Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vargatef (nintedanib) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XE3

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaVargatef
ATC kodaL01XE3
Substancanintedanib
ProizvajalecBoehringer Ingelheim International GmbH

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila.

Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Vargatef 100 mg mehke kapsule

Vargatef 150 mg mehke kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsaka kapsula vsebuje 100 mg nintedaniba (v obliki esilata).

Vsaka kapsula vsebuje 150 mg nintedaniba (v obliki esilata).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena kapsula vsebuje 1,2 mg sojinega lecitina.

Ena kapsula vsebuje 1,8 mg sojinega lecitina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

mehka kapsula (kapsula)

Neprozorne, podolgovate mehke želatinske kapsule v barvi breskve, ki imajo na eni strani črno natisnjeno oznako podjetja Boehringer Ingelheim in številko »100«.

Neprozorne, podolgovate mehke želatinske kapsule rjave barve, ki imajo na eni strani črno natisnjeno oznako podjetja Boehringer Ingelheim in številko »150«.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Vargatef je indicirano v kombinaciji z docetakselom za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim, metastatskim ali lokalno ponovljivim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (non-small cell lung cancer – NSCLC) s histologijo adenokarcinoma po kemoterapiji prve izbire.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Vargatef mora uvesti in nadzirati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo onkoloških zdravil.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek nintedaniba je 200 mg dvakrat na dan, ki ga je treba jemati v približno 12-urnem razmiku, od 2. do 21. dne standardnega 21-dnevnega cikla zdravljenja z docetakselom.

Bolnik ne sme vzeti zdravila Vargatef istega dne, ko prejme kemoterapijo z docetakselom (to je 1. dne). Če bolnik pozabi vzeti priporočeni odmerek nintedaniba, naj ga začne ponovno jemati ob naslednjem načrtovanem času. Posameznih dnevnih priporočenih odmerkov nintedaniba ni dovoljeno povečati, zato da bi nadomestili pozabljene odmerke. Ne smete prekoračiti niti največjega priporočenega dnevnega odmerka 400 mg.

Bolniki lahko z zdravljenjem z nintedanibom nadaljujejo po prekinitvi docetaksela, dokler so vidne klinične koristi ali do pojava nesprejemljive toksičnosti.

Za odmerjanje, način uporabe in spreminjanje odmerka docetaksela glejte ustrezna navodila o tem zdravilu.

Prilagajanje odmerka

Začetni ukrep za obravnavo neželenih učinkov (glejte Preglednico 1 in 2) je začasna prekinitev zdravljenja z nintedanibom, dokler specifični neželeni učinek ne bo izzvenel do ravni, ki omogoča nadaljevanje zdravljenja (do 1. stopnje ali izhodiščnega stanja).

Zdravljenje z nintedanibom lahko nadaljujete z zmanjšanim odmerkom. Priporočljivo je postopno prilagajanje odmerka po 100 mg na dan (to je zmanjšanje za 50 mg na odmerek) na podlagi individualne varnosti in prenašanja, kot je opisano v preglednicah 1 in 2.

Kadar neželeni učinek/ učinki ne izginejo, tj. če bolnik ne prenaša odmerka po 100 mg dvakrat na dan, je treba zdravljenje z zdravilom Vargatef trajno ukiniti. V primeru specifičnih povišanih vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST) / alanin-aminotransferaze (ALT) na > 3 x zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN) v povezavi s povečanjem celokupnega bilirubina na ≥ 2 x ULN in alkalne fosfataze (ALKP) < 2 x ULN (glejte Preglednico 2) je treba zdravljenje z zdravilom Vargatef prekiniti. Če ni ugotovljen drug razlog, je treba zdravljenje z zdravilom Vargatef trajno ukiniti (glejte tudi poglavje 4.4).

Preglednica 1: Prilagajanje priporočenega odmerka za zdravilo Vargatef (nintedanib) v primeru driske, bruhanja in drugih nehematoloških ali hematoloških neželenih učinkov

Neželeni učinki po CTCAE*

Prilagajanje odmerka

Driska ≥ 2. stopnje, ki vztraja več kot 7

 

zaporednih dni kljub njenemu zdravljenju

 

ALI

 

Driska ≥ 3. stopnje kljub njenemu zdravljenju

Po prekinitvi zdravljenja in okrevanju do 1.

Bruhanje ≥ 2. stopnje

stopnje ali izhodiščnega stanja je treba odmerek

IN/ALI

zmanjšati z 200 mg dvakrat na dan na 150 mg

Navzea ≥ 3. stopnje

dvakrat na dan in, če je potrebno še drugo

kljub zdravljenju z antiemetiki

zmanjšanje, s 150 mg dvakrat na dan na 100 mg

 

dvakrat na dan.

 

 

Drugi nehematološki ali hematološki neželeni

 

učinki ≥ 3. stopnje

 

* CTCAE – enotna terminološka merila za poimenovanje neželenih dogodkov (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Preglednica 2: Prilagajanje priporočenega odmerka za zdravilo Vargatef (nintedanib) v primeru povečanja ravni AST in/ali ALT in bilirubina

Povečanje ravni AST/ALT in bilirubina

Prilagajanje odmerka

Povečane vrednosti AST in/ali ALT na > 2,5 x

Po prekinitvi zdravljenja in vrnitvi vrednosti

ULN, v povezavi s povečanimi celokupnimi

transaminaze na ≤ 2,5 x ULN in bilirubina na

vrednostmi bilirubina ≥1,5 x ULN

normalno vrednost je treba odmerek zmanjšati z

ALI

200 mg dvakrat na dan na 150 mg dvakrat na dan.

Povečane vrednosti AST in/ali ALT na > 5 x ULN

Kadar je potrebno še drugo zmanjšanje odmerka,

 

preidemo s 150 mg dvakrat na dan na 100 mg

 

dvakrat na dan.

Povečane vrednosti AST in/ali ALT na > 3 x ULN

Če ni ugotovljen drug vzrok, je treba zdravljenje z

v povezavi s povečanimi vrednostmi celokupnega

zdravilom Vargatef trajno prenehati.

bilirubina na ≥ 2 x ULN in ALKP < 2 x ULN

 

AST – aspartat-aminotransferaza; ALT – alanin-aminotransferaza

ALKP – alkalna fosfataza; ULN – zgornja meja normalnih vrednosti

Posebne skupine bolnikov Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Vargatef pri otrocih, starih 0 do 18 let, še nista dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Pri starejših bolnikih na splošno niso opazili razlike glede varnosti in učinkovitosti.

V osrednji študiji 1199.13 je bilo 85 bolnikov (12,9 % je imelo histologijo adenokarcinoma) starih ≥ 70 let (mediana starost: 72 let, razpon: 70 do 80 let) (glejte poglavje 5.1).

Začetnega odmerka ni treba prilagajati bolnikovi starosti (glejte poglavje 5.2).

Rasa in telesna masa

Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih (FK) analiz odmerka zdravila Vargatef ni treba vnaprej prilagajati (glejte poglavje 5.2). Podatki o varnosti za črnce in Afroameričane so omejeni.

Ledvična okvara

Manj kot 1 % enkratnega odmerka nintedaniba se izloči skozi ledvice (glejte poglavje 5.2). Bolnikom z blago do zmerno ledvično okvaro začetnega odmerka ni treba prilagajati. Varnosti, učinkovitosti in farmakokinetike nintedaniba pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) niso proučevali.

Jetrna okvara

Nintedanib se pretežno izloča z žolčem/blatom (> 90 %). Izpostavljenost se je povečala pri bolnikih z jetrno okvaro (Child Pugh A, Child Pugh B; glejte poglavje 5.2). Začetnega odmerka pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child Pugh A) na podlagi kliničnih podatkov ni treba prilagajati. Omejeni podatki o varnosti 9 bolnikov z zmerno jetrno okvaro (Child Pugh B) so nezadostni za opredelitev te populacije. Varnosti,učinkovitosti in farmakokinetike nintedaniba niso proučili pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child Pugh C). Zdravljenja bolnikov z zmerno (Child Pugh B) in hudo (Child Pugh C) jetrno okvaro z zdravilom Vargatef ni priporočeno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Način uporabe

Kapsule zdravila Vargatef je treba zaužiti cele z vodo, najbolje s hrano; ne sme se jih žvečiti ali drobiti.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za nintedanib, arašide ali sojo ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolezni prebavil

Med neželenimi učinki na prebavila so najpogosteje poročali o driski, ki je časovno tesno sovpadala z dajanjem docetaksela (glejte poglavje 4.8). V kliničnem preskušanju LUME-Lung 1 (glejte poglavje 5.1) je imela večina bolnikov blago do zmerno drisko. Drisko je treba zdraviti takoj, ko se pojavijo prvi znaki, in sicer z ustrezno hidracijo in zdravili proti driski, kot je na primer loperamid, včasih je treba zdravljenje z zdravilom Vargatef prekiniti, zmanjšati odmerek ali ga trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Pogostna neželena učinka na prebavila sta bila navzea in bruhanje, večinoma blage do zmerne resnosti (glejte poglavje 4.8). Kljub ustrezni podporni oskrbi je včasih treba zdravljenje z zdravilom Vargatef prekiniti, zmanjšati odmerek ali trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2). Podporna oskrba za slabost in bruhanje lahko vključuje zdravila z antiemetičnimi lastnostmi, npr. glukokortikoide, antihistaminike ali antagoniste receptorja 5-HT3 in ustrezno hidracijo.

V primeru dehidracije je treba dodajati elektrolite in tekočine. Če se pojavijo tovrstni neželeni učinki na prebavila, je treba spremljati raven elektrolitov v plazmi.

Nevtropenija in sepsa

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Vargatef v kombinaciji z docetakselom, so v primerjavi z zdravljenimi samo z docetakselom zasledili večjo pogostnost nevtropenije stopnje ≥ 3 po CTCAE. Opazili so tudi njene posledične zaplete, kot sta sepsa ali febrilna nevtropenija.

Med zdravljenjem je treba spremljati krvno sliko, zlasti med kombiniranim zdravljenjem z docetakselom. Na začetku vsakega terapevtskega cikla in ob mejhnih vrednostih za bolnike, ki se zdravijo z nintedanibom v kombinaciji z docetakselom, je treba spremljati kompletno krvno sliko; če je klinično indicirano, pa tudi po dajanju zadnjega kombiniranega cikla.

Delovanje jeter

Na podlagi večje izpostavljenosti se lahko poveča tudi tveganje za neželene dogodke pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child Pugh A; glejte poglavji 4.2 in 5.2). Obstajajo omejeni podatki o varnosti 9 bolnikov s karcinomom jetrnih celic in zmerno jetrno okvaro, klasificirano kot Child Pugh. B.Čeprav pri teh bolnikih niso poročali o nepričakovanih podatkih o varnosti zdravila, so ti podatki nezadostni, da bi na njihovi podlagi lahko priporočili zdravljenje bolnikov z zmerno jetrno okvaro (Child Pugh B). Varnosti,učinkovitosti in farmakokinetike nintedaniba niso proučevali pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child Pugh C). Zdravljenje z zdravilom Vargatef za bolnike z zmerno ali hudo jetrno okvaro ni priporočeno (glejte poglavje 4.2).

Dajanje nintedaniba je bilo povezano s povečano ravnijo jetrnih encimov (ALT, AST, ALKP in gama-glutamiltransferaze) ali bilirubina, z možnim večjim tveganjem za bolnice. Ta povečanja so bila v večini primerov reverzibilna.

Ravni transaminaz, ALKP in bilirubina je treba določiti pred uvedbo kombiniranega zdravljenja z zdravilom Vargatef in docetakselom. Vrednosti je treba med zdravljenjem spremljati, kot je klinično indicirano ali periodično, to je v obdobju dajanja v kombinaciji z docetakselom na začetku vsakega terapevtskega cikla in nato mesečno, če bolniki jemanje zdravila Vargatef po ukinitvi docetaksela nadaljujejo kot monoterapijo.

Kadar so izmerjene povečane vrednosti encimov relevantne, bo mogoče treba zdravljenje z zdravilom Vargatef prekiniti, zmanjšati odmerek ali trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2). Raziskati je treba morebitne druge vzroke za povečane jetrne encime in po potrebi ustrezno ukrepati. Pri specifičnih spremembah jetrnih vrednosti (AST/ALT > 3 x ULN; celokupni bilirubin ≥ 2 x ULN in ALKP < 2 x ULN) je treba zdravljenje z zdravilom Vargatef prekiniti. Če ni ugotovljen drugi vzrok, je treba zdravljenje z zdravilom Vargatef trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Krvavitev

Zaviranje VEGFR lahko poveča tveganje za krvavitev. V kliničnem preskušanju (LUME-Lung 1; glejte poglavje 5.1) zdravila Vargatef je bila pogostnost krvavitve pri obeh zdravljenih skupinah primerljiva (glejte poglavje 4.8).

Najpogostnejša krvavitev je bila blaga do zmerna epistaksa. Večina usodnih krvavitev je bila povezanih s tumorjem. O neravnovesjih pri krvavitvah v dihalih ali usodnih krvavitvah ter o intracerebralnih krvavitvah niso poročali.

Bolniki z nedavno krvavitvijo v pljučih (> 2,5 ml rdeče krvi) in bolniki s centralno lego tumorjev z radiografsko dokazano lokalno invazijo velikih krvnih žil ali z radiografsko dokazanimi kavitiranimi ali nekrotičnimi tumorji so bili iz kliničnih preskušanj izključeni. Zato zdravljenje teh bolnikov z zdravilom Vargatef ni priporočljivo.

Terapevtska antikoagulacija

Podatki za bolnike z dedno nagnjenostjo h krvavitvam ali tiste, ki so pred začetkom zdravljenja z zdravilom Vargatef prejemali polne odmerke antikoagulantov, niso na voljo. Pri bolnikih s stalnim zdravljenjem z majhnjimi odmerki nizkomolekularnih heparinov ali acetilsalicilno kislino niso opazili večje pogostnosti krvavitev. Bolniki, pri katerih so se med zdravljenjem razvili trombembolični dogodki in so potrebovali zdravljenje z antikoagulanti, so lahko nadaljevali z jemanjem zdravila Vargatef. Pri

njih niso opazili povečanja pogostnosti krvavitev. Bolnike, ki sočasno jemljejo antikoagulante, kot sta varfarin ali fenprokoumon, je treba redno spremljati glede sprememb protrombinskega časa, mednarodnega umerjenega razmerja (international normalized ratio – INR) in kliničnih epizod krvavitev.

Metastaze v možganih Stabilne metastaze v možganih

Pri bolnikih z ustrezno predhodno zdravljenimi metastazami v možganih, ki so bili pred uvedbo zdravila Vargatef ≥ 4 tedne stabilni, niso opazili povečane pogostnosti možganskih krvavitev. Vendar jih je treba skrbno spremljati zaradi možnega pojava znakov in simptomov možganskih krvavitev.

Aktivne metastaze v možganih

Bolnike z aktivnimi metastazami v možganih so iz kliničnih preskušanj izključili, zato zdravljenje z zdravilom Vargatef zanje ni priporočljivo.

Venska trombembolija

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Vargatef, je povečano tveganje za vensko trombembolijo, vključno z globoko vensko trombozo. Potrebujejo skrbno spremljanje glede pojava znakov in simptomov trombemboličnih dogodkov. Uporabo zdravila Vargatef je treba ukiniti pri bolnikih z življenje ogrožajočimi venskimi trombemboličnimi reakcijami.

Arterijski trombembolični dogodki

Pogostnost arterijskih trombemboličnih dogodkov je bila primerljiva med dvema skupinama zdravljenja v študiji 3. faze 1199.13 (LUME-Lung 1). Bolniki z miokardnim infarktom ali možgansko kapjo v nedavni anamnezi so bili iz te študije izključeni. Toda pri bolnikih z idiopatsko pljučno fibrozo (IPF), zdravljenih z nintedanibom kot monoterapijo, so opazili večjo pogostnost arterijskih trombemboličnih dogodkov. Pri zdravljenju bolnikov z večjim srčnožilnim tveganjem, vključno z znano koronarno arterijsko boleznijo, je potrebna previdnost. Če se pri njih pojavijo znaki ali simptomi akutne miokardne ishemije, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Predrtje prebavil

Pogostnost predrtja prebavil je bila v klinični študiji med njenima dvema skupinama primerljiva. Vendar zaradi mehanizma delovanja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Vargatef, lahko obstaja povečano tveganje za predrtje prebavil. Posebno pozornost zahteva zdravljenje bolnikov, ki so imeli predhodno abdominalno operacijo ali imajo v nedavni anamnezi predrtje votlega organa. Zato smemo zdravilo Vargatef uvesti šele vsaj 4 tedne po veliki operaciji. Zdravljenje z zdravilom Vargatef je treba za stalno ukiniti bolnikom, pri katerih se pojavi predrtje prebavil.

Zapleti s celjenjem ran

Zaradi mehanizma delovanja lahko nintedanib poslabša celjenje ran. V preskušanju LUME-Lung 1 niso opazili večje pogostnosti slabšega celjenja ran. Študij za proučevanje učinka nintedaniba na celjenje ran niso opravili. Zdravilo Vargatef je zato dovoljeno uvesti (ali v primeru perioperativne prekinitve, nadaljevati njegovo jemanje) le na podlagi klinične ocene ustreznega celjenja ran.

Učinek na interval QT

V programu kliničnega preskušanja z nintedanibom niso opazili podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 5.1)

Znano je, da nekateri drugi zaviralci tirozin kinaze vplivajo na interval QT, zato je pri dajanju nintedaniba bolnikom, pri katerih lahko pride do podaljšanja intervala QTc, potrebna previdnost.

Alergijska reakcija

Znano je, da sojini prehranski izdelki pri osebah z alergijo na sojo povzročajo alergijske reakcije, vključno z resno anafilaksijo. Pri bolnikih z znano alergijo na arašidove beljakovine je tveganje za resne reakcije na sojine pripravke povečano.

Posebne populacije

Opazili so, da se izpostavljenost nintedanibu linearno veča z bolnikovo starostjo in obratno korelira s telesno maso. Na splošno je bila večja pri bolnikih azijske rase. Povečano izpostavljenost lahko spremlja večje tveganje za razvoj višjih ravni jetrnih encimov. Priporočljivo je skrbno spremljanje bolnikov z več dejavniki tveganja.

V študiji 1199.13 (LUME-Lung 1) je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z nintedanibom in docetakselom, pogostnost resnih neželenih učinkov večja med bolniki s telesno maso do 50 kg, v primerjavi z bolniki, ki so tehtali ≥ 50 kg; vendar pa je bilo bolnikov, lažjih od 50 kg, malo. Zato je priporočljivo skrbno spremljanje bolnikov, ki tehtajo < 50 kg.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

P-glikoprotein (P-gp)

Nintedanib je substrat P-gp (glejte poglavje 5.2). Sočasno dajanje z močnim zaviralcem P-gp, ketokonazolom, je povečalo izpostavljenost nintedanibu za 1,61-krat na podlagi AUC in za 1,83-krat na podlagi Cmax v namenskih študijah o medsebojnem delovanju med zdravili. V njih se je ob sočasnem dajanju močnega induktorja P-gp rifampicina izpostavljenost nintedanibu zmanjšala za 50,3 % na podlagi AUC in za 60,3 % na podlagi Cmax v primerjavi z dajanjem samega nintedaniba. Pri sočasnem dajanju z nintedanibom pa lahko močni zaviralci P-gp (npr. ketokonazol ali eritromicin) povečajo izpostavljenost nintedanibu. V teh primerih je treba pri bolnikih skrbno spremljati prenašanje nintedaniba. Zdravljenje z zdravilom Vargatef bo mogoče treba prekiniti, zmanjšati odmerek ali trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Močni induktorji P-gp (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin in šentjanževka) lahko zmanjšajo izpostavljenost nintedanibu. O sočasnem dajanju nintedaniba je treba skrbno premisliti.

Encimi citokroma (CYP)

Le manjši obseg biotransformacije nintedaniba poteka po poteh CYP. V predkliničnih študijah nintedanib in njegovi presnovki, prosta kislina BIBF 1202 in njen glukuronid BIBF 1202 niso zavirali ali inducirali encimov CYP (glejte poglavje 5.2). Na podlagi presnove s CYP velja, da je verjetnost medsebojnega delovanja zdravil z nintedanibom majhna.

Sočasno dajanje z drugimi zdravili

Sočasno dajanje nintedaniba z docetakselom (75 mg/m²) ni spremenilo farmakokinetike nobenega od zdravil v pomembnem obsegu.

Možnega medsebojnega delovanja nintedaniba s hormonskimi kontraceptivi niso proučevali.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Nintedanib lahko poškoduje človeški plod (glejte poglavje 5.3). Ženskam v rodni dobi, ki se zdravijo z zdravilom Vargatef, je treba svetovati, naj med zdravljenjem s tem zdravilom ne zanosijo in naj uporabljajo ustrezno kontracepcijo med njegovim jemanjem in še vsaj 3 mesece po zadnjem odmerku. Ker učinka nintedaniba na presnovo in učinkovitost kontraceptivov niso proučevali, je treba kot drugo obliko kontracepcije uporabiti še pregradno metodo.

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi zdravila Vargatef pri nosečnicah, vendar predklinične študije pri živalih kažejo na reproduktivno toksičnost te zdravilne učinkovine (glejte poglavje 5.3). Ker lahko nintedanib tudi pri ljudeh poškoduje plod, ga nosečnice ne smejo uporabljati, razen če je zdravljenje potrebno zaradi njihovega kliničnega stanja. Testiranje nosečnosti je treba opraviti že pred zdravljenjem z zdravilom Vargatef.

Ženskam je treba svetovati, naj obvestijo zdravnika ali farmacevta, če med zdravljenjem z zdravilom Vargatef zanosijo.

Če bolnica med uporabo zdravila Vargatef zanosi, je treba oceniti možno nevarnost za plod. Razmisliti je treba o ukinitvi zdravljenja s tem zdravilom.

Dojenje

Ni podatkov o izločanju nintedaniba in njegovih presnovkov v materino mleko.

Predklinične študije kažejo, da se pri podganah v obdobju laktacije v mleko izloča majhna količina nintedaniba in njegovih presnovkov (≤ 0,5 % uporabljenega odmerka). Tveganja za novorojenca/dojenčka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Vargatef je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Na podlagi predkliničnih preiskav ni znakov za vpliv na plodnost pri moških (glejte poglavje 5.3). O možnih vplivih nintedaniba na plodnost pri ženskah ali živalskih samicah ni podatkov.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Vargatef ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba svetovati, naj bodo med vožnjo ali upravljanjem strojev med zdravljenjem z zdravilom Vargatef previdni.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V spodnjih poglavjih navajamo podatke o varnosti, ki temeljijo na globalnem, dvojno slepem randomiziranem ključnem preskušanju 3. faze 1199.13 (LUME-Lung 1), v katerem so primerjali zdravljenje z nintedanibom in docetakselom s placebom in docetakselom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim ali ponovljivim NSCLC po kemoterapiji prve izbire. Neželeni učinki, specifični za nintedanib, o katerih so najpogosteje poročali, so bili driska, zvišane ravni jetrnih encimov (ALT in AST) in bruhanje. Preglednica 2 prikazuje povzetek neželenih učinkov po organskih sistemih. Za obravnavo izbranih neželenih učinkov glejte poglavje 4.4. Podatki o izbranih neželenih učinkih, ki so jih opazili v preskušanju LUME-Lung 1, so opisani spodaj.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Preglednica 3 prikazuje povzetek pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali v ključni študiji LUME-Lung 1 za bolnike z NSCLC s histologijo adenokarcinoma (n = 320). Za izražanje pogostnosti so uporabili izraze: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥ 1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000) in zelo redki (<1/10.000) ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Za vsako skupino pogostnosti so neželeni učinki prikazani po padajoči resnosti.

Preglednica 3: Povzetek neželenih učinkov po kategorijah pogostnosti

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 < 1/10)

(≥ 1/1.000 <

 

 

 

1/100)

Infekcijske in

 

febrilna nevtropenija,

 

parazitske bolezni

 

abscesi,

 

 

 

sepsa

 

Bolezni krvi in

nevtropenija

trombocitopenija

 

limfatičnega sistema

(vključno s febrilno

 

 

 

nevtropenijo)

 

 

Presnovne in

zmanjšan apetit,

dehidracija

 

prehranske motnje

neravnovesje

 

 

 

elektrolitov

 

 

Bolezni živčevja

periferna nevropatija

 

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

krvavitev1)

venska trombembolija,

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

driska,

 

perforacija1)

 

bruhanje,

 

pankreatitis2)

 

navzea,

 

 

 

trebušna bolečina

 

 

Bolezni jeter,

povečana vrednost

hiperbilirubinemija,

 

žolčnika in

alanin-

povečana vrednost

 

žolčevodov

aminotransferaze,

gama-glutamiltransferaze

 

 

povečana vrednost

 

 

 

aspartat-

 

 

 

aminotransferaze,

 

 

 

povečana vrednost

 

 

 

alkalne fosfataze v

 

 

 

krvi

 

 

Bolezni kože in

mukozitis (vključno s

 

 

podkožja

stomatitisom),

 

 

 

izpuščaj

 

 

1)Pogostnost ni bila povečana pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom in docetakselom, v primerjavi s placebom in docetakselom.

2)O pankreatitisu so poročali pri bolnikih, ki so nintedanib jemali za zdravljenje IPF in NSCLC. O večini teh dogodkov so poročali pribolnikih z indikacijo IPF.

Opis izbranih neželenih učinkov

Driska

Driska se je pojavila pri 43,4 % (≥ 3. stopnje: 6,3 %) bolnikov z adenokarcinomom v skupini z nintedanibom. Večina neželenih učinkov je tesno časovno sovpadala z dajanjem docetaksela. Pri večini bolnikov je driska prenehala po prekinitvi zdravljenja, jemanju zdravil proti driski in zmanjšanju odmerka nintedaniba.

Za priporočene ukrepe in prilagajanje odmerjanja pri driski glejte poglavji 4.4 in 4.2.

Povišanje ravni jetrnih encimov in hiperbilirubinemija

Neželeni učinki, povezani z jetri, so se pojavili pri 42,8 % bolnikov, zdravljenih z nintedanibom. Približno ena tretjina teh bolnikov je imela z jetri povezane neželene učinke ≥ 3. stopnje. Kot ustrezen ukrep za bolnike s povečanimi jetrnimi parametri se je izkazalo uveljavljeno stopenjsko zmanjševanje odmerka, zdravljenje pa je bilo treba ukiniti le pri 2,2 % bolnikov. Pri večini bolnikov so bila povečanja jetrnih parametrov reverzibilna.

Za informacije o priporočenih ukrepih in prilagajanje odmerjanja v primeru zvišanih ravni jetrnih encimov in bilirubina pri posebnih populacijah glejte poglavji 4.4 in 4.2.

Nevtropenija, febrilna nevtropenija in sepsa

O sepsi in febrilni nevtropeniji so poročali kot o zapletu, ki je sledil nevtropeniji. Deleža sepse (1,3 %) in febrilne nevtropenije (7,5 %) sta bila pri zdravljenju z nintedanibom povečana v primerjavi s skupino s placebom. Med zdravljenjem je pomembno spremljati bolnikovo krvno sliko, zlasti med kombiniranim zdravljenjem z docetakselom (glejte poglavje 4.4).

Krvavitev

Čeprav je krvavitev zaradi mehanizma delovanja pričakovan neželeni učinek nintedaniba, je bila pri bolnikih z adenokrcinomom pojavnost krvavitve med 2 zdravljenima skupinama primerljiva (placebo: 11,1 %, nintedanib: 10,9 %).

Predrtje prebavil

Kot je zaradi mehanizma delovanja pričakovano, se lahko pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom, predrejo prebavila. Vendar je bila pogostnost bolnikov s predrtjem prebavil majhna.

Periferna nevropatija

Znano je tudi, da se med zdravljenjem z docetakselom pojavlja periferna nevropatija. O njej so poročali pri 16,5 % bolnikov v skupini s placebom in pri 19,1 % bolnikov v skupini z nintedanibom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Specifičnega antidota ali zdravljenja za preveliko odmerjanje nintedaniba ni. Njegov največji enkratni odmerek, ki so ga uporabili v študijah I. faze, je bil 450 mg enkrat na dan. Poleg tega sta 2 bolnika dobivala prevelik odmerek največ 600 mg dvakrat na dan do osem dni. Neželeni učinki, ki so jih opazili, so bili skladni z znanim profilom varnosti nintedaniba, ki zajema povečanje jetrnih encimov in prebavnih simptomov. Oba bolnika sta po teh neželenih učinkih okrevala. V primeru prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje prekiniti in takoj uvesti ustrezne splošne podporne ukrepe.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila proti novotvorbam, zaviralci proteinskih kinaz.

Oznaka ATC: L01XE31.

Mehanizem delovanja

Nintedanib je trojni zaviralec angiokinaze, ki zavira aktivnost kinaze receptorjev žilnega endotelijskega rastnega faktorja (vascular endothelial growth factor receptors – VEGFR 1-3), receptorje rastnega faktorja iz trombocitov (platelet-derived growth factor receptors – PDGFR α in ß) in receptorjev rastnega faktorja fibroblastov (fibroblast growth factor receptors – FGFR 1-3). Nintedanib se kompetitivno veže na vezavno mesto adenozin trifosfata (ATP) teh receptorjev in zavira znotrajcelično signaliziranje, ki je odločilno za proliferacijo in preživetje endotelijskih in perivaskularnih celic (periciti in žilne gladkomišične celice). Poleg tega so zavrte še Fms-podobna tirozin-protein kinaza (Flt)-3, limfocit-specifična tirozin-protein kinaza (Lck) in proto-onkogena tirozin-protein kinaza Src (Src).

Farmakodinamični učinki

Angiogeneza tumorja je bistvena lastnost, ki prispeva k njegovi rasti, napredovanju in nastajanju metastaz, in jo pretežno sproža sproščanje proangiogenskih dejavnikov, ki jih izločajo tumorske celice (VEGF in bFGF), ki privlačijo gostiteljske endotelijske in perivaskularne celice in tako olajšajo oskrbo s kisikom in hranili prek gostiteljskega žilnega sistema. V predkliničnih modelih te bolezni je nintedanib kot samostojna učinkovina uspešno oviral nastajanje in ohranjanje tumorskega žilnega sistema, kar je zavrlo rast tumorja in povzročilo njegov zastoj. Še zlasti je zdravljenje tumorskih ksenograftov z nintedanibom hitro zmanjšalo gostoto mikrožilja v tumorju in njegovo perfuzijo ter prekritje žil s periciti.

Merjenje s kontrastno poudarjenim dinamičnim magnetno resonančnim slikanjem (DCE-MRI) je pokazalo antiangiogeni učinek nintedaniba pri ljudeh. Čeprav ni bil povsem očitno odvisen od odmerka, so največ odzivov opazili pri odmerkih ≥ 200 mg. Logistična regresija je pokazala statistično značilno povezavo antiangiogenega učinka z izpostavljenostjo nintedanibu. Učinki na DCE-MRI so bili vidni 24 do 48 ur po prvi uporabi zdravila in so se ohranili ali celo povečali po neprekinjenem večtedenskem zdravljenju. Korelacije odziva na DCE-MRI z naknadnimi klinično značilno zmanjšanimi velikostmi ciljnih lezij niso ugotovili, vendar je bil tovrsten odziv povezan s stabilizacijo bolezni.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost v osrednjem preskušanju 3. faze LUME-Lung 1

Učinkovitost in varnost zdravila Vargatef so proučevali pri 1.314 odraslih bolnikih z lokalno napredovalim, metastatskim ali ponovljenim NSCLC po eni predhodni kemoterapiji. »Lokalno ponovljen« je bilo opredeljeno kot lokalna ponovitev tumorja brez metastaz ob vstopu v študijo. V preskušanje so vključili 658 bolnikov (50,1 %) z adenokarcinomom, 555 bolnikov (42,2 %) s ploščatoceličnim karcinomom in 101 bolnika (7,7 %) s tumorji druge histologije.

Bolniki so bili randomizirani (1 : 1) na prejemanje nintedaniba po 200 mg peroralno dvakrat na dan v kombinaciji s 75 mg/m2 docetaksela intravensko vsakih 21 dni (n = 655) ali placeba peroralno dvakrat na dan v kombinaciji s 75 mg/m2 docetaksela vsakih 21 dni (n = 659). Randomizacija je bila stratificirana glede na stanje zmogljivosti po lestvici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 ali 1), predhodno zdravljenje z bevacizumabom (da ali ne), metastaze v možganih (da ali ne) in histologijo tumorja (ploščatocelična ali neploščatocelična histologija tumorja).

Značilnosti bolnikov so bile med skupinami zdravljenja uravnotežene po celotni populaciji in med podskupinami glede na histologijo. Pri splošni populaciji je bilo kar 72,7 % bolnikov moških. Večina bolnikov je bilo Neazijcev (81,6 %), mediana starost je bila 60,0 let, izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0 (28,6 %) ali 1 (71,3 %); en bolnik je imel izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG 2. Pet celih osem odstotka (5,8 %) bolnikov je imelo ob sprejetju v študijo stabilne metastaze v možganih in 3,8 % se jih je pred tem zdravilo z bevacizumabom.

Stopnja bolezni je bila določena v času diagnoze po lestvici Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/American Joint Committee on Cancer (AJCC), 6. ali 7. izdaja. V celotni populaciji je 16,0 % bolnikov imelo bolezen stopnje < IIIB/IV, 22,4 % bolezen stopnje IIIB in 61,6 % jih je imelo bolezen stopnje IV. 9,2 % bolnikov je vstopilo v študijo z lokalno ponovljeno boleznijo na stopnji izhodiščne ocene. Pri bolnikih s tumorjem s histologijo adenokarcinoma je 15,8 % bolnikov imelo bolezen stopnje < IIIB/IV, 15,2 % bolezen stopnje IIIB in 69,0 % jih je imelo bolezen stopnje IV.

5,8 % bolnikov z adenokarcinomom je vstopilo v študijo z lokalno ponovljeno boleznijo na stopnji izhodiščne ocene.

Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (progression-free survival – PFS), kar je ocenila neodvisna komisija (independent review committee – IRC) na podlagi podatkov za populacijo ITT (intent-to-treat ) in kot so pokazale histološke preiskave. Celokupno preživetje (overall survival – OS) je bilo drugi opazovani dogodek. Preostali opazovani dogodki za ocenjevanje učinkovitosti so bili: objektivni odziv, nadzor bolezni, sprememba velikosti tumorja in zdravstvena kakovost življenja.

Dodajanje nintedaniba k docetakselu je povzročilo statistično značilno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt za 21 % za celotno populacijo (razmerje ogroženosti (RO) 0,79; 95-odstotni interval zaupanja (IZ): 0,68–0,92; p = 0,0019), kot je ugotovila IRC. Ta rezultat je bil potrjen v kontrolnih analizah PFS (RO 0,85, 95-odstotni IZ: 0,75–0,96; p = 0,0070), ki so vključevale vse dogodke, zbrane v času končne analize celokupnega preživetja. Analiza celokupnega preživetja v celotni populaciji bolnikov ni dosegla statistične pomembnosti (RO: 0,94; 95 % IZ: 0,83; 1,05). Omembe vredno je, da so predhodno načrtovane analize glede na histologijo pokazale statistično značilno razliko v celokupnem preživetju zdravljenih skupin samo v populaciji bolnikov z adenokarcinomom (Preglednica 4).

Kot prikazuje preglednica 4, je dodajanje nintedaniba k docetakselu povzročilo statistično značilno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt za 23 % za populacijo z adenokarcinomom (RO 0,77; 95-odstotni IZ: 0,62–0,96). Skladno s temi opažanji so povezani opazovani dogodki v študiji, na primer kontrola bolezni in spremenjena velikost tumorja, pokazali značilna izboljšanja.

Preglednica 4: Izsledki o učinkovitosti v študiji LUME-Lung 1 za bolnike s histologijo adenokarcinoma

 

 

Vargatef + docetaksel

Placebo + docetaksel

 

 

 

 

Preživetje brez napredovanja (PFS)* - primarna analiza

 

Bolniki, n

Število smrti ali napredovanja bolezni, n (%)

152 (54,9)

180 (63,2)

Mediana PFS [meseci]

4,0

2,8

RO (95-odstotni IZ)

0,77 (0,62; 0,96)

Vrednost p iz stratificiranega log-rang testa**

0,0193

Preživetje brez napredovanja***- analiza ob kontrolnem obisku

 

Bolniki, n

Število smrti ali napredovanj bolezni, n (%)

255 (79,2)

267 (79,5)

Mediana PFS [meseci]

4,2

2,8

RO (95-odstotni IZ)

0,84 (0,71; 1,00)

Vrednost p iz stratificiranega log-rang testa **

0,0485

Nadzor bolezni [%]

60,2

44,0

Razmerje obetov (95-odstotni IZ)+

1,93 (1,42; 2,64)

vrednost p+

< 0,0001

Objektivni odziv [%]

4,7

3,6

Razmerje obetov (95-odstotni IZ)+

1,32 (0,61; 2,93)

vrednost p+

0,4770

Skrčenje tumorja [%]°

-7,76

-0,97

vrednost p°

0,0002

Celokupno preživetje (CP)***

 

 

Bolniki, n

Število smrti ali napredovanj bolezni,n (%)

259 (80,4)

276 (82,1)

Mediana celokupnega preživetja [meseci]

12,6

10,3

RO (95-odstotni IZ)

0,83 (0,70; 0,99)

Vrednost p iz stratificiranega log-rang testa *

0,0359

RO: razmerje ogroženosti; IZ: interval zaupanja

*Primarna analiza PFS je bila izvedena, ko so poročali o 713 tovrstnih dogodkih po oceni IRC pri celotni populaciji ITT (332 dogodkov pri bolnikih z adenokarcinomom)

**Stratificirano glede na izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG (0 ali 1), metastaze v možganih na izhodišču (da ali ne) in predhodno zdravljenje z bevacizumabom (da ali ne).

***Analiza celokupnega preživetja in analiza PFS ob kontrolnem pregledu sta bili izvedeni, ko so poročali o 1121

smrtnih primerih v celotni populaciji ITT (535 dogodkov pri bolnikih z adenokarcinomom).

+Razmerje obetov in vrednost p sta bila pridobljena iz logističnega regresijskega modela, prilagojenega za izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG (0 ali 1).

°Prilagojena srednja vrednost najboljše spremembe v odstotkih od izhodišča in vrednost p sta pridobljeni iz modela ANOVA, s prilagoditvijo za izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG (0 ali 1), metastaze v možganih na izhodišču (da ali ne) in predhodno zdravljenje z bevacizumabom (da ali ne).

Bolniki z adenokarcinomom so imeli dokazano statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja v korist zdravljenja z nintedanibom in docetakselom, s 17-odstotnim zmanjšanjem tveganja smrti (RO 0,83, p = 0,0359) in mediano vrednostjo izboljšanja celokupnega preživetja 2,3 meseca (10,3 v primerjavi z 12,6 meseci, slika 1).

Slika 1.

Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja za bolnike s tumorjem z

 

adenokarcinomsko histologijo po skupinah v preskušanju LUME-Lung 1

Verjetnost preživetja (%)

Število ogroženih bolnikov

placebo

nintedanib

Mediana (meseci)

52,7 %

44,7 %

25,7 %

19,1 %

Čas (meseci)

Izvedli so vnaprej opredeljeno analizo populacije bolnikov z adenokarcinomom, ki so imeli ob vstopu v študijo izjemno slabo prognozo zdravljenja, in sicer pri tistih, pri katerih se je napredovanje bolezni pojavilo med zdravljenjem prve izbire ali kmalu zatem, torej pred vstopom v študijo. Ta populacija zajema vključene bolnike z adenokarcinomom, ki so na izhodišču imeli opredeljeno napredovalo bolezen in so v študijo vstopili manj kot 9 mesecev od začetka zdravljenja prve izbire. Zdravljenje teh bolnikov z nintedanibom v kombinaciji z docetakselom je zmanjšalo tveganje smrti za 25 % v primerjavi s placebom in docetakselom (RO 0,75; 95-odstotni IZ: 0,60 do 0,92; p = 0,0073). Mediana celokupnega preživetja se je izboljšala za 3 mesece (nintedanib: 10,9 mesecev; placebo: 7,9 mesecev). V post-hoc analizi pri bolnikih z napredovalim adenokarcinomom, ki so v študijo vstopili ≥ 9 mesecev od začetka zdravljenja v prvi liniji, razlika ni dosegla statistične pomembnosti (RO za CP: 0,89, 95 % IZ 0,66-1,19).

Delež bolnikov z adenokarcinomom stopnje < IIIB/IV ob diagnozi je bil majhen in uravnotežen v vseh zdravljenih skupinah bolnikov (placebo: 54 bolnikov (16,1 %); nintedanib: 50 bolnikov (15,5 %)). RO za te bolnike za PFS je bil 1,24 (95 % IZ: 0,68, 2,28), za celokupno preživetje pa 1,09 (95 % IZ: 0,70, 1,70). Vendar pa je bil vzorec majhen, ni bilo pomembne interakcije in IZ je bil širok ter je vključeval RO celokupnega preživetja celotne populacije bolnikov z adenokarcinomom.

Kakovost življenja

Zdravljenje z nintedanibom ni pomembno spremenilo časa do poslabšanja predhodno opredeljenih simptomov kašlja, dispneje in bolečine, povzročil pa je pomembno poslabšanje na lestvici simptomov driske. Kljub temu so opazili celokupno korist zdravljenja z nintedanibom brez negativnega vpliva na samoocenjeno kakovost življenja.

Učinek na interval QT

V namenski študiji so primerjali nintedanib in sunitinib kot monoterapiji pri bolnikih s karcinomom ledvičnih celic, ki so jim izmerili in analizirali vrednosti QT/QTc. Dali so jim bodisi enkratne peroralne odmerke nintedaniba po 200 mg ali večkratne peroralne odmerke po 200 mg, dvakrat na dan 15 dni, ne da bi podaljšali interval QTcF. Vendar temeljitih preskušanj QT z nintedanibom v kombinaciji z docetakselom niso izvajali.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Vargatef za vse podskupine pediatrične populacije s pljučnim nedrobnoceličnim rakom (za podatek o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Nintedanib je dosegel največje koncentracije v plazmi približno po 2 do 4 urah po zaužitju mehke želatinske kapsule na tešče (razpon 0,5 do 8 ur). Absolutna biološka uporabnost odmerka 100 mg je bila 4,69 % (90-odstotni IZ: 3,615 do 6,078) pri zdravih prostovoljcih. Učinki prenašalca in precejšnja presnova med prvim prehodom zmanjšata absorpcijo in biološko uporabnost. Na sorazmernost z odmerkom je pokazalo povečanje izpostavljenosti nintedanibu (razpon odmerka 50 do 450 mg enkrat na dan in 150 do 300 mg dvakrat na dan). Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so bile dosežene po največ enem tednu odmerjanja.

Po vnosu hrane se je izpostavljenost nintedanibu povečala za približno 20 % v primerjavi z uporabo na tešče (IZ: 95,3 do 152,5 %), absorpcija pa je bila upočasnjena (mediana tmax na tešče: 2,00 uri; s hrano: 3,98 ure).

Porazdelitev

Nintedanib se porazdeli v najmanj dveh fazah. Po intravenskem infundiranju so opazili velik porazdelitveni volumen (Vss : 1.050 l, 45,0 % gCV).

Vezava nintedaniba na beljakovine v plazmi je bila in vitro velika, z vezanim deležem kar 97,8 %. Smatra se, da je albumin v serumu najpomembnejša vezavna beljakovina. Nintedanib se prednostno porazdeljuje v plazmi z razmerjem med krvjo in plazmo 0,869.

Biotransformacija

Prevladujoča presnovna reakcija nintedaniba je hidrolizna cepitev s pomočjo esteraz, pri kateri nastane prosta kislina BIBF 1202, ki jo nato glukuronizirajo encimi UGT, in sicer UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, in UGT 1A10 v glukuronid BIBF 1202.

Le manjši del biotransformacije nintedaniba je potekal po poteh CYP, pri čemer je prevladujoči vpleteni encim CYP 3A4. Glavnega od CYP odvisnega presnovka v študiji ADME pri ljudeh ni bilo mogoče zaznati v njihovi plazmi. Delež od CYP odvisne presnove in vitro je približno 5 % v primerjavi s približno 25 % cepitve estra.

V predkliničnih eksperimentih in vivo BIBF 1202 ni pokazala učinkovitosti, in to kljub njeni aktivnosti na ciljnih receptorjih .

Izločanje

Skupni plazemski očistek po intravenskem infundiranju je bil velik (očistek: 1.390 ml/min, 28,8 % gCV). V 48 urah se je s sečem izločilo približno 0,05 % odmerka nespremenjene zdravilne učinkovine (31,5 % gCV) po peroralnem zaužitju in približno 1,4 % odmerka (24,2 % gCV) po intravenskem vnosu; ledvični očistek je bil 20 ml/min (32,6 % gCV). Glavna pot izločanja z zdravilom povezane

radioaktivnosti po zaužitju [14C] nintedaniba je bila izločanje z blatom/žolčem (93,4 % odmerka, 2,61 % gCV).

Prispevek ledvičnega izločanja k skupnemu očistku je bil majhen (0,649 % odmerka, 26,3 % gCV). Skupno izločanje je veljalo za končano (nad 90 %) v 4 dneh po odmerjanju. Končni razpolovni čas nintedaniba je bil med 10 in 15 urami (gCV % približno 50 %).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetiko nintedaniba je mogoče smatrati kot linearno glede na čas (to pomeni, da je podatke o enkratnem odmerku mogoče ekstrapolirati na podatke za večkratne odmerke). Kopičenje po večkratnem dajanju je bilo 1,04-kratno za Cmax in 1,38-kratno za AUCτ. Najmanjše koncentracije nintedaniba so ostale stabilne več kot eno leto.

Drugi podatki o medsebojnem delovanju zdravil

Presnova

Medsebojnega delovanja med nintedanibom in substrati CYP, zaviralci CYP ali induktorji CYP ni pričakovati, saj nintedanib, BIBF 1202 in glukuronid BIBF 1202 v predkliničnih študijah niso zavirali ali inducirali encimov CYP, pa tudi nintedaniba encimi CYP niso presnavljali v pomembnem obsegu.

Prenos

Nintedanib je substrat P-gp. Za možne interakcije nintedaniba s tem prenašalcem glejte poglavje 4.5. Pokazalo se je, da nintedanib in vitro ni substrat ali zaviralec OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ali MRP-2; niti ni substrat BCRP. In vitro so opazili le šibek zaviralni potencial na OCT-1, BCRP in P-gp, za katerega velja, da je klinično le malo pomemben. Enako velja za nintedanib kot substrat OCT-1.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

V eksploracijskih farmakokinetičnih analizah neželenih učinkov se je pri večji izpostavljenosti nintedanibu kazal trend k povezavi s povečanjem vrednosti jetrnih encimov, ne pa tudi z neželenimi učinki v prebavilih.

Farmakokinetičnih analiz učinkovitosti za klinične opazovane dogodke niso opravili. Logistična regresija je pokazala statistično značilno povezavo med izpostavljenostjo nintedanibu in odzivom na DCE-MRI.

Analiza populacijske farmakokinetike pri posebnih populacijah

Farmakokinetične lastnosti nintedaniba so bile pri zdravih prostovoljcih podobne kot pri bolnikih z rakom in bolnikih v ciljni populaciji. Na izpostavljenost nintedanibu niso vplivali spol (prilagojen za telesno maso), blaga ali zmerna ledvična okvara (ocenjeno z očistkom kreatinina), metastaze v jetrih, rezultat zmogljivosti po ECOG, pitje alkohola in genotip P-gp.

Populacijske farmakokinetične analize nakazujejo zmerne učinke na izpostavljenost nintedanibu, ki so odvisni od starosti, telesne mase in rase (glejte spodaj). Na podlagi velike variabilnosti izpostavljenosti med posamezniki, ki so jo opazili v kliničnem preskušanju LUME-Lung-1, našteti učinki ne veljajo za klinično pomembne. Vendar priporočajo skrbno spremljanje bolnikov z več dejavniki tveganja (glejte poglavje 4.4).

Starost

Izpostavljenost nintedanibu se je večala linearno s starostjo. Vrednost AUCτ,ss se je zmanjšala za 16 % pri 45-letnem bolniku (5. percentil) in povečala za 13 % pri 76-letnem bolniku (95. percentil) glede na bolnike z mediano starostjo 62 let. Obravnavani razpon starosti v analizi je bil 29 do 85 let; približno 5 % populacije je bilo starejše od 75 let.

Študij pri pediatrični populaciji niso izvedli.

Telesna masa

Opazili so inverzno korelacijo med telesno maso in izpostavljenostjo nintedanibu. Vrednost AUCτ,ss se je povečala za 25 % pri 50-kilogramskem bolniku (5. percentil) in zmanjšala za 19 % pri 100-kilogramskem (95. percentil) glede na tiste z mediano telesno maso 71,5 kg.

Rasa

Geometrična srednja izpostavljenost nintedanibu je bila 33 % večja pri Kitajcih, Tajvancih in Indijcih, pri Korejcih pa 22 % manjša v primerjavi z belci (popravljena glede na telesno maso). Na podl agi velike variabilnosti izpostavljenosti med posamezniki, našteti učinki ne veljajo za klinično pomembne. Podatki za črnce so zelo omejeni, vendar v enakem razponu kot za belce.

Jetrna okvara

V namenski študiji z enojnim odmerkom faze I in v primerjavi z zdravimi osebami, je bila izpostavljenost nintedanibu na podlagi Cmax in AUC 2,2-krat večja pri prostovoljcih z blago jetrno

okvaro (Child Pugh A; 90-% IZ 1,3 – 3,7 za Cmax oz. 1,2 – 3,8 za AUC). Pri prostovoljcih z zmerno jetrno okvaro (Child Pugh B) je bila izpostavljenost v primerjavi z zdravimi osebami 7,6-krat večja na

podlagi Cmax (90-% IZ 4,4 – 13,2) oz. 8,7-krat večja (90-% IZ 5,7 – 13,1) na podlagi AUC. Oseb s hudo jetrno okvaro (Child Pugh C) niso preučevali.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Splošna toksikologija

Študije toksičnosti po enkratnem odmerku pri podganah in miših kažejo na majhen akutni toksični potencial nintedaniba. V študijah toksičnosti po ponavljajočih se odmerkih pri podganah so bili neželeni učinki (npr. odebelitev epifiznih ploščic, lezije sekalcev) večinoma povezani z mehanizmom delovanja (z zaviranjem VEGFR-2) nintedaniba. Te spremembe so poznane pri drugih zaviralcih VEGFR-2 in jih smatrajo kot učinek skupine zdravil.

V študijah toksičnosti pri neglodalcih so zasledili drisko in bruhanje, ki sta ju spremljala zmanjšan vnos hrane in izguba telesne mase.

Pri podganah, psih in opicah Cynomolgus ni dokazov o povečanju jetrnih encimov. Blaga povečanja jetrnih encimov, ki niso posledica resnih neželenih učinkov, kot je driska, so opazili le pri opicah Rhesus.

Reproduktivna toksičnost

Študija vpliva na sposobnost razmnoževanja pri samcih in zgodnjega razvoja zarodka do implantacije pri podganah ni razkrila učinkov na reproduktivni sistem niti na sposobnost razmnoževanja pri samcih.

Pri podganah so smrtnost zarodka in ploda ter teratogene učinke opazi li pri izpostavljenosti, ki je manjša od največjega za ljudi priporočenega odmerka 200 mg dvakrat na dan. Pri izpostavljenosti, ki je bila nižja od terapevtskega odmerka, so opazili tudi učinke na razvoj aksialnega okostja in razvoj velikih arterij.

Pri kuncih so smrtnost zarodka ali ploda opazili pri izpostavljenosti, ki je bila približno 8-krat večja od največjega priporočenega odmerka za ljudi. Teratogene učinke na aortne loke v kombinaciji s srcem in sečili so opazili pri izpostavljenosti, ki je bila približno 4-krat večja od največjega priporočenega odmerka za ljudi, vpliv na razvoj aksialnega okostja zarodka pa pri izpostavljenosti , ki je bila 3-krat večja od največjega priporočenega odmerka pri ljudeh.

Pri podganah so se majhne količine radioaktivno označenega nintedaniba in/ali njegovih presnovkov izločale v mleko (≤ 0,5 % uporabljenega odmerka).

Študije genotoksičnosti ne kažejo na mutageni potencial nintedaniba.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule srednjeverižni trigliceridi trda maščoba

lecitin (sojin) (E322)

Ovojnica kapsule želatina

glicerol (85 %) titanov dioksid (E171)

rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)

Črnilo:

šelak

črni železov oksid (E172) propilen glikol (E1520)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti aluminij/aluminij; vsak vsebuje 10 kapsul.

Velikosti pakiranja: 60 ali 120 kapsul ali večkratno pakiranje po 120 (2 x 60) kapsul (2 škatli po 60 kapsul, zaviti v plastično folijo).

Velikost pakiranja: 60 kapsul.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Nemčija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/14/954/001

EU/1/14/954/002

EU/1/14/954/003

EU/1/14/954/004

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 21. november 2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila. http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept