranj:

10, 30, 100, 130 in 175 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/03/260/019-023

9. DATUM PRVE PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 17. oktober 2003

Datum zadnjega podaljšanja: 17. oktober 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.eu