Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion) (thalidomide) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L04AX02

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaThalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion)
ATC kodaL04AX02
Substancathalidomide
ProizvajalecCelgene Europe Limited  

1.IME ZDRAVILA

Thalidomide Celgene 50 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena kapsula vsebuje 50 mg talidomida.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Kapsule, motno bele barve, z oznako „Thalidomide Celgene 50 mg“.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Thalidomide Celgene v kombinaciji z melfalanom in prednizonom za primarno zdravljenje bolnikov z nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom, starih ≥ 65 let, ali za bolnike, pri katerih zdravljenje z visokimi odmerki kemoterapije ni primerno.

Zdravilo Thalidomide Celgene se predpisuje in izdaja v skladu s programom Thalidomide Celgene za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavje 4.4).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Thalidomide Celgene lahko začne in nadzira samo zdravnik, ki ima strokovno znanje za ravnanje z imunomodulatorji ali kemoterapevtiki in popolnoma razume tveganja zdravljenja s talidomidom ter zahteve glede nadzorovanja.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek

Priporočeni odmerek talidomida je 200 mg na dan peroralno.

Dovoljenih je največ 12 ciklov po 6 tednov (42 dni).

Preglednica 1: Začetni odmerki talidomida v kombinaciji z melfalanom in prednizonom

Starost

Absolutno število

 

Število

talidomida,b

melfalanc,d,e

prednizonf

(leta)

nevtrofilcev

 

trombocitov

 

 

 

 

(ANC)

 

(/µl)

 

 

 

 

(/µl)

 

 

 

 

 

≤ 75

≥ 1.500

IN

≥ 100.000

200 mg na

0,25 mg/kg

2 mg/kg na

 

 

 

 

dan

na dan

dan

≤ 75

< 1.500, vendar

ALI

< 100.000,

200 mg na

0,125 mg/kg

2 mg/kg na

 

≥ 1.000

 

vendar ≥ 50.000

dan

na dan

dan

> 75

≥ 1.500

IN

≥ 100.000

100 mg na

0,20 mg/kg

2 mg/kg na

 

 

 

 

dan

na dan

dan

> 75

< 1.500, vendar

ALI

< 100.000,

100 mg na

0,10 mg/kg

2 mg/kg na

 

≥ 1.000

 

vendar ≥ 50.000

dan

na dan

dan

aTalidomid se daje enkrat na dan pred spanjem od 1. do 42. dne vsakega 42-dnevnega cikla.

bZnano je, da zaradi sedativnega učinka, povezanega s talidomidom, dajanje pred spanjem na splošno izboljša prenašanje.

cMelfalan se daje enkrat na dan od 1. do 4. dne vsakega 42-dnevnega cikla.

dOdmerjanje melfalana: zmanjšajte odmerek za 50 % pri zmerni (očistek kreatinina: ≥ 30, vendar < 50 ml/min) ali hudi (CrCl: < 30ml/min) insuficienci ledvic.

eNajvečji dnevni odmerek melfalana: 24 mg (osebe, stare ≤ 75 let) ali 20 mg (osebe, stare > 75).

fPrednizon se daje enkrat na dan od 1. do 4. dne vsakega 42-dnevnega cikla.

Bolnike je treba nadzorovati za: trombembolične dogodke, periferno nevropatijo, izpuščaje/kožne reakcije, bradikardijo, sinkopo, somnolenco, nevtropenijo in trombocitopenijo (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Glede na stopnjo toksičnosti po splošnih merilih Nacionalnega inštituta za raka (NCI CTC - National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) bo morda potrebna odložitev, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja.

Trombembolični dogodki

Tromboprofilakso je treba dajati vsaj prvih pet mesecev zdravljenja, še zlasti pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za nastanek tromboze. Priporočiti morate uporabo profilaktičnih antitrombotikov, kakršni so nizkomolekularni heparini ali varfarin. O uvajanju zaščitnih ukrepov proti trombozi se morate odločiti po skrbni oceni dejavnikov tveganja pri posameznem bolniku (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.8).

Če se pri bolniku pojavijo katerikoli trombembolični dogodki, morate zdravljenje ukiniti in pričeti s standardno antikoagulacijsko terapijo. Ko se bolnika stabilizira z antikoagulacijskim zdravljenjem in so odpravljeni vsi zapleti trombemboličnega dogodka, se lahko ponovno prične zdravljenje s talidomidom v prvotnem odmerku, odvisno od ocene tveganja in koristi. Med zdravljenjem s talidomidom naj bolnik nadaljuje z antikoagulacijsko terapijo.

Nevtropenija

Redno je treba kontrolirati število belih krvničk in diferencialno krvno sliko v skladu z onkološkimi smernicami, zlasti pri bolnikih, ki so nagnjeni k nevtropeniji. Glede na stopnjo NCI CTC bo morda potrebna odložitev, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja.

Trombocitopenija

Redno je treba kontrolirati število trombocitov v skladu z onkološkimi smernicami. Glede na stopnjo NCI CTC bo morda potrebna odložitev, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja.

Periferna nevropatija

Spremembe odmerka zaradi periferne nevropatije so opisane v preglednici 2.

Preglednica 2: Priporočene spremembe odmerkov za nevropatijo, povezano z zdravilom

Thalidomide Celgene za primarno zdravljenje diseminiranega plazmocitoma

Resnost nevropatije

Sprememba odmerka in režima

1. stopnja (parestezija, slabotnost in/ali izguba

Nadaljujte z nadzorovanjem bolnika s kliničnimi

refleksov) brez izgube funkcij

pregledi. Premislite o zmanjšanju odmerka, če se

 

simptomi poslabšajo, vendar pa ni nujno, da se

 

bodo simptomi po zmanjšanju odmerka

 

izboljšali.

2. stopnja (ovira funkcije, vendar ne dnevnih

Zmanjšajte odmerek ali prekinite zdravljenje in

aktivnosti)

nadaljujte z nadzorovanjem bolnika s kliničnimi

 

in nevrološkimi pregledi. Če ni izboljšanja ali se

 

nevropatija nenehno slabša, ukinite zdravljenje.

 

Če se nevropatija izboljša do 1. stopnje ali še

 

bolj, se lahko ponovno prične z zdravljenjem, če

 

je razmerje med koristjo in tveganjem ugodno.

3. stopnja (ovira dnevne aktivnosti)

Ukinite zdravljenje.

 

 

4. stopnja (nevropatija, ki bolnika onesposobi)

Ukinite zdravljenje.

Starejša populacija

Ni priporočil o posebnem prilagajanju odmerkov za starejše bolnike, stare ≤ 75 let. Za bolnike, stare > 75 let, je priporočeni začetni odmerek talidomida 100 mg na dan. Začetni odmerek melfalana je treba pri bolnikih, starejših od > 75 let, zmanjšati, pri čemer upoštevamo izhodiščno rezervo kostnega mozga in funkcijo ledvic. Priporočeni začetni odmerek melfalana je 0,1 do 0,2 mg/kg na dan glede na rezervo kostnega mozga, odmerek se zmanjša še za nadaljnjih 50 % pri zmerni (očistek kreatinina:

≥ 30, vendar < 50 ml/minuto) ali hudi (CrCl: < 30 ml/minuto) insuficienci ledvic. Največji dnevni odmerek melfalana pri bolnikih, starih > 75 let, je 20 mg (glejte preglednico 1).

Bolniki z ledvično ali jetrno okvaro

Za zdravilo Thalidomide Celgene niso izvajali formalnih študij pri bolnikih z okvaro ledvične ali jetrne funkcije. Posebnih priporočil o odmerkih za to skupino bolnikov ni. Bolnike s hudo okvaro organov je treba skrbno spremljati v zvezi z neželenimi učinki.

Pediatrična populacija

Zdravilo Thalidomide Celgene ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo diseminirani plazmocitom.

Način uporabe

Zdravilo Thalidomide Celgene se jemlje v enkratnem odmerku pred spanjem, za zmanjšanje vpliva zaspanosti. To zdravilo se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Priporočljivo je pritisniti samo na en konec kapsule, da jo odstranite iz pretisnega omota, s čimer boste zmanjšali nevarnost, da bi se kapsula deformirala ali prelomila.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za talidomid ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nosečnice (glejte poglavje 4.6).

Ženske v rodni dobi, razen če izpolnjujejo pogoje programa Thalidomide Celgene za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Bolnice, ki niso sposobne slediti kontracepcijskim ukrepom ali se ravnati v skladu z njimi (glejte poglavje 4.4.).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Teratogeni učinki

Talidomid je močan humani teratogen, ki inducira visoko pogostnost resnih in smrtno nevarnih prirojenih okvar. Nosečnice ali ženske, ki lahko zanosijo, ne smejo nikoli jemati talidomida, razen če so izpolnjeni vsi pogoji programa Thalidomide Celgene za preprečevanje nosečnosti. Pogoji programa Thalidomide Celgene za preprečevanje nosečnosti morajo biti izpolnjeni pri vseh bolnikih in bolnicah.

Merila za ženske, ki ne morejo zanositi

Predpostavlja se, da bolnica ali partnerica moškega bolnika lahko zanosi, razen če izpolnjuje vsaj eno od naslednjih meril:

Starost 50 let in naravno amenoroična 1 leto.*

Prezgodnja odpoved jajčnikov, ki jo potrdi specialist ginekolog.

Predhodna bilateralna salpingo-ooforektomija ali histerektomija.

Genotip XY, Turnerjev sindrom, agenezija maternice.

*Amenoreja kot posledica zdravljenja raka ne izključuje možnosti zanositve.

Svetovanje

Za ženske v rodni dobi je talidomid kontraindiciran, razen če so izpolnjeni vsi naslednji pogoji:

Bolnica razume tveganje teratogenih učinkov za nerojenega otroka.

Bolnica razume potrebo po zanesljivi kontracepciji brez prekinitev, 4 tedne pred pričetkom zdravljenja, med celotnim trajanjem zdravljenja ter 4 tedne po koncu zdravljenja.

Tudi če ima ženska, ki lahko zanosi, amenorejo, mora upoštevati vse nasvete za zanesljivo kontracepcijo.

Bolnica mora biti zmožna ravnati v skladu z zanesljivimi kontracepcijskimi ukrepi.

Bolnica je obveščena in razume možne posledice nosečnosti in potrebo po takojšnjem posvetovanju, če obstaja tveganje za zanositev.

Bolnica razume potrebo, da se prične zdravljenje kakor hitro je izdan talidomid po negativnem testu nosečnosti.

Bolnica razume potrebo po opravljanju testa nosečnosti vsake 4 tedne in v to privoli.

Bolnica potrdi, da razume nevarnosti in previdnostne ukrepe, potrebne v zvezi z uporabo talidomida.

Ker je talidomid prisoten v spermi, morajo moški bolniki, ki jemljejo talidomid, izpolnjevati naslednje pogoje:

Bolnik razume tveganje teratogenih učinkov pri spolnem občevanju z nosečnico ali žensko v rodni dobi.

Bolnik razume potrebo po uporabi kondoma pri spolnem občevanju z nosečnico ali žensko, ki lahko zanosi, in ne uporablja zanesljive kontracepcije.

Zdravnik, ki predpiše zdravilo, mora zagotoviti naslednje:

Bolnik/bolnica ravna v skladu s pogoji programa Thalidomide Celgene za preprečevanje nosečnosti.

Bolnik/bolnica potrdi, da razume zgoraj navedene pogoje.

Kontracepcija

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo metodo kontracepcije 4 tedne pred terapijo, med terapijo ter 4 tedne po terapiji s talidomidom in celo v primeru prekinitev odmerjanja, razen če se bolnica zaveže k popolni in neprekinjeni spolni vzdržnosti, ki se potrjuje vsak mesec. Če bolnica ne uporablja zanesljive kontracepcije, jo je treba napotiti k ustrezno usposobljenemu zdravniku na posvet glede kontracepcije, da jo lahko prične uporabljati.

V nadaljevanju naštete kontracepcijske metode veljajo za zanesljive:

Podkožni hormonski vsadek

Intrauterini sistem (IUS), ki sprošča levonorgestrel

Depo medroksiprogesteronacetat

Sterilizacija jajcevodov

Spolni odnosi samo z moškim partnerjem, ki je imel vazektomijo; vazektomijo je treba potrditi z dvema negativnima analizama sperme

Tablete, ki zavirajo ovulacijo in vsebujejo samo progesteron (t.j. dezogestrel)

Zaradi povečanega tveganja za vensko trombembolijo pri bolnicah z diseminiranim plazmocitomom uporaba kombiniranih peroralnih kontracepcijskih tablet ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5). Če bolnica trenutno uporablja kombinirano peroralno kontracepcijo, mora preiti na eno od zgoraj naštetih zanesljivih metod. Tveganje za vensko trombembolijo se nadaljuje še 4-6 tednov po ukinitvi jemanja kombinirane peroralne kontracepcije.

Test nosečnosti

Pri ženskah v rodni dobi je treba izvesti test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom z minimalno občutljivostjo 25 m i.e./ml, kot je opisano spodaj. Ta zahteva vključuje ženske v rodni dobi, ki se zavežejo k popolni in neprekinjeni spolni vzdržnosti.

Pred začetkom zdravljenja

Test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom je treba izvesti med posvetovanjem, ko se predpiše talidomid, ali 3 dni pred obiskom zdravnika, ki predpiše zdravilo, ko bolnica že vsaj 4 tedne uporablja zanesljivo kontracepcijo. S testom je treba zagotoviti, da bolnica ob začetku zdravljenja s talidomidom ni noseča.

Nadaljevanje in konec zdravljenja

Test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom je treba ponoviti vsake 4 tedne, vključno s 4 tedni po koncu zdravljenja. Te teste nosečnosti je treba izvesti na dan obiska, ko zdravnik predpiše zdravilo, ali v 3 dneh pred obiskom zdravnika.

Moški

Ker je talidomid prisoten v spermi, morajo moški bolniki uporabljati kondome med zdravljenjem,

1 teden po prekinitvi odmerjanja in/ali po koncu zdravljenja, če je partnerica noseča ali v rodni dobi in ne uporablja zanesljive kontracepcije.

Omejitve v zvezi s predpisovanjem in izdajanjem

Pri ženskah v rodni dobi je treba predpisovanje zdravila Thalidomide Celgene omejiti na 4 tedne zdravljenja, za nadaljevanje zdravljenja pa je treba izdati nov recept. V idealnem primeru se test nosečnosti, izdaja recepta in izdaja zdravila opravijo na isti dan. Talidomid je treba izdati najkasneje v

7 dneh po predpisu zdravila.

Za vse ostale bolnike je treba predpisovanje zdravila Thalidomide Celgene omejiti na 12 tednov zdravljenja.

Dodatna opozorila

Bolnike je treba poučiti, da tega zdravila nikoli ne dajo drugi osebi, in da po koncu zdravljenja vrnejo vse neuporabljene kapsule farmacevtu.

Bolniki med zdravljenjem ali 1 teden po ukinitvi zdravljenja s talidomidom ne smejo darovati krvi ali sperme.

Izobraževalna gradiva

Da bi pomagali bolnikom pri preprečevanju izpostavitve ploda talidomidu in za dodatno informiranje o pomembnih varnostnih vidikih bo imetnik dovoljenja za promet z zdravilom priskrbel izobraževalno gradivo za zdravnike. Program Thalidomide Celgene za preprečevanje nosečnosti poudarja opozorila o teratogenosti talidomida ter nudi nasvete glede kontracepcije pred začetkom zdravljenja in navodila glede potrebe po testu nosečnosti. Zdravnik mora ženskam v rodni dobi in, kjer je primerno, moškim bolnikom, dati vse informacije o teratogenem tveganju in ukrepih za preprečevanje nosečnosti, ki so določeni v programu Thalidomide Celgene za preprečevanje nosečnosti.

Amenoreja

Uporaba talidomida je lahko povezana z menstrualnimi motnjami, vključno z amenorejo. Upoštevati morate možnost, da je amenoreja med zdravljenjem s talidomidom lahko posledica nosečnosti, dokler ni medicinsko potrjeno, da bolnica ni noseča. Mehanizma, s katerim lahko talidomid povzroči amenorejo, še niso ugotovili. Dogodke, o katerih so poročali, so zabeležili pri mladih (predmenopavznih) ženskah (mediana starost 36 let), ki so se zdravile s talidomidom zaradi indikacij, ki niso bile diseminirani plazmocitom, z začetkom v 6 mesecih od uvedbe zdravljenja, izzveneli pa so po ukinitvi talidomida. V dokumentiranih poročilih primerov z ovrednotenimi vrednostmi hormonov so dogodek amenoreje povezali z zmanjšanjem ravni estradiola in zvišanjem ravni FSH/LH. Protiovarijska protitelesa so bila negativna, raven prolaktina pa je bila v mejah normale.

Srčne in žilne bolezni

Miokardni infarkt

Pri bolnikih, zlasti pri tistih z znanimi dejavniki tveganja, ki so prejemali talidomid, so poročali o miokardnem infarktu (MI). Bolnike z znanimi dejavniki tveganja za MI, vključno s predhodnimi trombozami, je potrebno skrbno nadzirati in z ustreznimi ukrepi poskusiti zmanjšati tiste dejavnike tveganja, na katere lahko vplivamo (npr. kajenje, hipertenzija in hiperlipidemija).

Venski in arterijski trombembolični dogodki

Pri bolnikih, ki so se zdravili s talidomidom, je tveganje za vensko trombembolijo (kot sta globoka venska tromboza in pljučna embolija) večje (glejte poglavje 4.8). Kaže, da je tveganje največje prvih 5 mesecev zdravljenja. Priporočila glede tromboprofilakse in odmerjanja/zdravljenja z antikoagulanti so v poglavju 4.2.

Anamneza trombembolitičnih dogodkov ali sočasna uporaba eritropoetskih ali drugih zdravil, kot je nadomestno hormonsko zdravljenje, lahko prav tako poveča tveganje za trombembolijo pri teh bolnikih. Zato je treba ta zdravila pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki prejemajo talidomid s prednizonom in melfalanom uporabljati previdno. Posebej pomembno je ukiniti zdravljenje z eritropoetskimi zdravili, če se koncentracija hemoglobina dvigne nad 12 g/dl. Z ustreznimi ukrepi je treba zmanjšati vse dejavnike tveganja, na katere lahko vplivamo (npr. kajenje, hipertenzija in hiperlipidemija).

Bolnike in zdravnike se opozarja, da so pozorni na znake in simptome trombembolizma. Bolnikom je treba dati navodila, da poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo simptomi kot so kratka sapa, bolečine v prsih ali otekanje rok ali nog.

Periferna nevropatija

Periferna nevropatija je razširjen, potencialno resen neželen učinek pri zdravljenju s talidomidom, ki lahko privede do nepopravljivih okvar (glejte poglavje 4.8). V 3. stopnji študije je bil mediani čas do prvega dogodka nevropatije 42,3 tedne.

Če se pri bolniku pojavi periferna nevropatija, je treba upoštevati navodila za prilagoditev odmerka režima odmerjanja v poglavju 4.2.

Priporoča se skrbno spremljanje bolnikov v zvezi s simptomi nevropatije. Simptomi zajemajo parestezijo, disestezijo, nelagodje, nenavadno koordinacijo ali slabost.

Priporočljivi so klinični in nevrološki pregledi pri bolnikih pred pričetkom zdravljenja s talidomidom in redni rutinski pregledi med zdravljenjem.

Zdravila, za katera je znano, da povzročijo nevropatijo, morajo bolniki, ki prejemajo talidomid, jemati s previdnostjo (glejte poglavje 4.5).

Talidomid lahko tudi poslabša obstoječo nevropatijo. zato ga bolniki s kliničnimi znaki ali simptomi za periferno nevropatijo ne smejo uporabljati, razen če so klinične koristi večje kot tveganja.

Sinkopa, bradikardija in atrioventrikularni blok

Bolnike je treba spremljati za sinkopo, bradikardijo in atrioventrikularni blok. Morda bo treba odmerek zmanjšati ali ukiniti zdravljenje.

Pljučna hipertenzija

Pri bolnikih, zdravljenih z talidomidom, so poročali o primerih pljučne hipertenzije, ki se je včasih končala s smrtjo. Bolnike je treba oceniti glede znakov in simptomov obstoječe kardiopulmonalne bolezni pred uvedbo zdravljenja s talidomidom in med njim.

Hematološke bolezni

Nevtropenija

Incidenca nevtropenije 3. ali 4. stopnje v okviru poročanj neželenih učinkov je bila višja pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali MPT (melfalan, prednizon, talidomid), kot pri tistih, ki so prejemali MP (melfalan, prednizon): 42,7 % v primerjavi z 29,5 % (študija IFM 99-06). Pri talidomidu so poročali o neželenih učinkih v okviru izkušenj v obdobju trženja, kot sta febrilna nevtropenija in pancitopenija. Bolnike je treba spremljati in odmerek odložiti, zmanjšati ali ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Trombocitopenija

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali MPT, so poročali o trombocitopeniji, vključno z neželenimi učinki 3. ali 4. stopnje. Bolnike je treba spremljati in odmerek odložiti, zmanjšati ali ukiniti (glejte poglavje 4.2). Bolnikom in zdravnikom se svetuje, naj bodo pozorni na znake in simptome krvavitev, vključno s petehijami, epistakso in gastrointestinalno krvavitvijo, posebno v primeru sočasnega jemanja zdravil, ki lahko povzročijo krvavitve (glejte poglavje 4.8).

Bolezni jeter

Poročali so o boleznih jeter, v glavnem o nenormalnih rezultatih jetrnih testov. Specifičnega vzorca med hepatocelularnimi in holestatskimi nenormalnostmi niso ugotovili, pri čemer so bili nekateri primeri mešani. Večina reakcij se je pojavila v prvih 2 mesecih zdravljenja, nato pa je spontano izzvenela brez zdravljenja, ko je bila uporaba talidomida prekinjena. Pri bolnikih je treba spremljati delovanje jeter, posebno v primeru obstoječe bolezni jeter ali sočasnega jemanja zdravil, ki lahko povzročijo disfunkcijo jeter (glejte poglavje 4.8).

Reakcije na koži

Če se pri bolniku kadarkoli pojavi toksična reakcija na koži, npr. Stevens-Johnsonov sindrom, je treba trajno ukiniti zdravljenje.

Somnolenca

Talidomid pogosto povzroči somnolenco. Bolnike je treba poučiti, da naj se izognejo situacijam, kjer somnolenca lahko povzroča težave, in se posvetujejo z zdravnikom, preden vzamejo druga zdravila, za katera je znano, da povzročajo somnolenco. Bolnike je treba spremljati in jim po potrebi prilagoditi odmerek.

Bolnikom je treba svetovati glede možnega poslabšanja mentalnih in/ali fizičnih sposobnosti, potrebnih za izvajanje nevarnih nalog (glejte poglavje 4.7).

Sindrom tumorske lize

Bolniki s tveganjem sindroma tumorske lize so bolniki, ki imajo pred zdravljenjem veliko tumorsko breme. Te bolnike je treba skrbno spremljati in pri njih uvesti ustrezne previdnostne ukrepe.

Okužbe

Bolnike je treba spremljati glede pojava hudih okužb, vključno s sepso in septičnim šokom.

Pri bolnikih, ki so prejemali talidomid, so poročali o primerih reaktivacije virusov, vključno z resnimi primeri reaktivacije virusa herpes zoster ali virusa hepatitisa B (HBV - hepatitis B virus).

Nekateri primeri reaktivacije herpesa zostra so napredovali v diseminirani herpes zoster, zaradi katerega je bilo treba začasno prekiniti zdravljenje s talidomidom in uvesti ustrezno protivirusno zdravljenje.

Nekateri primeri reaktivacije HBV so napredovali v akutno odpoved jeter in imeli za posledico ukinitev talidomida. Status virusa hepatitisa B je treba ugotoviti pred začetkom zdravljenja s talidomidom. Pri bolnikih s pozitivnim testom na okužbo s HBV se priporoča posvet z zdravnikom, ki ima izkušnje z zdravljenjem hepatitisa B.

Bolnike ki so bili predhodno okuženi je treba ves čas zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in

simptomov virusne reaktivacije, vključno z aktivno okužbo s HBV.

Akutna mieloična levkemija (AML) in mielodisplastični sindromi (MDS)

V potekajoči klinični študiji so pri bolnikih s predhodno nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali kombinacijo melfalana, prednizona in talidomida (MPT), opazili statistično pomembno povečanje AML in MDS. Tveganje se je s časom povečalo in je bilo približno

2 % po dveh letih in približno 4 % po treh letih. Pri bolnikih z novo diagnosticiranim disemniniranim plazmocitomom, ki so prejemali lenalidomid, so opazili tudi zvišano incidenco drugih primarnih malignosti. Med invazivnimi drugimi primarnimi malignostmi so opazili MDS/AML pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z melfalanom ali takoj po visokem odmerku melfalana in avtologni presaditvi matičnih celic.

Pred uvedbo zdravljenja s talidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom je treba upoštevati oboje, koristi talidomida in tveganje AML in MDS. Zdravniki naj pred zdravljenjem in med njim s standardnimi pregledi bolnike skrbno ocenjujejo in uvedejo zdravljenje, kot je indicirano.

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter

Študije, ki so jih opravili pri zdravih preizkušancih in bolnikih z diseminiranim plazmocitomom kažejo, da delovanje ledvic ali jeter nima pomembnega vpliva na zdravilo Thalidomide Celgene (glejte poglavje 5.2). Vendar pa formalnih študij pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter niso izvedli; zato je treba bolnike z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter skrbno spremljati glede katerihkoli neželenih učinkov.

Alergijske reakcije

Poročali so o primerih alergijskih reakcij/angioedema. Uporabo talidomida je treba ukiniti, če se pojavi kožni izpuščaj, in jo nadaljevati šele po ustrezni klinični oceni. Če se pojavi angioedem, talidomida ni dovoljeno začeti ponovno uporabljati.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Talidomid je slab substrat za izoencime citokroma P450, zato je verjetnost klinično pomembnih interakcij z zdravili, ki so zaviralci in/ali induktorji tega encimskega sistema, majhna. Neencimska hidroliza talidomida, ki je primarni mehanizem izločanja, kaže, da je možnost interakcij med zdravili majhna.

Okrepitev sedativnih učinkov drugih zdravil

Talidomid ima sedativne lastnosti in lahko poveča sedacijo, ki jo povzročijo anksiolitiki, hipnotiki, antipsihotiki, antihistaminiki H1, derivati opiata, barbiturati in alkohol. Potrebna je previdnost, če se talidomid daje v kombinaciji z zdravili, ki povzročajo zaspanost.

Učinek bradikardije

Zaradi potenciala talidomida, da povzroči bradikardijo, je potrebna previdnost pri zdravilih, ki imajo isti farmakodinamični učinek, kot na primer zdravilne učinkovine, za katere je znano, da inducirajo torsade de pointes, zaviralci beta ali zdravila proti holinesterazi.

Zdravila, za katera je znano, da povzročajo periferno nevropatijo

Zdravila, za katera je znano, da povzročajo periferno nevropatijo (npr. vinkristin, bortezomib), morajo bolniki, ki prejemajo talidomid, jemati s previdnostjo.

Hormonski kontraceptivi

Med talidomidom in hormonskimi kontraceptivi ni medsebojnega delovanja. Pri 10 zdravih ženskah so bili raziskani farmakokinetični profili noretindrona in etinilestradiola po uporabi enega odmerka z 1,0 mg noretindron acetata in 0,75 mg etinilestradiola. Rezultati so bili podobni pri sočasni uporabi talidomida v odmerku 200 mg/dan in brez sočasne uporabe talidomida do ravni stanja dinamičnega ravnovesja. Vendar pa kombinirani hormonski kontraceptivi niso priporočljivi zaradi povečanega tveganja za vensko trombembolično bolezen.

Varfarin

Večkratni odmerki po 200 mg talidomida, enkrat na dan 4 dni, niso imeli učinka na internacionalno normalizirano razmerje (INR – international normalized ratio) pri zdravih prostovoljcih. Zaradi povečanega tveganja tromboze pri bolnikih z rakom in potencialnim pospeševanjem metabolizma varfarina s kortikosteroidi se priporoča natančno spremljanje ravni INR med zdravljenjem s kombinacijo talidomid-prednizon in v prvih tednih po koncu teh zdravljenj.

Digoksin

Medsebojnega delovanja med talidomidom in digoksinom ni. Pri 18 zdravih prostovoljcih uporaba večkratnih 200-mg odmerkov talidomida ni imela vidnega učinka na farmakokinetiko enega odmerka digoksina. Tudi uporaba enega 0,5-mg odmerka digoksina ni imela nobenega vidnega učinka na farmakokinetiko talidomida. Ni znano, ali je učinek pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom drugačen.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo metodo kontracepcije 4 tedne pred terapijo, med terapijo ter 4 tedne po terapiji s talidomidom (glejte poglavje 4.4). Če ženska, ki se zdravi s talidomidom, zanosi, je treba zdravljenje nemudoma ustaviti in bolnico napotiti k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji, da oceni stanje in bolnici ustrezno svetuje.

Ker je talidomid prisoten v spermi, morajo moški bolniki uporabljati kondome med zdravljenjem,

1 teden po koncu prekinitve odmerjanja in/ali po koncu zdravljenja ob spolnih odnosih z nosečnico ali z žensko, ki lahko zanosi in ne uporablja zanesljive kontracepcije.

Če partnerica moškega, ki jemlje talidomid, zanosi, jo je treba napotiti k zdravniku specialistu za teratologijo ali zdravniku z izkušnjami v teratologiji, da oceni stanje in bolnici ustrezno svetuje.

Nosečnost

Talidomid je kontraindiciran med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, razen če so izpolnjeni vsi pogoji programa Thalidomide Celgene za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavje 4.3).

Talidomid je močan humani teratogen, ki inducira visoko pogostnost (okrog 30 %) resnih in smrtno nevarnih prirojenih okvar, kot so: ektromelija (amelija, fokomelija, hemimelija) zgornjih in/ali spodnjih okončin, mikrotija z okvarami zunanjega slušnega kanala (slep ali manjkajoč), lezije srednjega in notranjega ušesa (manj pogosto), lezije oči (anoftalmija, mikroftalmija), prirojena srčna bolezen, okvare ledvic. Poročali so tudi o drugih manj pogostih okvarah.

Dojenje

Ni znano, ali se talidomid izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale izločanje talidomida v materino mleko. Zato je treba dojenje med terapijo s talidomidom ukiniti.

Plodnost

Študije na kuncih niso pokazale nobenega učinka na kazalce plodnosti samcev ali samic kljub testikularni degeneraciji, opaženi pri samcih.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Thalidomide Celgene ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Talidomid lahko povzroči utrujenost, omotico, somnolenco in zamegljen vid (glejte poglavje 4.8).

Prizadete bolnike je treba poučiti, da v času zdravljena s talidomidom ne smejo voziti avtomobilov, upravljati strojev ali izvajati nevarnih nalog.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Pričakuje se, da se bodo neželeni učinki pojavili pri večini bolnikov, ki jemljejo talidomid. Najbolj pogosto opaženi neželeni učinki, povezani z uporabo talidomida v kombinaciji z melfalanom in prednizonom, so: nevtropenija, levkopenija, zaprtje, somnolenca, parestezija, periferna nevropatija, anemija, limfopenija, trombocitopenija, vrtoglavica, disestezija, tremor in periferni edem.

Poleg zgoraj opisanih neželenih učinkov je talidomid v kombinaciji z deksametazonom v drugih kliničnih študijah povzročil zelo pogost neželeni učinek: utrujenost; pogoste neželene učinke: prehodni ishemični dogodek, sinkopo, vrtoglavico, hipotenzijo, spremembo razpoloženja, anksioznost, nejasen vid, slabost in dispepsijo; in občasne neželene učinke: cerebrovaskularni insult, divertikularno perforacijo, peritonitis, ortostatsko hipotenzijo in bronhitis.

Klinično pomembni neželeni učinki, povezani z uporabo talidomida v kombinaciji z melfalanom in prednizonom ali deksametazonom, vključujejo: globoko vensko trombozo in pljučno embolijo, periferno nevropatijo, resne kožne reakcije, vključno s sindromom Stevens Johnson in toksično epidermalno nekrolizo, bradikardijo, sinkopo in vrtoglavico (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).

Seznam neželenih učinkov prikazan v preglednici

Preglednica 3 zajema samo neželene učinke, za katere je bilo mogoče razumno vzpostaviti vzročno razmerje z zdravljenjem z zdravilom. Navedene pogostnosti temeljijo na opazovanjih med ključno primerjalno klinično študijo, ki je raziskovala učinek talidomida v kombinaciji z melfalanom in prednizonom pri bolnikih s predhodno nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom. Poleg neželenih učinkov, opaženih v ključni študiji, so neželeni učinki, ki temeljijo na izkušnjah po začetku trženja zdravila, navedeni pod preglednico 3.

Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 3: Pogostost neželenih učinkov za talidomid v kombinaciji z melfalanom in prednizonom

Organski sistem

 

Vsi neželeni učinki

Infekcijske in parazitske bolezni

 

pogosti

 

 

pljučnica

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

zelo pogosti

 

 

nevtropenija

 

 

levkopenija

 

 

anemija

 

 

limfopenija

 

 

trombocitopenija

Psihiatrične motnje

 

pogosti

 

 

stanje zmedenosti

 

 

depresija

Bolezni živčevja

 

zelo pogosti

 

 

periferna nevropatija*

 

 

tremor

 

 

omotica

 

 

parestezija

 

 

disestezija

 

 

somnolenca

 

 

pogosti

 

 

nenormalna koordinacija

Srčne bolezni

 

pogosti

 

 

odpoved srca

 

 

bradikardija

 

 

 

Žilne bolezni

 

pogosti

 

 

 

globoka venska tromboza*

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega

pogosti

prostora

pljučna embolija*

 

intersticijska pljučna bolezen

 

bronhopnevmopatija

 

dispneja

Bolezni prebavil

zelo pogosti

 

zaprtje

 

pogosti

 

bruhanje

 

suha usta

Bolezni kože in podkožja

pogosti

 

toksični kožni izpuščaj

 

izpuščaj

 

suha koža

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

zelo pogosti

 

periferni edem

 

pogosti

 

pireksija

 

astenija

 

slabo počutje

* - glejte poglavje 4.8 Opis izbranih neželenih učinkov

 

Dodatni neželeni učinki, povezani z izkušnjami v obdobju trženja pri talidomidu, ki se niso pojavili pri ključni študiji, vključujejo: toksično epidermalno nekrolizo (glejte poglavje 4.4), zaporo črevesa, hipotiroidizem, spolno disfunkcijo, sindrom tumorske lize (glejte poglavje 4.4), perforacije v prebavilih, alergijske reakcije (preobčutljivost, angioedem/urtikarijo) (glejte poglavje 4.4), okvarjen sluh ali gluhost, odpoved ledvic, miokardni infarkt (glejte poglavje 4.4), poslabšanje simptomov Parkinsonove bolezni, hude okužbe (npr. smrtno nevarno sepso vključno s septičnim šokom) (glejte poglavje 4.4), konvulzije, atrijsko fibrilacijo, atrioventrikularni blok (glejte poglavje 4.4), menstrualne motnje vključno z amenorejo (glejte poglavje 4.4), pankreatitis, gastrointestinalno krvavitev (glejte poglavje 4.4), bolezni jeter (glejte poglavje 4.4), sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES - Posterior reversible encephalophaty syndrome), pljučno hipertenzijo (glejte poglavje 4.4) in virusne okužbe, vključno z reaktivacijo virusa herpes zoster in virusa hepatitisa B (glejte

poglavje 4.4).

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Neželeni učinki za hematološke bolezni so navedeni v primerjavi s primerjalno vejo, saj ima primerjalno zdravilo pomemben vpliv na te bolezni (preglednica 4).

Preglednica 4: Primerjava hematoloških bolezni za kombinacijo melfalana, prednizona (MP) in kombinacijo melfalana, prednizona in talidomida (MPT) v študiji IFM 99-06

(glejte poglavje 5.1).

 

n (% bolnikov)

 

 

MP (n=193)

MPT (n=124)

 

3. in 4. stopnja*

 

nevtropenija

57 (29,5)

53 (42,7)

levkopenija

32 (16,6)

32 (25,8)

anemija

28 (14,5)

17 (13,7)

limfopenija

14 (7,3)

15 (12,1)

trombocitopenija

19 (9,8)

14 (11,3)

* Kriteriji Svetovne zdravstvene organizacije

Dodatna neželena učinka talidomida, ki so ju opazili po prihodu zdravila na trg in ki ju v ključni študiji niso opazili, sta febrilna nevtropenija in pancitopenija.

Teratogenost

Tveganje intrauterine smrti ali resnih prirojenih okvar, zlasti fokomelije, je izjemno veliko. Talidomid se ne sme uporabljati v nobenem obdobju nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Venski in arterijski trombembolični dogodki

O povečanem tveganju za vensko trombembolijo (kot sta globoka venska tromboza in pljučna embolija) in arterijsko trombembolijo (kot sta miokardni infarkt in cerebrovaskularni dogodek) so poročali pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s talidomidom (glejte poglavje 4.4).

Periferna nevropatija

Periferna nevropatija je zelo pogost, potencialno resen neželen učinek pri zdravljenju s talidomidom, ki lahko privede do nepopravljivih okvar (glejte poglavje 4.4). Periferna nevropatija se na splošno pojavlja po kronični uporabi v obdobju več mesecev. Poročajo pa tudi o pojavljanju po relativno kratkem času uporabe. Incidenca nevropatskih dogodkov, ki so povzročili ukinitev, zmanjšanje odmerka ali prekinitev jemanja, se s kumulativnim odmerkom ali trajanjem terapije povečuje. Simptomi se lahko pojavijo nekaj časa po prenehanju zdravljenja s talidomidom in lahko izginejo počasi ali pa sploh ne izginejo.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES - Posterior reversible encephalophaty syndrome) / sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS - Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)

Poročali so o primerih PRES/ RPLS. Znaki in simptomi vključujejo motnje vida, glavobol, epileptične napade in spremenjeni mentalni status s pridruženo hipertenzijo ali brez nje. Za diagnozo PRES/ RPLS je potrebna potrditev s slikanjem možganov. Večina primerov, o katerih so poročali, je imela znane dejavnike tveganja za PRES/ RPLS, med drugim hipertenzijo, okvare ledvic in sočasno uporabo kortikosteroidov v velikih odmerkih in/ali kemoterapije.

Akutna mieloična levkemija (AML) in mielodisplastični sindromi (MDS)

V potekajoči klinični študiji so poročali o AML in MDS pri bolnikih s predhodno nezdravljenim disemininiranim plazmocitomom, ki so prejemali kombinacijo melfalana, prednizona in talidomida (glejte poglavje 4.4).

Starejši bolniki

Profil neželenih učinkov, o katerih so poročali pri bolnikih, starih > 75 let, zdravljenih s talidomidom 100 mg enkrat na dan, je bil podoben profilu neželenih učinkov, ugotovljenemu pri bolnikih, starih

≤ 75 let, zdravljenih s talidomidom v odmerku 200 mg enkrat na dan (glejte preglednico 3). Vendar pa je pri bolnikih, starejših od 75 let, možno tveganje večje pogostnosti resnih neželenih učinkov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V literaturi so poročali o osemnajstih primerih prevelikega odmerjanja za odmerke do 14,4 g. Niso poročali o smrtnih primerih in vsi bolniki, ki so vzeli prevelik odmerek, so okrevali brez posledic. Za prevelik odmerek talidomida ni posebnega antidota. V primeru prevelikega odmerka je treba nadzirati

življenjske znake bolnika in nuditi ustrezno podporno zdravljenje za vzdrževanje krvnega tlaka in stanje dihanja.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, drugi imunosupresivi, oznaka ATC: L04AX02.

Talidomid ima kiralni center in se uporablja klinično kot racemat (+)-(R)- in (-)-(S)-talidomida. Spekter aktivnosti talidomida ni v celoti podrobno opisan.

Mehanizem delovanja

Talidomid kaže imunomodulatorne protivnetne in potencialno antineoplastične aktivnosti. Podatki študij in vitro in kliničnih preskušanj kažejo, da so lahko imunomodulatorni, protivnetni in antineoplastični učinki talidomida povezani z zaviranjem prekomerne produkcije tumorskega nekroznega faktorja alfa (TNF- ), modulacijo navzdol izbranih adhezijskih molekul celične površine, vpletenih v migracijo levkocitov, in antiangiogensko aktivnostjo. Talidomid je tudi nebarbituratni hipnotik in sedativ z osrednjim delovanjem. Nima nobenih antibakterijskih učinkov.

Klinična učinkovitost in varnost

Rezultati randomizirane, odprte, multicentrične študije IFM 99-06 III. faze s paralelnimi skupinami so pokazali prednost preživetja pri uporabi talidomida v kombinaciji z melfalanom in prednizonom

12 ciklov po 6 tednov pri zdravljenju bolnikov z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom. V tej študiji je znašal starostni razpon bolnikov 65-75 let, z 41 % (183/447) bolnikov, starih 70 let ali več. Mediana odmerka talidomida je znašala 217 mg in > 40 % bolnikov je prejelo

9 ciklov. Odmerek melfalana je znašal 0,25 mg/kg/dan in prednizona 2 mg/kg/dan 1. in 4. dan vsakega 6. tedenskega cikla.

Poleg analize po protokolu so izvedli posodobitev za študijo IFM 99-06 z dodatnimi 15-mesečnimi podatki sledenja. Mediana celokupnega preživetja (OS) je bila 51,6 ± 4,5 meseca za skupino MPT in 33,2 ± 3,2 meseca za skupino MP (97,5 % IZ 0,42 do 0,84). Ta 18-mesečna razlika je bila statistično pomembna z znižanjem razmerja nevarnosti tveganja za smrti v skupini MPT z 0,59; 97,5 %, interval zaupanja 0,42-0,84 in vrednostjo p < 0,001 (glejte sliko 1).

Slika 1: Celokupno preživetje glede na zdravljenje

Razmerje

0,8

0,6

0,4

 

O/n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(opazovanje/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skupno število

Čas preživetja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zdravljenje

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolnikov)

mediana ± sn (mesec)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

MP

128/196

33,2 ± 3,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MP -T

62/125

51,6 ± 4,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas od randomizacije (mesec)

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s talidomidom za vse podskupine pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Talidomid se po peroralni uporabi absorbira počasi. Največje koncentracije v plazmi se dosežejo

1-5 ur po uporabi. Sočasno zaužitje hrane je absorpcijo upočasnilo, a ni vplivalo na njen skupni obseg.

Porazdelitev

Vezava na plazemske proteine (+)-(R) enantiomerov je znašala 55 % in (-)-(S) enantiomerov 65 %.

Talidomid je prisoten v spermi moških bolnikov v podobnih koncentracijah kot v plazmi. Zato morajo moški bolniki zaradi znanih resnih teratogenih učinkov zdravila med zdravljenjem s talidomidom in 1 teden po prekinitvi zdravljenja uporabljati kondom, če je njihova partnerica noseča ali v rodni dobi in ne uporablja zanesljive kontracepcijske metode (glejte poglavje 4.4). Starost, spol, delovanje ledvic in parametri biokemičnih krvnih preiskav nimajo pomembnega vpliva na porazdelitev talidomida.

Biotransformacija

Talidomid se presnavlja skoraj izključno z neencimsko hidrolizo. V plazmi nespremenjeni talidomid predstavlja 80 % sestavin v krvnem obtoku. V urinu je bil nespremenjeni talidomid manj pomembna sestavina (< 3 % odmerka). Poleg talidomida sta v plazmi in v večji meri v urinu prisotna hidrolitična produkta N-(o-karboksibenzoil) glutarimid in ftaloil izoglutamin, ki nastaneta z neencimskimi procesi. Oksidativna presnova ne prispeva pomembno k celotni presnovi talidomida. Obstaja minimalna jetrna presnova talidomida, katalizirana s citokromom P450. Obstoječi podatki in vitro kažejo, da lahko prednizon povzroči induciranje encima, kar lahko zmanjša sistemsko izpostavljenost zdravilom, ki se uporabljajo hkrati. Pomembnost teh izsledkov in vivo ni znana.

Izločanje

Srednja razpolovna doba izločanja talidomida v plazmi po enkratnih peroralnih odmerkih med 50 mg in 400 mg je znašala 5,5 do 7,3 ure. Po enkratnem peroralnem odmerku 400 mg radioaktivno označenega talidomida so do 8. dne ponovno pridobili celokupno povprečno vrednost 93,6 % danega odmerka. Večina radioaktivnega odmerka se je izločila v 48 urah po dajanju odmerka. Večina odmerka se je izločila z urinom (> 90 %), izločanje s fecesom pa je bilo manj pomembno.

Med telesno maso in ocenjenim očistkom talidomida je linearno razmerje; pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom s telesno maso med 47 in 133 kg je bil razpon očistka talidomida med približno 6–12 l/h, kar predstavlja povečanje očistka talidomida za 0,621 l/h na 10 kg telesne mase.

Linearnost/nelinearnost

Skupna sistemska izpostavljenost (AUC) je sorazmerna z odmerkom pri pogojih enega odmerka.

Časovne odvisnosti farmakokinetike niso opazili.

Okvara jeter in ledvic

Obseg presnove talidomida s pomočjo sistema jetrnega citokroma P450 je minimalen; ledvice ne izločajo nespremenjenega talidomida. Meritve delovanja ledvic (CLkr) in jeter (biokemične krvne preiskave) kažejo na minimalni učinek delovanja ledvic in jeter na farmakokinetiko talidomida. Ne pričakuje se, da bi jetrna ali ledvična disfunkcija vplivala na presnovo talidomida. Podatki bolnikov z ledvično boleznijo končne stopnje ne kažejo na vpliv delovanja ledvic na farmakokinetiko talidomida. Vendar pa moramo, glede na to, da se farmakološko aktivni presnovki odstranjujejo iz telesa z urinom, bolnike s hudo okvaro ledvic skrbno spremljati glede kakršnihkoli neželenih učinkov.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Po enem letu odmerjanja pri pasjih samcih so opazili reverzibilne zamašitve izvodil žolča pri izpostavljenostih, višjih od 1,9-kratne izpostavljenosti pri ljudeh.

V študijah miši in podgan so opazili zmanjšano število trombocitov. Kaže, da je slednje povezano s talidomidom in se pojavi pri izpostavljenostih, ki so 2,4-krat višje od izpostavljenosti pri ljudeh. To zmanjšanje ni povzročilo kliničnih znakov.

V enoletni študiji na psih so opazili povečano in/ali modro razbarvanje mlečnih žlez in podaljšan estrus pri psicah ob izpostavljenostih, enakih 1,8-krat ali večjih kot 3,6-kratna izpostavljenost pri ljudeh. Pomen za ljudi ni znana.

Učinek talidomida na delovanje ščitnice je bil ocenjen pri podganah in pri psih. Učinkov pri psih niso opazili, pri podganah pa je bilo očitno od odmerka odvisno zmanjšanje pri skupnem in prostem T4, ki je bilo bolj enakomerno pri samicah.

Mutagenih ali genotoksičnih učinkov talidomida pri izsledkih v nizu standardnih genotoksičnih testiranj niso odkrili. Dokazov karcinogenosti pri izpostavitvi približno 15-, 13- in 39-kratni ocenjeni klinični AUC pri priporočljivem začetnem odmerku pri miših ter podganjih samcih in samicah niso opazili.

Študije na živalih so pokazale razlike pri dovzetnosti vrst za teratogeni učinek talidomida. Pri ljudeh je talidomid dokazano teratogen.

Študije na kuncih niso pokazale nobenega učinka na kazalce plodnosti samcev ali samic kljub testikularni degeneraciji, opaženi pri samcih.

Perinatalna in postnatalna študija toksičnosti, izvedena pri kuncih, z odmerki talidomida do 500 mg/kg/dan je povzročila abortuse, povečano število mrtvorojenih mladičev in zmanjšano

sposobnost preživetja mladičev med laktacijo. Mladiči mater, zdravljenih s talidomidom, so imeli

povišano stopnjo abortusov, zmanjšano pridobivanje telesne mase, spremenjeno učenje in pomnjenje, zmanjšano plodnost in znižan indeks nosečnosti.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule predgelirani škrob magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

titanov dioksid (E171)

Tiskarsko črnilo

šelak

črni železov oksid (E172) propilenglikol

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

5 let

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omot iz PVC/PCTFE/aluminija, ki vsebuje 14 kapsul.

Velikost pakiranja: 28 kapsul (dva pretisna omota) v škatli.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Kapsul ne odpirajte in ne drobite. Če pride prašek z talidomidom v stik s kožo, morate kožo takoj in temeljito sprati z milom in vodo. V primeru stika talidomida s sluznico jo morate temeljito sprati z obilico vode.

Po koncu zdravljenja je treba vse neuporabljene kapsule vrniti farmacevtu.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/08/443/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 16. april 2008

Datum zadnjega podaljšanja: 18. december 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept