Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xgeva (denosumab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - M05BX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Ime zdravilaXgeva
ATC kodaM05BX04
Substancadenosumab
ProizvajalecAmgen Europe B.V.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

XGEVA 120 mg raztopina za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 120 mg denosumaba v 1,7 ml raztopine (70 mg/ml).

Denosumab je humano monoklonsko protitelo IgG2, pridobljeno v celični liniji sesalcev (CHO) s tehnologijo rekombinantne DNA.

Pomožne snovi z znanim učinkom

1,7 ml raztopine vsebuje 78 mg sorbitola (E420).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje (injekcija).

Bistra, brezbarvna do rahlo rumena raztopina, ki lahko vsebuje sledove prosojnih do belih beljakovinskih delcev.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Preprečevanje skeletnih dogodkov (patoloških zlomov, obsevanja kosti, kompresije hrbtenjače ali operacije kosti) pri odraslih s kostnimi metastazami solidnih tumorjev.

Zdravljenje odraslih bolnikov in skeletno dozorelih mladostnikov z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki ni operabilen, ali pri katerem bi kirurška odstranitev verjetno povzročila hudo obolevnost.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo XGEVA mora aplicirati zdravstveni delavec.

Odmerjanje

Vsi bolniki morajo prejemati dodatek vsaj 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D dnevno, razen če ima bolnik hiperkalciemijo (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, zdravljeni z zdravilom XGEVA, morajo dobiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Preprečevanje skeletnih dogodkov pri odraslih s kostnimi metastazami solidnih tumorjev

Priporočeni odmerek je 120 mg enkrat na 4 tedne v enkratni subkutani injekciji v stegno, trebuh ali nadlaket.

Gigantocelularni kostni tumor

Priporočeni odmerek zdravila XGEVA je 120 mg enkrat na 4 tedne v enkratni subkutani injekciji v stegno, trebuh ali nadlaket ter dodaten odmerek 120 mg 8. in 15. dan zdravljenja v prvem mesecu terapije.

V študiji faze II so v skladu s protokolom študije bolniki z opravljeno popolno resekcijo gigantocelularnega kostnega tumorja po kirurškem posegu prejemali zdravljenje dodatnih 6 mesecev.

Bolnike z gigantocelularnim kostnim tumorjem je treba v rednih presledkih ocenjevati, da bi ugotovili, ali jim zdravljenje še koristi. Pri bolnikih, ki imajo bolezen z zdravilom XGEVA obvladano, niso ocenili učinka prekinitve ali prenehanja zdravljenja, toda omejeni podatki pri teh bolnikih ne kažejo povratnega učinka po prenehanju zdravljenja.

Bolniki z okvaro ledvic

Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.4 za priporočila o kontrolah kalcija, 4.8 in 5.2).

Bolniki z okvaro jeter

Varnost in učinkovitost denosumaba pri bolnikih z okvaro jeter nista raziskani (glejte poglavje 5.2).

Starejši bolniki (stari ≥ 65 let)

Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Pediatrični bolniki

Varnost in učinkovitost zdravila XGEVA pri pediatričnih bolnikih (starih < 18 let) še nista bili dokazani z izjemo skeletno dozorelih mladostnikov z gigantocelularnim kostnim tumorjem.

Zdravilo XGEVA ni priporočljivo za pediatrične bolnike (stare < 18 let) z izjemo skeletno dozorelih mladostnikov z gigantocelularnim kostnim tumorjem (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje za zdravljenje skeletno dozorelih mladostnikov z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki ni operabilen, ali pri katerem bi kirurška odstranitev verjetno povzročila hudo obolevnost, je enako kot za odrasle.

Zavrtje RANK/RANK-liganda (RANKL) je bilo v študijah na živalih povezano z zavrtjem rasti kosti in neizraščanjem zob; te spremembe so bile po prenehanju zavrtja RANKL deloma reverzibilne (glejte poglavje 5.3).

Način uporabe

Za subkutano uporabo.

Navodila za uporabo in ravnanje z zdravilom ter odstranjevanje so navedena v poglavju 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Huda, nezdravljena hipokalciemija (glejte poglavje 4.4).

Nezaceljene lezije po zobnih ali ustnih kirurških posegih.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Dodajanje kalcija in vitamina D

Vsi bolniki morajo prejemati dodatek kalcija in vitamina D, razen če ima bolnik hiperkalciemijo

(glejte poglavje 4.2).

Hipokalciemija

Obstoječo hipokalciemijo je treba odpraviti še pred začetkom zdravljenja z zdravilom XGEVA.

Hipokalciemija se lahko pojavi kadarkoli med zdravljenjem z zdravilom XGEVA. Kontrolo koncentracije kalcija je treba izvesti (i) pred prvim odmerkom zdravila XGEVA, (ii) v dveh tednih po prvem odmerku, (iii) če se pojavijo simptomi, sumljivi za hipokalciemijo (za simptome glejte poglavje 4.8). O dodatnih kontrolah koncentracije kalcija med zdravljenjem je treba razmisliti pri bolnikih, ki imajo dejavnike tveganja za hipokalciemijo, ali če so takšne kontrole sicer umestne glede na bolnikovo klinično stanje.

Bolnikom je treba naročiti, naj zdravnika obvestijo o simptomih, ki kažejo na hipokalciemijo. Če se med prejemanjem zdravila XGEVA pojavi hipokalciemija, je lahko potrebno dodatno dodajanje kalcija in dodatne kontrole.

V obdobju trženja zdravila so poročali o hudi simptomatski hipokalciemiji (vključno s smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.8). Večina primerov se je pojavila v prvih tednih po uvedbi zdravljenja, a hipokalciemija se lahko pojavi tudi pozneje.

Okvara ledvic

Bolniki s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali bolniki na dializi imajo večje tveganje za pojav hipokalciemije. Tveganje za pojav hipokalciemije in spremljajočega zvišanja paratiroidnega hormona se povečuje s povečano stopnjo okvare ledvic. Pri takšnih bolnikih so redne kontrole koncentracije kalcija posebej pomembne.

Osteonekroza čeljustnice

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom XGEVA, so o osteonekrozi čeljustnice poročali pogosto (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki imajo nezaceljene lezije mehkih tkiv v ustih, je treba začetek zdravljenja/nov ciklus zdravljenja odložiti. Pred zdravljenjem z zdravilom XGEVA je priporočljivo opraviti zobozdravstveni pregled in preventivno zobozdravstveno oskrbo ter individualno oceno koristi in tveganja.

Pri ocenjevanju bolnikovega tveganja za pojav osteonekroze čeljustnice je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

moč zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (tveganje je večje z zelo močnimi spojinami), pot uporabe (tveganje je večje v primeru parenteralne uporabe) in kumulativni odmerek zdravila, uporabljenega za zdravljenje resorpcije kosti,

rak, sočasne bolezni (npr. anemijo, koagulopatije, okužbo), kajenje,

sočasna zdravljenja: kortikosteroide, kemoterapijo, zaviralce angiogeneze, radioterapijo glave in vratu,

slabo ustno higieno, periodontalno bolezen, slabo prilegajoče se zobne proteze, že obstoječo zobno bolezen, invazivne zobozdravstvene posege (npr. ekstrakcije zob).

Vsem bolnikom je treba naročiti, da morajo med zdravljenjem z zdravilom XGEVA vzdrževati dobro ustno higieno, redno opravljati zobozdravniške preglede in nemudoma obvestiti zdravnika, če se pojavi kakršen koli simptom v ustih, na primer majanje zob, bolečina, oteklina, rana, ki se ne celi, ali izcedek. Med zdravljenjem je izvajanje invazivnih zobozdravniških posegov dovoljeno le po skrbnem razmisleku in se jim je treba izogniti v bližini termina za odmerjanje zdravila XGEVA.

Načrt vodenja bolnikov, ki se jim pojavi osteonekroza čeljustnice, je treba oblikovati na podlagi tesnega sodelovanja med lečečim zdravnikom in zobozdravnikom ali ustnim kirurgom, ki ima izkušnje z osteonekrozo čeljustnice. Razmisliti je treba o začasnem prenehanju zdravljenja z zdravilom XGEVA, dokler se to stanje ne razreši in se sovpleteni dejavniki tveganja ublažijo, če je mogoče.

Osteonekroza zunanjega slušnega kanala

Pri zdravljenju z denosumabom so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba ali poškodba. Na možnost osteonekroze

zunanjega slušnega kanala je potrebno pomisliti pri bolnikih, ki prejemajo denosumab in pri katerih se pojavijo simptomi bolezni ušes, vključno s kroničnimi vnetji ušes.

Atipični zlomi stegnenice

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo XGEVA, so poročali o atipičnih zlomih stegnenice (glejte poglavje 4.8). Atipični zlomi stegnenice se lahko pojavijo že ob majhni poškodbi ali celo brez poškodbe, in sicer v subtrohanternem in diafiznem predelu stegnenice. Za te dogodke so značilni specifični radiografski izvidi. O atipičnih zlomih stegnenice so poročali tudi pri bolnikih z določenimi sočasnimi bolezenskimi stanji (npr. s pomanjkanjem vitamina D, revmatoidnim artritisom, hipofosfatazijo) in med uporabo določenih zdravil (npr. bisfosfonatov, glukokortikoidov, zaviralcev protonske črpalke). Ti dogodki so se pojavili tudi brez antiresorpcijskega zdravljenja. Podobni zlomi, opisani v zvezi z bisfosfonati, so pogosto obojestranski, zato je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z denosumabom in so imeli zlom srednjega dela stegnenice, opraviti tudi pregled druge stegnenice. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prenehanju uporabe zdravila XGEVA ob vrednotenju bolnika glede na individualno oceno koristi in tveganja. Bolnikom je treba naročiti, da morajo med zdravljenjem z zdravilom XGEVA zdravniku poročati o novi ali nenavadni bolečini v stegnu, kolku ali dimljah. Bolnike s takšnimi simptomi je treba preiskati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Bolniki s še razvijajočim se skeletom

Zdravilo XGEVA ni priporočljivo pri bolnikih, ki se jim skelet še razvija (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih s še razvijajočim se skeletom, ki so bili zdravljeni z zdravilom XGEVA, so poročali o klinično pomembni hiperkalciemiji še tedne do mesece po prenehanju zdravljenja.

Drugo

Bolniki, zdravljeni z zdravilom XGEVA, sočasno ne smejo prejemati drugih zdravil, ki vsebujejo denosumab (za indikacije pri osteoporozi).

Bolniki, zdravljeni z zdravilom XGEVA, sočasno ne smejo prejemati bisfosfonatov.

Malignost pri gigantocelularnem kostnem tumorju ali napredovanje do metastatske bolezni je redek dogodek in je znano tveganje pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem. Bolnike je treba kontrolirati glede radioloških znakov malignosti, nove radiolucentnosti ali osteolize. Razpoložljivi klinični podatki ne kažejo povečanega tveganja za malignost pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem, zdravljenih z zdravilom XGEVA.

Opozorila glede pomožnih snovi

Zdravilo XGEVA vsebuje sorbitol. Bolniki z redko prirojeno motnjo intolerance za fruktozo ne smejo uporabljati zdravila XGEVA.

Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na 120 mg, kar pomeni, da je praktično "brez natrija".

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

V kliničnih preskušanjih so zdravilo XGEVA dajali v kombinaciji s standardnim zdravljenjem proti raku in preiskovancem, ki so predhodno prejemali bisfosfonate. Sočasna kemoterapija in/ali hormonsko zdravljenje ali predhodna intravenska izpostavljenost bisfosfonatom niso klinično pomembno spremenili najmanjše koncentracije denosumaba v serumu in farmakodinamike denosumaba (N-telopeptid v urinu, prilagojen na kreatinin, uNTx/Cr).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi zdravila XGEVA pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Vpliv na sposobnost razmnoževanja je bil ugotovljen v študiji na opicah cynomolgus, ki so med nosečnostjo prejemale toliko denosumaba, da je bila izpostavljenost glede na AUC 12-krat višja kot z odmerkom za človeka (glejte poglavje 5.3).

Zdravila XGEVA ni priporočljivo uporabljati pri nosečnicah in tistih ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo visoko učinkovite kontracepcije. Ženskam je treba naročiti, da med zdravljenjem z zdravilom XGEVA in vsaj še 5 mesecev po zdravljenju ne smejo zanositi. Za vse učinke zdravila XGEVA je verjetno, da so večji v drugem ali tretjem trimesečju nosečnosti, kajti monoklonska protitelesa prehajajo skozi placento linearno, kot napreduje nosečnost, s tem da jih največja količina preide v tretjem trimesečju.

Dojenje

Ni znano, ali se denosumab izloča v materino mleko. Študije na knockout miših kažejo, da lahko odsotnost RANKL-a med nosečnostjo prizadene dozorevanje mlečnih žlez in tako poslabša laktacijo po skotitvi (glejte poglavje 5.3). Odločiti se je treba, ali naj ženska neha dojiti ali naj preneha uporabljati zdravilo XGEVA, pri tem pa je treba upoštevati korist dojenja za novorojenčka/dojenčka in korist zdravljenja z zdravilom XGEVA za žensko.

Plodnost

Podatkov o vplivu denosumaba na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo XGEVA nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Celoten varnostni profil je skladen med vsemi odobrenimi indikacijami.

Pogosto so poročali o hipokalciemiji po aplikaciji zdravila XGEVA, predvsem v prvih 2 tednih po aplikaciji. Hipokalciemija je lahko huda in simptomatska (glejte poglavje 4.8 Opis izbranih neželenih učinkov). Znižanje kalcija v serumu so na splošno ustrezno odpravili z dodatki kalcija in vitamina D. Najbolj pogosti neželeni učinki zdravila XGEVA so mišično-skeletne bolečine.

Varnost zdravila XGEVA so ocenili pri:

5.931 bolnikih z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti, v kliničnih preskušanjih učinkovitosti in varnosti zdravila XGEVA, kontroliranih z zdravilno učinkovino, v primerjavi z zoledronsko kislino za preprečevanje pojavljanja skeletnih dogodkov.

523 bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem v kliničnih preskušanjih z eno samo skupino, ki so preučevala učinkovitost in varnost zdravila XGEVA.

Neželeni učinki, ugotovljeni v teh kliničnih preskušanjih in med obdobjem trženja zdravila, so prikazani v tabeli 1.

Seznam neželenih učinkov v obliki tabele

Za razvrstitev neželenih učinkov, ki temeljijo na stopnjah incidence v treh kliničnih študijah III. faze in dveh kliničnih študijah II. faze (glejte tabelo 1), je uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti

(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)

in zelo redki (< 1/10.000). V vsaki skupini pogostnosti in vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Tabela 1: Neželeni učinki, poročani pri bolnikih z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti, ali z gigantocelularnim kostnim tumorjem

Organski sistem po MedDRA

Kategorija pogostnosti

Neželeni učinki

Bolezni imunskega sistema

redki

preobčutljivost na zdravilo1

 

redki

anafilaktična reakcija1

Presnovne in prehranske motnje

pogosti

hipokalciemija1, 2

 

pogosti

hipofosfatemija

Bolezni dihal, prsnega koša in

zelo pogosti

dispneja

mediastinalnega prostora

 

 

Bolezni prebavil

zelo pogosti

driska

 

pogosti

ekstrakcija zoba

Bolezni kože in podkožja

pogosti

hiperhidroza

Bolezni mišično-skeletnega

zelo pogosti

mišično-skeletna bolečina1

sistema in vezivnega tkiva

pogosti

osteonekroza čeljustnice1

 

redki

atipični zlom stegnenice1

 

pogostnost neznana

osteonekroza zunanjega slušnega

 

 

kanala3,4

 

 

 

1Glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov.

2Glejte poglavje Druge posebne skupine bolnikov.

3Glejte poglavje 4.4.

4Učinek skupine

Opis izbranih neželenih učinkov

Hipokalciemija

V treh kliničnih preskušanjih III. faze, kontroliranih z zdravilno učinkovino, pri bolnikih z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti, so poročali o hipokalciemiji pri 9,6 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo XGEVA, in pri 5,0 % bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino.

Znižanje koncentracije kalcija v serumu 3. stopnje se je pojavilo pri 2,5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom XGEVA, in pri 1,2 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino. Znižanje koncentracije kalcija v serumu 4. stopnje se je pojavilo pri 0,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom XGEVA, in pri 0,2 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino (glejte poglavje 4.4).

V dveh kliničnih preskušanjih II. faze z eno samo skupino pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem so poročali o hipokalciemiji pri 5,7 % bolnikov. Noben od teh neželenih dogodkov ni bil ocenjen za resnega.

V obdobju trženja zdravila so poročali o hudi simptomatski hipokalciemiji (vključno s smrtnimi primeri), večina primerov se je pojavila v prvih tednih po uvedbi zdravljenja. Med kliničnimi manifestacijami hude simptomatske hipokalciemije so bili podaljšanje intervala QT, tetanija, konvulzije in spremenjeno duševno stanje (vključno s komo) (glejte poglavje 4.4). Simptomi hipokalciemije v kliničnih študijah so vključevali parestezije ali otrdelost mišic, trzanje, spazme in mišične krče.

Osteonekroza čeljustnice

V kliničnih preskušanjih je bila incidenca osteonekroze čeljustnice večja med daljšo izpostavljenostjo. Osteonekrozo čeljustnice so ugotavljali tudi po prenehanju zdravljenja z zdravilom XGEVA, in sicer se je večina teh primerov pojavila v 5 mesecih po zadnjem odmerku. Bolniki z anamnezo osteonekroze čeljustnice ali osteomielitisa čeljustnice, aktivno zobno ali čeljustno boleznijo, ki zahteva kirurški poseg v ustih, nezaceljenim stanjem po zobnem/ustnem kirurškem posegu ali katerim koli načrtovanim invazivnim zobozdravstvenim posegom niso bili vključeni v klinična preskušanja.

V fazi primarnega zdravljenja v treh kliničnih preskušanjih III. faze, kontroliranih z zdravilno učinkovino, pri bolnikih z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti, so osteonekrozo čeljustnice potrdili pri 1,8 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom XGEVA (mediana izpostavljenost 12,0 mesecev; razpon 0,1 – 40,5), in pri 1,3 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino. Klinične značilnosti teh primerov so bile med zdravljenimi skupinami podobne. Med bolniki s potrjeno osteonekrozo čeljustnice, je imela večina (81 % v obeh terapevtskih skupinah) anamnezo ekstrakcije zoba, slabe ustne higiene in/ali uporabe zobne proteze. Večina bolnikov je trenutno ali pred tem prejemala kemoterapijo.

Preskušanja pri bolnicah z rakom dojke ali bolnikih z rakom prostate so obsegala podaljšano fazo zdravljenja z zdravilom XGEVA (mediana celotna izpostavljenost 14,9 meseca; razpon 0,1 – 67,2). Osteonekroza čeljustnice je bila med podaljšano fazo zdravljenja potrjena pri 6,9 % bolnic z rakom dojke in bolnikov z rakom prostate.

Celotna, za bolnik-leta korigirana incidenca potrjene osteonekroze čeljustnice je bila 1,1 % v prvem letu zdravljenja, 3,7 % v drugem letu in 4,6 % na leto pozneje. Mediana čas do osteonekroze čeljustnice je bil 20,6 meseca (razpon: 4 – 53).

V dveh kliničnih preskušanjih II. faze z eno samo skupino pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem se je osteonekroza čeljustnice pojavila pri 2,3 % (12 od 523) bolnikov, zdravljenih z zdravilom XGEVA (mediana celotna izpostavljenost 20,3 meseca, razpon: 0 - 83,4). Incidenca osteonekroze čeljustnice, korigirana za bolnik-leta, je bila prvo leto zdravljenja 0,2 % in drugo leto 1,7 %. Mediani čas do osteonekroze čeljustnice je bil 19,4 meseca (razpon: 11 - 40). Glede na trajanje izpostavljenosti pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem ni dovolj podatkov za oceno tveganja za osteonekrozo čeljustnice v obdobju nad 2 leti.

V preskušanju III. faze pri bolnikih z nemetastatskim rakom prostate (populacija bolnikov za katere zdravilo XGEVA ni indicirano) med dolgotrajnejšo izpostavljenostjo zdravilu do 7 let je bila za bolnik-leto korigirana incidenca potrjene osteonekroze čeljustnice 1,1 % prvo leto zdravljenja, 3,0 % drugo leto zdravljenja in zatem 7,1 % na leto.

Z zdravilom povezane preobčutljivostne reakcije

V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo XGEVA, poročali o primerih preobčutljivosti, vključno z redkimi primeri anafilaktičnih reakcij.

Atipični zlomi stegnenice

V programu kliničnih preskušanj so pri bolnikih, zdravljenih z denosumabom, redko poročali o atipičnih zlomih stegnenice (glejte poglavje 4.4).

Mišično-skeletna bolečina

Med obdobjem trženja zdravila so pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo XGEVA, poročali o mišično-skeletni bolečini, vključno s hudimi primeri. V kliničnih preskušanjih je bila mišično-skeletna bolečina zelo pogosta tako v skupini z denosumabom kot v skupini z zoledronsko kislino. Mišično-skeletna bolečina, ki bi povzročila prenehanje uporabe preskušanega zdravila, je bila občasna.

Pediatrična populacija

Zdravilo XGEVA so raziskali v odprtem preskušanju, ki je zajelo 18 skeletno dozorelih mladostnikov z gigantocelularnim kostnim tumorjem. Na podlagi teh omejenih podatkov se zdijo značilnosti neželenih dogodkov podobne kot pri odraslih.

Druge posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

V klinični študiji pri bolnikih brez napredovanega raka in s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina

< 30 ml/min) ali bolnikih na dializi, je bilo tveganje za pojav hipokalciemije večje v odsotnosti dodatkov kalcija. Tveganje za pojav hipokalciemije je med zdravljenjem z zdravilom XGEVA večje z napredujočo stopnjo okvare ledvic. V klinični študiji pri bolnikih brez napredovalega raka se je hipokalciemija kljub dodajanju kalcija pojavila pri 19 % bolnikov s hudo okvaro ledvic (očistek

kreatinina < 30 ml/min) in pri 63 % bolnikov na dializi. Celotna incidenca klinično pomembne hipokalciemije je bila 9 %.

Pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo XGEVA in so imeli hudo okvaro ledvic ali so bili na dializi, so opažali tudi spremljajoče zvišanje paratiroidnega hormona. Kontrole koncentracije kalcija in ustrezen vnos kalcija in vitamina D so posebej pomembni za bolnike z okvaro ledvic (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem iz kliničnih študij ni. Zdravilo XGEVA so v kliničnih študijah uporabljali v odmerkih do 180 mg na 4 tedne in 120 mg na teden 3 tedne.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti – druga zdravila z učinkom na strukturo in mineralizacijo kosti. Oznaka ATC: M05BX04

Mehanizem delovanja

RANKL obstaja kot transmembranska ali topna beljakovina. RANKL je nujen za nastajanje, delovanje in preživetje osteoklastov, edine vrste celic, odgovorne za resorpcijo kosti. Povečana aktivnost osteoklastov, ki jo spodbuja RANKL, je ključni posrednik razgradnje kosti pri metastatski bolezni kosti in diseminiranem plazmocitomu. Denosumab je humano monoklonsko protitelo (IgG2). Usmerjeno je na RANKL, na katerega se veže z veliko afiniteto ter zelo specifično. Tako prepreči pojav interakcije RANKL/RANK ter zmanjša število in delovanje osteoklastov, s čimer zmanjša resorpcijo kosti in z rakom povzročeno razgradnjo kosti.

Za gigantocelularne kostne tumorje so značilne neoplastične celice strome z izraženim RANK-ligandom in osteoklastom podobne gigantske celice z izraženim RANK. Pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem se denosumab veže na RANK-ligand in znatno zmanjša ali odstrani osteoklastom podobne gigantske celice. Posledično se osteoliza zmanjša in proliferacijsko tumorsko stromo nadomesti neproliferacijsko, diferencirano, gosto novo kostno tkivo.

Farmakodinamični učinki

V kliničnih študijah II. faze pri bolnikih z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti, je subkutana (s.c.) uporaba zdravila XGEVA, aplicirana bodisi na 4 tedne bodisi na 12 tednov povzročila hitro znižanje označevalcev resorpcije kosti (uNTx/kreatinin, serumski CTx). Mediana približno 80 % znižanje razmerja uNTx/kreatinin se je pojavilo v 1 tednu, ne glede na predhodno zdravljenje z bisfosfonati ali izhodiščno raven uNTx/kreatinin. V kliničnih preskušanjih III. faze se je mediana približno 80 % znižanje uNTx/kreatinin po 3 mesecih zdravljenja ohranilo pri 2.075 bolnikih z napredovanim rakom, ki so prejemali zdravilo XGEVA in pred tem še niso dobivali intravenskega bisfosfonata.

Imunogenost

V kliničnih študijah niso ugotovili nevtralizirajočih protiteles proti zdravilu XGEVA. Uporaba občutljivega imunskega testa je pokazala pozitiven izvid za nenevtralizirajoča vezavna protitelesa pri < 1 % bolnikov, ki so se zdravili z denosumabom v obdobju do 3 let, pri tem pa ni bilo nobenih znakov sprememb farmakokinetike, toksičnosti ali kliničnega odziva.

Klinična učinkovitost pri bolnikih s kostnimi metastazami solidnih tumorjev

Učinkovitost in varnost 120 mg zdravila XGEVA s.c. na 4 tedne ali 4 mg zoledronske kisline

(odmerek prilagojen na zmanjšano delovanje ledvic) i.v. na 4 tedne so primerjali v treh randomiziranih, dvojno slepih, z zdravilno učinkovino kontroliranih študijah bolnikov, ki še niso dobivali intravenskega bisfosfonata in so imeli napredovane malignome, ki so zajeli kosti: odrasle z rakom dojke (študija 1), drugimi solidnimi tumorji ali diseminiranim plazmocitomom (študija 2) in proti kastraciji odpornim rakom prostate (študija 3). Za vključitev v te študije niso bili primerni bolniki s predhodno anamnezo osteonekroze čeljustnice ali osteomielitisa čeljustnice, aktivno zobno ali čeljustno boleznijo, ki je zahtevala kirurški poseg v ustih, nezaceljenim stanjem po zobnem/ustnem kirurškem posegu ali katerim koli načrtovanim invazivnim zobozdravstvenim posegom. Primarni in sekundarni opazovani dogodek sta ocenjevala pojav enega ali več skeletnih dogodkov (SRE – skeletal related events). V študijah, ki so pokazale superiornost zdravila XGEVA pred zoledronsko kislino, so bolnikom ponudili odprto uporabo zdravila XGEVA v vnaprej opredeljeni fazi 2-letnega podaljšanega zdravljenja.

Zdravilo XGEVA je bolnikom s kostnimi metastazami solidnih tumorjev zmanjšalo tveganje za pojav SRE in pojav (prvih ali nadaljnjih) multiplih SRE (glejte tabelo 2).

Tabela 2: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti

 

Študija 1:

Študija 2:

Študija 3:

Kombinirano

 

rak dojke

drugi solidni

rak prostate

napredovani rak

 

 

 

tumorji**

 

 

 

 

 

 

 

ali diseminirani

 

 

 

 

 

 

 

plazmocitom

 

 

 

 

 

zdravilo

zoledronska

zdravilo

zoledronska

zdravilo

zoledronska

zdravilo

zoledronska

 

XGEVA

kislina

XGEVA

kislina

XGEVA

kislina

XGEVA

kislina

n

1.026

1.020

2.862

2.861

Prvi SRE

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana čas

ND

26,4

20,6

16,3

20,7

17,1

27,6

19,4

(meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika v

NP

 

4,2

 

3,5

 

8,2

mediana času

 

 

 

 

 

 

 

 

(meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95 % IZ)

0,82 (0,71, 0,95) / 18

0,84 (0,71, 0,98) / 16

0,82 (0,71, 0,95) / 18

0,83 (0,76, 0,90) / 17

/ RRR (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrednosti p za

< 0,0001/ 0,0101

0,0007/ 0,0619

0,0002/ 0,0085

< 0,0001 / < 0,0001

neinferiornost

 

 

 

 

 

 

 

 

/ superiornost

 

 

 

 

 

 

 

 

Delež

30,7

36,5

31,4

36,3

35,9

40,6

32,6

37,8

bolnikov (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Prvi in nadaljnji SRE*

 

 

 

 

 

 

 

Povprečno

0,46

0,60

0,44

0,49

0,52

0,61

0,48

0,57

število/bolnika

 

 

 

 

 

 

 

 

Razmerje

0,77 (0,66, 0,89) / 23

0,90 (0,77, 1,04) / 10

0,82 (0,71, 0,94) / 18

0,82 (0,75, 0,89) / 18

deležev (95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

IZ) / RRR (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrednosti p za

0,0012

0,1447

0,0085

< 0,0001

superiornost

 

 

 

 

 

 

 

 

DSO na leto

0,45

0,58

0,86

1,04

0,79

0,83

0,69

0,81

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prvi SRE ali HKM

 

 

 

 

 

 

 

Mediana čas

ND

25,2

19,0

14,4

20,3

17,1

26,6

19,4

(meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95 % IZ)

0,82 (0,70, 0,95) / 18

0,83 (0,71, 0,97) / 17

0,83 (0,72, 0,96) / 17

0,83 (0,76, 0,90) / 17

/ ZRTRRR

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrednosti p za

0,0074

0,0215

0,0134

< 0,0001

superiornost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Študija 1:

Študija 2:

Študija 3:

Kombinirano

 

rak dojke

drugi solidni

rak prostate

napredovani rak

 

 

 

tumorji**

 

 

 

 

 

 

 

ali diseminirani

 

 

 

 

 

 

 

plazmocitom

 

 

 

 

 

zdravilo

zoledronska

zdravilo

zoledronska

zdravilo

zoledronska

zdravilo

zoledronska

 

XGEVA

kislina

XGEVA

kislina

XGEVA

kislina

XGEVA

kislina

Prvo obsevanje kosti

 

 

 

 

 

 

 

Mediana čas

ND

ND

ND

ND

ND

28,6

ND

33,2

(meseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95 % IZ)

0,74 (0,59, 0,94) / 26

0,78 (0,63, 0,97) / 22

0,78 (0,66, 0,94) / 22

0,77 (0,69, 0,87) / 23

/ ZRTRRR

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrednosti p za

0,0121

0,0256

0,0071

< 0,0001

superiornost

 

 

 

 

 

 

 

 

ND = ni doseženo, NP = ni podatka, HKM = hiperkalciemija zaradi malignoma, DSO = stopnja skeletne obolevnosti, HR = razmerje ogroženosti (HR – Hazard Ratio), RRR = zmanjšanje relativnega tveganja (RRR - Relative Risk Reduction). Korigirane vrednosti p so prikazane za študijo 1, 2 in 3 (opazovani dogodek prvega SRE ter prvega in nadaljnjih SRE). * Zajema vse skeletne dogodke skozi čas; upoštevani so le dogodki, ki so se pojavili ≥ 21 dni po prejšnjem dogodku.

** Vključno z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, rakom ledvičnih celic, kolorektalnim rakom, drobnoceličnim pljučnim rakom, rakom mehurja, rakom glave in vratu, rakom gastrointestinalnega/genitourinarnega sistema in drugimi, izključujoč raka dojke in raka prostate.

Slika 1. Kaplan-Meierjevi prikazi časa do prvega SRE med študijo

ZA – zoledronska kislina 4 mg na 4 tedne

ZA - Zoledronic Acid 4 mg Q4W

Dmab – denosumab 120 mg na 4 tedne

Dmab - Denosumab 120 mg Q4W

ŠtudijaStudy1*1*

ŠtudijaStudy

*

 

2**

StudyŠtudija3*3*

SREbrezbolnikovDeležWithoutSubjectsofProportion študijomedSREstudy-On

 

ZA (N = 1020)

 

 

 

ZA (N = 890)

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

Dmab (N = 1026)

 

 

Dmab (N = 886)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 8

2 4

3 0

1 2

1 8

2 4

 

 

 

 

 

 

 

 

Mesec študije

 

N = število randomiziranih preiskovancev

Study Month

 

 

 

 

 

*=N =statističnoNumber of subjectsznačilnorandomizedza superiornost, **= statistično značilno

ZA (N = 951)

Dmab (N = 950)

3 0 0

1 2

1 8

2 4

3 0

za neinferiornost

* = Statistically significant for superiority ; ** = Statistically significant for noninferiority

Program: /stat/amg162/meta/bla_2009onc/analysis/uspi/graphs/program/g_timeto_sre_update. sas NapredovanjeOut ut: g1-04 100boleznitimeto_insrecelokupnoupdate. cgmpreživetje(Date Generated: 12NOV2010:13:22:58)

NapredovanjeSource Data: a09cse.bolezniasleff,jea09cse.bilo podobnoaslbase pri zdravilu XGEVA in zoledronski kislini v vseh treh študijah in v vnaprej opredeljeni analizi vseh treh študij skupaj.

V vseh treh študijah je bilo celokupno preživetje pri bolnikih z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti, med uporabo zdravila XGEVA in zoledronske kisline uravnoteženo: bolnice z rakom dojke (razmerje ogroženosti in 95 % IZ 0,95 [0,81, 1,11]), bolniki z rakom prostate (razmerje ogroženosti in 95 % IZ 1,03 [0,91, 1,17]) in bolniki z drugimi solidnimi tumorji ali diseminiranim plazmocitomom

(razmerje ogroženosti in 95 % IZ 0,95 [0,83, 1,08]). Post hoc analiza v študiji 2 (bolniki z drugimi solidnimi tumorji ali diseminiranim plazmocitomom) je raziskala celokupno preživetje pri 3 vrstah tumorjev, uporabljenih za stratifikacijo (nedrobnocelični pljučni rak, diseminirani plazmocitom in drugi). Celokupno preživetje je bilo z zdravilom XGEVA daljše pri nedrobnoceličnem pljučnem raku (razmerje ogroženosti [95 % IZ] 0,79 [0,65, 0,95], n = 702), z zoledronsko kislino daljše pri diseminiranem plazmocitomu (razmerje ogroženosti [95 % IZ] 2,26 [1,13, 4,50], n = 180) in podobno

z zdravilom XGEVA in zoledronsko kislino pri drugih vrstah tumorjev (razmerje ogroženosti

[95 % IZ] 1,08 (0,90, 1,30), n = 894). V študiji ni bilo prilagoditve ("kontrole") za prognostične dejavnike in antineoplastična zdravljenja. V kombinirani, vnaprej opredeljeni analizi študij 1, 2 in 3 je bilo celokupno preživetje med uporabo zdravila XGEVA in zoledronske kisline podobno (razmerje ogroženosti in 95 % IZ 0,99 [0,91, 1,07]).

Vpliv na bolečine

Čas do zmanjšanja bolečine (tj. zmanjšanje za ≥ 2 točki v primerjavi z izhodiščem po BPI-SF skali najslabše ocene bolečin) je bil z denosumabom in zoledronsko kislino podoben v vsaki študiji zase in v skupnih analizah. V post hoc analizi kombiniranega nabora podatkov je bil mediana čas do poslabšanja bolečin (> 4-točkovna najslabša ocena bolečin) pri bolnikih, ki izhodiščno niso imeli bolečin ali so imeli blage, z zdravilom XGEVA daljši kot z zoledronsko kislino (198 dni v primerjavi s

143 dnevi, p = 0,0002).

Klinična učinkovitost pri odraslih in skeletno dozorelih mladostnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem

Varnost in učinkovitost zdravila XGEVA so raziskali v dveh odprtih preskušanjih II. faze z eno samo skupino (študiji 4 in 5), ki sta zajeli 529 bolnikov z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki je bil inoperabilen, ali je bil takšen, da bi kirurški poseg spremljala huda obolevnost.

Študija 4 je zajela 37 odraslih bolnikov s histološko potrjenim inoperabilnim ali recidivnim gigantocelularnim kostnim tumorjem. Merila odziva so vključevala odpravo celic velikank na podlagi histopatološkega pregleda ali odsotnost radiografskega napredovanja.

Od 35 bolnikov, vključenih v analizo učinkovitosti, se jih je 85,7 % (95 % IZ: 69,7, 95,2) odzvalo na zdravljenje z zdravilom XGEVA. Odzvalo se je vseh 20 bolnikov (100 %), ki so imeli opravljeno histološko oceno. Pri preostalih 15 bolnikih 10 (67 %) radiografskih meritev ni pokazalo napredovanja ciljne lezije.

Študija 5 je zajela 507 odraslih ali skeletno dozorelih mladostnikov z gigantocelularnim kostnim tumorjem in znaki merljive aktivne bolezni.

V 1. kohorti (bolniki s kirurško nerešljivo boleznijo) mediani čas do napredovanja bolezni ni bil dosežen, bolezen je napredovala pri 21 od 258 zdravljenih bolnikov. V 2. kohorti (bolniki s kirurško rešljivo boleznijo, pri katerih je bil načrtovan kirurški poseg povezan s hudo obolevnostjo) do 6. meseca ni imelo kirurškega posega 209 od 228 ocenljivih bolnikov, zdravljenih z zdravilom XGEVA. V celoti ni imelo opravljenega kirurškega posega 109 od 225 bolnikov, pri katerih je bil načrtovan kirurški poseg gigantocelularnega kostnega tumorja (izključujoč samo metastaze na pljučih),

84 bolnikov pa je imelo opravljen manj težaven kirurški poseg, kot je bil sprva načrtovan. Mediana čas do kirurškega posega je bil 261 dni.

Potem, ko je bilo v študiji 4 in 5 vključenih 305 bolnikov, je bil opravljen retrospektiven, neodvisen pregled podatkov radiografskih slikanj. Stodevetdeset jih je imelo vsaj 1 ocenljivo časovno točko odziva in so bili vključeni v analizo (tabela 3). V celoti je zdravilo XGEVA doseglo objektiven odziv tumorja pri 71,6 % (95 % IZ: 64,6, 77,9) bolnikov (tabela 3) ocenjen na vse načine, pri čemer je bila večina odzivov opredeljena z zmanjšanjem aktivnosti PET s fluorodeoksiglukozo ali s povečanjem gostote, izmerjene na CT/HU, le 25,1 % bolnikov je imelo odziv po RECIST. Mediana čas do odziva je bil 3,1 meseca (95 % IZ: 2,89, 3,65). Mediana trajanje odziva ni bilo ocenljivo (štirim bolnikom je bolezen napredovala po objektivnem odzivu). Od 190 bolnikov, ocenljivih glede objektivnega odziva tumorja, jih je 55 imelo kirurški poseg gigantocelularnega kostnega tumorja, od teh pa 40 popolno resekcijo.

Tabela 3: Objektivni odziv na zdravljenje pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem

 

Število bolnikov,

Število bolnikov

 

 

pri katerih je bilo

z objektivnim

Delež (%)

 

mogoče oceniti

odzivom

(95 % IZ) 1

 

odziv

 

 

Na podlagi najboljšega odziva

71,6 (64,6, 77,9)

RECIST 1.12

25,1 (19,1, 32,0)

EORTC3

96,2 (80,4, 99,9)

Gostota/velikost4

76,1 (69,1, 82,2)

1IZ = eksaktni interval zaupanja

2RECIST 1.1: Prilagojena merila RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) za oceno bremena tumorja na podlagi računalniške tomografije (CT)/magnetnoresonančnega slikanja (MRI)

3EORTC: Prilagojena merila EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) za oceno presnovnega odziva z uporabo pozitronske emisijske tomografije s fluorodeoksiglukozo (FDG-PET)

4Gostota/velikost: Prilagojena inverzna Choieva merila za oceno velikosti in gostote tumorja z uporabo Hounsfieldovih enot na podlagi CT/MRI

Vpliv na bolečino

Po vključitvi 282 bolnikov, kombinirano v 1. in 2. kohorto študije 5, so o klinično pomembnem zmanjšanju najhujše bolečine (tj. ≥ 2 točki manjše od izhodišča) poročali pri 31,4 % bolnikov s tveganjem (tj. tistih, ki so imeli izhodiščno oceno najhujše bolečine ≥ 2) v 1. tednu zdravljenja in ≥ 50 % v 5. tednu. To izboljšanje bolečine se je ohranilo na vseh nadaljnjih ocenah. Izhodiščno

uporabo analgetikov pred zdravljenjem so v 1. in 2. kohorti ocenjevali na sedemstopenjski lestvici, pri

čemer je 74,8 % bolnikov poročalo, da analgetikov niso uporabljali ali so uporabljali blage (tj. ocena analgetikov ≤ 2), 25,2 % bolnikov pa je uporabljalo močne opioide (tj. ocena analgetikov 3 do 7).

Pediatrični bolniki

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom

XGEVA za vse skupine pediatričnih bolnikov za preprečevanje skeletnih dogodkov pri bolnikih s kostnimi metastazami in za skupine pediatrične populacije, mlajše od 12 let, za zdravljenje gigantocelularnega kostnega tumorja (za podatke o uporabi pri pediatričnih bolnikih glejte poglavje 4.2).

V študiji 5 so zdravilo XGEVA ocenjevali v podskupini 18 mladostnikov (starih 13 - 17 let) z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki so že dosegli kostno zrelost, opredeljeno kot vsaj 1 zrela dolga kost (npr. zaprta epifizna rastna ploščica nadlahtnice) in so imeli telesno maso ≥ 45 kg. Objektivni odziv so ugotovili pri štirih od šestih ocenljivih mladostnikov na vmesni analizi študije 5. Ocena raziskovalcev je navajala, da je imelo vseh 18 mladostnikov kot najboljši odziv stabilno bolezen ali boljši (popolni odziv pri 2 bolnikih, delni odziv pri 8 bolnikih in stabilna bolezen pri

8 bolnikih). Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev končnih rezultatov te študije.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po subkutani uporabi je bila biološka uporabnost 62 %.

Biotransformacija

Denosumab je kot naraven imunoglobulin sestavljen zgolj iz aminokislin in ogljikovih hidratov. Odstranjevanje z jetrnimi presnovnimi mehanizmi zato ni verjetno. Pričakovati je, da njegova presnova in izločanje potekata po poteh očistka imunoglobulinov, ki vodijo v razgradnjo do majhnih peptidov in posameznih aminokislin.

Izločanje

Pri preiskovancih z napredovalim rakom, ki so dobili večkratne odmerke 120 mg na 4 tedne so ugotovili približno 2-kratno kopičenje koncentracije denosumaba v serumu; stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo do 6 meseca, kar se sklada s farmakokinetiko, neodvisno od časa. Pri

preiskovancih z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki so dobivali 120 mg na 4 tedne in polnilni odmerek 8. in 15. dan, je bila koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena v prvem mesecu zdravljenja. Med 9. in 49. tednom je mediana najnižja koncentracija variirala za manj kot 9 %. Pri preiskovancih, ki so prenehali prejemati 120 mg na 4 tedne, je bil povprečni razpolovni čas 28 dni (razpon: od 14 do 55 dni).

Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih sprememb sistemske izpostavljenosti denosumabu v stanju dinamičnega ravnovesja glede na starost (od 18 do 87 let), raso/etnično pripadnost (raziskani črnci, hispani, azijci in belci), spol ali vrsto solidnega tumorja. Povečevanje telesne mase je bilo povezano z zmanjšanjem sistemske izpostavljenosti in obratno. Teh sprememb niso ocenili za klinično pomembne, ker so bili farmakodinamski učinki, ocenjeni z označevalci presnove kostnega tkiva, podobni pri zelo različnih telesnih masah.

Linearnost/Nelinearnost

Farmakokinetika denosumaba je bila v širokem razponu odmerkov nelinearna, a povečanja izpostavljenosti so bila približno odmerku sorazmerna za odmerke 60 mg (ali 1 mg/kg) in večje.

Nelinearnost je verjetno posledica saturabilne, s ciljem posredovane poti odstranjevanja, ki je pomembna pri nizkih koncentracijah.

Okvara ledvic

V študijah denosumaba (60 mg, n = 55, in 120 mg, n = 32) pri bolnikih brez napredovanega raka, a z različno stopnjo delovanja ledvic, vključno z bolniki na dializi, stopnja okvare ledvic ni vplivala na farmakokinetiko denosumaba, zato bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Med odmerjanjem zdravila XGEVA kontroliranje ledvic ni potrebno.

Okvara jeter

Specifičnih študij pri bolnikih z okvaro jeter ni bilo. Na splošno se monoklonska protitelesa ne odstranijo z jetrnimi presnovnimi mehanizmi. Ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na farmakokinetiko denosumaba.

Starejši bolniki

V celoti niso ugotovili razlik v varnosti in učinkovitosti med geriatričnimi bolniki in mlajšimi. Kontrolirane klinične študije zdravila XGEVA pri bolnikih nad 65. letom starosti z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti, so pri starejših in mlajših bolnikih pokazale podobno učinkovitost in varnost. Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi.

Pediatrični bolniki

Farmakokinetičnih značilnosti pri pediatrični skupini bolnikov niso ocenjevali.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Ker je biološka aktivnost denosumaba pri živalih specifična za ne-humane primate, so za oceno farmakodinamičnih lastnosti denosumaba pri glodalcih uporabili genetsko spremenjene ("knockout") miši ali druge biološke zaviralce poti RANK/RANKL poti, npr. OPG-Fc in RANK-Fc.

V mišjih modelih kostnih metastaz pri človeškem raku dojke, pozitivnem in negativnem za estrogenske receptorje, raku prostate in nedrobnoceličnem pljučnem raku je OPG-Fc zmanjšal osteolitične, osteoblastne in osteolitične/osteoblastne lezije, upočasnil nastajanje kostnih metastaz de novo in zmanjšal rast skeletnih tumorjev. Če je bil OPG-Fc v teh modelih kombiniran s hormonskim zdravljenjem (tamoksifen) ali kemoterapijo (docetaksel), so ugotovili dodatno zavrtje skeletne tumorske rasti pri raku dojke, prostate in pljuč. V mišjem modelu indukcije mamarnih tumorjev je RANK-Fc zmanjšal hormonsko izzvano proliferacijo mamarnega epitelija in je zakasnil nastanek tumorjev.

Standardni testi za preučevanje genotoksičnega potenciala denosumaba niso bili opravljeni, ker takšni testi za to molekulo niso pomembni. Vendar glede na značilnosti denosumaba ni verjetno, da bi bil genotoksičen.

Kancerogenega potenciala denosumaba v dolgoročnih študijah na živalih niso ocenili.

Odmerki denosumaba, ki so povzročili od 2,7- do 15-krat večjo sistemsko izpostavljenost od priporočenega odmerka za človeka, v študijah toksičnosti enkratnega in ponavljajočih se odmerkov pri opicah cynomolgus niso vplivali na kardiovaskularno fiziologijo ali na reprodukcijsko sposobnost samcev in samic; prav tako niso povzročili specifičnih toksičnih učinkov na ciljnih organih.

V študiji na opicah cynomolgus, ki so prejemale denosumab med obdobjem, ki ustreza prvemu trimesečju nosečnosti, odmerki denosumaba, ki so povzročili 9-krat večjo sistemsko izpostavljenost kot priporočeni odmerek za človeka, niso povzročili maternalne toksičnosti ali škode za plod med obdobjem, ustreznim prvemu trimesečju, vendar pa niso raziskali bezgavk plodov.

V drugi študiji na opicah cynomolgus, ki so med nosečnostjo prejemale toliko denosumaba, da je bila sistemska izpostavljenost 12-krat višja kot z odmerkom za človeka, so ugotovili več mrtvorojenosti in večjo poporodno umrljivost, nenormalno rast kosti, ki je povzročila manjšo moč kosti, zmanjšano hematopoezo in neuravnanost zob, odsotnost perifernih bezgavk in upočasnjeno neonatalno rast.

Ravni odmerka brez ugotovljenih neželenih učinkov niso ugotovili. Med 6-mesečnim obdobjem po rojstvu so se kostne spremembe popravile in vpliva na izraščanje zob ni bilo. Toda vpliv na bezgavke in neuravnanost zob je ostal, pri eni živali pa so ugotovili minimalno do zmerno mineralizacijo v več tkivih (povezanost z zdravljenjem je negotova). Znakov škodljivosti za samice-matere pred porodom ni bilo; neželeni učinki za samice-matere so se v redkih primerih pojavili med porodom. Razvoj mlečnih žlez pri samicah-materah je bil normalen.

V predkliničnih študijah kakovosti kosti pri opicah, ki so dolgoročno dobivale denosumab, je bilo zmanjšanje kostne prenove povezano z večjo čvrstostjo kosti in njihovo normalno histologijo.

Pri mišjih samcih z genskoinženirsko doseženim izraženjem huRANKL (t. i. knock-in miši), ki so jim povzročili transkortikalni zlom, je denosumab v primerjavi s primerjalnimi živalmi zakasnil odstranjevanje hrustanca in preoblikovanje kalusa zloma, biomehanična čvrstost pa ni bila prizadeta.

V predkliničnih študijah knockout miši brez RANK ali RANKL niso imele laktacije zaradi zavrtja dozorevanja mlečnih žlez (razvoj lobulo-alveolarnih žlez med brejostjo) in so imele okvarjeno nastajanje bezgavk. Novoskotene RANK/RANKL knockout miši so imele manjšo telesno maso, upočasnjeno rast kosti, spremenjene rastne ploščice in niso jim izrasli zobje. V študijah novorojenih podgan, ki so prejemale zaviralce RANKL, so ugotovili tudi zmanjšano kostno rast, spremenjene rastne ploščice in pomanjkanje izraščanja zob; te spremembe so bile delno reverzibilne, ko se je prekinila uporaba zaviralca RANKL. Pri adolescentnih primatih, ki so dobivali denosumab v odmerkih 2,7- in 15-kratne (odmerek 10 in 50 mg/kg) klinične izpostavljenosti, so ugotovili nenormalne rastne ploščice. Zdravljenje z denosumabom torej lahko prizadene rast kosti pri otrocih z odprtimi rastnimi ploščicami in lahko zavre izraščanje zob.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

ledocet*

natrijev hidroksid (za prilagoditev pH)* sorbitol (E420)

voda za injekcije

* acetatni pufer nastane z mešanjem ocetne kisline z natrijevim hidroksidom

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

Zdravilo XGEVA se lahko shranjuje pri sobni temperaturi (do 25 °C ) do 30 dni v originalnem vsebniku. Ko vzamete zdravilo XGEVA iz hladilnika, ga morate uporabiti v 30 dneh.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

1,7 ml raztopine v viali (iz stekla tipa I) za enkratno uporabo z zamaškom (elastomeren, prekrit s fluoropolimerom) in tesnilom (aluminij) s snemno zaporko.

Velikost pakiranja po ena, tri ali štiri.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopino zdravila XGEVA je treba pred uporabo vizualno pregledati. Raztopina lahko vsebuje sledove prosojnih do belih beljakovinskih delcev. Raztopine ne smete injicirati, če je motna ali obarvana. Ne stresajte premočno. Za preprečitev nelagodja na mestu dajanja je treba zagotoviti, da viala pred injiciranjem doseže sobno temperaturo (do 25 °C), zdravilo pa je treba injicirati počasi. Injicirajte celotno vsebino viale. Za injiciranje denosumaba je priporočljivo uporabiti iglo številka 27. V vialo se ne sme poseči več kot enkrat.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Nizozemska

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/11/703/001

EU/1/11/703/002

EU/1/11/703/003

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 13. julij 2011

Datum zadnjega podaljšanja: 4. april 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept