Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Toujeo (Optisulin) (insulin glargine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A10AE04

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaToujeo (Optisulin)
ATC kodaA10AE04
Substancainsulin glargine
Proizvajalecsanofi-aventis Deutschland GmbH

1.IME ZDRAVILA

Toujeo 300 enot/ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter vsebuje 300 enot insulina glargina* (to ustreza 10,91 mg).

En injekcijski peresnik vsebuje 1,5 ml raztopine za injiciranje; to ustreza 450 enotam.

*Insulin glargin je pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNA iz bakterij Escherichia coli.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje (injekcija). SoloStar

Bistra, brezbarvna raztopina.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje sladkorne bolezni pri odraslih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Zdravilo Toujeo je bazalni insulin za uporabo enkrat na dan; uporabiti ga je mogoče kadar koli v teku dneva, po možnosti pa vsak dan ob istem času.

Odmerno shemo (odmerek in čas uporabe) je treba prilagoditi glede na posameznikov odziv.

Pri sladkorni bolezni tipa 1 je treba zdravilo Toujeo uporabljati v kombinaciji s kratko-/hitrodelujočim insulinom za kritje potreb po insulinu ob obrokih.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je mogoče zdravilo Toujeo uporabljati tudi skupaj z drugimi antihiperglikemičnimi zdravili.

Jakost tega zdravila je navedena v enotah. Te enote veljajo izključno za zdravilo Toujeo in niso enake mednarodnim enotam (i.e.) ali enotam, ki se uporabljajo za izražanje jakosti drugih insulinskih analogov (glejte poglavje 5.1).

Prilagodljiv čas uporabe

Če je treba, lahko bolniki zdravilo Toujeo uporabijo do 3 ure pred ali po običajnem času uporabe (glejte poglavje 5.1).

Bolnikom, ki pozabijo uporabiti odmerek, je treba svetovati, naj si kontrolirajo krvni sladkor in nato nadaljujejo uporabo po urniku odmerjanja enkrat na dan. Bolnikom je treba naročiti, da ne smejo injicirati dvojnega odmerka, da bi nadomestili pozabljenega.

Uvedba

Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 1

Zdravilo Toujeo je treba uporabljati enkrat na dan z insulinom ob obrokih in zahteva individualno prilagajanje odmerka.

Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2

Priporočeni začetni dnevni odmerek je 0,2 enoti/kg, nato je treba odmerek individualno prilagoditi.

Prehod z insulina glargina 100 enot/ml na zdravilo Toujeo

Insulin glargin 100 enot/ml in zdravilo Toujeo nista bioekvivalentna in nista medsebojno zamenljiva.

-Prehod z insulina glargina 100 enot/ml na zdravilo Toujeo je mogoče narediti na podlagi enote- za-enoto, toda za doseganje ciljnega območja koncentracije glukoze v plazmi so lahko potrebni (za približno 10 do 18%) večji odmerki zdravila Toujeo.

-Pri prehodu z zdravila Toujeo na insulin glargin 100 enot/ml je treba odmerek zmanjšati (za približno 20%), da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo.

Med prehodom in v prvih tednih po njem je priporočljivo natančno kontrolirati presnovo.

Prehod z drugih bazalnih insulinov na zdravilo Toujeo

Pri prehodu s srednjedolgo- ali dolgodelujočega insulina na zdravljenje z zdravilom Toujeo sta lahko potrebni sprememba odmerka bazalnega insulina in prilagoditev sočasnega antihiperglikemičnega zdravljenja (odmerek in časovni razpored dodatnih običajnih insulinov ali hitrodelujočih insulinskih analogov oz. odmerek neinsulinskih antihiperglikemičnih zdravil).

-Prehod z bazalnih insulinov enkrat na dan na zdravilo Toujeo enkrat na dan je mogoče izvesti na podlagi enote-za-enoto predhodno uporabljanega odmerka bazalnega insulina.

-Pri prehodu z bazalnih insulinov dvakrat na dan na zdravilo Toujeo enkrat na dan je priporočeni začetni odmerek zdravila Toujeo 80 % celotnega dnevnega odmerka bazalnega insulina, ki ga je bolnik uporabljal dotlej.

Bolnikom, ki zaradi protiteles proti humanemu insulinu potrebujejo velike odmerke insulina, se lahko z zdravilom Toujeo izboljša odziv na insulin.

Med prehodom in v prvih tednih po njem je priporočljivo natančno nadzirati presnovo.

Zaradi boljše urejenosti presnove in večje občutljivosti za insulin je lahko potrebna nadaljnja prilagoditev odmerka. Prilagoditev odmerka je lahko potrebna tudi, če se npr. spremeni bolnikova telesna masa, slog življenja ali čas uporabe insulina, ali se pojavijo kakšne druge okoliščine, ki povečajo nagnjenost k hipo- ali hiperglikemiji (glejte poglavje 4.4).

Prehod z zdravila Toujeo na druge bazalne insuline

Med prehodom in v prvih tednih po njem je priporočljiv zdravniški nadzor z natančnim nadzorom presnove.

Glejte navodilo za uporabo zdravila, na katero prehaja bolnik.

Posebne populacije

Zdravilo Toujeo se lahko uporablja pri starejših osebah in bolnikih z okvaro ledvic ali jeter.

Starejša populacija (≥ 65 let)

Pri starejših bolnikih lahko napredujoče slabšanje delovanja ledvic povzroči stalno zmanjševanje potrebe po insulinu (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Okvara ledvic

Bolnikom z okvaro ledvic se lahko potreba po insulinu zmanjša zaradi zmanjšane presnove insulina (glejte poglavje 4.8).

Okvara jeter

Bolnikom z okvaro jeter se lahko potreba po insulinu zmanjša zaradi zmanjšane zmožnosti za glukoneogenezo in zmanjšane presnove insulina.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Toujeo pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Toujeo je namenjeno samo za subkutano uporabo.

Zdravilo Toujeo je treba injicirati subkutano v trebušno steno, deltoidno mišico ali stegno. Mesto injiciranja na posameznem predelu je treba od injekcije do injekcije krožno menjati (glejte poglavje 4.8).

Zdravila Toujeo se ne sme dajati intravensko. Podaljšano delovanje zdravila Toujeo je odvisno od tega, da je zdravilo injicirano v podkožno tkivo. Intravenska uporaba običajnega subkutanega odmerka lahko povzroči hudo hipoglikemijo.

Zdravila Toujeo se ne sme uporabljati v infuzijskih črpalkah za insulin.

Z napolnjenim injekcijskim peresnikom Toujeo SoloStar je mogoče injicirati odmerek od 1 do 80 enot na injekcijo v koraku po 1 enoto. Odmerno okence kaže število enot zdravila Toujeo, ki bodo injicirane. Napolnjeni injekcijski peresnik Toujeo SoloStar je posebej izdelan za zdravilo Toujeo, zato odmerka ni treba preračunavati.

Zdravila Toujeo se iz vložka napolnjenega injekcijskega peresnika SoloStar ne sme izvleči v injekcijsko brizgo, sicer lahko pride do hudega prevelikega odmerjanja (glejte poglavji 4.9 in 6.6).

Pred vsakim injiciranjem je treba namestiti novo sterilno iglo. Ponovna uporaba igel poveča tveganje za zamašitev, to pa lahko povzroči premajhno ali preveliko odmerjanja (glejte poglavje 6.6).

Da bi preprečili možen prenos bolezni, se insulinski peresniki nikoli ne smejo uporabljati pri več kot eni osebi, tudi če se zamenja injekcijska igla (glejte poglavje 6.6).

Pred uporabo napolnjenega injekcijskega peresnika Toujeo SoloStar mora bolnik natančno prebrati navodila za uporabo, navedena na priloženem navodilu za uporabo (glejte poglavje 6.6).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo Toujeo ni insulin prve izbire za zdravljenje diabetične ketoacidoze. V takšnih primerih je treba intravensko uporabiti običajni insulin.

Če urejenost glukoze ni zadostna ali obstaja nagnjenost k hiper- ali hipoglikemijam, je treba pred spreminjanjem odmerka preveriti bolnikovo upoštevanje predpisane sheme zdravljenja, mesta injiciranja, ustreznost načina injiciranja in vse druge pomembne dejavnike.

Hipoglikemija

Čas pojava hipoglikemije je odvisen od profila delovanja uporabljenih insulinskih zdravil, zato se ob spremembi sheme zdravljenja lahko spremeni.

Previdnost je potrebna pri bolnikih, za katere imajo hipoglikemije lahko posebno izrazite klinične posledice; priporočljivo je intenzivirano nadziranje glukoze v krvi. Med takšnimi bolniki so bolniki s pomembnimi stenozami koronarnih arterij ali možganskih žil (nevarnost srčnih ali možganskih zapletov zaradi hipoglikemije), pa tudi bolniki s proliferativno retinopatijo, zlasti če ni zdravljena s fotokoagulacijo (nevarnost prehodne slepote po hipoglikemiji).

Bolniki se morajo zavedati okoliščin, v katerih se opozorilni simptomi hipoglikemije lahko zmanjšajo. Opozorilni simptomi hipoglikemije se lahko v nekaterih ogroženih skupinah bolnikov spremenijo, tako da so manj izraziti ali jih sploh ni. Med takšne spadajo bolniki:

-ki se jim urejenost glikemije občutno izboljša,

-ki se jim hipoglikemija razvije počasi,

-ki so starejši,

-po prehodu z živalskih na humana insulinska zdravila,

-ki imajo avtonomno nevropatijo,

-z dolgo anamnezo sladkorne bolezni,

-ki imajo kakšno psihiatrično bolezen,

-ki sočasno prejemajo določena druga zdravila (glejte poglavje 4.5).

V takšnih okoliščinah se lahko pojavi huda hipoglikemija (in celo izguba zavesti), preden se bolnik hipoglikemije zave.

Podaljšani učinek insulina glargina lahko upočasni okrevanje po hipoglikemiji.

Če se pojavijo normalne ali znižane vrednosti glikoziliranega hemoglobina, je treba pomisliti na možnost ponavljajočih se, neugotovljenih (zlasti nočnih) hipoglikemij.

Za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo mora bolnik nujno upoštevati shemo odmerjanja in načrt prehrane, pravilno dajati insulin in poznati simptome hipoglikemije. Posebej skrbno je treba nadzirati dejavnike, ki povečujejo nagnjenost k hipoglikemiji, in potrebna je lahko prilagoditev odmerka. Med takšnimi dejavniki so:

-sprememba predela injiciranja,

-izboljšana občutljivost za insulin (npr. zaradi odstranitve stresnih dejavnikov),

-nevajena, večja ali dolgotrajnejša telesna dejavnost,

-sočasna bolezen (npr. bruhanje, driska),

-nezadostno uživanje hrane,

-izpuščeni obroki,

-pitje alkohola,

-določene nekompenzirane endokrine motnje (npr. pri hipotiroidizmu, insuficienci sprednjega režnja hipofize ali insuficienci nadledvične skorje),

-sočasno zdravljenje z določenimi drugimi zdravili (glejte poglavje 4.5).

Prehod med insulinom glarginom 100 enot/ml in zdravilom Toujeo

Ker insulin glargin 100 enot/ml in zdravilo Toujeo nista bioekvivalentna in nista medsebojno zamenljiva, je ob prehodu lahko potrebna sprememba odmerka; takšen prehod se sme opraviti le pod strogim zdravniškim nadzorstvom (glejte poglavje 4.2).

Prehod med drugimi insulini in zdravilom Toujeo

Prehod bolnika med drugimi vrstami ali znamkami insulinskega zdravila in zdravilom Toujeo sme potekati le pod strogim zdravniškim nadzorstvom. Spremembe jakosti, trgovske znamke (izdelovalec), vrste (običajni humani insulin, NPH, lente, dolgodelujoči), izvora (živalski, humani, analog humanega insulina) in/ali načina izdelave lahko povzročijo, da je potrebna sprememba odmerka (glejte poglavje 4.2).

Sočasne bolezni

V primeru sočasnih bolezni je potreben intenzivnejši presnovni nadzor. V številnih primerih je indicirano testiranje urina za ketone; pogosto je treba prilagoditi odmerek insulina. Potreba po insulinu se pogosto poveča. Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 1 morajo redno uživati vsaj malo ogljikovih hidratov, čeprav zmorejo užiti le malo ali nič hrane ali če bruhajo itd., ter ne smejo nikoli povsem opustiti insulina.

Protitelesa proti insulinu

Uporaba insulina lahko povzroči nastanek protiteles proti njemu. V redkih primerih je zaradi prisotnosti takšnih protiteles proti insulinu treba prilagoditi odmerek insulina, da bi odpravili nagnjenost k hiper- ali hipoglikemiji.

Uporaba zdravila Toujeo skupaj s pioglitazonom

Opisani so bili primeri srčnega popuščanja med uporabo pioglitazona skupaj z insulinom, zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja za srčno popuščanje. To je treba upoštevati pri zdravljenju s kombinacijo pioglitazona in zdravila Toujeo. Če je uporabljena ta kombinacija, je treba bolnike spremljati glede znakov in simptomov srčnega popuščanja, povečevanja telesne mase in edemov. Če se srčni simptomi kakor koli poslabšajo, je treba zdravljenje s pioglitazonom prekiniti.

Preprečevanje napak pri uporabi zdravila

Da bi se izognili napakam pri uporabi zdravila zaradi zamenjave med zdravilom Toujeo in drugimi insulini, je treba pred vsakim injiciranjem vedno preveriti nalepko insulina (glejte poglavje 6.6).

Bolniki morajo z ogledom preveriti število izbranih enot na števcu odmerka injekcijskega peresnika. Bolnikom, ki so slepi ali slabovidni, je treba naročiti, naj jim pomaga oseba, ki dobro vidi in je usposobljena za uporabo tega insulinskega pripomočka.

Glejte tudi poglavje 4.2, naslov "Način uporabe".

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1mmol (23mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Na presnovo glukoze vplivajo številna zdravila oz. snovi in potrebna utegne biti prilagoditev odmerka insulina glargin.

Med zdravili, ki lahko povečajo učinek znižanja glukoze v krvi in povečajo nagnjenost k hipoglikemiji, so antihiperglikemična zdravila, zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), dizopiramid, fibrati, fluoksetin, zaviralci monoaminooksidaze (MAO), pentoksifilin, propoksifen, salicilati in sulfonamidni antibiotiki.

Med zdravili oz. učinkovinami, ki lahko zmanjšajo učinek znižanja glukoze v krvi, so kortikosteroidi, danazol, diazoksid, diuretiki, glukagon, izoniazid, estrogeni in progestageni, derivati fenotiazina, somatropin, simpatikomimetiki (npr. adrenalin, salbutamol, terbutalin), ščitnični hormoni, atipična antipsihotična zdravila (npr. klozapin in olanzapin) in zaviralci proteaz.

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, klonidin, litijeve soli in alkohol lahko vpliv insulina na znižanje glukoze v krvi povečajo ali zmanjšajo. Pentamidin lahko povzroči hipoglikemijo, ki ji včasih sledi hiperglikemija.

Poleg tega se lahko pod vplivom simpatikolitičnih zdravil, npr. zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta, klonidina, gvanetidina in rezerpina, znaki adrenergične protiregulacije zmanjšajo ali izginejo.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Toujeo pri nosečnicah ni.

Za insulin glargin iz kontroliranih kliničnih študij ni kliničnih podatkov o izpostavljenih nosečnicah. Velika količina podatkov o nosečnicah (več kot 1000 izidov nosečnosti z zdravilom, ki vsebuje insulin glargin 100 enot/ml ) ne kaže specifičnih neželenih učinkov insulina glargina na nosečnost; prav tako ne kaže, da bi insulin glargin povzročal specifične malformacije, fetotoksične učinke ali toksične učinke na novorojenčka.

Podatki na živalih ne kažejo reproduktivnih toksičnih učinkov.

Uporaba zdravila Toujeo pride med nosečnostjo v poštev, če je klinično potrebna.

Za preprečitev neželenih učinkov, povezanih s hiperglikemijo, je nujno, da bolnice z obstoječo ali gestacijsko sladkorno boleznijo vso nosečnost vzdržujejo dobro urejenost presnove. V prvem trimesečju se lahko potreba po insulinu zmanjša, v drugem in tretjem trimesečju pa se praviloma poveča. Takoj po porodu se potreba po insulinu hitro zmanjša (zato obstaja večje tveganje za hipoglikemije). Nujno je skrbno nadziranje urejenosti glikemije.

Dojenje

Ni znano, ali se insulin glargin pri človeku izloča v mleku. Presnovnih učinkov zaužitega insulina glargin na dojenega novorojenčka/dojenčka ni pričakovati, ker se insulin glargin kot peptid v človeških prebavilih prebavi v aminokisline.

Nosečnice lahko potrebujejo prilagoditev odmerka insulina in prehrane.

Plodnost

Študije na živalih ne kažejo neposrednih škodljivih učinkov na plodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Bolnikova zmožnost koncentracije in reagiranja se lahko poslabša zaradi hipoglikemije ali hiperglikemije, pa tudi npr. zaradi prizadetosti vida. To lahko pomeni tveganje v okoliščinah, v katerih sta ti zmožnosti posebej pomembni (npr. pri vožnji avtomobila ali upravljanju s stroji).

Bolnikom je treba naročiti, naj upoštevajo previdnostne ukrepe za preprečitev hipoglikemije med vožnjo. To je posebej pomembno pri bolnikih z zmanjšanim ali odsotnim zaznavanjem opozorilnih simptomov hipoglikemije in pri tistih, ki imajo pogoste hipoglikemije. Razmisliti je treba, ali je priporočljivo, da bolnik v takšnih okoliščinah vozi ali upravlja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti

Med kliničnimi študijami, izvedenimi z zdravilom Toujeo (glejte poglavje 5.1), in med klinično uporabo insulina glargina 100 enot/ml so opažali naslednje neželene reakcije.

Hipoglikemija, ki je na splošno najpogostejši neželeni učinek zdravljenja z insulinom, se lahko pojavi, če je odmerek insulina prevelik glede na potrebe po insulinu.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Naslednji povezani neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih raziskavah, so navedeni spodaj po organskih sistemih in razvrščeni po padajoči incidenci (zelo pogosti: ≥1/10, pogosti: ≥ 1/100 do <1/10, občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100, redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000, zelo redki: < 1/10.000, neznana: ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

sistemi po

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

alergijske

 

imunskega

 

 

 

reakcije

 

sistema

 

 

 

 

 

Presnovne in

hipoglikemija

 

 

 

 

prehranske

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

dizgevzija

Očesne bolezni

 

 

 

okvara vida

 

 

 

 

 

retinopatija

 

Bolezni kože in

 

lipohipertrofija

lipoatrofija

 

 

podkožja

 

 

 

 

 

Bolezni mišično-

 

 

 

 

mialgija

skeletnega

 

 

 

 

 

sistema in

 

 

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

Splošne težave in

 

reakcije na

 

edem

 

spremembe na

 

mestu

 

 

 

mestu aplikacije

 

injiciranja

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Presnovne in prehranske motnje

Hude hipoglikemije lahko povzročijo nevrološke okvare, zlasti če se ponavljajo. Dolgotrajne ali hude hipoglikemije so lahko smrtno nevarne.

Številnim bolnikom se pred znaki in simptomi nevroglikopenije pojavijo znaki adrenergične protiregulacije. Praviloma so pojav protiregulacije in njegovi simptomi toliko izrazitejši, kolikor večje in hitrejše je znižanje koncentracije glukoze v krvi.

Bolezni imunskega sistema

Takojšnje alergijske reakcije na insulin so redke. Takšne reakcije na insulin (tudi na insulin glargin) ali pomožne snovi so lahko povezane tudi npr. z generaliziranimi kožnimi reakcijami, angioedemom, bronhospazmom, hipotenzijo in šokom ter so lahko smrtno nevarne. V kliničnih študijah pri odraslih bolnikih je bila incidenca alergijskih reakcij podobna pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Toujeo (5,3 %), in bolnikih, zdravljenih z insulinom glarginom 100 enot/ml (4,5 %).

Očesne bolezni

Izrazita sprememba urejenosti glikemije lahko prehodno poslabša vid zaradi prehodno spremenjenega turgorja in lomnega količnika leče.

Dolgoročno izboljšanje urejenosti glikemije zmanjša tveganje za napredovanje diabetične retinopatije. Vendar se lahko z intenziviranjem insulinskega zdravljenja in nenadnim izboljšanjem urejenosti glikemije diabetična retinopatija prehodno poslabša. Hude hipoglikemije lahko pri bolnikih s

proliferativno retinopatijo povzročijo prehodno slepoto, zlasti če retinopatija ni zdravljena s fotokoagulacijo.

Bolezni kože in podkožja

Na mestu injiciranja se lahko pojavi lipodistrofija in upočasni lokalno absorpcijo insulina. Stalna krožna menjava mest injiciranja na posameznem injekcijskem predelu pomaga zmanjšati ali preprečiti te reakcije.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Med reakcijami na mestu injiciranja so pordelost, bolečine, srbenje, urtikarija, otekanje ali vnetje. Večina blažjih reakcij na insuline na mestu injiciranja po navadi mine v nekaj dneh do nekaj tednih. V kliničnih študijah pri odraslih bolnikih je bila incidenca reakcij na mestu injiciranja podobna pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Toujeo (2,5 %), in bolnikih, zdravljenih z insulinom glarginom

100 enot/ml (2,8 %).

Redko lahko insulin povzroči edeme, še zlasti, če intenzivirano insulinsko zdravljenje izboljša presnovno urejenost, ki je bila prej slaba.

Pediatrična populacija

V pediatrični populaciji ni bilo izvedenih kliničnih študij z zdravilom Toujeo. Zato varnostne značilnosti zdravila Toujeo v tej populaciji niso ugotovljene.

Druge posebne skupine bolnikov

Rezultati kliničnih študij kažejo, da so varnostne značilnosti zdravila Toujeo pri starejših bolnikih in bolnikih z okvaro ledvic podobne kot v splošni populaciji (glejte poglavje 5.1).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Simptomi

Preveliko odmerjanje insulina lahko povzroči hudo ter včasih dolgotrajno in smrtno nevarno hipoglikemijo.

Ukrepanje

Blage hipoglikemije je po navadi mogoče obvladati z uživanjem ogljikovih hidratov. Potrebne so lahko prilagoditve odmerka zdravila, razporeda obrokov ali telesne dejavnosti.

Hujše primere s komo, konvulzijami ali nevrološko prizadetostjo je mogoče zdraviti z glukagonom intramuskularno ali subkutano ali s koncentrirano glukozo intravensko. Potrebno je lahko dolgotrajnejše uživanje ogljikovih hidratov in opazovanje, kajti hipoglikemija se lahko po navideznem kliničnem izboljšanju ponovi.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, insulini z dolgotrajnim delovanjem in analogi, za injiciranje. Oznaka ATC: A10A E04.

Mehanizem delovanja

Temeljno delovanje insulina, tudi insulina glargina, je uravnavanje presnove glukoze. Insulin in njegovi analogi zmanjšajo koncentracijo glukoze v krvi s spodbujanjem perifernega privzema glukoze, zlasti v skeletnem mišičju in maščevju, ter z zaviranjem tvorbe glukoze v jetrih. Insulin zavira lipolizo v adipocitih, zavira proteolizo in pospešuje sintezo beljakovin.

Farmakodinamični učinki

Insulin glargin je analog humanega insulina, pripravljen tako, da je pri nevtralnem pH slabo topen. Pri pH 4 je insulin glargin popolnoma topen. Po injiciranju v podkožje se kisla raztopina nevtralizira. Nastane precipitat, iz katerega se trajno sprošča majhna količina insulina glargina.

Evglikemične clamp študije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 so pokazale, da je po subkutanem injiciranju vpliv zdravila Toujeo na znižanje glukoze v krvi stabilnejši in dolgotrajnejši kot z insulinom glarginom 100 enot/ml. Slika 1 prikazuje rezultate navzkrižne študije pri 18 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, ki je potekala do največ 36 ur po injiciranju. Učinek zdravila Toujeo je pri klinično pomembnih odmerkih trajal več kot 24 ur (do 36 ur).

Podaljšano sproščanje insulina glargina iz precipitata zdravila Toujeo v primerjavi z insulinom glarginom 100 enot/ml je mogoče pripisati zmanjšanju injicirane količine za dve tretjini: posledica tega je manjša površina precipitata.

Slika 1: Profil aktivnost v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 v 36-urni študiji evglikemične uklenjenosti.

*HIG: hitrost infundiranja glukoze; določena kot količina infundirane glukoze, potrebna za vzdrževanje stalne koncentracije glukoze v plazmi (povprečne urne vrednosti). Obdobje opazovanja se je končalo po 36 urah.

Insulin glargin se presnovi v 2 aktivna presnovka, M1 in M2 (glejte poglavje 5.2).

Vezava na insulinske receptorje: Študije in vitro kažejo, da je afiniteta insulina glargina in njegovih presnovkov M1 in M2 za človeške insulinske receptorje podobna afiniteti humanega insulina.

Vezava na receptorje za IGF-1: Afiniteta insulina glargina za človeški receptor IGF-1 je približno 5- do 8-krat večja kot afiniteta humanega insulina (vendar približno 70- do 80-krat manjša kot afiniteta IGF-1), presnovka M1 in M2 pa se na receptor za IGF-1 vežeta z nekoliko manjšo afiniteto kot humani insulin.

Celotna terapevtska koncentracija insulina (insulina glargina in njegovih presnovkov) je bila pri sladkornih bolnikih tipa 1 bistveno manjša od koncentracije, potrebne za polovično največjo zasedenost receptorjev za IGF-1 in posledično aktivacijo mitogeno-proliferacijske poti, ki jo sproža receptor za IGF-1. Fiziološke koncentracije endogenega IGF-1 lahko aktivirajo mitogeno- proliferacijsko pot. Vendar so terapevtske koncentracije med insulinskim zdravljenjem, vključno z zdravljenjem z zdravilom Toujeo, bistveno manjše kot farmakološke koncentracije, potrebne za aktivacijo poti IGF-1.

Klinična farmakološka študija je pokazala, da sta intravensko uporabljeni insulin glargin in humani insulin v enakih odmerkih ekvipotentna.

Na časovni potek delovanja insulina glargin lahko vplivajo telesna dejavnost in drugi spremenljivi dejavniki, tako kot velja za vsa insulinska zdravila.

Klinična učinkovitost in varnost

Celokupno učinkovitost in varnost zdravila Toujeo (insulin glargin 300 enot/ml) enkrat na dan na urejenost glikemije so primerjali z insulinom glarginom 100 enot/ml enkrat na dan v odprtih, randomiziranih, z zdravilno učinkovino kontroliranih študijah vzporednih skupin. Študije so trajale do 26 tednov in so vključile 546 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 in 2474 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (preglednici 1 in 2).

Rezultati vseh kliničnih preskušanj z zdravilom Toujeo so pokazali, da znižanje HbA1c od izhodišča do konca preskušanja ni bilo inferiorno v primerjavi z insulinom glarginom 100 enot/ml. Znižanja glukoze v plazmi so bila na koncu preskušanja z zdravilom Toujeo podobna kot z insulinom glarginom 100 enot/ml, a s postopnejšim zniževanjem med obdobjem titriranja zdravila Toujeo. Urejenost glikemije je bila podobna, če je bilo zdravilo Toujeo uporabljeno enkrat na dan zjutraj ali zvečer.

Na izboljšanje HbA1C niso vplivali spol, etnična pripadnost, starost, trajanje sladkorne bolezni

(< 10 let in ≥ 10 let), izhodiščna vrednost HbA1C (< 8 % ali ≥ 8 %) izhodiščni indeks telesne mase (ITM).

Na koncu teh preskušanj z zdravljenjem do cilja so-odvisno od populacije bolnikov in sočasnih zdravil-v skupini z zdravilom Toujeo opažali od 10 do 18% večje odmerke kot v primerjalni skupini (preglednici 1 in 2).

Pri sladkornih bolnikih tipa 2, ki so poleg dolgodelujočega insulina prejemali ali neinsulinska antihiperglikemična zdravila ali insulin ob obrokih, so rezultati kliničnih preskušanj dokazali nižjo incidenco potrjenih hipoglikemij (kadar koli v teku dneva in nočnih) pri tistih, ki so dobivali zdravilo Toujeo, kot pri tistih, ki so dobivali insulin glargin 100 enot/ml. Superiornost zdravila Toujeo nad insulinom glarginom 100 enot/ml za znižanje tveganja za potrjene hipoglikemije so dokazali pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali bazalni insulin v kombinaciji ali z neinsulinskimi antihiperglikemičnimi zdravili (18 % zmanjšanje tveganja) ali insulinom ob obrokih (21 % zmanjšanje tveganja) v obdobju od 9. tedna do konca obdobja študije.

V celoti so te učinke na tveganje za hipoglikemije pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Toujeo, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z insulinom glarginom 100 enot/ml, opažali dosledno, ne glede na starost, spol, ITM in trajanje sladkorne bolezni (< 10 let v primerjavi z ≥ 10 let).

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 je bila incidenca hipoglikemij podobna pri tistih, ki so dobivali zdravilo Toujeo, kot pri tistih, ki so dobivali insulin glargin 100 enot/ml (preglednica 3).

Preglednica 1: Rezultati kliničnih preskušanj pri sladkorni bolezni tipa 1

26 tednov zdravljenja

 

Toujeo

IGlar

 

 

 

Zdravljenje v kombinaciji z

insulinskim analogom ob obrokih

 

 

 

Število zdravljenih oseb (mZNZa)

HbA1c

 

 

 

 

 

Izhodiščno povprečje

8,13

8,12

 

 

 

Korigirana povprečna sprememba od izhodišča

-0,40

-0,44

 

 

 

Korigirana povprečna razlikab

0,04 [-0,098 do 0,185]

Odmerek bazalnega insulinac (E/kg)

 

 

Izhodiščno povprečje

0,32

0,32

 

 

 

Povprečna sprememba od izhodišča

0,15

0,09

 

 

 

Telesna masad (kg)

 

 

Izhodiščno povprečje

81,89

81,80

Povprečna sprememba od izhodišča

0,46

1,02

 

 

 

IGlar: Insulin glargin 100 enot/ml

 

 

amZNZ: modificirano z-namenom-zdravljenja

bRazlika med zdravljenjema: Toujeo – insulin glargin 100 enot/ml; [95 % interval zaupanja]

cSprememba od izhodišča do 6 meseca (opazovani primeri)

dSprememba od izhodišča do zadnje glavne vrednosti med 6 meseci zdravljenja

Preglednica 2: Rezultati kliničnih preskušanj pri sladkorni bolezni tipa 2

26 tednov zdravljenja

 

Bolniki, predhodno

Bolniki, predhodno

Bolniki, še

 

zdravljeni z bazalnim

zdravljeni z bazalnim

nezdravljeni z

 

insulinom

insulinom

insulinom

 

 

 

 

Zdravljenje v kombinaciji z

insulinskim analogom ob

Neinsulinskimi antihiperglikemičnimi zdravili

obrokih +/- metforminom

 

 

 

 

Toujeo

IGlar

Toujeo

IGlar

Toujeo

IGlar

 

 

 

 

 

 

 

Število zdravljenih bolnikova

HbA1c

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izhodiščno povprečje

8,13

8,14

8,27

8,22

8,49

8,58

Korigirana povprečna sprememba od

-0,90

-0,87

-0,73

-0,70

-1,42

-1,46

izhodišča

 

 

 

 

 

 

Korigirana povprečna razlikab

 

 

 

 

 

 

-0,03 [-0,144 do 0,083]

-0,03 [-0,168 do 0,099]

0,04 [-0,090 do 0,174]

Odmerek bazalnega insulinac (E/kg)

 

 

 

 

 

 

Izhodiščno povprečje

0,67

0,67

0,64

0,66

0,19

0,19

Povprečna sprememba od izhodišča

0,31

0,22

0,30

0,19

0,43

0,34

 

 

 

 

 

 

 

Telesna masad (kg)

 

 

 

 

 

 

Izhodiščno povprečje

106,11

106,50

98,73

98,17

95,14

95,65

Povprečna sprememba od izhodišča

0,93

0,90

0,08

0,66

0,50

0,71

 

 

 

 

 

 

 

IGlar: Insulin glargin 100 enot/ml

 

 

 

 

 

 

amZNZ: modificirano z-namenom-zdravljenja

bRazlika med zdravljenjema: Toujeo – insulin glargin 100 enot/ml; [95 % interval zaupanja]

cSprememba od izhodišča do 6 meseca (opazovani primeri)

dSprememba od izhodišča do zadnje glavne vrednosti med 6 meseci zdravljenja

Preglednica 3. Povzetek hipoglikemij v klinični študiji pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in tipa 2.

Populacija

Sladkorna bolezen tipa 1

Sladkorna bolezen tipa 2

Sladkorna bolezen tipa 2

sladkornih bolnikov

Bolniki, predhodno

Bolniki, predhodno

Bolniki, ki prej še niso

 

 

zdravljeni z bazalnim

zdravljeni z bazalnim

dobivali insulina ali so

 

insulinom

insulinom

uporabljali bazalni insulin

 

 

 

 

 

 

 

Zdravljenje v

insulinskim analogom ob

insulinskim analogom ob

neinsulinskimi

kombinaciji z

obrokih

obrokih +/- metforminom

antihiperglikemičnimi zdravili

 

 

 

 

 

 

 

 

Toujeo

IGlar

Toujeo

IGlar

Toujeo

IGlar

 

 

 

 

 

 

 

Incidenca (%) hudiha hipoglikemij (n/celotni N)

 

 

 

 

Celotno obdobje

6,6

9,5

5,0

5,7

1,0

1,2

(18/274)

(26/275)

(20/404)

(23/402)

(8/838)

(10/844)

študijed

 

RT*: 0,69 [0,39;1,23]

RT: 0,87 [0,48;1,55]

RT: 0,82 [0,33;2,00]

 

 

 

 

 

 

Incidenca (%) potrjenihb hipoglikemij (n/celotni N)

 

 

 

 

 

93,1

93,5

81,9

87,8

57,6

64,5

Celotno obdobje

(255/274)

(257/275)

(331/404)

(353/402)

(483/838)

(544/844)

študije

 

 

 

 

 

 

 

RT: 1,00 [0,95;1,04]

RT: 0,93 [0,88; 0,99]

RT: 0,89 [0,83; 0,96]

 

 

 

 

 

 

Incidenca (%) potrjenih nočnihc hipoglikemij (n/celotni N)

 

 

 

Od 9. tedna do konca

59,3

56,0

36,1

46,0

18,4

22,5

(162/273)

(153/273)

(146/404)

(184/400)

(154/835)

(188/835)

obdobja študije

 

 

 

 

 

 

 

RT: 1,06 [0,92;1,23]

RT: 0,79 [0,67;0,93]

RT: 0,82 [0,68;0,99]

 

 

 

 

 

 

 

IGlar: Insulin glargin 100 enot/ml

aHuda hipoglikemija: hipoglikemija, ki zahteva pomoč druge osebe za aktivno uporabo ogljikovih hidratov, glukagona ali drugih rešilnih ukrepov.

bPotrjena hipoglikemija: katera koli huda hipoglikemija in/ali hipoglikemija, potrjena z vrednostjo glukoze v plazmi ≤ 3,9 mmol/l.

cNočna hipoglikemija: hipoglikemija, ki se je pojavila med 00:00 in 05:59.

d6-mesečno obdobje zdravljenja

*RT: ocenjeno razmerje tveganj [95 % interval zaupanja]

Prilagodljiv čas uporabe

Varnost in učinkovitost zdravila Toujeo, uporabljenega s fiksnim ali prilagodljivim časom odmerjanja, so ocenili tudi v 2 randomiziranih, odprtih 3-mesečnih kliničnih študijah. Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 (n = 194) so prejemali zdravilo Toujeo enkrat na dan zvečer, in sicer ali vsak dan ob istem času (fiksni čas uporabe) ali v obdobju 3 ur pred ali po običajnem času uporabe (prilagodljivi čas uporabe). Uporaba s prilagodljivim časom ni vplivala na urejenost glikemije ali incidenco hipoglikemij.

Protitelesa

Rezultati študij, ki so primerjale zdravilo Toujeo z insulinom glarginom 100 enot/ml, niso pokazali razlik, kar zadeva nastanek protiinsulinskih protiteles, učinkovitost, varnost ali odmerek bazalnega insulina med zdravilom Toujeo in insulinom glarginom 100 enot/ml.

Telesna masa

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Toujeo, so na koncu 6-mesečnega obdobja ugotovili povprečno spremembo telesne mase za manj kot 1 kg (glejte preglednici 1 in 2).

Rezultati študije o napredovanju diabetične retinopatije

Učinke insulina glargin 100 enot/ml (enkrat na dan) na diabetično retinopatijo so raziskali v odprti, petletni, z NPH kontrolirani študiji (NPH uporabljan dvakrat na dan) pri 1.024 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2; napredovanje retinopatije za 3 ali več stopenj po lestvici ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) so v študiji preiskovali s slikanjem očesnega ozadja. Primerjava napredovanja diabetične retinopatije ni pokazala značilne razlike med insulinom glarginom

100 enot/ml in insulinom NPH.

Študija dolgotrajnih izidov učinkovitosti in varnosti

Študija zmanjšanja izidov z uvodno uporabo glargina (ORIGIN - Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) je bila multicentrična, randomizirana študija s faktorskim načrtom 2 x 2, v katero je bilo vključenih 12.537 sodelujočih z velikim kardiovaskularnim (KV) tveganjem in moteno glukozo na tešče (MGT) ali moteno toleranco za glukozo (MTG) (12 % sodelujočih), ali s sladkorno boleznijo tipa 2, zdravljeno z ≤ 1 peroralnim antidiabetikom (88 % sodelujočih). Preiskovance so v razmerju 1:1 randomizirali na prejemanje insulina glargina 100 enot/ml (n = 6264), titriranega tako, da je bila dosežena glukoza v plazmi na tešče ≤ 95 mg/dl (5,3 mM), ali na standardno oskrbo (n = 6273). Prvi soprimarni izid učinkovitosti je bil čas do prvega pojava KV smrti, miokardnega infarkta (MI) brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida, sekundarni soprimarni izid učinkovitosti pa je bil čas do prvega pojava katerega koli prvega soprimarnega dogodka ali revaskularizacijskega posega (koronarnega, karotidnega ali perifernega) ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja.

Med sekundarnimi opazovanimi dogodki so bili umrljivost zaradi vseh vzrokov in sestavljeni mikrovaskularni izid.

Insulin glargin 100 enot/ml v primerjavi s standardno oskrbo ni spremenil relativega tveganja za KV bolezen ali KV umrljivost. Med insulinom glarginom in standardno oskrbo ni bilo razlik pri dveh soprimarnih izidih; pri katerem koli elementu, ki je vključeval ta izida, pri umrljivosti zaradi vseh vzrokov ali pri sestavljenem mikrovaskularnem izidu.

Povprečni odmerek insulina glargina 100 enot/ml je bil ob koncu študije 0,42 E/kg. Izhodiščno so imeli preiskovanci mediano vrednost HbA1c 6,4 %; mediana vrednost HbA1c med zdravljenjem je segala od 5,9 do 6,4 % v skupini z insulinom glarginom 100 enot/ml in od 6,2 % do 6,6 % v skupini s standardno oskrbo med celotnim trajanjem spremljanja.

Deleža hudih hipoglikemij (prizadeti preiskovanci na 100 preiskovanec-let izpostavljenosti) sta bila 1,05 za insulin glargin 100 enot/ml in 0,30 za standardno oskrbo, deleža potrjenih ne-hudih hipoglikemij pa sta bila 7,17 za insulin glargin in 7,71 za standardno oskrbo. Med to 6-letno študijo 42 % preiskovancev v skupini z insulinom glarginom 100 enot/ml ni imelo nobene hipoglikemije.

Na zadnjem obisku med zdravljenjem je bilo povprečno povečanje telesne mase od izhodišča v skupini z insulinom glarginom 100 enot/ml 1,4 kg in povprečno zmanjšanje v skupini s standardno oskrbo 0,8 kg.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija in porazdelitev

Koncentracija insulina v serumu pri zdravih preiskovancih in sladkornih bolnikih je po subkutani injekciji zdravila Toujeo v primerjavi z insulinom glarginom 100 enot/ml pokazala počasnejšo in dolgotrajnejšo absorpcijo, zaradi česar je bilo gibanje koncentracije skozi čas mnogo bolj plosko.

Farmakokinetične značilnosti so se skladale s farmakodinamično aktivnostjo zdravila Toujeo.

Stanje dinamičnega ravnovesja je v terapevtskem območju doseženo po 3 do 4 dneh uporabe zdravila Toujeo.

Po subkutanem injiciranju zdravila Toujeo je bila intraindividualna variabilnost, izražena s koeficientom variacije izpostavljenosti insulinu v teku 24 ur, v stanju dinamičnega ravnovesja majhna (17,4 %).

Biotransformacija

Po subkutanem injiciranju insulina glargina se ta hitro presnovi na karboksilnem koncu verige beta; nastaneta aktivna presnovka M1 (21A-Gly-insulin) in M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulin). Glavna spojina v plazmi je presnovek M1. Izpostavljenost presnovku M1 se povečuje z uporabljenim odmerkom insulina glargina. Farmakokinetični in farmakodinamski izsledki kažejo, da učinek subkutano injiciranega insulina glargina temelji predvsem na izpostavljenosti presnovku M1. Insulin glargin in presnovek M2 pri veliki večini preiskovancev nista bila zaznavna; če sta bila zaznavna, pa njuna koncentracija ni bila odvisna od uporabljenega odmerka in oblike insulina glargina.

Izločanje

Po intravenski uporabi je eliminacijski razpolovni čas insulina glargin primerljiv tistemu pri humanem insulinu.

Razpolovni čas po subkutani uporabi zdravila Toujeo določa hitrost absorpcije iz podkožnega tkiva. Razpolovni čas zdravila Toujeo po subkutani injekciji je od 18 do 19 ur, neodvisno od odmerka.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in vpliva na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Cinkov klorid

Metakrezol

Glicerol

Klorovodikova kislina (za prilagoditev pH)

Natrijev hidroksid (za prilagoditev pH)

Voda za injekcije.

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila Toujeo se ne sme mešati ali redčiti z nobenim drugim insulinom ali kakšnim drugim zdravilom.

Mešanje ali redčenje zdravila Toujeo spremeni časovni potek delovanja; mešanje lahko povzroči precipitacijo.

6.3Rok uporabnosti

30 mesecev.

Rok uporabnosti po prvi uporabi injekcijskega peresnika

Zdravilo se sme shranjevati največ 6 tednov pri temperaturi do 30°C in zaščiteno pred neposredno toploto ali svetlobo. Injekcijskih peresnikov, ki so v uporabi, se ne sme shranjevati v hladilniku. Po vsakem injiciranju je treba pokrovček injekcijskega peresnika namestiti nazaj na injekcijski peresnik za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Pred prvo uporabo

Shranjujte v hladilniku (2-8 °C).

Ne zamrzujte in ne shranjujte v bližini zmrzovalniškega razdelka ali v bližini zmrzovalniških vložkov. Napolnjeni injekcijski peresnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Po prvi uporabi ali če bolnik injekcijski peresnik nosi s seboj za rezervo

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Napolnjen injekcijski peresnik

Vložek (iz brezbarvnega stekla tipa 1) s črnim batom (iz brombutilne gume) in prirobljena zaporka (iz aluminija), z zamaškom (iz brombutilne gume ali laminata poliizoprena). Vložek je zapečaten v injekcijski peresnik, ki se po dokončani uporabi zavrže. En vložek vsebuje 1,5 ml raztopine.

Na voljo so pakiranja z 1, 3, 5 in 10 peresniki. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj. Igle niso priložene.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pred prvo uporabo mora biti injekcijski peresnik vsaj 1 uro shranjen na sobni temperaturi.

Pred uporabo napolnjenega injekcijskega peresnika Toujeo SoloStar mora bolnik natančno prebrati navodila z uporabo, navedena na priloženem navodilu za uporabo. Napolnjeni injekcijski peresnik Toujeo SoloStar je treba uporabljati, kot je priporočeno v teh navodilih za uporabo (glejte poglavje 4.2).

Vložek pred uporabo preglejte. Uporabite ga le, če je raztopina v njem bistra, brezbarvna, ne vsebuje vidnih trdnih delcev in je vodi podobne gostote. Zdravilo Toujeo je raztopina, zato pred uporabo ne potrebuje resuspendiranja.

Da bi se izognili napakam zdravljenja zaradi zamenjave med zdravilom Toujeo in drugimi insulini, je potrebno nalepko insulina vedno preveriti pred vsakim injiciranjem. Jakost "300" je označena na nalepki z medeno zlato barvo (glejte poglavje 4.4).

Zdravila Toujeo se iz vložka napolnjenega injekcijskega peresnika SoloStar ne sme izvleči v injekcijsko brizgo, sicer lahko pride do hudega prevelikega odmerjanja (glejte poglavje 4.2).

Igle je treba takoj po uporabi zavreči. Pred vsakim injiciranjem je treba namestiti novo sterilno iglo. Ponovna uporaba igel poveča tveganje za zamašitev, to pa lahko povzroči premajhno ali preveliko odmerjanje. Uporaba nove, sterilne igle za vsako injiciranje zmanjša tudi tveganje za onesnaženje in okužbo. Če je igla zamašena, mora bolnik slediti navodilom, opisanim v 3. koraku navodila za uporabo, ki je priložen navodilu za uporabo (glejte poglavje 4.2).

Uporabljene igle je treba vreči v posodo za odlaganje ostrih odpadkov ali odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi.

Praznih injekcijskih peresnikov se ne sme nikoli ponovno uporabiti in jih je treba pravilno zavreči.

Da bi preprečili možen prenos bolezni, se insulinski peresniki nikoli ne smejo uporabljati pri več kot eni osebi, tudi če se zamenja injekcijsko iglo (glejte poglavje 4.2).

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Nemčija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/00/133/033

EU/1/00/133/034

EU/1/00/133/035

EU/1/00/133/036

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 27. junij 2000

Datum zadnjega podaljšanja: 17. februar 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

Toujeo 100 enot/ml raztopina za injiciranje v viali Toujeo 100 enot/ml raztopina za injiciranje v vložku

Toujeo 100 enot/ml raztopina za injiciranje v vložku za OptiClik

Toujeo OptiSet 100 enot/ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Toujeo SoloStar 100 enot/ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter vsebuje 100 enot insulina glargin* (kar ustreza 3,64 mg).

Viala

Ena viala vsebuje 5 ml raztopine za injiciranje, kar ustreza 500 enotam, ali 10 ml raztopine za injiciranje, kar ustreza 1000 enotam.

Vložek, vložek za OptiClik, OptiSet napolnjen injekcijski peresnik, SoloStar napolnjen injekcijski peresnik

En vložek vsebuje 3 ml raztopine za injiciranje, kar ustreza 300 enotam.

*Insulin glargin je pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNA iz bakterij Escherichia coli.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje

Bistra, brezbarvna raztopina.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje diabetesa mellitusa priodraslih, mladostnikih in otrocih, starih 2 leti in več.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Zdravilo Toujeo vsebuje insulin glargin, insulinski analog s podaljšanim delovanjem.

Zdravilo Toujeo je treba aplicirati enkrat na dan, in sicer kadarkoli, vendar vsak dan ob istem času.

Odmerjanje (odmerek in čas apliciranja) morata biti prilagojena individualno. Pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 2 je mogoče zdravilo Toujeo uporabljati tudi skupaj s peroralnimi antidiabetičnimi zdravili.

Jakost tega zdravila je navedena v enotah. Te enote veljajo izključno za zdravilo Toujeo in niso enake mednarodnim enotam (i.e.) ali enotam, ki se uporabljajo za izražanje jakosti drugih insulinskih analogov (glejte poglavje 5.1).

Posebne populacije

Starejša populacija (≥65 let)

Pri starejših bolnikih lahko napredujoče slabšanje delovanja ledvic povzroči stalno zmanjševanje potrebe po insulinu.

Okvara ledvic

Bolnikom z okvaro ledvic se lahko potreba po insulinu zmanjša zaradi zmanjšane presnove insulina.

Okvara jeter

Bolnikom z okvaro jeter se lahko potreba po insulinu zmanjša zaradi zmanjšane zmožnosti za glukoneogenezo in zmanjšane presnove insulina.

Pediatrična populacija

Mladostniki in otroci, stari 2 leti in več

Varnost in učinkovitost zdravila Toujeo sta ugotovljeni pri mladostnikih in otrocih, starih 2 leti in več (glejte poglavje 5.1). Odmerjanje (odmerek in čas apliciranja) mora biti prilagojeno individualno.

Otroci, mlajši od 2 let

Varnost in učinkovitost zdravila Toujeo nista raziskani. Podatkov ni na voljo.

Prehod z drugih insulinov na zdravilo Toujeo

Pri prehodu s srednjedolgo- ali dolgodelujočega insulina na zdravljenje z zdravilom Toujeo utegneta biti potrebna sprememba odmerka bazalnega insulina in prilagoditev sočasnega antidiabetičnega zdravljenja (odmerek in časovni razpored dodatnih običajnih insulinov ali hitrodelujočih insulinskih analogov oz. odmerek peroralnih antidiabetikov).

Bolniki, ki z insulina NPH dvakrat na dan preidejo na zdravilo Toujeo enkrat na dan, morajo za zmanjšanje nevarnosti nočne in zgodnje jutranje hipoglikemije dnevni odmerek bazalnega insulina v prvih tednih zdravljenja z zdravilom Toujeo zmanjšati za 20 do 30%. V prvih tednih je treba to zmanjšanje vsaj delno nadomestiti s povečanjem odmerkov insulina ob obrokih, po tem obdobju pa je zdravljenje treba prilagajati individualno.

Bolnikom, ki zaradi protiteles proti humanemu insulinu potrebujejo velike odmerke insulina, se lahko po prehodu na zdravilo Toujeo odziv na insulin izboljša.

Med prehodom in v prvih tednih po njem je potreben natančen nadzor presnove.

Zaradi boljše urejenosti presnove in večje občutljivosti za insulin utegne biti potrebna nadaljnja prilagoditev odmerka. Prilagoditev odmerka je lahko potrebna tudi, če se npr. spremeni bolnikova telesna masa, način življenja ali čas apliciranja insulina, ali se pojavijo kakšne druge okoliščine, ki povečajo nagnjenost k hipo- ali hiperglikemiji (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Zdravilo Toujeo se daje subkutano.

Zdravila Toujeo se ne sme dajati intravensko. Podaljšano delovanje zdravila Toujeo je povezano s tem, da je injiciran v podkožno tkivo. Intravenska aplikacija običajnega subkutanega odmerka lahko povzroči hudo hipoglikemijo.

Koncentracija insulina ali glukoze v serumu se klinično ne razlikujeta pomembno, če je zdravilo Toujeo injicirano v trebuh, deltoidni predel ali stegno. Mesto injiciranja na posameznem predelu je treba od injekcije do injekcije krožno menjati.

Zdravila Toujeo se ne sme mešati z nobenim drugim insulinom ali ga redčiti. Mešanje ali redčenje lahko spremeni profil časovnega poteka in delovanje; mešanje lahko povzroči precipitacijo.

Viala, vložek, vložek za OptiClik

Za dodatne podrobnosti o ravnanju glejte poglavje 6.6.

OptiSet napolnjen injekcijski peresnik, SoloStar napolnjen injekcijski peresnik

Pred uporabo napolnjenega injekcijskega peresnika natančno preberite navodila za ravnanje v navodilu za uporabo (glejte poglavje 6.6).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo Toujeo ni insulin prve izbire za zdravljenje diabetične ketoacidoze. V takšnih primerih je treba uporabiti običajni insulin, apliciran intravensko.

V primeru nezadostne urejenosti glukoze ali nagnjenosti k hiper- ali hipoglikemijam je treba pred spreminjanjem odmerka preveriti, ali bolnik upošteva predpisano shemo zdravljenja, mesta injiciranja, ustrezno tehniko injiciranja in vse druge pomembne dejavnike.

Na drugo vrsto ali znamko insulina sme bolnik preiti le pod strogim zdravniškim nadzorstvom. Spremembe jakosti, zaščitne znamke (izdelovalec), tipa (običajni humani insulin, NPH, lente, dolgo delujoči), izvora (živalski, humani, analog humanega insulina) in/ali načina izdelave, lahko posledično vplivajo na spremembo odmerka.

Hipoglikemija

Čas pojava hipoglikemije je odvisen od profila delovanja uporabljenih insulinov, zato se ob spremembi sheme zdravljenja lahko spremeni. Zaradi enakomernejšega sproščanja bazalnega insulina je pri zdravilu Toujeo mogoče pričakovati manj nočnih, a več zgodnjih jutranjih hipoglikemij.

Pri bolnikih, za katere imajo hipoglikemije lahko posebej izrazite klinične posledice, je potrebna previdnost; priporočljivo je intenzivno nadziranje glukoze v krvi. Med takšnimi bolniki so bolniki s pomembnimi stenozami koronarnih arterij ali možganskih žil (nevarnost srčnih ali možganskih zapletov zaradi hipoglikemije), pa tudi bolniki s proliferativno retinopatijo, zlasti če ni zdravljena s fotokoagulacijo (nevarnost prehodne slepote po hipoglikemiji).

Bolniki morajo poznati okoliščine, v katerih se opozorilni simptomi hipoglikemije lahko zmanjšajo. V nekaterih ogroženih skupinah bolnikov se opozorilni simptomi hipoglikemije lahko spremenijo, postanejo manj izraziti ali jih sploh ni. Med takšne spadajo bolniki:

-ki se jim urejenost glikemije občutno izboljša,

-ki se jim hipoglikemija razvije počasi,

-ki so starejši,

-po prehodu z živalskega na humani insulin,

-ki imajo avtonomno nevropatijo,

-z dolgo anamnezo diabetesa,

-s psihiatrično boleznijo,

-ki sočasno prejemajo določena druga zdravila (glejte poglavje 4.5).

V takšnih okoliščinah se lahko pojavi huda hipoglikemija (in celo izguba zavesti), preden se bolnik hipoglikemije zave.

Podaljšani učinek subkutanega insulina glargin lahko upočasni okrevanje po hipoglikemiji.

Če se pojavijo normalne ali znižane vrednosti glikiranega hemoglobina, je treba pomisliti na možnost ponavljajočih se, neugotovljenih (zlasti nočnih) hipoglikemij.

Za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo mora bolnik nujno upoštevati shemo odmerka in načrt prehrane, pravilno aplicirati insulin in poznati simptome hipoglikemije. V primeru dejavnikov, ki povečujejo nagnjenost k hipoglikemiji, mora biti nadzor posebej natančen; potrebna utegne biti prilagoditev odmerka. Med takšne spadajo:

-sprememba predela injiciranja,

-boljša občutljivost za insulin (npr. zaradi odprave dejavnikov stresa),

-nevajena, večja ali dolgotrajnejša telesna dejavnost,

-sočasna bolezen (npr. bruhanje, driska),

-nezadostno uživanje hrane,

-izpuščeni obroki,

-pitje alkohola,

-določene nekompenzirane endokrine motnje (npr. hipotiroidizem, insuficienca sprednjega režnja hipofize ali insuficienca nadledvične skorje),

-sočasno zdravljenje z določenimi drugimi zdravili (glejte poglavje 4.5).

Sočasne bolezni

V primeru sočasnih bolezni je potreben intenzivnejši nadzor presnove. Marsikdaj je indicirano testiranje urina za ketone in pogosto je treba prilagoditi odmerek insulina. Potreba po insulinu se pogosto poveča. Bolniki z diabetesom tipa 1 morajo še naprej redno uživati vsaj malo ogljikovih hidratov, čeprav zmorejo užiti le malo ali nič hrane ali če bruhajo itd., ter ne smejo nikoli povsem opustiti insulina.

Insulinska protitelesa

Uporaba insulina lahko povzroči nastanek protiteles proti insulinu. V redkih primerih je zaradi obstoja takšnih protiteles proti insulinu treba prilagoditi odmerek insulina, da bi odpravili nagnjenost k hiper- ali hipoglikemiji (glejte poglavje 5.1).

Uporaba injekcijskih peresnikov z vložki zdravila Toujeo

Vložki zdravila Toujeo se lahko uporabljajo samo z naslednjimi injekcijskimi peresniki:

-JuniorSTAR, s katerim odmerjamo zdravilo Toujeo z odmerki po 0,5 enot

-OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 in AllStar, s katerimi odmerjamo zdravilo Toujeo z odmerki po 1 enoto.

Ti vložki se ne smejo uporabljati z drugimi injekcijskimi peresniki za ponovno uporabo, ker je natančnost odmerjanja dokazana samo za omenjene injekcijske peresnike.

Na trgu ni nujno vseh navedenih injekcijskih peresnikov.

Ravnanje z OptiSet injekcijskim peresnikom in SoloStar injekcijskim peresnikom

Pred uporabo napolnjenega injekcijskega peresnika natančno preberite navodila za ravnanje v navodilu za uporabo. Napolnjene injekcijske peresnike uporabljajte kot je priporočeno v navodilih za ravnanje (glejte poglavje 6.6).

Napake zdravljenja

O napakah zdravljenja so poročali, ko so bili drugi insulini, posebno kratko delujoči insulini, pomotoma aplicirani namesto insulina glargin. Da bi se izognili napakam zdravljenja zaradi zamenjave med insulinom glargin in drugimi insulini, je potrebno nalepko insulina vedno preveriti pred vsakim injiciranjem.

Kombinacija zdravila Toujeo s pioglitazonom

Ob uporabi pioglitazona v kombinaciji z insulinom, so poročali o primerih srčnega popuščanja, predvsem pri bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj srčnega popuščanja. To je potrebno upoštevati pri zdravljenju s kombinacijo pioglitazona in zdravila Toujeo. Pri uporabi omenjene kombinacije, je pri bolnikih potrebno nadzorovati znake in simptome srčnega popuščanja, povečanja telesne mase in pojava edemov. Uporabo pioglitazona je potrebno nemudoma ukiniti, v primeru pojava poslabšanja srčnih simptomov.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Na presnovo glukoze vplivajo številna zdravila in potrebna utegne biti prilagoditev odmerka insulina glargin.

Med zdravili, ki lahko stopnjujejo učinek znižanja glukoze v krvi in povečajo nagnjenost k hipoglikemiji, so peroralni antidiabetiki, zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), dizopiramid, fibrati, fluoksetin, zaviralci monoaminooksidaze (MAO), pentoksifilin, propoksifen, salicilati in sulfonamidni antibiotiki.

Med zdravili, ki lahko zmanjšajo učinek znižanja glukoze v krvi, so kortikosteroidi, danazol, diazoksid, diuretiki, glukagon, izoniazid, estrogeni in progestogeni, fenotiazinski derivati, somatropin, simpatikomimetiki (npr. adrenalin, salbutamol, terbutalin), ščitnični hormoni, atipični antipsihotiki (npr. klozapin in olanzapin) in proteazni inhibitorji.

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, klonidin, litijeve soli ali alkohol lahko učinek znižanja glukoze v krvi pri insulinu bodisi stopnjujejo ali oslabijo. Pentamidin lahko povzroči hipoglikemijo, ki ji včasih sledi hiperglikemija.

Poleg tega se lahko pod vplivom simpatikolitičnih zdravil, npr. zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta, klonidina, gvanetidina in reserpina, znaki adrenergične protiregulacije zmanjšajo ali izginejo.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za insulin glargin ni na voljo kliničnih podatkov iz nadzorovanih kliničnih preskušanj nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu. Velika količina podatkov o nosečnicah (več kot 1000 izidov nosečnosti), ne kaže specifičnih neželenih učinkov insulina glargin na nosečnost; prav tako ne kaže, da bi insulin glargin povzročal specifične malformacije, fetotoksične učinke ali toksične učinke na novorojenčka. Podatki, pridobljeni na živalih, ne kažejo vpliva na sposobnost razmnoževanja. Uporabo zdravila Toujeo med nosečnostjo je treba presoditi, če je le-ta klinično potrebna.

Nujno je, da bolnice z obstoječim ali gestacijskim diabetesom vso nosečnost vzdržujejo dobro urejenost presnove, da preprečijo neželene učinke, povezane s hiperglikemijo. V prvem trimesečju se lahko potreba po insulinu zmanjša, v drugem in tretjem trimesečju pa se praviloma poveča. Takoj po porodu se potreba po insulinu hitro zmanjša (povečano tveganje za hipoglikemijo). Nujno je skrbno nadziranje urejenosti glukoze.

Dojenje

Ni znano, ali se insulin glargin izloča v materino mleko. Presnovnih učinkov zaužitega insulina glargin na dojenega novorojenčka/dojenčka ni pričakovati, ker se insulin glargin kot peptid v človeških prebavilih prebavi v aminokisline.Pri doječih ženskah utegne biti potrebna prilagoditev odmerka insulina in prehrane.

Plodnost

Študije na živalih ne kažejo neposrednih škodljivih učinkov na plodnost.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Bolnikova zmožnost koncentracije in reagiranja se lahko poslabša zaradi hipoglikemije ali hiperglikemije, pa tudi npr. zaradi prizadetosti vida. To je lahko nevarno v okoliščinah, v katerih sta ti zmožnosti posebno pomembni (npr. pri vožnji avtomobila ali upravljanju s stroji).

Bolnikom je treba svetovati, naj upoštevajo ustrezne varnostne ukrepe, da bi se izognili hipoglikemiji med upravljanjem vozila. To je posebej pomembno pri bolnikih z zmanjšanim ali odsotnim zaznavanjem opozorilnih znakov hipoglikemije in pri tistih, ki imajo pogoste hipoglikemije. V takšnih okoliščinah je treba razmisliti, ali je priporočljivo, da bolnik vozi ali upravlja s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Hipoglikemija (zelo pogosta), na splošno najpogostejši neželeni učinek zdravljenja z insulinom, se lahko pojavi, če je odmerek insulina prevelik glede na potrebo po insulinu (glejte poglavje 4.4).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Naslednji povezani neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih raziskavah, so navedeni spodaj po organskih sistemih in razvrščeni po padajoči incidenci (zelo pogosti: ≥1/10; pogosti: ≥1/100 do <1/10; občasni: ≥1/1.000 do <1/100; redki: ≥1/10.000 do <1/1.000; zelo redki: <1/10.000).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

sistemi po

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

alergijske

 

imunskega

 

 

 

reakcije

 

sistema

 

 

 

 

 

Presnovne in

hipoglikemija

 

 

 

 

prehranske

 

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

disgevzija

živčevja

 

 

 

 

 

Očesne

 

 

 

poslabšanje

 

bolezni

 

 

 

vida

 

 

 

 

 

retinopatija

 

Bolezni kože

 

lipohipertrofija

lipoatrofija

 

 

in podkožja

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

mialgija

mišično-

 

 

 

 

 

skeletnega

 

 

 

 

 

sistema in

 

 

 

 

 

vezivnega

 

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave

 

reakcije na

 

edemi

 

in spremembe

 

mestu

 

 

 

na mestu

 

injiciranja

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

Hude hipoglikemije lahko povzročijo nevrološke okvare, zlasti če se ponavljajo. Dolgotrajne ali hude hipoglikemije so lahko smrtno nevarne.

Pri mnogih bolnikih se pred znaki in simptomi nevroglikopenije pojavijo znaki adrenergične protiregulacije. Praviloma so pojav protiregulacije in njegovi simptomi toliko izrazitejši, kolikor večje in hitrejše je zmanjšanje koncentracije glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

Bolezni imunskega sistema

Takojšnje alergijske reakcije na insulin so redke. Takšne reakcije na insulin (tudi na insulin glargin) ali pomožne snovi so lahko povezane tudi npr. z generaliziranimi kožnimi reakcijami, angioedemom, bronhospazmom, hipotenzijo in šokom ter so lahko smrtno nevarne.

Očesne bolezni

Izrazita sprememba glikemične urejenosti lahko prehodno poslabša vid zaradi prehodno spremenjenega turgorja in lomnega količnika leče.

Dolgoročno izboljšanje glikemične urejenosti zmanjša tveganje za napredovanje diabetične retinopatije. Vendar se lahko z intenziviranjem insulinskega zdravljenja in nenadnim izboljšanjem glikemične urejenosti diabetična retinopatija prehodno poslabša. Pri bolnikih s proliferativno retinopatijo lahko hude hipoglikemije povzročijo prehodno slepoto, zlasti če retinopatija ni zdravljena s fotokoagulacijo.

Bolezni kože in podkožja

Na mestu injiciranja se lahko pojavi lipodistrofija in upočasni lokalno absorpcijo insulina. Stalna krožna menjava mest injiciranja na posameznem predelu injiciranja pomaga zmanjšati ali preprečiti te reakcije.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Reakcije na mestu injiciranja so pordelost, bolečine, srbenje, urtikarija, otekanje ali vnetje. Večina manjših reakcij na insuline na mestu injiciranja ponavadi mine v nekaj dneh do nekaj tednih.

Redko lahko insulin povzroči zadrževanje natrija in edeme,še zlasti, če intenzivirano insulinsko zdravljenje izboljša presnovno urejenost, ki je bila prej slaba.

Pediatrična populacija

Navadno je varnostni profil otrok in mladostnikov (starih 18 let) podoben varnostnemu profilu odraslih.

Med neželenimi učinki, poročanimi v postmarketinških raziskavah, se pri otrocih in mladostnikih (starih 18 let) v primerjavi z odraslimi, relativno pogosteje pojavljajo reakcije na injekcijskem mestu (bolečina na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja) in kožne reakcije (srbenje, urtikarija). Kliničnih študij o varnosti pri otrocih, mlajših od 2 let ni na voljo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

Preveliko odmerjanje insulina lahko povzroči hudo ter včasih dolgotrajno in smrtno nevarno hipoglikemijo.

Ukrepanje

Blage hipoglikemije je ponavadi mogoče obvladati z uživanjem ogljikovih hidratov. Potrebne utegnejo biti prilagoditve odmerka zdravila, razporeda obrokov ali telesne dejavnosti.

Hujše primere s komo, generaliziranimi krči ali nevrološko prizadetostjo je mogoče zdraviti z glukagonom intramuskularno ali subkutano oz. s koncentrirano glukozo intravensko. Potrebno utegne biti dolgotrajnejše uživanje ogljikovih hidratov in opazovanje, kajti hipoglikemija se lahko po navideznem kliničnem izboljšanju ponovi.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, insulini za injiciranje z dolgotrajnim delovanjem in analogi. Oznaka ATC: A10AE04.

Mehanizem delovanja

Insulin glargin je analog humanega insulina, pripravljen tako, da je pri nevtralnem pH slabo topen. Pri kislem pH raztopine za injiciranje zdravilo Toujeo (pH 4) pa je popolnoma topen. Po injiciranju v podkožje se kisla raztopina nevtralizira. Nastanejo mikroprecipitati, iz katerih se trajno sprošča majhna količina insulina glargin. To zagotavlja enakomeren, predvidljiv časovni potek koncentracije brez vrhov ter podaljšano delovanje.

Insulin glargin se presnovi v 2 aktivna presnovka, M1 in M2 (glejte poglavje 5.2).

Vezava na insulinske receptorje: Študije in vitro kažejo, da je afiniteta insulina glargina in njegovih presnovkov M1 in M2 za človeške insulinske receptorje podobna afiniteti humanega insulina.

Vezava na receptorje za IGF-1: Afiniteta insulina glargina za človeški receptor IGF-1 je približno 5- do 8-krat večja kot afiniteta humanega insulina (vendar približno 70- do 80-krat manjša kot afiniteta IGF-1), presnovka M1 in M2 pa se na receptor za IGF-1 vežeta z nekoliko manjšo afiniteto kot humani insulin.

Celotna terapevtska koncentracija insulina (insulina glargina in njegovih presnovkov) je bila pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 bistveno manjša od koncentracije, potrebne za polovično največjo zasedenost receptorjev za IGF-1 in posledično aktivacijo mitogeno-proliferacijske poti, ki jo sproža receptor za IGF-1. Fiziološke koncentracije endogenega IGF-1 lahko aktivirajo mitogeno- proliferacijsko pot. Vendar so terapevtske koncentracije med insulinskim zdravljenjem, vključno z zdravljenjem z zdravilom Toujeo, bistveno manjše kot farmakološke koncentracije, potrebne za aktivacijo poti IGF-1.

Temeljno delovanje insulina, tudi insulina glargin, je uravnavanje presnove glukoze. Insulin in njegovi analogi znižujejo koncentracijo glukoze v krvi s spodbujanjem perifernega privzema glukoze, zlasti v skeletnem mišičju in maščevju, ter z zaviranjem tvorbe glukoze v jetrih. Insulin zavira lipolizo v adipocitih, zavira proteolizo in pospešuje sintezo beljakovin.

Kliničnofarmakološke študije so dokazale, da sta intravensko uporabljena insulin glargin in humani insulin v enakih odmerkih ekvipotentna. Na časovni potek delovanja insulina glargin lahko, tako kot pri vseh insulinih, vplivajo telesna dejavnost in drugi spremenljivi dejavniki.

V študijah z evglikemično vklenjenostjo pri zdravih preiskovancih ali bolnikih z diabetesom tipa 1 je bil začetek delovanja subkutano apliciranega insulina glargin počasnejši kot humanega insulina NPH, potek njegovega delovanja je bil enakomeren in brez vrhov, trajanje delovanja pa podaljšano.

Spodnji graf prikazuje rezultate študije pri bolnikih:

Potek delovanja pri bolnikih z diabetesom tipa 1

* določena kot količina infundirane glukoze, potrebna za vzdrževanje stalne koncentracije glukoze v plazmi (povprečne urne vrednosti)

Dolgotrajnejše delovanje subkutano apliciranega insulina glargin je neposredno povezano z njegovo počasnejšo absorpcijo in podpira uporabo enkrat na dan. Časovni potek delovanja insulina in insulinskih analogov, kakršen je insulin glargin, se lahko zelo razlikuje tako med posamezniki kot pri eni in isti osebi.

V klinični študiji so bili simptomi hipoglikemije in protiregulacijski hormonski odzivi po intravenski uporabi insulina glargin in humanega insulina pri zdravih prostovoljcih in bolnikih z diabetesom tipa 1 podobni.

V kliničnih študijah so protitelesa, ki navzkrižno reagirajo s človeškim insulinom in insulinom glargin, enako pogosto ugotavljali med prejemniki insulina NPH in insulina glargin.

Učinke insulina glargin (enkrat na dan) na diabetično retinopatijo so raziskali v odprti, petletni, z NPH kontrolirani študiji (NPH apliciran enkrat na dan) pri 1.024 bolnikih z diabetesom tipa 2. V študijah so napredek retinopatije za tri ali več stopenj po lestvici ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) preiskovali s slikanjem očesnega ozadja. Ko so primerjali insulin glargin z insulinom NPH, pri razvoju diabetične retinopatije niso opazili pomembnih razlik.

Študija ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) je bila multicentrična, randomizirana študija s faktorskim načrtom 2 x 2, v katero je bilo vključenih 12.537 sodelujočih z velikim kardiovaskularnim (KV) tveganjem in okvarjeno glukozo na tešče (OGT) ali okvarjeno toleranco za glukozo (OTG) (12 % sodelujočih), ali s sladkorno boleznijo tipa 2, zdravljeno z ≤ 1 peroralnim antidiabetikom (88 % sodelujočih). Preiskovanci so bili v razmerju 1:1 randomizirani na prejemanje insulina glargina (n = 6264), titriranega tako, da je bila dosežena glukoza v plazmi na tešče ≤ 95 mg/dL (5,3 mM), ali na standardno oskrbo (n = 6273).

Prvi soprimarni izid učinkovitosti je bil čas do prvega pojava KV smrti, miokardnega infarkta (MI) brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida, sekundarni soprimarni izid učinkovitosti pa je bil čas do prvega pojava katerega koli prvega soprimarnega dogodka ali revaskularizacijskega posega (koronarnega, karotidnega ali perifernega) ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja.

Med sekundarnimi opazovanimi dogodki so bili umrljivost zaradi vseh vzrokov in sestavljeni mikrovaskularni izid.

Insulin glargin v primerjavi s standardno oskrbo ni spremenil relativega tveganja za KV bolezen ali KV umrljivost. Med insulinom glarginom in standardno oskrbo ni bilo razlik glede obeh soprimarnih izidov, glede nobene komponente opazovanega dogodka, ki je obsegal te izide, glede umrljivosti zaradi vseh vzrokov, ali glede sestavljenega mikrovaskularnega izida.

Povprečni odmerek insulina glargina je bil do konca študije 0,42 enot/kg. Izhodiščno so imeli preiskovanci mediano vrednost HbA1c 6,4 %; mediana vrednost HbA1c med zdravljenjem je segala od 5,9 do 6,4 % v skupini z insulinom glarginom in od 6,2 % do 6,6 % v skupini s standardno oskrbo med celotnim trajanjem spremljanja.

Deleža hudih hipoglikemij (prizadeti sodelujoči na 100 sodelujoči-let izpostavljenosti) sta bila 1,05 za insulin glargin in 0,30 za skupino s standardno oskrbo, deleža potrjenih ne-hudih hipoglikemij pa sta bila 7,17 za insulin glargin in 2,44 za skupino s standardno oskrbo. Med to 6-letno študijo 42 % skupine z insulinom glarginom ni imelo nobene hipoglikemije.

Na zadnjem obisku med zdravljenjem je bilo povprečno povečanje telesne mase od izhodišča v skupini z insulinom glarginom 1,4 kg in povprečno zmanjšanje v skupini s standardno oskrbo 0,8 kg.

Pediatrična populacija

V randomizirani, kontrolirani klinični študiji so pediatrične bolnike (stare od 6 do 15 let) s sladkorno boleznijo tipa 1 (n=349) 28 tednov zdravili z bazalno-bolusnim insulinskim režimom, pri katerem je bil pred vsakim obrokom uporabljen navadni humani insulin. Insulin glargin so uporabljali enkrat na dan pred spanjem, humani insulin NPH pa enkrat ali dvakrat na dan. V obeh terapevtskih skupinah so ugotovili podobne učinke na glikirani hemoglobin in incidenco simptomatskih hipoglikemij, a glukoza v plazmi na tešče se je v primerjavi z izhodiščem v skupini z insulinom glargin zmanjšala bolj kot v skupini z insulinom NPH. V skupini, ki je uporabljala insulin glargin, je bilo tudi manj hudih hipoglikemij. Stotriinštirideset (143) bolnikov, ki so v tej študiji uporabljali insulin glargin, je zdravljenje z njim nadaljevalo v nekontrolirani podaljšani študiji, v kateri je povprečno spremljanje trajalo 2 leti. Med tem podaljšanim zdravljenjem z insulinom glargin niso odkrili nobenih novih varnostnih signalov.

Opravljena je bila tudi navzkrižna študija za primerjavo insulina glargin skupaj z insulinom lispro ter insulina NPH skupaj z navadnim humanim insulinom (vsako zdravljenje je bilo uporabljano 16 tednov v slučajnem zaporedju). Študija je zajela 26 mladostnikov s sladkorno boleznijo tipa 1, starih od 12 do 18 let. Tako kot v zgoraj opisani pediatrični študiji je bilo tudi v tej študiji znižanje glukoze v plazmi na tešče v primerjavi z izhodiščem večje v skupini, ki je uporabljala insulin glargin, kot v skupini, ki je uporabljala insulin NPH. Spremembe HbA1c v primerjavi z izhodiščem so bile med terapevtskima skupinama podobne. Toda vrednosti glukoze v krvi čez noč so bile v skupini z insulinom glargin in insulinom lispro značilno večje kot v skupini z insulinom NPH in navadnim insulinom; povprečna najnižja vrednost je bila v prvi skupini 5,4 mM in v drugi 4,1 mM. Temu ustrezno je bila incidenca nočnih hipoglikemij v skupini z insulinom glargin in insulinom lispro 32% in v skupini z insulinom NPH in navadnim insulinom 52%.

Opravljena je bila 24-tedenska študija za primerjavo bazalnih insulinov, tj. insulina glargin, ki so ga uporabljali enkrat na dan (zjutraj) in insulina NPH, ki so ga uporabljali enkrat ali dvakrat na dan. Študija je zajela 125 otrok s sladkorno boleznijo tipa 1, starih od 2 do 6 let. V obeh skupinah so pred obroki prejeli bolus insulina.

Primarni cilj, dokazati neinferiornost insulina glargin v primerjavi z insulinom NPH v zvezi z hipoglikemijami, ni bil dokazan – opazen je bil trend povečanja hipoglikemičnih dogodkov z insulinom glargin [razmerje insulin glargin : NPH (95 % IZ) = 1,18 (0,97-1,44)].

Glikirani hemoglobin in variabilnost glukoze sta bila v obeh skupinah primerljiva. V tej študiji niso odkrili nobenih novih varnostnih signalov.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Koncentracija insulina v serumu pri zdravih preiskovancih in diabetikih je po subkutani injekciji insulina glargin v primerjavi s humanim insulinom NPH pokazala počasnejšo in mnogo dolgotrajnejšo absorpcijo ter ni imela vrha. Koncentracija se je torej skladala s časovnim potekom farmakodinamičnega delovanja insulina glargin. Zgornji graf prikazuje časovni potek delovanja insulina glargin in insulina NPH.

Enkrat na dan injicirani insulin glargin doseže koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja v 2 do 4 dneh po prvem odmerku.

Razpolovni čas izločanja insulina glargin po intravenski uporabi je primerljiv tistemu pri humanem insulinu.

Po subkutanem injiciranju zdravila Toujeo bolnikom s sladkorno boleznijo, se insulin glargin hitro presnovi na karboksilnem koncu verige beta; nastaneta aktivna presnovka M1 (21A-Gly-insulin) in M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulin). Glavna spojina v plazmi je presnovek M1. Izpostavljenost presnovku M1 se povečuje z uporabljenim odmerkom zdravila Toujeo. Farmakokinetični in farmakodinamski izsledki kažejo, da učinek subkutano injiciranega zdravila Toujeo temelji predvsem na izpostavljenosti presnovku M1. Insulin glargin in presnovek M2 pri veliki večini preiskovancev nista bila zaznavna; če sta bila zaznavna, pa njuna koncentracija ni bila odvisna od uporabljenega odmerka zdravila Toujeo.

Analize podskupin po starosti in spolu v kliničnih študijah niso pokazale razlik v varnosti in učinkovitosti pri bolnikih, zdravljenih z insulinom glargin, v primerjavi s celotno raziskovano populacijo.

Pediatrična populacija

Študija farmakokinetike pri otrocih s sladkorno boleznijo tipa 1, starih od 2 do manj kot 6 let, je bila izvedena v eni klinični študiji (glejte poglavje 5.1). »Najnižje« plazemske ravni insulina glargin in njegovih glavnih metabolitov, M1 in M2, so bile izmerjene pri otrocih, zdravljenih z insulinom glargin

– plazemske koncentracije so podobne kot pri odraslih. Pri dolgotrajni uporabi niso dokazali kopičenja insulina glargina ali njegovih presnovkov.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in vpliva na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

5 ml viala, vložek, vložek za OptiClik, OptiSet napolnjen injekcijski peresnik, SoloStar napolnjen injekcijski peresnik

Cinkov klorid

Metakrezol

Glicerol

Klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)

Natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

Voda za injekcije

10 ml viala

Cinkov klorid

Metakrezol

Glicerol

Klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)

Polisorbat 20

Natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Viala, vložek, vložek za OptiClik

Zagotoviti je treba, da injekcijske brizge ne vsebujejo sledov nobenih drugih snovi.

6.3 Rok uporabnosti

Viala

5 ml viala

2 leti.

10 ml viala

3 leta.

Po prvi uporabi 5 ml viala

Zdravilo lahko shranjujete največ 4 tedne pri temperaturi do 25°C in zaščiteno pred neposredno toploto ali svetlobo.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

10 ml viala

Zdravilo lahko shranjujete največ 4 tedne pri temperaturi do 30°C in zaščiteno pred neposredno toploto ali svetlobo.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Priporočljivo je na nalepko vpisati datum prve uporabe viale.

Vložek, vložek za OptiClik, OptiSet napolnjen injekcijski peresnik, SoloStar napolnjen injekcijski peresnik:

3 leta.

Po prvi uporabi

Zdravilo lahko shranjujete največ 4 tedne pri temperaturi do 30°C in zaščiteno pred neposredno toploto ali svetlobo.

Injekcijskega peresnika z vstavljenim vložkom ali injekcijskih peresnikov, ki jih uporabljate, ne smete shranjevati v hladilniku.

Po vsakem injiciranju dajte pokrovček injekcijskega peresnika nazaj na injekcijski peresnik za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Pred prvo uporabo

Shranjujte v hladilniku (2°C - 8°C).

Ne zamrzujte in ne shranjujte v bližini zamrzovalnega razdelka ali zamrzovalnega vložka.

Vialo, vložek ali napolnjen injekcijski peresnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Po prvi uporabi

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila, glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Viala

Viala iz brezbarvnega stekla tipa 1s prirobljeno zaporko (iz aluminija), z zamaškom (iz klorobutilne gume tipa 1) in s pokrovčkom, ki se odtrga (iz polipropilena), ki vsebuje 5 ml raztopine.

Pakiranja z 1, 2, 5 ali 10 vialami.

Viala iz brezbarvnega stekla tipa 1 s prirobljeno zaporko (iz aluminija), z zamaškom (tip 1, iz poliizoprenskega laminata in brombutilne gume) in s pokrovčkom, ki se odtrga (iz polipropilena), ki vsebuje 10 ml raztopine.

Pakiranje z 1 vialo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Vložek, vložek za OptiClik, OptiSet napolnjen injekcijski peresnik, SoloStar napolnjen injekcijski peresnik

Vložek iz brezbarvnega stekla tipa 1 s črnim batom (iz brombutilne gume) in prirobljeno zaporko (iz aluminija) z zamaškom (iz brombutilne gume ali laminata poliizoprena in brombutila), ki vsebuje 3 ml raztopine.

Vložek za OptiClik:

Stekleni vložek je neločljivo vgrajen v prozoren vsebnik; na eni strani ima nameščen plastičen mehanizem z nazobčanim potisnikom.

OptiSet napolnjen injekcijski peresnik, SoloStar napolnjen injekcijski peresnik:

Vložek je zapečaten v injekcijski peresnik za enkratno uporabo. Igle niso priložene.

Velikost pakiranja

Pakiranja s 4, 5 in 10 vložki.

Pakiranja z 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 in 10 vložki za OptiClik.

Pakiranja z 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 in 10 OptiSet injekcijskimi peresniki.

Pakiranja z 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 in 10 SoloStar injekcijskimi peresniki.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopino zdravila Toujeo pred uporabo preglejte. Uporabite jo le, če je raztopina v njej bistra, brezbarvna, ne vsebuje vidnih trdnih delcev in je vodi podobne konsistence. Ker je zdravilo Toujeo raztopina, pred uporabo ne potrebuje resuspendiranja.

Zdravila Toujeo se ne sme mešati z nobenim drugim insulinom in se ga ne sme redčiti. Mešanje ali redčenje lahko spremeni časovni potek in delovanje; mešanje lahko povzroči precipitacijo.

Da bi se izognili napakam zdravljenja zaradi zamenjave med insulinom glargin in drugimi insulini, je potrebno nalepko insulina vedno preveriti pred vsakim injiciranjem (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Toujeo v vložku

Insulinski injekcijski peresnik

Vložki zdravila Toujeo se uporabljajo samo skupaj z injekcijskimi peresniki OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar ali JuniorSTAR (glejte poglavje 4.4). Na trgu ni nujno vseh navedenih injekcijskih peresnikov.

Injekcijski peresnik se uporablja po navodilih izdelovalca.

Dosledno spoštujte izdelovalčeva navodila za uporabo injekcijskega peresnika glede nameščanja vložka in igle ter injiciranja insulina.

Če je insulinski injekcijski peresnik poškodovan ali ne deluje pravilno (zaradi mehanskih poškodb), ga zavrzite in uporabite novega.

Če se injekcijski peresnik pokvari (glejte navodila za uporabo injekcijskega peresnika), je mogoče raztopino potegniti iz vložka z brizgo (primerno za insulin s 100 enotami/ml) in injicirati.

Vložek

Preden vstavite vložek v injekcijski peresnik, ga morate pustiti na sobni temperaturi 1 do 2 uri. Pred injiciranjem je treba iz vložka odstraniti zračne mehurčke (glejte navodila za uporabo injekcijskega peresnika). Praznih vložkov se ne sme ponovno polniti.

Zdravilo Toujeo v vložku OptiClik

Vložke OptiClik uporabljajte samo z OptiClikom in po navodilih izdelovalca injekcijskega peresnika. Dosledno spoštujte izdelovalčeva navodila za uporabo injekcijskega peresnika glede nameščanja vložka in igle ter injiciranja insulina.

Če je OptiClik poškodovan ali ne deluje pravilno (zaradi mehanskih poškodb), ga zavrzite in uporabite nov OptiClik.

Preden vstavite vložek v injekcijski peresnik, ga morate pustiti na sobni temperaturi 1 do 2 uri. Pred injiciranjem je treba iz vložka odstraniti zračne mehurčke (glejte navodila za uporabo injekcijskega peresnika). Praznih vložkov se ne sme ponovno polniti.

Če se injekcijski peresnik pokvari (glejte navodila za uporabo injekcijskega peresnika), je mogoče raztopino potegniti iz vložka z brizgo (primerno za insulin s 100 enotami/ml) in injicirati.

Zdravilo Toujeo v OptiSet napolnjenem injekcijskem peresniku ali SoloStar napolnjenem injekcijskem peresniku

Pred prvo uporabo mora biti injekcijski peresnik 1 do 2 uri na sobni temperaturi.

Praznih injekcijskih peresnikov se nikoli ne sme ponovno uporabiti in jih je treba pravilno zavreči. Da bi preprečili možen prenos bolezni, mora vsak injekcijski peresnik uporabljati en sam bolnik.

Pred uporabo napolnjenega injekcijskega peresnika natančno preberite navodila za ravnanje v navodilu za uporabo.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Nemčija.

8.ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/00/133/001-004

EU/1/00/133/005-007

EU/1/00/133/008

EU/1/00/133/009-016

EU/1/00/133/017-024

EU/1/00/133/025-032

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 27. junij 2000

Datum zadnjega podaljšanja: 17. februar 2015

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept