Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Trazec (nateglinide) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A10BX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTrazec
ATC kodaA10BX03
Substancanateglinide
ProizvajalecNovartis Europharm Ltd.

1.IME ZDRAVILA

TRAZEC 60 mg filmsko obložene tablete

2.

KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

 

Vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 60 mg nateglinida.

 

Pomožne snovi:

 

laktoza monohidrat: 141,5 mg na tableto.

promet

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

 

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

 

filmsko obložena tableta

za

 

 

60 mg rožnate, okrogle tablete z zaobljenimi robovi in oznako “NVR” na eni ter “TS” na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Nateglinid je indiciran za kombinirano zdravljenje z metforminom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki niso ustrezno kontrolirani kljub največjemu odmerku metformina samega, ki ga lahko prenašajo.

dovoljenja

4.2Odmerjanje in način uporabe

 

ā

 

ve

Nateglinid je treba jemati 1 do 30 minut pred obroki (navadno pred zajtrkom, kosilom in večerjo).

nima

 

Odmerjanje nateglinida mora določiti zdravnik v skladu z bolnikovimi potrebami.

Priporočeni začetni odmerek je 60 mg trikrat na dan pred obroki, posebno pri bolnikih, pri katerih je glikozilirani hemoglobin (HbA1c) blizu ciljnemu. Odmerek se sme povečati na 120 mg trikrat na dan.

ZdraviloPrilagoditve odmerjanja morajo temeljiti na periodičnih meritvah glikoziliranega hemoglobina (HbA1c). Ker je primarni terapevtski učinek Trazeca zniževanje glukoze v času obroka (ki je eden od dejavnikov, ki prispevajo k HbA1c), lahko terapevtski odziv na Trazec spremljamo tudi z glukozo 1-2 uri po obroku.

Priporočeni največji dnevni odmerek je 180 mg, ki ga bolnik vzame pred tremi glavnimi obroki.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Klinične izkušnje pri bolnikih, starejših od 75 let, so omejene.

Otroci in mladostniki

O uporabi nateglinida pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni podatkov, zato njegova uporaba v tej starostni skupini ni priporočljiva.

Bolniki z jetrno okvaro

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter ni potrebno prilagajanje odmerka. Ker bolniki s hudo boleznijo jeter niso proučeni, je nateglinid v tej skupini kontraindiciran.

Bolniki z ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ni potrebno prilagajanje odmerka. Čeprav se pri dializnih bolnikih Cmax nateglinida zmanjša za 49 %, sta bila sistemska uporabnost in razpolovni čas pri sladkornih bolnikih z zmerno do hudo ledvično insuficienco (očistek kreatinina 15-50 ml/min) pri ledvičnih bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, in pri zdravih osebah primerljiva. Čeprav varnost pri tej skupini ni bila ogrožena, se lahko zaradi nizke Cmax prilagodi odmerek.

Drugi

Pri oslabljenih ali podhranjenih bolnikih morata biti začetno in vzdrževalno odmerjanje konzervativna in potrebno je skrbno prilagajanje odmerjanja terapevtskemu učinku, da se preprečijo hipoglikemične reakcije.

4.3 Kontraindikacije

z diabetično ketoacidozo, s komo ali brez nje;

 

promet

Trazec je kontraindiciran pri bolnikih:

 

 

s preobčutljivostjo za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov;

 

s sladkorno boleznijo tipa 1 (od insulina odvisna, na C-peptid negativna sladkorna bolezen);

z nosečnostjo in dojenjem (glejte poglavje 4.6);

za

 

 

 

s hudo jetrno okvaro.

 

 

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Nateglinid se ne sme uporabljati v monoterapiji.

Podobno kot drugi insulinski sekretagogi lahko tudi nateglinid povzroča hipoglikemijo.

Hipoglikemija je bila opazovana pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 na dieti in pri telesnem

dovoljenja

podhranjeni bolniki in tisti z insuficiencoveānadledvičnic ali hipofize ali hudo ledvično okvaro so dovzetnejši za hipoglikemični učinek teh vrst zdravljenja. Nevarnost hipoglikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 lahko poveča hud telesni napor ali uživanje alkohola.

naporu ter pri tistih, ki se zdravijo s peroralnimi antidiabetiki (glejte poglavje 4.8). Starejši bolniki,

Simptomi hipoglikemijenima(ki ni bila potrjena s koncentracijami glukoze v krvi) so bili opazovani pri bolnikih, katerih izhodiščni HbA1c je bil blizu terapevtske tarče (HbA1c < 7,5 %).

Pri kombinaciji z metforminom je nevarnost hipoglikemije večja kot pri monoterapiji.

ZdraviloPri bolnikih, ki prejemajo zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, je hipoglikemija lahko težko prepoznavna.

Kadar je bolnik, ki je stabiliziran na kateremkoli peroralnem hipoglikemičnem sredstvu, izpostavljen stresu, na primer zvišani telesni temperaturi, poškodbi, okužbi ali operaciji, lahko pride do izgube kontrole nad glikemijo. Takrat utegne biti potrebno prekiniti peroralno hipoglikemično zdravljenje in ga začasno nadomestiti z insulinom.

Trazec vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redkimi prirojenimi motnjami kot so intoleranca za galaktozo, laponska oblika zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcija glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

Posebne skupine bolnikov

Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro je treba nateglinid uporabljati previdno.

Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ter pri otrocih in mladostnikih niso bile opravljene klinične raziskave. Pri teh skupinah bolnikov zdravljenje zato ni priporočljivo.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Več zdravil vpliva na presnovo glukoze, zato mora zdravnik upoštevati možne interakcije:

Hipoglikemično delovanje nateglinida lahko povečajo zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACEI).

Hipoglikemično delovanje nateglinida lahko zmanjšajo sledeča sredstva: diuretiki, kortikosteroidi in agonisti adrenergičnih receptorjev beta2.

Kadar so bolniku, ki jemlje nateglinid, predpisana ali ukinjena ta zdravila, ga je treba natančno

opazovati glede sprememb glikemične kontrole.

promet

 

Podatki, ki so na razpolago iz poskusov in vitro kot tudi in vivo, kažejo, da nateglinid pretežno

presnavlja CYP2C9, medtem ko CYP3A4 sodeluje v manjšem obsegu.

 

V preskušanju interakcij z inhibitorjem CYP2C9 sulfinpirazonom je bil pri zdravih prostovoljcih

opažen zmeren porast AUC nateglinida (~28 %), brez sprememb srednje Cmax in razpolovnega časa izločanja iz telesa. Pri bolnikih, ki uporabljajo nateglinid sočasno z inhibitorjizaCYP2C9, ni mogoče izključiti dolgotrajnejšega učinka in mogoče nevarnosti hipoglikemije.

Posebna previdnost je potrebna pri sočasni uporabi nateglinida z drugimi močnejšimi inhibitorji CYP2C9, na primer s flukonazolom ali gemfibrozilom, ali pri bolnikih, za katere je znano, da imajo počasno presnovo, ki jo posreduje CYP2C9.

Študije medsebojnega delovanja z zaviralcem 3A4 in vivo niso opravljene.

In vivo nateglinid nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko zdravil, ki jih presnavljata CYP2C9 in CYP3A4. Sočasna uporaba z nateglinidom ni vplivala na farmakokinetiko varfarina

(substrat za CYP3A4 in CYP2C9), diklofenaka (substrat za CYP2C9) in digoksina. Obratno ta

zdravila niso vplivala na farmakokinetiko nateglinida. Zato pri sočasni uporabi s Trazecom pri

 

dovoljenja

digoksinu, varfarinu in drugih zdravilih, ki so substrati CYP2C9 ali CYP3A4, ni potrebno prilagajanje

ā

 

odmerjanja. Prav tako ni bilo klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij Trazeca z drugimi

peroralnimi antidiabetiki, na primer z metforminom ali glibenklamidom.

ve

 

V raziskavah in vitro je nateglinid pokazal le majhen potencial za izpodrivanje beljakovin.

4.6 Nosečnost in dojenje

Študije na živalih so pokazale vpliv na razvoj (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo

nima

Ni izkušenj o uporabi pri nosečnicah, zato varnost uporabe Trazeca pri nosečnicah ne more biti ocenjena. Trazec, podobno kot drugi peroralni antidiabetiki, v nosečnosti ni priporočljiv.

Po peroralnem odmerku doječim podganam se nateglinid izloča v mleko. Čeprav ni znano, ali se nateglinid izloča v materino mleko pri ljudeh, lahko pri dojenih dojenčkih obstaja potencial za hipoglikemijo, zato se nateglinid pri doječih materah ne sme uporabljati.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Bolnikom morate svetovati, naj se s previdnostnimi ukrepi izognejo hipoglikemiji tačas ko vozijo ali upravljajo s stroji. To je posebno pomembno za tiste, ki se manj ali sploh ne zavedajo svarilnih znakov hipoglikemije ali imajo pogoste epizode hipoglikemije. V teh okoliščinah je treba pretehtati, ali je upravljanje motornega vozila sploh priporočljivo.

4.8Neželeni učinki

Na podlagi izkušenj z nateglinidom in drugimi hipoglikemičnimi sredstvi so bili ugotovljeni spodaj navedeni neželeni učinki. Pogostnost je definirana takole: pogosti (>1/100, <1/10); občasni (>1/1.000, <1/100); redki (>1/10.000, <1/1.000); zelo redki (<1/10.000).

Hipoglikemija

Tako kot pri drugih antidiabetikih so bili opaženi tudi po uporabi nateglinida simptomi, ki kažejo na hipoglikemijo. Ti simptomi so zajemali znojenje, tresenje, vrtoglavost, povečan tek, palpitacije, navzejo, utrujenost in oslabelost. V splošnem so bili blage narave in zlahka obvladljivi z zaužitjem ogljikovih hidratov, kadar je bilo potrebno. V končanih kliničnih preskušanjih so o simptomih hipoglikemije poročali pri monoterapiji z nateglinidom pri 10,4 %, pri kombinaciji nateglinida in metformina pri 14,5 %, pri samem metforminu pri 6,9 %, pri samem glibenklamidu pri 19,8 % in pri placebu pri 4,1 %.

Bolezni imunskega sistema

Redke: preobčutljivostne reakcije, na primer izpuščaj, srbenje in koprivnica.

Presnovne in prehranske motnje

 

za

promet

Pogosti: simptomi, ki kažejo na hipoglikemijo.

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

Pogosti: bolečine v trebuhu, driska, dispepsija, navzea.

 

 

Občasni: bruhanje.

dovoljenja

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

Redko: zvišanje jetrnih encimov.

 

 

Drugi učinki

 

 

 

 

 

Drugi neželeni učinki, ki so bili opaženi v kliničnih študijah, so se pojavljali podobno pogosto pri

 

ā

bolnikih, ki so dobivali bodisi Trazec bodisi placebo.

 

ve

Postmarketinški podatki so razkrili zelo redke primere multiformnega eritema.

nima

 

4.9 Preveliko odmerjanje

 

V klinični študiji so bolniki prejeli Trazec v naraščajočih odmerkih do 720 mg na dan 7 dni dolgo in so ga bolniki dobro prenašali. S prevelikim odmerjanjem Trazeca v kliničnih preskušanjih ni izkušenj.

Lahko pa prevelik odmerek povzroči pretiran hipoglikemični učinek z razvojem hipoglikemičnih Zdravilosimptomov. Hipoglikemične simptome brez izgube zavesti ali nevroloških znakov je treba zdraviti s

peroralno glukozo in prilagajanjem odmerjanja in/ali vzorcev obrokov. Težke hipoglikemične reakcije s komo, napadi krčev ali drugimi nevrološkimi simptomi je treba zdraviti z intravensko glukozo. Ker je nateglinid v veliki meri vezan na beljakovine, dializa ni učinkovito sredstvo za odstranjevanje tega zdravila iz krvi.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: derivati D-fenilalanina, oznaka ATC: A10 BX 03

Nateglinid je derivat aminokisline (fenilalanina), ki se kemijsko in farmakološko razlikuje od drugih antidiabetikov. Nateglinid je hitro in kratkotrajno delujoč peroralen sekretagog insulina. Njegov učinek je odvisen od delujočih celic beta v otočkih trebušne slinavke.

Zgodnja sekrecija insulina je mehanizem za vzdrževanje normalnega uravnavanja koncentracije

glukoze v krvi. Če nateglinid vzamemo pred obrokom, spet vzpostavi zgodnjo sekrecijo oziroma prvo fazo sekrecije insulina, ki jo bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 izgubijo, kar ima za posledico znižanje postprandialne glukoze in HbA1c.

Nateglinid zapira od ATP odvisne kalijeve kanalčke v membrani celice beta z značilnostmi, ki ga ločijo od drugih ligandov za receptorje za sulfonilsečnino. To depolarizira celico beta in povzroči odpiranje kalcijevih kanalčkov. Posledični vstop kalcija poveča sekrecijo insulina. Elektrofiziološke študije kažejo, da ima nateglinid 45-300-kratno selektivnost za pankreatično celico beta v primerjavi s kardiovaskularnimi kanalčki K+ATP.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se insulinotropni odgovor na obrok pojavi v prvih 15 minutah

po peroralnem odmerku nateglinida. To povzroči hipoglikemični učinek, ki traja vesprometčas obroka.

Koncentracija insulina se vrne na izhodiščno vrednost v 3 do 4 urah, kar zmanjša postprandialno hiperinsulinemijo.

Sekrecija insulina iz pankreatičnih celic beta, ki jo povzroči nateglinid, je občutljiva za glukozo, tako

da se izloča manj insulina, ko koncentracija glukoze pada. Obratno sočasno dajanje hrane ali infuzije glukoze povzroči povečanje sekrecije insulina.

V kombinaciji z metforminom, ki je vplival predvsem na plazemsko glukozo na tešče, je bil učinek

nateglinida na HbA1c

aditiven, če ga primerjamo z vsako od obeh snovi posebej.

 

za

HbA1c (%) pri monoterapiji z metforminom 500 mg trikrat na dan: –1,23 [95 %-ni interval zaupanja: – 1,48; –0,99] in pri monoterapiji z nateglinidom 120 mg trikrat na dan –0,90 [95 %-ni interval zaupanja: –1,14; –0,66]).

Učinkovitost nateglinida v kombinaciji z metforminom so primerjali s kombinacijo gliklazida plus metformina v 6-mesečnem randomiziranem, dvojno slepem preskusu pri 262 bolnikih z uporabo

zasnove z namenom dokazovanja večje primernosti zdravila. HbA1c se je zmanjšal od izhodišča za – 0,41 % v skupini z nateglinidom plus metforminom in za –0,57 % v skupini z gliklazidom plus

Učinkovitost nateglinida je bila slabša od učinkovitostidovoljenjametformina v okviru monoterapije (znižanje

metforminom (razlika 0,17 %, [95-odstotni interval zaupanja –0,03, 0,36]). Obe kombinaciji zdravil so

bolniki dobro prenašali.

ā

ve

 

Z nateglinidom ni bilanimaopravljenja študija izida, zato niso dokazane dolgoročne koristi, povezane z izboljšanim uravnavanjem koncentracije glukoze v krvi.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

ZdraviloAbsorpcija in biološka uporabnost

Nateglinid se po peroralnem zaužitju tablet Trazec pred obrokom hitro absorbira, povprečna najvišja koncentracija zdravila se običajno pojavi v manj kot 1 uri. Iz peroralne raztopine se nateglinid absorbira hitro in skoraj popolnoma (≥ 90 %). Ocenjujejo, da je absolutna peroralna biološka uporabnost 72 %. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so dobivali Trazec v mejah odmerkov od 60 do 240 mg pred tremi obroki na dan en teden dolgo, je nateglinid kazal linearno farmakokinetiko tako za AUC kot za Cmax, tmax pa je bil od odmerka neodvisen.

Porazdelitev

Ocenjujejo, da je porazdelitveni prostor nateglinida v stanju dinamičnega ravnovesja na podlagi intravenskih podatkov okrog 10 litrov. Raziskave in vitro kažejo, da se nateglinid v zelo veliki meri (97–99 %) veže na serumske beljakovine, predvsem na serumske albumine in v manjši meri na α1-kisli glikoprotein. Stopnja vezave na serumske beljakovine je v mejah testiranja od 0,1 do 10 µg Trazeca/ml neodvisna od koncentracije zdravila.

Presnova

Nateglinid se v veliki meri presnavlja. Poglavitna presnovka, ki ju najdemo pri ljudeh, nastaneta s hidroksilacijo izopropilne stranske verige, bodisi na metinskem ogljiku bodisi na eni od metilnih

skupin. Aktivnost poglavitnih presnovkov je okrog 5–6-krat oziroma 3-krat manjša od aktivnosti nateglinida. Manj pomembni identificirani presnovki so bili diol, izopropen in eden ali več acilnih glukuronidov nateglinida. Samo manj pomembni izopropenski presnovek ima aktivnost, ki je skoraj tolikšna kot nateglinidova. Podatki, ki so na razpolago tako iz poskusov in vitro kot in vivo, kažejo, da nateglinid presnavlja pretežno CYP2C9, CYP3A4 pa pri presnovi sodeluje v manjši meri.

Izločanje

Nateglinid in njegovi presnovki se hitro in popolnoma izločijo iz telesa. Večina nateglinida, označenega s [14C], se izloči v urinu (83 %), dodatnih 10 % pa se ga odstrani iz telesa z blatom. Približno 75 % danega [14C] nateglinida v šestih urah po odmerku prestrežemo v urinu. Približno 6-16 % danega odmerka se je izločilo v urinu v obliki nespremenjenega zdravila. Plazemske

max

prometmax

koncentracije se hitro zmanjšujejo in razpolovni čas odstranjevanja nateglinida iz telesa je bil povprečno 1,5 ure, kar je bilo značilno za vse študije Trazeca pri prostovoljcih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. V skladu s kratkim razpolovnim časom se nateglinid po večkratnem odmerjanju z do 240 mg trikrat na dan ne akumulira v telesu.

Učinek hrane

Jemanje nateglinida po obroku ne vpliva na obseg njegove absorpcije (AUC). Vendar se absorpcija

upočasni, za kar je značilno zmanjšanje C

 

za

in podaljšan čas do najvišje koncentracije v plazmi (t ).

Priporočljivo je jemanje Trazeca pred obroki. Navadno ga bolniki jemljejo tik (1 minuto) pred

obrokom, lahko pa tudi do 30 minut pred obroki.

 

Podskupine

dovoljenja

 

 

 

Starejši bolniki: starost ni vplivala na farmakokinetične lastnosti nateglinida.

Jetrna okvara: sistemska uporabnost in razpolovni čas nateglinida pri nediabetikih z blago do zmerno jetrno okvaro se nista razlikovala v klinično pomembni meri od tistih pri zdravih osebah.

Ledvična okvara: sistemska uporabnost in razpolovni čas nateglinida pri sladkornih bolnikih z blago,

zmerno (očistek kreatinina 31-50 ml/min) in hudo (očistek kreatinina 15-30 ml/min) okvaro ledvic (ki

bolnikih, odvisnih od dialize, se Cmax nateglinidaā zniža za 49 %. Sistemska uporabnost in razpolovni čas pri sladkornih bolnikih, odvisnih od dialize, sta bila primerljiva s tistima pri zdravih osebah.

niso na dializi), se nista razlikovala v klinično značilni meri od tistih pri zdravih osebah. Pri sladkornih

Čeprav v tej skupini varnost ni bila ogrožena, je lahko potrebno zaradi nizke Cmax prilagoditi odmerek.

 

 

ve

Spol: med moškimi in ženskami niso opažene klinično pomembne razlike v farmakokinetiki

nateglinida.

 

 

5.3 Predklinični podatki o varnosti

 

nima

 

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se

Zdravilo

 

 

odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in toksičnosti za plodnost in postnatalni razvoj ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Pri podganah nateglinid ni bil teratogen. Pri kuncih je bila pri odmerkih, toksičnih za mater, opažena večja pogostost plodov brez žolčnika.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza povidon

premrežen natrijev karmelozat magnezijev stearat

rdeči železov oksid (E172) hipromeloza

titanov dioksid (E171) smukec
makrogol
brezvoden koloidni silicijev dioksid
6.2 Inkompatibilnosti
Navedba smiselno ni potrebna.
6.3 Rok uporabnosti

3 leta

 

 

 

 

promet

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

 

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

 

 

Shranjujte v originalni ovojnini.

 

 

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

 

 

Pretisni omoti: odtisnjena folija iz PVC/PE/PVDC z aluminijasto prekrivnozafolijo.

 

Škatle vsebujejo po 12, 60, 84, 120 in 360 tablet.

 

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

 

 

 

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

 

Ni posebnih zahtev.

 

ā

dovoljenja

 

 

 

 

 

7.

 

 

 

 

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

 

Novartis Europharm Limited

ve

 

 

Wimblehurst Road

 

 

 

 

 

 

 

Horsham

 

 

 

 

West Sussex, RH12 5AB

 

 

 

Velika Britanija

nima

 

 

 

 

 

 

 

 

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

Zdravilo

 

 

 

 

EU/1/01/175/001

EU/1/01/175/004-007

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 03.04.2001

Datum prvega podaljšanja: 03.04.2006

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

1. IME ZDRAVILA

TRAZEC 120 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 120 mg nateglinida.

Pomožne snovi:

 

 

laktoza monohidrat: 283 mg na tableto.

 

promet

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

 

 

 

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

 

 

filmsko obložena tableta

za

 

 

 

 

120 mg rumene, ovalne tablete z oznako “NVR” na eni ter “TSL” na drugi strani.

 

4.

KLINIČNI PODATKI

 

 

4.1

Terapevtske indikacije

 

 

Nateglinid je indiciran za kombinirano zdravljenje z metforminom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki niso ustrezno kontrolirani kljub največjemu odmerku metformina samega, ki ga lahko prenašajo.

dovoljenja

4.2Odmerjanje in način uporabe

 

ā

 

ve

Nateglinid je treba jemati 1 do 30 minut pred obroki (navadno pred zajtrkom, kosilom in večerjo).

nima

 

Odmerjanje nateglinida mora določiti zdravnik v skladu z bolnikovimi potrebami.

Priporočeni začetni odmerek je 60 mg trikrat na dan pred obroki, posebno pri bolnikih, pri katerih je glikozilirani hemoglobin (HbA1c) blizu ciljnemu. Odmerek se sme povečati na 120 mg trikrat na dan.

ZdraviloPrilagoditve odmerjanja morajo temeljiti na periodičnih meritvah glikoziliranega hemoglobina (HbA1c). Ker je primarni terapevtski učinek Trazeca zniževanje glukoze v času obroka (ki je eden od dejavnikov, ki prispevajo k HbA1c), lahko terapevtski odziv na Trazec spremljamo tudi z glukozo 1-2 uri po obroku.

Priporočeni največji dnevni odmerek je 180 mg, ki ga bolnik vzame pred tremi glavnimi obroki.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Klinične izkušnje pri bolnikih, starejših od 75 let, so omejene.

Otroci in mladostniki

O uporabi nateglinida pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni podatkov, zato njegova uporaba v tej starostni skupini ni priporočljiva.

Bolniki z jetrno okvaro

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter ni potrebno prilagajanje odmerka. Ker bolniki s hudo boleznijo jeter niso proučeni, je nateglinid v tej skupini kontraindiciran.

Bolniki z ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ni potrebno prilagajanje odmerka. Čeprav se pri dializnih bolnikih Cmax nateglinida zmanjša za 49 %, sta bila sistemska uporabnost in razpolovni čas pri sladkornih bolnikih z zmerno do hudo ledvično insuficienco (očistek kreatinina 15-50 ml/min) pri ledvičnih bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, in pri zdravih osebah primerljiva. Čeprav varnost pri tej skupini ni bila ogrožena, se lahko zaradi nizke Cmax prilagodi odmerek.

Drugi

Pri oslabljenih ali podhranjenih bolnikih morata biti začetno in vzdrževalno odmerjanje konzervativna in potrebno je skrbno prilagajanje odmerjanja terapevtskemu učinku, da se preprečijo hipoglikemične reakcije.

4.3 Kontraindikacije

z diabetično ketoacidozo, s komo ali brez nje;

 

promet

Trazec je kontraindiciran pri bolnikih:

 

 

s preobčutljivostjo za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov;

 

s sladkorno boleznijo tipa 1 (od insulina odvisna, na C-peptid negativna sladkorna bolezen);

z nosečnostjo in dojenjem (glejte poglavje 4.6);

za

 

 

 

s hudo jetrno okvaro.

 

 

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Nateglinid se ne sme uporabljati v monoterapiji.

Podobno kot drugi insulinski sekretagogi lahko tudi nateglinid povzroča hipoglikemijo.

Hipoglikemija je bila opazovana pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 na dieti in pri telesnem

dovoljenja

podhranjeni bolniki in tisti z insuficiencoveānadledvičnic ali hipofize ali hudo ledvično okvaro so dovzetnejši za hipoglikemični učinek teh vrst zdravljenja. Nevarnost hipoglikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 lahko poveča hud telesni napor ali uživanje alkohola.

naporu ter pri tistih, ki se zdravijo s peroralnimi antidiabetiki (glejte poglavje 4.8). Starejši bolniki,

Simptomi hipoglikemijenima(ki ni bila potrjena s koncentracijami glukoze v krvi) so bili opazovani pri bolnikih, katerih izhodiščni HbA1c je bil blizu terapevtske tarče (HbA1c < 7,5 %).

Pri kombinaciji z metforminom je nevarnost hipoglikemije večja kot pri monoterapiji.

ZdraviloPri bolnikih, ki prejemajo zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, je hipoglikemija lahko težko prepoznavna.

Kadar je bolnik, ki je stabiliziran na kateremkoli peroralnem hipoglikemičnem sredstvu, izpostavljen stresu, na primer zvišani telesni temperaturi, poškodbi, okužbi ali operaciji, lahko pride do izgube kontrole nad glikemijo. Takrat utegne biti potrebno prekiniti peroralno hipoglikemično zdravljenje in ga začasno nadomestiti z insulinom.

Trazec vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redkimi prirojenimi motnjami kot so intoleranca za galaktozo, laponska oblika zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcija glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

Posebne skupine bolnikov

Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro je treba nateglinid uporabljati previdno.

Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ter pri otrocih in mladostnikih niso bile opravljene klinične raziskave. Pri teh skupinah bolnikov zdravljenje zato ni priporočljivo.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Več zdravil vpliva na presnovo glukoze, zato mora zdravnik upoštevati možne interakcije:

Hipoglikemično delovanje nateglinida lahko povečajo zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACEI).

Hipoglikemično delovanje nateglinida lahko zmanjšajo sledeča sredstva: diuretiki, kortikosteroidi in agonisti adrenergičnih receptorjev beta2.

Kadar so bolniku, ki jemlje nateglinid, predpisana ali ukinjena ta zdravila, ga je treba natančno

opazovati glede sprememb glikemične kontrole.

promet

 

Podatki, ki so na razpolago iz poskusov in vitro kot tudi in vivo, kažejo, da nateglinid pretežno

presnavlja CYP2C9, medtem ko CYP3A4 sodeluje v manjšem obsegu.

 

V preskušanju interakcij z inhibitorjem CYP2C9 sulfinpirazonom je bil pri zdravih prostovoljcih

opažen zmeren porast AUC nateglinida (~28 %), brez sprememb srednje Cmax in razpolovnega časa izločanja iz telesa. Pri bolnikih, ki uporabljajo nateglinid sočasno z inhibitorjizaCYP2C9, ni mogoče izključiti dolgotrajnejšega učinka in mogoče nevarnosti hipoglikemije.

Posebna previdnost je potrebna pri sočasni uporabi nateglinida z drugimi močnejšimi inhibitorji CYP2C9, na primer s flukonazolom ali gemfibrozilom, ali pri bolnikih, za katere je znano, da imajo počasno presnovo, ki jo posreduje CYP2C9.

Študije medsebojnega delovanja z zaviralcem 3A4 in vivo niso opravljene.

In vivo nateglinid nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko zdravil, ki jih presnavljata CYP2C9 in CYP3A4. Sočasna uporaba z nateglinidom ni vplivala na farmakokinetiko varfarina

(substrat za CYP3A4 in CYP2C9), diklofenaka (substrat za CYP2C9) in digoksina. Obratno ta

zdravila niso vplivala na farmakokinetiko nateglinida. Zato pri sočasni uporabi s Trazecom pri

 

dovoljenja

digoksinu, varfarinu in drugih zdravilih, ki so substrati CYP2C9 ali CYP3A4, ni potrebno prilagajanje

ā

 

odmerjanja. Prav tako ni bilo klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij Trazeca z drugimi

peroralnimi antidiabetiki, na primer z metforminom ali glibenklamidom.

ve

 

V raziskavah in vitro je nateglinid pokazal le majhen potencial za izpodrivanje beljakovin.

4.6 Nosečnost in dojenje

Študije na živalih so pokazale vpliv na razvoj (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo

nima

Ni izkušenj o uporabi pri nosečnicah, zato varnost uporabe Trazeca pri nosečnicah ne more biti ocenjena. Trazec, podobno kot drugi peroralni antidiabetiki, v nosečnosti ni priporočljiv.

Po peroralnem odmerku doječim podganam se nateglinid izloča v mleko. Čeprav ni znano, ali se nateglinid izloča v materino mleko pri ljudeh, lahko pri dojenih dojenčkih obstaja potencial za hipoglikemijo, zato se nateglinid pri doječih materah ne sme uporabljati.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Bolnikom morate svetovati, naj se s previdnostnimi ukrepi izognejo hipoglikemiji tačas ko vozijo ali upravljajo s stroji. To je posebno pomembno za tiste, ki se manj ali sploh ne zavedajo svarilnih znakov hipoglikemije ali imajo pogoste epizode hipoglikemije. V teh okoliščinah je treba pretehtati, ali je upravljanje motornega vozila sploh priporočljivo.

4.8 Neželeni učinki

Na podlagi izkušenj z nateglinidom in drugimi hipoglikemičnimi sredstvi so bili ugotovljeni spodaj navedeni neželeni učinki. Pogostnost je definirana takole: pogosti (>1/100, <1/10); občasni (>1/1.000, <1/100); redki (>1/10.000, <1/1.000); zelo redki (<1/10.000).

Hipoglikemija

Tako kot pri drugih antidiabetikih so bili opaženi tudi po uporabi nateglinida simptomi, ki kažejo na hipoglikemijo. Ti simptomi so zajemali znojenje, tresenje, vrtoglavost, povečan tek, palpitacije, navzejo, utrujenost in oslabelost. V splošnem so bili blage narave in zlahka obvladljivi z zaužitjem ogljikovih hidratov, kadar je bilo potrebno. V končanih kliničnih preskušanjih so o simptomih hipoglikemije poročali pri monoterapiji z nateglinidom pri 10,4 %, pri kombinaciji nateglinida in metformina pri 14,5 %, pri samem metforminu pri 6,9 %, pri samem glibenklamidu pri 19,8 % in pri placebu pri 4,1 %.

Bolezni imunskega sistema

Redke: preobčutljivostne reakcije, na primer izpuščaj, srbenje in koprivnica.

Presnovne in prehranske motnje

 

za

promet

Pogosti: simptomi, ki kažejo na hipoglikemijo.

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

Pogosti: bolečine v trebuhu, driska, dispepsija, navzea.

 

 

Občasni: bruhanje.

dovoljenja

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

Redko: zvišanje jetrnih encimov.

 

 

Drugi učinki

 

 

 

 

 

Drugi neželeni učinki, ki so bili opaženi v kliničnih študijah, so se pojavljali podobno pogosto pri

 

ā

bolnikih, ki so dobivali bodisi Trazec bodisi placebo.

 

ve

Postmarketinški podatki so razkrili zelo redke primere multiformnega eritema.

nima

 

4.9 Preveliko odmerjanje

 

V klinični študiji so bolniki prejeli Trazec v naraščajočih odmerkih do 720 mg na dan 7 dni dolgo in so ga bolniki dobro prenašali. S prevelikim odmerjanjem Trazeca v kliničnih preskušanjih ni izkušenj.

Lahko pa prevelik odmerek povzroči pretiran hipoglikemični učinek z razvojem hipoglikemičnih Zdravilosimptomov. Hipoglikemične simptome brez izgube zavesti ali nevroloških znakov je treba zdraviti s

peroralno glukozo in prilagajanjem odmerjanja in/ali vzorcev obrokov. Težke hipoglikemične reakcije s komo, napadi krčev ali drugimi nevrološkimi simptomi je treba zdraviti z intravensko glukozo. Ker je nateglinid v veliki meri vezan na beljakovine, dializa ni učinkovito sredstvo za odstranjevanje tega zdravila iz krvi.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: derivati D-fenilalanina, oznaka ATC: A10 BX 03

Nateglinid je derivat aminokisline (fenilalanina), ki se kemijsko in farmakološko razlikuje od drugih antidiabetikov. Nateglinid je hitro in kratkotrajno delujoč peroralen sekretagog insulina. Njegov učinek je odvisen od delujočih celic beta v otočkih trebušne slinavke.

Zgodnja sekrecija insulina je mehanizem za vzdrževanje normalnega uravnavanja koncentracije

glukoze v krvi. Če nateglinid vzamemo pred obrokom, spet vzpostavi zgodnjo sekrecijo oziroma prvo fazo sekrecije insulina, ki jo bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 izgubijo, kar ima za posledico znižanje postprandialne glukoze in HbA1c.

Nateglinid zapira od ATP odvisne kalijeve kanalčke v membrani celice beta z značilnostmi, ki ga ločijo od drugih ligandov za receptorje za sulfonilsečnino. To depolarizira celico beta in povzroči odpiranje kalcijevih kanalčkov. Posledični vstop kalcija poveča sekrecijo insulina. Elektrofiziološke študije kažejo, da ima nateglinid 45-300-kratno selektivnost za pankreatično celico beta v primerjavi s kardiovaskularnimi kanalčki K+ATP.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se insulinotropni odgovor na obrok pojavi v prvih 15 minutah

po peroralnem odmerku nateglinida. To povzroči hipoglikemični učinek, ki traja vesprometčas obroka.

Koncentracija insulina se vrne na izhodiščno vrednost v 3 do 4 urah, kar zmanjša postprandialno hiperinsulinemijo.

Sekrecija insulina iz pankreatičnih celic beta, ki jo povzroči nateglinid, je občutljiva za glukozo, tako

da se izloča manj insulina, ko koncentracija glukoze pada. Obratno sočasno dajanje hrane ali infuzije glukoze povzroči povečanje sekrecije insulina.

V kombinaciji z metforminom, ki je vplival predvsem na plazemsko glukozo na tešče, je bil učinek

nateglinida na HbA1c

aditiven, če ga primerjamo z vsako od obeh snovi posebej.

 

za

HbA1c (%) pri monoterapiji z metforminom 500 mg trikrat na dan: –1,23 [95 %-ni interval zaupanja: – 1,48; –0,99] in pri monoterapiji z nateglinidom 120 mg trikrat na dan –0,90 [95 %-ni interval zaupanja: –1,14; –0,66]).

Učinkovitost nateglinida v kombinaciji z metforminom so primerjali s kombinacijo gliklazida plus metformina v 6-mesečnem randomiziranem, dvojno slepem preskusu pri 262 bolnikih z uporabo

zasnove z namenom dokazovanja večje primernosti zdravila. HbA1c se je zmanjšal od izhodišča za – 0,41 % v skupini z nateglinidom plus metforminom in za –0,57 % v skupini z gliklazidom plus

Učinkovitost nateglinida je bila slabša od učinkovitostidovoljenjametformina v okviru monoterapije (znižanje

metforminom (razlika 0,17 %, [95-odstotni interval zaupanja –0,03, 0,36]). Obe kombinaciji zdravil so

bolniki dobro prenašali.

ā

ve

 

Z nateglinidom ni bilanimaopravljenja študija izida, zato niso dokazane dolgoročne koristi, povezane z izboljšanim uravnavanjem koncentracije glukoze v krvi.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

ZdraviloAbsorpcija in biološka uporabnost

Nateglinid se po peroralnem zaužitju tablet Trazec pred obrokom hitro absorbira, povprečna najvišja koncentracija zdravila se običajno pojavi v manj kot 1 uri. Iz peroralne raztopine se nateglinid absorbira hitro in skoraj popolnoma (≥ 90 %). Ocenjujejo, da je absolutna peroralna biološka uporabnost 72 %. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so dobivali Trazec v mejah odmerkov od 60 do 240 mg pred tremi obroki na dan en teden dolgo, je nateglinid kazal linearno farmakokinetiko tako za AUC kot za Cmax, tmax pa je bil od odmerka neodvisen.

Porazdelitev

Ocenjujejo, da je porazdelitveni prostor nateglinida v stanju dinamičnega ravnovesja na podlagi intravenskih podatkov okrog 10 litrov. Raziskave in vitro kažejo, da se nateglinid v zelo veliki meri (97–99 %) veže na serumske beljakovine, predvsem na serumske albumine in v manjši meri na α1-kisli glikoprotein. Stopnja vezave na serumske beljakovine je v mejah testiranja od 0,1 do 10 µg Trazeca/ml neodvisna od koncentracije zdravila.

Presnova

Nateglinid se v veliki meri presnavlja. Poglavitna presnovka, ki ju najdemo pri ljudeh, nastaneta s hidroksilacijo izopropilne stranske verige, bodisi na metinskem ogljiku bodisi na eni od metilnih

skupin. Aktivnost poglavitnih presnovkov je okrog 5–6-krat oziroma 3-krat manjša od aktivnosti nateglinida. Manj pomembni identificirani presnovki so bili diol, izopropen in eden ali več acilnih glukuronidov nateglinida. Samo manj pomembni izopropenski presnovek ima aktivnost, ki je skoraj tolikšna kot nateglinidova. Podatki, ki so na razpolago tako iz poskusov in vitro kot in vivo, kažejo, da nateglinid presnavlja pretežno CYP2C9, CYP3A4 pa pri presnovi sodeluje v manjši meri.

Izločanje

Nateglinid in njegovi presnovki se hitro in popolnoma izločijo iz telesa. Večina nateglinida, označenega s [14C], se izloči v urinu (83 %), dodatnih 10 % pa se ga odstrani iz telesa z blatom. Približno 75 % danega [14C] nateglinida v šestih urah po odmerku prestrežemo v urinu. Približno 6-16 % danega odmerka se je izločilo v urinu v obliki nespremenjenega zdravila. Plazemske

max

prometmax

koncentracije se hitro zmanjšujejo in razpolovni čas odstranjevanja nateglinida iz telesa je bil povprečno 1,5 ure, kar je bilo značilno za vse študije Trazeca pri prostovoljcih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. V skladu s kratkim razpolovnim časom se nateglinid po večkratnem odmerjanju z do 240 mg trikrat na dan ne akumulira v telesu.

Učinek hrane

Jemanje nateglinida po obroku ne vpliva na obseg njegove absorpcije (AUC). Vendar se absorpcija

upočasni, za kar je značilno zmanjšanje C

 

za

in podaljšan čas do najvišje koncentracije v plazmi (t ).

Priporočljivo je jemanje Trazeca pred obroki. Navadno ga bolniki jemljejo tik (1 minuto) pred

obrokom, lahko pa tudi do 30 minut pred obroki.

 

Podskupine

dovoljenja

 

 

 

Starejši bolniki: starost ni vplivala na farmakokinetične lastnosti nateglinida.

Jetrna okvara: sistemska uporabnost in razpolovni čas nateglinida pri nediabetikih z blago do zmerno jetrno okvaro se nista razlikovala v klinično pomembni meri od tistih pri zdravih osebah.

Ledvična okvara: sistemska uporabnost in razpolovni čas nateglinida pri sladkornih bolnikih z blago,

zmerno (očistek kreatinina 31-50 ml/min) in hudo (očistek kreatinina 15-30 ml/min) okvaro ledvic (ki

bolnikih, odvisnih od dialize, se Cmax nateglinidaā zniža za 49 %. Sistemska uporabnost in razpolovni čas pri sladkornih bolnikih, odvisnih od dialize, sta bila primerljiva s tistima pri zdravih osebah.

niso na dializi), se nista razlikovala v klinično značilni meri od tistih pri zdravih osebah. Pri sladkornih

Čeprav v tej skupini varnost ni bila ogrožena, je lahko potrebno zaradi nizke Cmax prilagoditi odmerek.

 

 

ve

Spol: med moškimi in ženskami niso opažene klinično pomembne razlike v farmakokinetiki

nateglinida.

 

 

5.3 Predklinični podatki o varnosti

 

nima

 

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se

Zdravilo

 

 

odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in toksičnosti za plodnost in postnatalni razvoj ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Pri podganah nateglinid ni bil teratogen. Pri kuncih je bila pri odmerkih, toksičnih za mater, opažena večja pogostost plodov brez žolčnika.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza povidon

premrežen natrijev karmelozat magnezijev stearat

rumeni železov oksid (E172) hipromeloza

titanov dioksid (E171) smukec

makrogol

brezvoden koloidni silicijev dioksid

6.2

Inkompatibilnosti

 

 

 

promet

Navedba smiselno ni potrebna.

 

 

za

 

 

 

 

 

6.3

Rok uporabnosti

 

dovoljenja

 

 

 

 

 

 

3 leta

 

 

 

 

 

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

 

 

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

 

 

 

Shranjujte v originalni ovojnini.

 

 

 

6.5

Vrsta ovojnine in vsebina

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretisni omoti: odtisnjena folija iz PVC/PE/PVDC z aluminijasto prekrivno folijo.

 

Škatle vsebujejo po 12, 60, 84, 120 in 360 tablet.

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

 

 

 

 

6.6

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

 

 

Ni posebnih zahtev.

nima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

 

 

ZdraviloHorsham

 

 

 

 

 

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

West Sussex, RH12 5AB

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/01/175/008

EU/1/01/175/011-014

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 03.04.2001

Datum prvega podaljšanja: 03.04.2006

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

 

 

 

za

promet

 

 

ādovoljenja

 

 

 

 

 

 

nima

ve

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

1. IME ZDRAVILA

TRAZEC 180 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 180 mg nateglinida.

Pomožne snovi:

 

 

laktoza monohidrat: 214 mg na tableto.

 

promet

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

 

 

 

3.

FARMACEVTSKA OBLIKA

 

 

filmsko obložena tableta

za

 

 

 

 

180 mg rdeče, ovalne tablete z oznako “NVR” na eni ter “TSX” na drugi strani.

 

4.

KLINIČNI PODATKI

 

 

4.1

Terapevtske indikacije

 

 

Nateglinid je indiciran za kombinirano zdravljenje z metforminom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki niso ustrezno kontrolirani kljub največjemu odmerku metformina samega, ki ga lahko prenašajo.

dovoljenja

4.2Odmerjanje in način uporabe

 

ā

 

ve

Nateglinid je treba jemati 1 do 30 minut pred obroki (navadno pred zajtrkom, kosilom in večerjo).

nima

 

Odmerjanje nateglinida mora določiti zdravnik v skladu z bolnikovimi potrebami.

Priporočeni začetni odmerek je 60 mg trikrat na dan pred obroki, posebno pri bolnikih, pri katerih je glikozilirani hemoglobin (HbA1c) blizu ciljnemu. Odmerek se sme povečati na 120 mg trikrat na dan.

ZdraviloPrilagoditve odmerjanja morajo temeljiti na periodičnih meritvah glikoziliranega hemoglobina (HbA1c). Ker je primarni terapevtski učinek Trazeca zniževanje glukoze v času obroka (ki je eden od dejavnikov, ki prispevajo k HbA1c), lahko terapevtski odziv na Trazec spremljamo tudi z glukozo 1-2 uri uri po obroku.

Priporočeni največji dnevni odmerek je 180 mg, ki ga bolnik vzame pred tremi glavnimi obroki.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Klinične izkušnje pri bolnikih, starejših od 75 let, so omejene.

Otroci in mladostniki

O uporabi nateglinida pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni podatkov, zato njegova uporaba v tej starostni skupini ni priporočljiva.

Bolniki z jetrno okvaro

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter ni potrebno prilagajanje odmerka. Ker bolniki s hudo boleznijo jeter niso proučeni, je nateglinid v tej skupini kontraindiciran.

Bolniki z ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ni potrebno prilagajanje odmerka. Čeprav se pri dializnih bolnikih Cmax nateglinida zmanjša za 49 %, sta bila sistemska uporabnost in razpolovni čas pri sladkornih bolnikih z zmerno do hudo ledvično insuficienco (očistek kreatinina 15-50 ml/min) pri ledvičnih bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, in pri zdravih osebah primerljiva. Čeprav varnost pri tej skupini ni bila ogrožena, se lahko zaradi nizke Cmax prilagodi odmerek.

Drugi

Pri oslabljenih ali podhranjenih bolnikih morata biti začetno in vzdrževalno odmerjanje konzervativna in potrebno je skrbno prilagajanje odmerjanja terapevtskemu učinku, da se preprečijo hipoglikemične reakcije.

4.3 Kontraindikacije

z diabetično ketoacidozo, s komo ali brez nje;

 

promet

Trazec je kontraindiciran pri bolnikih:

 

 

s preobčutljivostjo za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov;

 

s sladkorno boleznijo tipa 1 (od insulina odvisna, na C-peptid negativna sladkorna bolezen);

z nosečnostjo in dojenjem (glejte poglavje 4.6);

za

 

 

 

s hudo jetrno okvaro.

 

 

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Nateglinid se ne sme uporabljati v monoterapiji.

Podobno kot drugi insulinski sekretagogi lahko tudi nateglinid povzroča hipoglikemijo.

Hipoglikemija je bila opazovana pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 na dieti in pri telesnem

dovoljenja

podhranjeni bolniki in tisti z insuficiencoveānadledvičnic ali hipofize ali hudo ledvično okvaro so dovzetnejši za hipoglikemični učinek teh vrst zdravljenja. Nevarnost hipoglikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 lahko poveča hud telesni napor ali uživanje alkohola.

naporu ter pri tistih, ki se zdravijo s peroralnimi antidiabetiki (glejte poglavje 4.8). Starejši bolniki,

Simptomi hipoglikemijenima(ki ni bila potrjena s koncentracijami glukoze v krvi) so bili opazovani pri bolnikih, katerih izhodiščni HbA1c je bil blizu terapevtske tarče (HbA1c < 7,5 %).

Pri kombinaciji z metforminom je nevarnost hipoglikemije večja kot pri monoterapiji.

ZdraviloPri bolnikih, ki prejemajo zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, je hipoglikemija lahko težko prepoznavna.

Kadar je bolnik, ki je stabiliziran na kateremkoli peroralnem hipoglikemičnem sredstvu, izpostavljen stresu, na primer zvišani telesni temperaturi, poškodbi, okužbi ali operaciji, lahko pride do izgube kontrole nad glikemijo. Takrat utegne biti potrebno prekiniti peroralno hipoglikemično zdravljenje in ga začasno nadomestiti z insulinom.

Trazec vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redkimi prirojenimi motnjami kot so intoleranca za galaktozo, laponska oblika zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcija glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

Posebne skupine bolnikov

Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro je treba nateglinid uporabljati previdno.

Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ter pri otrocih in mladostnikih niso bile opravljene klinične raziskave. Pri teh skupinah bolnikov zdravljenje zato ni priporočljivo.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Več zdravil vpliva na presnovo glukoze, zato mora zdravnik upoštevati možne interakcije:

Hipoglikemično delovanje nateglinida lahko povečajo zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACEI).

Hipoglikemično delovanje nateglinida lahko zmanjšajo sledeča sredstva: diuretiki, kortikosteroidi in agonisti adrenergičnih receptorjev beta2.

Kadar so bolniku, ki jemlje nateglinid, predpisana ali ukinjena ta zdravila, ga je treba natančno

opazovati glede sprememb glikemične kontrole.

promet

 

Podatki, ki so na razpolago iz poskusov in vitro kot tudi in vivo, kažejo, da nateglinid pretežno

presnavlja CYP2C9, medtem ko CYP3A4 sodeluje v manjšem obsegu.

 

V preskušanju interakcij z inhibitorjem CYP2C9 sulfinpirazonom je bil pri zdravih prostovoljcih

opažen zmeren porast AUC nateglinida (~28 %), brez sprememb srednje Cmax in razpolovnega časa izločanja iz telesa. Pri bolnikih, ki uporabljajo nateglinid sočasno z inhibitorjizaCYP2C9, ni mogoče izključiti dolgotrajnejšega učinka in mogoče nevarnosti hipoglikemije.

Posebna previdnost je potrebna pri sočasni uporabi nateglinida z drugimi močnejšimi inhibitorji CYP2C9, na primer s flukonazolom ali gemfibrozilom, ali pri bolnikih, za katere je znano, da imajo počasno presnovo, ki jo posreduje CYP2C9.

Študije medsebojnega delovanja z zaviralcem 3A4 in vivo niso opravljene.

In vivo nateglinid nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko zdravil, ki jih presnavljata CYP2C9 in CYP3A4. Sočasna uporaba z nateglinidom ni vplivala na farmakokinetiko varfarina

(substrat za CYP3A4 in CYP2C9), diklofenaka (substrat za CYP2C9) in digoksina. Obratno ta

zdravila niso vplivala na farmakokinetiko nateglinida. Zato pri sočasni uporabi s Trazecom pri

 

dovoljenja

digoksinu, varfarinu in drugih zdravilih, ki so substrati CYP2C9 ali CYP3A4, ni potrebno prilagajanje

ā

 

odmerjanja. Prav tako ni bilo klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij Trazeca z drugimi

peroralnimi antidiabetiki, na primer z metforminom ali glibenklamidom.

ve

 

V raziskavah in vitro je nateglinid pokazal le majhen potencial za izpodrivanje beljakovin.

4.6 Nosečnost in dojenje

Študije na živalih so pokazale vpliv na razvoj (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo

nima

Ni izkušenj o uporabi pri nosečnicah, zato varnost uporabe Trazeca pri nosečnicah ne more biti ocenjena. Trazec, podobno kot drugi peroralni antidiabetiki, v nosečnosti ni priporočljiv.

Po peroralnem odmerku doječim podganam se nateglinid izloča v mleko. Čeprav ni znano, ali se nateglinid izloča v materino mleko pri ljudeh, lahko pri dojenih dojenčkih obstaja potencial za hipoglikemijo, zato se nateglinid pri doječih materah ne sme uporabljati.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Bolnikom morate svetovati, naj se s previdnostnimi ukrepi izognejo hipoglikemiji tačas ko vozijo ali upravljajo s stroji. To je posebno pomembno za tiste, ki se manj ali sploh ne zavedajo svarilnih znakov hipoglikemije ali imajo pogoste epizode hipoglikemije. V teh okoliščinah je treba pretehtati, ali je upravljanje motornega vozila sploh priporočljivo.

4.8 Neželeni učinki

Na podlagi izkušenj z nateglinidom in drugimi hipoglikemičnimi sredstvi so bili ugotovljeni spodaj navedeni neželeni učinki. Pogostnost je definirana takole: pogosti (>1/100, <1/10); občasni (>1/1.000, <1/100); redki (>1/10.000, <1/1.000); zelo redki (<1/10.000).

Hipoglikemija

Tako kot pri drugih antidiabetikih so bili opaženi tudi po uporabi nateglinida simptomi, ki kažejo na hipoglikemijo. Ti simptomi so zajemali znojenje, tresenje, vrtoglavost, povečan tek, palpitacije, navzejo, utrujenost in oslabelost. V splošnem so bili blage narave in zlahka obvladljivi z zaužitjem ogljikovih hidratov, kadar je bilo potrebno. V končanih kliničnih preskušanjih so o simptomih hipoglikemije poročali pri monoterapiji z nateglinidom pri 10,4 %, pri kombinaciji nateglinida in metformina pri 14,5 %, pri samem metforminu pri 6,9 %, pri samem glibenklamidu pri 19,8 % in pri placebu pri 4,1 %.

Bolezni imunskega sistema

Redke: preobčutljivostne reakcije, na primer izpuščaj, srbenje in koprivnica.

Presnovne in prehranske motnje

 

za

promet

Pogosti: simptomi, ki kažejo na hipoglikemijo.

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

Pogosti: bolečine v trebuhu, driska, dispepsija, navzea.

 

 

Občasni: bruhanje.

dovoljenja

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

Redko: zvišanje jetrnih encimov.

 

 

Drugi učinki

 

 

 

 

 

Drugi neželeni učinki, ki so bili opaženi v kliničnih študijah, so se pojavljali podobno pogosto pri

 

ā

bolnikih, ki so dobivali bodisi Trazec bodisi placebo.

 

ve

Postmarketinški podatki so razkrili zelo redke primere multiformnega eritema.

nima

 

4.9 Preveliko odmerjanje

 

V klinični študiji so bolniki prejeli Trazec v naraščajočih odmerkih do 720 mg na dan 7 dni dolgo in so ga bolniki dobro prenašali. S prevelikim odmerjanjem Trazeca v kliničnih preskušanjih ni izkušenj.

Lahko pa prevelik odmerek povzroči pretiran hipoglikemični učinek z razvojem hipoglikemičnih Zdravilosimptomov. Hipoglikemične simptome brez izgube zavesti ali nevroloških znakov je treba zdraviti s

peroralno glukozo in prilagajanjem odmerjanja in/ali vzorcev obrokov. Težke hipoglikemične reakcije s komo, napadi krčev ali drugimi nevrološkimi simptomi je treba zdraviti z intravensko glukozo. Ker je nateglinid v veliki meri vezan na beljakovine, dializa ni učinkovito sredstvo za odstranjevanje tega zdravila iz krvi.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: derivati D-fenilalanina, oznaka ATC: A10 BX 03

Nateglinid je derivat aminokisline (fenilalanina), ki se kemijsko in farmakološko razlikuje od drugih antidiabetikov. Nateglinid je hitro in kratkotrajno delujoč peroralen sekretagog insulina. Njegov učinek je odvisen od delujočih celic beta v otočkih trebušne slinavke.

Zgodnja sekrecija insulina je mehanizem za vzdrževanje normalnega uravnavanja koncentracije

glukoze v krvi. Če nateglinid vzamemo pred obrokom, spet vzpostavi zgodnjo sekrecijo oziroma prvo fazo sekrecije insulina, ki jo bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 izgubijo, kar ima za posledico znižanje postprandialne glukoze in HbA1c.

Nateglinid zapira od ATP odvisne kalijeve kanalčke v membrani celice beta z značilnostmi, ki ga ločijo od drugih ligandov za receptorje za sulfonilsečnino. To depolarizira celico beta in povzroči odpiranje kalcijevih kanalčkov. Posledični vstop kalcija poveča sekrecijo insulina. Elektrofiziološke študije kažejo, da ima nateglinid 45-300-kratno selektivnost za pankreatično celico beta v primerjavi s kardiovaskularnimi kanalčki K+ATP.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se insulinotropni odgovor na obrok pojavi v prvih 15 minutah

po peroralnem odmerku nateglinida. To povzroči hipoglikemični učinek, ki traja vesprometčas obroka.

Koncentracija insulina se vrne na izhodiščno vrednost v 3 do 4 urah, kar zmanjša postprandialno hiperinsulinemijo.

Sekrecija insulina iz pankreatičnih celic beta, ki jo povzroči nateglinid, je občutljiva za glukozo, tako

da se izloča manj insulina, ko koncentracija glukoze pada. Obratno sočasno dajanje hrane ali infuzije glukoze povzroči povečanje sekrecije insulina.

V kombinaciji z metforminom, ki je vplival predvsem na plazemsko glukozo na tešče, je bil učinek

nateglinida na HbA1c

aditiven, če ga primerjamo z vsako od obeh snovi posebej.

 

za

HbA1c (%) pri monoterapiji z metforminom 500 mg trikrat na dan: –1,23 [95 %-ni interval zaupanja: – 1,48; –0,99] in pri monoterapiji z nateglinidom 120 mg trikrat na dan –0,90 [95 %-ni interval zaupanja: –1,14; –0,66]).

Učinkovitost nateglinida v kombinaciji z metforminom so primerjali s kombinacijo gliklazida plus metformina v 6-mesečnem randomiziranem, dvojno slepem preskusu pri 262 bolnikih z uporabo

zasnove z namenom dokazovanja večje primernosti zdravila. HbA1c se je zmanjšal od izhodišča za – 0,41 % v skupini z nateglinidom plus metforminom in za –0,57 % v skupini z gliklazidom plus

Učinkovitost nateglinida je bila slabša od učinkovitostidovoljenjametformina v okviru monoterapije (znižanje

metforminom (razlika 0,17 %, [95-odstotni interval zaupanja –0,03, 0,36]). Obe kombinaciji zdravil so

bolniki dobro prenašali.

ā

ve

 

Z nateglinidom ni bilanimaopravljenja študija izida, zato niso dokazane dolgoročne koristi, povezane z izboljšanim uravnavanjem koncentracije glukoze v krvi.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

ZdraviloAbsorpcija in biološka uporabnost

Nateglinid se po peroralnem zaužitju tablet Trazec pred obrokom hitro absorbira, povprečna najvišja koncentracija zdravila se običajno pojavi v manj kot 1 uri. Iz peroralne raztopine se nateglinid absorbira hitro in skoraj popolnoma (≥ 90 %). Ocenjujejo, da je absolutna peroralna biološka uporabnost 72 %. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so dobivali Trazec v mejah odmerkov od 60 do 240 mg pred tremi obroki na dan en teden dolgo, je nateglinid kazal linearno farmakokinetiko tako za AUC kot za Cmax, tmax pa je bil od odmerka neodvisen.

Porazdelitev

Ocenjujejo, da je porazdelitveni prostor nateglinida v stanju dinamičnega ravnovesja na podlagi intravenskih podatkov okrog 10 litrov. Raziskave in vitro kažejo, da se nateglinid v zelo veliki meri (97–99 %) veže na serumske beljakovine, predvsem na serumske albumine in v manjši meri na α1-kisli glikoprotein. Stopnja vezave na serumske beljakovine je v mejah testiranja od 0,1 do 10 µg Trazeca/ml neodvisna od koncentracije zdravila.

Presnova

Nateglinid se v veliki meri presnavlja. Poglavitna presnovka, ki ju najdemo pri ljudeh, nastaneta s hidroksilacijo izopropilne stranske verige, bodisi na metinskem ogljiku bodisi na eni od metilnih

skupin. Aktivnost poglavitnih presnovkov je okrog 5–6-krat oziroma 3-krat manjša od aktivnosti nateglinida. Manj pomembni identificirani presnovki so bili diol, izopropen in eden ali več acilnih glukuronidov nateglinida. Samo manj pomembni izopropenski presnovek ima aktivnost, ki je skoraj tolikšna kot nateglinidova. Podatki, ki so na razpolago tako iz poskusov in vitro kot in vivo, kažejo, da nateglinid presnavlja pretežno CYP2C9, CYP3A4 pa pri presnovi sodeluje v manjši meri.

Izločanje

Nateglinid in njegovi presnovki se hitro in popolnoma izločijo iz telesa. Večina nateglinida, označenega s [14C], se izloči v urinu (83 %), dodatnih 10 % pa se ga odstrani iz telesa z blatom. Približno 75 % danega [14C] nateglinida v šestih urah po odmerku prestrežemo v urinu. Približno 6-16 % danega odmerka se je izločilo v urinu v obliki nespremenjenega zdravila. Plazemske

max

prometmax

koncentracije se hitro zmanjšujejo in razpolovni čas odstranjevanja nateglinida iz telesa je bil povprečno 1,5 ure, kar je bilo značilno za vse študije Trazeca pri prostovoljcih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. V skladu s kratkim razpolovnim časom se nateglinid po večkratnem odmerjanju z do 240 mg trikrat na dan ne akumulira v telesu.

Učinek hrane

Jemanje nateglinida po obroku ne vpliva na obseg njegove absorpcije (AUC). Vendar se absorpcija

upočasni, za kar je značilno zmanjšanje C

 

za

in podaljšan čas do najvišje koncentracije v plazmi (t ).

Priporočljivo je jemanje Trazeca pred obroki. Navadno ga bolniki jemljejo tik (1 minuto) pred

obrokom, lahko pa tudi do 30 minut pred obroki.

 

Podskupine

dovoljenja

 

 

 

Starejši bolniki: starost ni vplivala na farmakokinetične lastnosti nateglinida.

Jetrna okvara: sistemska uporabnost in razpolovni čas nateglinida pri nediabetikih z blago do zmerno jetrno okvaro se nista razlikovala v klinično pomembni meri od tistih pri zdravih osebah.

Ledvična okvara: sistemska uporabnost in razpolovni čas nateglinida pri sladkornih bolnikih z blago,

zmerno (očistek kreatinina 31-50 ml/min) in hudo (očistek kreatinina 15-30 ml/min) okvaro ledvic (ki

bolnikih, odvisnih od dialize, se Cmax nateglinidaā zniža za 49 %. Sistemska uporabnost in razpolovni čas pri sladkornih bolnikih, odvisnih od dialize, sta bila primerljiva s tistima pri zdravih osebah.

niso na dializi), se nista razlikovala v klinično značilni meri od tistih pri zdravih osebah. Pri sladkornih

Čeprav v tej skupini varnost ni bila ogrožena, je lahko potrebno zaradi nizke Cmax prilagoditi odmerek.

 

 

ve

Spol: med moškimi in ženskami niso opažene klinično pomembne razlike v farmakokinetiki

nateglinida.

 

 

5.3 Predklinični podatki o varnosti

 

nima

 

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se

Zdravilo

 

 

odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in toksičnosti za plodnost in postnatalni razvoj ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Pri podganah nateglinid ni bil teratogen. Pri kuncih je bila pri odmerkih, toksičnih za mater, opažena večja pogostost plodov brez žolčnika.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

laktoza monohidrat

 

 

 

 

mikrokristalna celuloza

 

 

 

 

povidon

 

 

 

 

premrežen natrijev karmelozat

 

 

 

 

magnezijev stearat

 

 

 

 

rdeči železov oksid (E172)

 

 

 

promet

hipromeloza

 

 

 

 

 

 

 

titanov dioksid (E171)

 

 

 

 

smukec

 

 

 

 

makrogol

 

 

 

 

brezvoden koloidni silicijev dioksid

 

 

 

 

6.2

Inkompatibilnosti

 

 

za

 

Navedba smiselno ni potrebna.

 

dovoljenja

 

6.3

Rok uporabnosti

 

 

 

 

 

3 leta

 

 

 

 

 

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

 

 

 

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

 

 

 

 

Shranjujte v originalni ovojnini.

 

 

 

 

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

Pretisni omoti: odtisnjena folija iz PVC/PE/PVDC z aluminijasto prekrivno folijo.

 

 

nima

 

 

 

 

Škatle vsebujejo po 12, 60, 84, 120 in 360 tablet.

 

 

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

 

 

 

 

ZdraviloWimblehurst Road

 

 

 

 

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

 

 

Ni posebnih zahtev.

 

 

 

 

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

 

 

Novartis Europharm Limited

 

 

 

 

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/01/175/015

EU/1/01/175/018-021

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 03.04.2001

Datum prvega podaljšanja: 03.04.2006

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

 

promet

 

 

 

 

ādovoljenja

za

 

 

 

 

 

 

nima

ve

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept