Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xyrem (sodium oxybate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N07XX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Ime zdravilaXyrem
ATC kodaN07XX04
Substancasodium oxybate
ProizvajalecUCB Pharma Ltd

1.IME ZDRAVILA

Xyrem 500 mg/ml peroralna raztopina

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter raztopine vsebuje 500 mg natrijevega oksibata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

peroralna raztopina

Peroralna raztopina je bistra do rahlo opalescentna.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje narkolepsije s katapleksijo pri odraslih bolnikih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje lahko uvede in ga vodi le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem motenj spanja.

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek natrijevega oksibata je 4,5 g/dan, razdeljen na dva enaka odmerka po 2,25 g/odmerek. Odmerek je treba titrirati s povečevanjem ali zmanjševanjem v korakih po 1,5 g/dan (t. j. 0.75 g/odmerek) do ustreznega učinka, ki temelji na učinkovitosti in bolnikovem prenašanju zdravila (glejte poglavje 4.4), in sicer do največjega odmerka 9 g/dan, razdeljenega na dva enaka odmerka po 4,5 g/odmerek. Priporočljivo je, da med posameznimi povečanji odmerka preteče najmanj eden do dva tedna. Odmerka 9 g/dan ne smemo prekoračiti zaradi možnega pojava hudih simptomov pri odmerkih 18 g/dan ali več (glejte poglavje 4.4).

Enkratnih odmerkov po 4,5 g ne smemo dati bolniku, razen če je bil bolnikov odmerek že prej titriran do tega odmerka.

Če se natrijev oksibat in valproat uporabljata sočasno (glete poglavje 4.5), je priporočljivo zmanjšanje odmerka natrijevega oksibata za 20 %. Prip oročljivi začetni odmerek natrijevega oksibata, če se ga uporablja sočasno z valproatom, je 3,6 g na noč, ki se ga vzame peroralno, razdeljenega na dva enaka odmerka, približno 1,8 g. Če je sočasna uporaba upravičena, je treba spremljati bolnikov odziv in prenašanje ter odmerek ustrezno prilagoditi (glejte poglavje 4.4).

Prekinitev zdravljenja z zdravilom Xyrem

Učinki ob prekinitvi zdravljenja z natrijevim oksibatom niso bili sistematično ovrednoteni v nadzorovanih kliničnih preskušanjih (glejte poglavje 4.4).

Če bolnik prekine zdravljenje z zdravilom za več kot 14 zaporednih dni, je treba odmerek ponovno titrirati od najmanjšega odmerka.

Posebne populacije

Starejši

V času jemanja natrijevega oksibata je treba starejše bolnike skrbno spremljati zaradi možnih motenj v motoričnih in/ali kognitivnih funkcijah (glejte poglavje 4.4).

Jetrna okvara

Pri vseh bolnikih z jetrno okvaro mora biti začetni odmerek za polovico manjši, odgovor na postopno povečanje odmerka pa je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Ledvična okvara

Pri vseh bolnikih z ledvično okvaro je treba upoštevati priporočilo za zmanjšanje vnosa natrija s hrano

(glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost natrijevega oksibata pri otrocih in mladostnikih, starih od 0 do18 let, nista bili ugotovljeni. Na razpolago ni nobenih podatkov.

Način uporabe

Zdravilo Xyrem mora bolnik vzeti peroralno tik pred spanjem in nato spet 2,5 ure do 4 ure kasneje.

Priporočljivo je, da sta oba odmerka zdravila Xyrem pripravljena istočasno, pred odhodom v posteljo.

Zdravilo Xyrem je namenjeno uporabi z graduirano merilno injekcijsko brizgo in z dvema

90 ml odmernima mericama z zaporkama, varnima za otroke. Vsak odmerjeni odmerek zdravila Xyrem mora biti pred jemanjem odmerjen v merici in razredčen s 60 ml vode.

Ker hrana značilno zmanjša biološko uporabnost natrijevega oksibata, morajo bolniki jesti vsaj nekaj ur (2 – 3) preden vzamejo prvi odmerek zdravila Xyrem tik pred spanjem. Bolniki morajo zdravilo jemati vedno ob enakem času glede na obroke hrane. Odmerek naj bolnik zaužije v roku 24 ur od časa priprave, v nasprotnem primeru naj odmerek zavrže.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Bolniki s hudo depresijo.

Pri bolnikih z zmanjšano aktivnostjo sukcinat-semialdehid-dehidrogenaze.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z opiodi ali barbiturati.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo Xyrem lahko sproži respiratorno depresijo.

Respiratorna depresija in depresija centralnega živčnega sistema

Natrijev oksibat lahko sproži depresijo dihanja. Apnejo in respiratorno depresijo so opazili pri teščih, zdravih osebah po enkratnem vnosu 4,5 g (dvakratni priporočeni začetni odmerek).

Bolnike je treba vprašati po znakih, povezanih z zaviranjem centralnega živčnega sistema ali dihanja. Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih z že obstoječimi boleznimi dihal. Zaradi povečanega tveganja za apnejo med spanjem se mora bolnike z ITM (BMI) ≥ 40 kg/m2 med jemanjem natrijevega oksibata skrbno spremljati.

Približno 80 % bolnikov, ki so med kliničnimi preskušanji prejemali natrijev oksibat, je jemalo tudi stimulanse centralnega živčnega sistema. Ni znano, ali je to ponoči vplivalo na dihanje. Pred

povečanjem odmerka natrijevega oksibata (glejte poglavje 4.2) se morajo zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, zavedati, da se sindrom apneje v spanju pojavi pri do 50 % bolnikov z narkolepsijo.

Benzodiazepini

Zaradi možnosti povečanja tveganja za nastanek respiratorne depresije se je treba izogibati sočasni uporabi benzodiazepinov in natrijevega oksibata.

Alkohol in zaviralci centralnega živčnega sistema

Pri sočasni uporabi alkohola ali katerega koli zaviralca centralnega živčnega sistema z natrijevim oksibatom se lahko okrepijo zaviralni učinki natrijevega oksibata na centralni živčni sistem. Bolnike je zato treba opozoriti na nevarnost uporabe alkohola skupaj z natrijevim oksibatom.

Zaviralci gama-hidroksibutirat (GHB) dehidrogenaze

Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z valproatom ali drugimi zaviralci GHB dehidrogenaze je potrebna previdnost, saj so opazili farmakokinetične in farmakodinamične interakcije pri sočasni uporabi natrijevega oksibata in valproata (glejte poglavje 4.5). Če je sočasna uporaba upravičena, je treba prilagoditi odmerek (glejte poglavje 4.2). Dodatno je treba skrbno spremljati bolnikov odziv in prenašanje ter odmerek ustrezno prilagoditi.

Topiramat

Pri sočasni uporabi natrijevega oksibata s topiramatom so poročali o kliničnih opažanjih kome in povečanju plazemske koncentracije GHB.

Bolnike je treba opozoriti na nevarnost uporabe topiramata skupaj z natrijevim oksibatom (glejte poglavje 4.5).

Možnost zlorabe in odvisnost

Natrijev oksibat, ki je natrijeva sol GHB, je zdravilna učinkovina, ki zavira centralni živčni sistem in za katero je dobro znana možnost zlorabe. Pred zdravljenjem mora zdravnik ovrednotiti bolnikovo anamnezo ali dovzetnost za zlorabo zdravil.Take bolnike se mora redno spremljati in v primeru suma zlorabe zdravljenje z natrijevim oksibatom prekiniti.

O primerih odvisnosti so poročali pri prepovedani uporabi GHB v pogostih, ponavljajočih se odmerkih (18 do 250 g/dan), ki presegajo terapevtsko območje odmerkov. Čeprav ni jasnih dokazov o pojavu odvisnosti pri bolnikih, ki jemljejo natrijev oksibat v terapevtskih odmerkih, te možnosti ne moremo izključiti.

Bolniki s porfirijo

Uporaba natrijevega oksibata ni varna pri bolnikih s porfirijo, saj so študije na živalih ali v in vitro sistemih pokazale porfirogeni učinek zdravila.

Nevropsihiatrični dogodki

V času zdravljenja z natrijevim oksibatom se lahko pri bolnikih pojavi zmedenost, zato je v tem primeru potrebno v celoti ovrednotiti njihovo stanje in razmisliti o uvedbi ustreznih ukrepov za vsakega posameznika. Pojavijo se lahko tudi drugi nevropsihiatrični dogodki, vključno z anksioznostjo, psihozo, paranojo, halucinacijami in agitacijo. Če se pri bolnikih, ki se zdravijo z natrijevim oksibatom, pojavijo motnje mišljenja, vključno z mislimi, da bi storili nasilna dejanja

(vključno škodovati drugim) in/ali nenormalno vedenje, je treba njihovo stanje natančno in takoj ovrednotiti.

Če se pri bolnikih, ki se zdravijo z natrijevim oksibatom, pojavi depresija, je treba njihovo stanje natančno in takoj ovrednotiti. Bolnike z depresijo in/ali s poskusom samomora v anamnezi je treba spremljati še posebej natančno zaradi možnosti pojava simptomov depresije v času jemanja natrijevega oksibata. Pri hudi depresiji je zdravilo Xyrem kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Če se med zdravljenjem z natrijevim oksibatom pojavi inkontinenca seča ali blata, mora zdravnik, ki je predpisal zdravilo, razmisliti o dodatnih preiskavah, s katerimi bo izključil drugo etiologijo stanja.

Pri bolnikih, ki so v kliničnih preskušanjih prejemali natrijev oksibat, so poročali o hoji v spanju. Ni jasno, ali so nekatere ali vse od teh epizod povezane s pravim somnambulizmom (parasomnija, ki se pojavi v času spanja NREM) ali pa z drugo specifično boleznijo. Pri vsakem bolniku, ki hodi v spanju, je treba upoštevati tveganje za poškodbo ali samopoškodbo ter epizode hoje v spanju v celoti ovrednotiti in razmisliti o sprejetju ustreznih ukrepov.

Vnos natrija

Bolniki, ki jemljejo natrijev oksibat, bodo dnevno dodatno vnašali natrij, in sicer od 0,82 g (pri odmerku zdravila Xyrem 4,5 g/dan) do 1,6 g (pri odmerku zdravila Xyrem 9 g/dan). Priporočilo o zmanjšanju vnosa natrija s hrano je treba še posebej upoštevati pri zdravljenju bolnikov s srčnim popuščanjem, hipertenzijo ali z zmanjšanim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.2).

Starejši

Izkušnje z uporabo natrijevega oksibata pri starejših bolnikih so zelo omejene, zato je potrebno starejše bolnike v času jemanja natrijevega oksibata skrbno spremljati zaradi možnih motenj v motoričnih in/ali kognitivnih funkcijah.

Bolniki z epilepsijo

Pri bolnikih, ki so se zdravili z natrijevim oksibatom, so opazili epileptične napade. Varnost in učinkovitost uporabe natrijevega oksibata pri bolnikih z epilepsijo nista bili ugotovljeni, zato njegova uporaba ni priporočljiva.

Povratno delovanje in odtegnitveni sindrom

Učinki ob prekinitvi zdravljenja z natrijevim oksibatom niso bili sistematično ovrednoteni v nadzorovanih kliničnih preskušanjih. Pri nekaterih bolnikih se lahko ob prekinitvi zdravljenja z natrijevim oksibatom spet začne pojavljati katapleksija in to z večjo pogostnostjo, kar pa je lahko tudi posledica običajne spremenljivosti bolezni. Čeprav izkušnje iz kliničnih preskušanj z uporabo natrijevega oksibata v terapevtskih odmerkih pri bolnikih z narkolepsijo/katapleksijo niso dale jasnih dokazov o odtegnitvenem sindromu, so v redkih primerih po prekinitvi zdravljenja z GHB poročali o pojavu nespečnosti, glavobola, občutka tesnobe, omotičnosti, motenj spanja, zaspanosti, halucinacijah in psihotičnih motnjah.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Pri sočasni uporabi alkohola z natrijevim oksibatom se lahko okrepijo zaviralni učinki natrijevega oksibata na centralni živčni sistem. Bolnike je zato treba opozoriti na nevarnost uporabe alkoholnih pijač skupaj z natrijevim oksibatom.

Natrijevega oksibata se ne sme uporabljati skupaj s sedativno delujočimi hipnotiki ali drugimi zaviralci centralnega živčnega sistema.

Sedativno delujoči hipnotiki

Pri zdravih odraslih v študijah medsebojnega delovanja niso ugotovili nobenih farmakokinetičnih interakcij med natrijevim oksibatom (v enkratnem odmerku 2,25 g) in lorazepamom (v enkratnem odmerku 2 mg) in zolpidemijevim tartratom (v enkratnem odmerku 5 mg). Povečano zaspanost so opazili po sočasni uporabi natrijevega oksibata (2,25 g) in lorazepama (2 mg). Farmakodinamične interakcije z zolpidemom niso ocenili. Kadar se višje odmerke, do 9 g/dan natrijevega oksibata, kombinira z višjimi odmerki hipnotikov (znotraj razpona priporočenih odmerkov) se farmakodinamičnih interakcij povezanih s simptomi depresije centralnega živčnega sistema in/ali respiratorne depresije ne more izključiti (glejte poglavje 4.3).

Tramadol

Pri zdravih odraslih v študiji medsebojnega delovanja niso ugotovili nobene farmakokinetične/farmakodinamične interakcije med natrijevim oksibatom (v enkratnem odmerku 2,25 g) in tramadolom (v enkratnem odmerku 100 mg). Kadar se višje odmerke, do 9 g/dan natrijevega oksibata, kombinira z višjimi odmerki opioidov (znotraj razpona priporočenih odmerkov) se farmakodinamičnih interakcij povezanih s simptomi depresije centralnega živčnega sistema in/ali respiratorne depresije ne more izključiti (glejte poglavje 4.3).

Antidepresivi

Pri zdravih odraslih v študijah medsebojnega delovanja niso ugotovili nobenih farmakokinetičnih interakcij med natrijevim oksibatom (v enkratnem odmerku 2,25 g) in antidepresivi protriptilinijevega klorida (v enkratnem odmerku 10 mg) in duloksetina (60 mg v stanju dinamičnega ravnovesja). Ko so primerjali sam natrijev oksibat (2,25 g) in natrijev oksibat (2,25 g) skupaj z duloksetinom (60 mg v stanju dinamičnega ravnovesja) niso opazili nobenega dodatnega učinka na zaspanost. Za zdravljenje katapleksije se uporabljajo tudi antidepresivi. Možnosti aditivnega učinka antidepresivov in natrijevega oksibata ni mogoče izključiti. Pri sočasni uporabi natrijevega oksibata in tricikličnih antidepresivov je pogostnost neželenih učinkov povečana.

Modafinil

Pri zdravih odraslih v študiji medsebojnega delovanja niso ugotovili nobenih farmakokinetičnih interakcij med natrijevim oksibatom (v enkratnem odmerku 4.5 g) in modafinilom (v enkratnem odmerku 200 mg). V kliničnih študijah narkolepsije je približno 80 % bolnikov prejemalo natrijev oksibat sočasno s stimulansom centralnega živčnega sistema. Ni znano ali je to vplivalo na dihanje ponoči.

Omeprazol

Sočasna uporaba z omeprazolom nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko natrijevega oksibata, zato odmerjanja natrijevega oksibata ni treba prilagoditi pri sočasni uporabi z zaviralci protonske črpalke.

Ibuprofen

Študije medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih odraslih niso pokazale farmakokinetičnih interakcij med natrijevim oksibatom in ibuprofenom.

Diklofenak

Študije medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih odraslih niso pokazale farmakokinetičnih interakcij med natrijevim oksibatom in diklofenakom. Psihometrični testi so pokazali, da je sočasna uporaba natrijevega oksibata in diklofenaka pri zdravih prostovoljcih poslabšala pomanjkanje pozornosti, ki ga povzroči uporaba samo zdravila Xyrem.

Zaviralci dehidrogenaze GHB

Ker se natrijev oksibat presnavlja z dehidrogenazo GHB, obstaja tveganje za medsebojno delovanje z zdravili, ki spodbujajo ali zavirajo ta encim (npr. valproat, fenitoin ali etosuksimid) (glejte

poglavje 4.4).

Sočasna uporaba natrijevega oksibata (6 g na dan) in valproata (1250 mg na dan) je povzročila povečanje sistemske izpostavljenosti natrijevega oksibata za približno 25 %, brez signifikantne spremembe v Cmax. Učinka na farmakokinetiko valproata niso opazili. Farmakodinamični učinki, vključno z motnjami v kognitivni funkciji in zaspanosti, so bili večji pri sočasni uporabi kot pri posamični uporabi katerega koli od obeh zdravila. Če je sočasna uporaba upravičena, je treba spremljati bolnikov odziv in prenašanje ter po potrebi prilagoditi odmerek (glejte poglavje 4.2).

Topiram at

Pri sočasni uporabi natrijevega oksibata s topiramatom ne smemo izključiti možnih farmakodinamičnih in farmakokinetičnih interakcij, saj so poročali o kliničnih opažanjih kome in povečanju plazemske koncentracije GHB pri bolnikih, ki so jemali natrijev oksibat skupaj s topiramatom (poglavje 4.4).

In vitro študije na združenih humanih jetrnih mikrosomih kažejo, da natrijev oksibat ne zavira značilno aktivnosti humanih izoencimov (glejte poglavje 5.2).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Študije na živalih niso pokazale teratogenosti, v študijah na podganah in kuncih pa so opazili vpliv na smrtnost zarodkov (glejte poglavje 5.3).

Podatki dobljeni iz omejenega števila nosečnic, ki so bile izpostavljene natrijevemu oksibatu v prvem trimesečju nosečnosti nakazujejo na možnost povečanega tveganja spontanih splavov. Do danes ni na voljo nobenih drugih ustreznih epidemioloških podatkov. Omejeni podatki od bolnic v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti niso pri uporabi natrijevega oksibata pokazali nobenih malformacij ali toksičnosti za plod/novorojenčka.

Uporaba natrijevega oksibata v času nosečnosti ni priporočljiva.

Dojenje

Ni znano, ali se natrijev oksibat in/ali njegovi metaboliti izločajo v materino mleko. Med zdravljenjem z natrijevim oksibatom dojenje ni priporočljivo.

Plodnost

Kliničnih podatkov o vplivu natrijevega oksibata na plodnost ni. Študije na samcih in samicah podgan pri odmerkih do 1000 mg/kg/dan GHB niso pokazale neželenih učinkov na plodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Natrijev oksibat ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Vsaj 6 ur po aplikaciji natrijevega oksibata bolniki ne smejo izvajati aktivnosti, ki zahtevajo popolno mentalno budnost ali motorično koordinacijo, kot je upravljanje s stroji ali vožnja.

Kadar bolniki prvič začnejo z jemanjem natrijevega oksibata, morajo biti izjemno previdni pri vožnji avtomobila, upravljanju s težkimi stroji ali izvajanju drugih aktivnosti, ki bi lahko bile nevarne ali zahtevajo popolno mentalno budnost, dokler ne vedo, ali ima zdravilo nekaj vpliva na njih tudi naslednji dan.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so omotičnost, navzea in glavobol, ki se vsi pojavljajo pri 10 % do 20 % bolnikov. Najresnejši neželeni učinki so poskus samomora, psihoza, depresija dihanja in konvulzija.

Varnost in učinkovitost natrijevega oksibata za zdravljenje simptomov narkolepsije je bila ugotovljena v štirih multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih z vzporednimi skupinami pri bolnikih z narkolepsijo s katapleksijo, razen v enem preskušanju, kjer katapleksija ni bila pogoj za vključitev v študijo. Dve študiji faze 3 in ena študija faze 2 (dvojno slepe, z vzporednimi skupinami, nadzorovane s placebom) so bile izvedene za oceno indikacije natrijevega oksibata za fibromialgijo. Poleg tega so izvedli randomizirane, dvojno slepe, s placebom nadzorovane, navzkrižne študije o medsebojnem delovanju zdravil z ibuprofenom, diklofenakom in valproatom pri zdravih osebah in so povzete v poglavju 4.5.

Poleg neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih študijah, obstajajo še neželeni učinki v okviru izkušenj po začetku trženja zdravila. Ni vedno mogoče zanesljivo oceniti pogostnosti njihove incidence pri obravnavani populaciji.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni po MedDRA podatkovni bazi glede na organske sisteme.

Ocena pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Pri vsaki pogostnostni skupini so neželeni učinki navedeni po padajočem vrstnem redu glede na njihovo resnost.

Infekcijske in parazitske bolezni pogosti: nazofaringitis, sinusitis

Bolezni imunskega sistema občasni: preobčutljivost

Presnovne in prehranske motnje pogosti: anoreksija, zmanjšan apetit neznana: dehidracija, povečan apetit

Psihiatrične motnje

pogosti: depresija, katapleksija, anksioznost, neobičajne sanje, stanje zmedenosti, dezorientiranost, nočne more, hoja v spanju, motnja spanja, nespečnost, srednja nespečnost, živčnost

občasni: poskus samomora, psihoza, paranoja, halucinacije, neobičajno mišljenje, agitacija, zgodnja nespečnost

neznana: razmišljanje o samomoru, morilske misli, agresivnost, evforično razpoloženje, s spanjem povezana motnja hranjenja, panični napad, manija/bipolarna motnja, blodnje, bruksizem, razdražljivost

Bolezni živčevja

zelo pogosti:omotičnost, glavobol

pogosti: paraliza v spanju, somnolenca, tremor, motnje ravnotežja, motnje pozornosti, hipoestezija, parestezija, sedacija, disgevzija

občasni: mioklonus, amnezija, sindrom nemirnih nog neznana: konvulzija, izguba zavesti, diskinezija

Očesne bolezni pogosti: zamegljen vid

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta pogosti: vrtoglavica

neznana: tinitus

Srčne bolezni pogosti: palpitacije

Žilne bolezni pogosti: hipertenzija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora pogosti: dispneja, smrčanje, zamašitev nosu

neznana: depresija dihanja, apneja med spanjem

Bolezni prebavil

zelo pogosti:navzea (pogostnost navzee je večja pri ženskah kot pri moških) pogosti: bruhanje, diareja, bolečina v zgornjem delu trebuha

občasni: inkontinenca blata neznana: suha usta

Bolezni kože in podkožja pogosti: hiperhidroza, izpuščaj neznana: urtikarija, angioedem

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva pogosti: artralgija, mišični spazmi, bolečine v hrbtu

Bolezni sečil

pogosti: nočna enureza, inkontinenca urina neznana: polakisurija/nujna potreba po uriniranju

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

pogosti: astenija, utrujenost, občutek opitosti, periferni edem

Preiskave

pogosti: povišan krvni tlak, zmanjšanje telesne mase

Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih pogosti: padec

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri nekaterih bolnikih se ob prekinitvi zdravljenja z natrijevim oksibatom lahko katapleksija začne pojavljati z večjo pogostnostjo, kar pa je lahko tudi posledica običajne spremenljivosti bolezni. Čeprav izkušnje iz kliničnih preskušanj z uporabo natrijevega oksibata v terapevtskih odmerkih pri bolnikih z narkolepsijo/katapleksijo niso dale jasnih dokazov o odtegnitvenem sindromu, so v redkih primerih po prekinitvi zdravljenja z GHB poročali o pojavu neželenih učinkov, kot so nespečnost, glavobol, občutek tesnobe, omotičnost, motnje spanja, somnolenca, halucinacije in psihotične motnje.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Informacije o znakih in simptomih, povezanih s prevelikim odmerjanjem natrijevega oksibata, so omejene. Večina podatkov izvira iz prepovedane uporabe GHB. Natrijev oksibat je natrijeva sol GHB. Učinke, povezane z odtegnitvenim sindromom, so opazili pri odmerkih zunaj terapevtskega območja.

Simptomi

Pri bolnikih se pokažejo različne stopnje zožene zavesti, ki lahko hitro prehajajo med zmedenim, agitiranim bojevitim stanjem z ataksijo in komo. Opazimo lahko tudi bruhanje (tudi ob zmanjšani zavesti), diaforezo, glavobol in motnje v psihomotoričnih spretnostih. Poročali so tudi o zamegljenem vidu. Pri večjih odmerkih so opazili poglobljeno komo. Poročali so tudi o mioklonusu in tonično- kloničnih konvulzijah. Na voljo so tudi poročila o kompromisu med hitrostjo in globino dihanja ter o življenje ogrožajoči depresiji dihanja, ki zahteva intubacijo in ventilacijo. Opazili so tudi Cheyne-

Stokesovo dihanje in apnejo. Nezavest lahko spremljata bradikardija in hipotermija, pa tudi mišična hipotonija z intaktnimi kitnimi refleksi. Bradikardija se odziva na intravensko aplikacijo atropina.

Zdravljenje

Izpiranje želodca je lahko primerno, če sumimo na sočasno zaužitje drugih snovi. Zaradi bruhanja, ki se lahko pojavi v stanju motene zavesti, je potreben ustrezen položaj bolnika (levi lateralni ležeči položaj) in zaščita prehodnosti dihalnih poti z intubacijo. Čeprav je lahko refleks bruhanja pri bolnikih v globoki komi odsoten, pa lahko tudi nezavestni bolniki postanejo agresivni pri intubaciji in je treba razmisliti o hitri zaporedni indukciji (brez uporabe sedativa).

Pri uporabi flumazenila ni pričakovati reverzibilnosti zaviralnih učinkov natrijevega oksibata na centralni živčni sistem. Dokazi za priporočilo uporabe naloksona pri zdravljenju prevelikega odmerjanja GHB niso zadostni. Pri prevelikem odmerjanju natrijevega oksibata niso preučevali uporabe hemodialize in drugih oblik odstranjevanja zdravila zunaj telesa, vendar zaradi hitre presnove natrijevega oksibata ti ukrepi niso upravičeni.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na živčevje

Oznaka ATC: N07XX04

Natrijev oksibat je zaviralec centralnega živčnega sistema, ki zmanjša prekomerno dnevno zaspanost in katapleksijo pri bolnikih z narkolepsijo ter spremeni arhitekturo spanja tako, da zmanjša prekinitev nočnega spanja. Natančen mehanizem, preko katerega natrijev oksibat doseže učinek, ni znan, menijo pa, da natrijev oksibat deluje preko pospeševanja počasnih (delta) valov spanja in ojačenja spanja ponoči. Natrijev oksibat, apliciran pred nočnim spanjem, podaljša fazi spanja 3 in 4 ter poveča latenco spanja, medtem ko zmanjša pogostnost pojavljanja faze REM ob začetku spanja (SOREMP - sleep onset REM period). Vpleteni so lahko tudi drugi mehanizmi, ki jih bo potrebno še pojasniti.

Na podlagi baze podatkov iz kliničnih preskušanj je več kot 80 % bolnikov sočasno jemalo stimulanse.

Učinkovitost natrijevega oksibata za zdravljenje simptomov narkolepsije je bila dokazana v štirih multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih v vzporednih skupinah (1., 2., 3. in 4. preskušanje) pri bolnikih z narkolepsijo s katapleksijo, razen pri 2. preskušanju, kjer katapleksija ni bila pogoj za vključitev v študijo. Sočasna uporaba stimulansov je bila dovoljena v vseh preskušanjih (razen v aktivni fazi zdravljenja pri 2. preskušanju); antidepresivi so bili ukinjeni pred aktivnim zdravljenjem v vseh preskušanjih, razen v 2. preskušanju. V vsakem preskušanju je bil dnevni odmerek razdeljen v dva enaka odmerka. Prvi odmerek so bolniki vsako noč vzeli tik pred spanjem, drugega pa 2,5 do 4 ure kasneje.

Preglednica 1 Pregled izvedenih kliničnih preskušanj z uporabo natrijevega oksibata za zdravljenje narkolepsije

Preskušanje

Primarna

Število

Sekundarna

Trajanje

Aktivno

 

učinkovitost

preiskovancev

učinkovitost

 

zdravljenje

 

 

 

 

 

in odmerek

 

 

 

 

 

(g/dan)

 

 

 

 

 

 

1. preskušanje

EDS (ESS);

MWT/arhitektura

8 tednov

Xyrem 4,5–9

 

CGIc

 

spanja/

 

 

 

 

 

katapleksija/dremeži/FO

 

 

 

 

 

SQ

 

 

 

 

 

 

 

 

2. preskušanje

EDS (MWT)

Arhitektura spanja/

8 tednov

Xyrem 6–9

 

 

 

ESS/CGIc/dremeži

 

modafinil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

200–600 mg

 

 

 

 

 

 

3. preskušanje

katapleksija

EDS

4 tedni

Xyrem 3–9

 

 

 

(ESS)/CGIc/dremeži

 

 

 

 

 

 

 

 

4. preskušanje

katapleksija

Nič

4 tedni

Xyrem 3–9

 

 

 

 

 

 

EDS – čezmerna dnevna zaspanost; ESS – Epworthova lestvica zaspanosti; MWT – preskus budnosti; dremeži – število nenačrtovanih dremežev čez dan; CGIc – celostni klinični odziv; FOSQ – reprezentativni rezultati vprašalnika o spanju

Prvo preskušanje je vključevalo 246 bolnikov z 1-tedenskim titracijskim obdobjem. Primarno merilo učinkovitosti so bile spremembe v pretirani dnevni zaspanosti, ki so bile izmerjene z Epworthovo lestvico zaspanosti (ESS), in sprememba celotne resnosti bolnikovih simptomov narkolepsije, ki jo je preiskovalec ocenil z uporabo lestvice celostnega kliničnega odziva (CGI-c).

Preglednica 2 Pregled ESS pri 1. preskušanju

Epworthova lestvica zaspanosti (ESS; območje 0-24)

odmerek [g/dan (št)]

začetno

končno stanje

mediana spremembe

sprememba glede na

 

stanje

 

glede na začetno

začetno stanje v

 

 

 

stanje

primerjavi s placebom

 

 

 

 

(vrednost p)

placebo (60)

17,3

16,7

0,5

4,5 (68)

17,5

15,7

1,0

0,119

6 (63)

17,9

15,3

2,0

0,001

9 (55)

17,9

13,1

2,0

< 0,001

Preglednica 3

Pregled CGI-c pri 1. preskušanju

 

 

 

 

 

 

 

Celostni klinični odziv (CGI-c)

odmerek [g/dan (št)]

 

Bolniki z odzivom*

sprememba glede na

 

 

 

število (%)

začetno stanje v

 

 

 

 

primerjavi s placebom

 

 

 

 

(vrednost p)

placebo (60)

 

 

13 (21,7)

4,5 (68)

 

 

32 (47,1)

0,002

6 (63)

 

 

30 (47,6)

< 0 ,001

9 (55)

 

 

30 (54,4)

< 0 ,001

* Podatke CGI-c so analizirali z določanjem bolnikov z odzivom, to so tisti, ki se jim je stanje zelo veliko ali veliko izboljšalo.

V 2. preskušanju so primerjali učinke peroralne uporabe natrijevega oksibata, modafinila in natrijevega oksibata + modafinila s placebom pri zdravljenju dnevne zaspanosti zaradi narkolepsije. Med 8-tedenskim dvojno slepim preskušanjem so bolniki jemali modafinil ali placebo v ekvivalentnem odmreku. Ekvivaletni odmerek natrijevega oksibata ali placeba je bil prve 4 tedne

6 g/dan, nadaljnje 4 tedne pa so ga povečali na 9 g/dan. Primarno merilo učinkovitosti je bila

čezmerna dnevna zaspanost, ki je bila izmerjena z objektivnim odzivom pri preskusu budnosti (MWT).

Preglednica 4 Pregled MWT pri 2. preskušanju

2. PRESKUŠANJE

odmerek

začetno

končno stanje

mediana spremembe

končno stanje v

 

stanje

 

glede na začetno

primerjavi s placebom

 

 

 

stanje

 

placebo (56)

9,9

6,9

2,7

natrijev oksibat (55)

11,5

11,3

0,16

< 0,001

modafinil (63)

10,5

9,8

0,6

0,004

natrijev oksibat +

10,4

12,7

2,3

< 0,001

modafinil (57)

 

 

 

 

V 3. preskušanje je bilo vključenih 136 bolnikov z narkolepsijo, ki so imeli na začetku zmerno do hudo katapleksijo (mediana je bila 21 napadov katapleksije na teden). Primarno merilo učinkovitosti je bila pri tem preskušanju pogostnost kataplektičnih napadov.

Preglednica 5

Pregled rezultatov pri 3. preskušanju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odmerek

 

število

 

kataplektični napadi

 

 

 

preiskovancev

 

 

 

 

 

3. preskušanje

začetno stanje

 

mediana

 

sprememba glede

 

 

 

 

 

spremembe

 

na začetno stanje

 

 

 

 

 

glede na začetno

 

v primerjavi s

 

 

 

 

 

stanje

 

placebom

 

 

 

 

 

 

 

(vrednost p)

 

 

 

 

mediana napadi/teden

 

placebo

 

20,5

 

–4

 

3,0 g/dan

 

20,0

 

–7

 

0,5235

6,0 g/dan

 

23,0

 

–10

 

0,0529

9,0 g/dan

 

23,5

 

–16

 

0,0008

V 4. preskušanje je bilo vključenih 55 bolnikov z narkolepsijo, ki so v odprti študiji že prej 7 do 44 mesecev prejemali natrijev oksibat. Bolniki so randomizirano nadaljevali zdravljenje z natrijevim oksibatom v enakem odmerku ali s placebom. Četrto preskušanje je bilo specifično namenjeno oceni nadaljnje učinkovitosti natrijevega oksibata pri dolgotrajnem zdravljenju. Primarno merilo učinkovitosti je bila pri tem preskušanju pogostnost kataplektičnih napadov.

Preglednica 6

Pregled rezultatov pri 4. preskušanju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obravnavana

 

število

 

kataplektični napadi

 

skupina

 

preiskovancev

 

 

 

 

 

preskušanje 4

začetno stanje

 

mediana

 

sprememba glede

 

 

 

 

 

spremembe glede

 

na začetno stanje

 

 

 

 

 

na začetno stanje

 

v primerjavi s

 

 

 

 

 

 

 

placebom

 

 

 

 

 

 

 

(vrednost p)

 

 

 

mediana napadi/dva tedna

 

placebo

 

4,0

 

21,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

natrijev oksibat

 

1,9

 

 

p <0 ,001

V 4. preskušanju je bil odgovor številčno podoben pri bolnikih, ki so jemali odmerke 6 do 9 g/dan, pri odmerkih, manjših od 6 g/dan, pa pri bolnikih niso opazili učinka.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Natrijev oksibat se po peroralnem jemanju hitro in skoraj popolnoma absorbira; absorpcija je po obroku z veliko vsebnostjo maščob zakasnjena in zmanjšana. Izloča se v največji meri s pomočjo presnove, biološka razpolovna doba je 0,5 do 1 ure. Farmakokinetika je nelinearna; površina pod krivuljo plazemske koncentracije (AUC) v odvisnosti od časa se po podvojitvi odmerka iz 4,5 g na 9 g poveča za 3,8-krat. Pri ponavljajočih se odmerkih se farmakokinetika ne spremeni.

Absorpcija: Po peroralnem jemanju se natrijev oksibat hitro absorbira z absolutno biološko uporabnostjo okoli 88 %. Po peroralni aplikaciji odmerka 9 g, razdeljenega na dva enaka odmerka, ki ju bolnik prejme v razmiku 4 ur, je bila povprečna največja plazemska koncentracija pri prvem maksimumu 78 g/ml, pri drugem pa 142 g/ml. V osmih farmakokinetičnih študijah je bil povprečni čas za dosego največje plazemske koncentracije (Tmax) med 0,5 ure in 2 urama. Po peroralnem jemanju se plazemske koncentracije natrijevega oksibata povečajo več kot le sorazmerno glede na odmerek. Enkratnih odmerkov večjih od 4,5 g niso preučevali. Pri dajanju natrijevega oksibata takoj po obroku z veliko vsebnostjo maščob je prišlo do zakasnjene absorpcije (povprečen Tmax se je podaljšal iz 0,75 ure na 2,0 uri) ter do zmanjšanja največje plazemske koncentracije (Cmax) za 58 (povprečna vrednost) in sistemske izpostavljenosti zdravila (AUC) za 37 .

Porazdelitev: Natrijev oksibat je hidrofilna spojina s povprečnim navideznim volumnom porazdelitve 190 384 ml/kg. V območju koncentracij natrijevega oksibata med 3 in 300 g/ml ga je manj kot 1 % vezanega na plazemske beljakovine.

Biotransformacija: Študije na živalih so pokazale, da je presnova glavna pot izločanja natrijevega oksibata, kjer v ciklusu trikarboksilnih kislin (Krebsov ciklus) nastajata ogljikov dioksid in voda, ki sekundarno nastajata tudi z -oksidacijo. Primarna pot vključuje citosolni z NADP+ povezan encim, dehidrogenazo GHB, ki katalizira pretvorbo natrijevega oksibata v sukcinat-semialdehid, ki se nato biotransformira v jantarno kislino z encimom sukcinat-semialdehid-dehidrogenaza. Jantarna kislina vstopa v Krebsov ciklus, kjer se presnavlja do ogljikovega dioksida in vode. Drugi mitohondrijski oksidoreduktazni encim transhidrogenaza prav tako katalizira pretvorbo sukcinat-semialdehida ob prisotnosti -ketoglutarata. Alternativna pot biotransformacije vključuje -oksidacijo preko 3,4- dihidroksibutirata do acetil-CoA, ki prav tako vstopa v ciklus trikarboksilnih kislin, kjer nastajata ogljikov dioksid in voda. Aktivnih presnovkov niso zaznali.

In vitro študije z združenimi humanimi jetrnimi mikrosomi kažejo, da natrijev oksibat v koncentracijah do 3 mM (378 g/ml) ne zavira značilno aktivnosti humanih izoencimov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A. Te koncentracije so bistveno večje kot koncentracije, dosežene pri terapevtskih odmerkih.

Izločanje: Očistek natrijevega oksibata je skoraj v celoti posledica biotransformacije do ogljikovega dioksida, ki se izloča z izdihanih zrakom. V povprečju se manj kot 5 % nespremenjenega zdravila pri ljudeh izloči s sečem v 6 do 8 urah po odmerku. Izločanje z blatom je zanemarljivo.

Starejši: Pri omejenem številu bolnikov, starejših od 65 let, se farmakokinetika natrijevega oksibata v primerjavi s farmakokinetiko pri bolnikih, mlajših od 65 let, ni razlikovala.

Pediatrična populacija: Farmakokinetike natrijevega oksibata pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 18 let, niso preučevali.

Ledvična okvara: Ker ledvice nimajo pomembne vloge pri izločanju natrijevega oksibata, farmakokinetična študija pri bolnikih z ledvično disfunkcijo ni bila izvedena. Ni pričakovati, da bi imelo delovanje ledvic vpliv na farmakokinetiko natrijevega oksibata.

Jetrna okvara: Natrijev oksibat je podvržen izraziti predsistemski (prvi prehod preko jeter) presnovi. Po enkratnem peroralnem odmerku 25 mg/kg so vrednosti AUC pri bolnikih s cirozo dvakrat večje, navidezni peroralni očistek pa se zmanjša z 9,1 pri zdravih preiskovancih na

4,5 ml/min/kg pri razredu A (bolniki brez ascitesa) in na 4,1 ml/min/kg pri razredu C (bolniki z ascitesom). Biološka razpolovna doba izločanja je bila značilno daljša pri bolnikih iz razreda C in A kot pri preiskovancih iz kontrolne skupine (srednja vrednost t1/2 59 in 32 proti 22 minutam). Začetni odmerek je potrebno prepoloviti pri vseh bolnikih z jetrno okvaro, odziv pri povečanju odmerka pa skrbno spremljati (glejte poglavje 4.2).

Rasa

Vpliva rase na presnovo natrijevega oksibata niso ovrednotili.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Pri dajanju ponavljajočih se odmerkov natrijevega oksibata podganam (90 dni in 26 tednov) in psom (52 tednov) niso odkrili nobenih pomembnih dejstev na področju klinične kemije ter mikro- in makropatologije. Klinični znaki, povezani z zdravljenjem, so bili povezani predvsem s sedacijo, zmanjšanim uživanjem hrane in sekundarnimi spremembami telesne mase, spremembami pri pridobivanju telesne mase ter s spremembami mase organov. Stopnja izpostavljenosti, pri kateri ni bilo opaziti učinka, je bila pri podgani in psu manjša (~50 %) kot pri ljudeh. V in vitro in in vivo analizah natrijev oksibat ni bil mutagen in klastogen.

Gamabutirolakton (GBL), predzdravilo GHB, so preizkušali pri izpostavljenostih, ki so podobne pričakovanim izpostavljenostim pri človeku (1,21 1,64-krat). V nacionalnem programu toksičnosti

(NTP - National Toxicology Program) so ga klasificirali kot nekancerogenega pri podganah ter kot nezanesljivo kancerogenega pri miših, kjer se je rahlo povečala pogostnost feokromocitoma, kar pa je bilo zaradi velike smrtnosti v skupini z velikimi odmerki težko interpretirati. Pri študijah kancerogenosti pri podganah niso ob uporabi oksibata našli nobenih z zdravilom povezanih tumorjev.

GHB ni imel vpliva na parjenje, splošno plodnost ali parametre semena ter ni povzročal toksičnosti za zarodek in plod pri podganah, izpostavljenih odmerkom do 1000 mg/kg/dan (1, 64-kratnik izpostavljenosti pri človeku, izračunan glede na živali, ki niso breje). V času laktacije je bila pri živalih F1, ki so prejemale velike odmerke, povečana perinatalna smrtnost, srednja vrednost mase mladičev pa zmanjšana. Povezanosti omenjenih učinkov na razvoj s toksičnostjo zdravila za samice niso mogli ugotoviti. Pri kuncih so opazili majhno toksičnost zdravila za zarodek.

Študije razlikovanja zdravil so pokazale, da GHB povzroči edinstven stimulus, ki je različen od drugih, čeprav je v nekaterih pogledih podoben tistim, ki jih povzročajo alkohol, morfin in določena gabamimetično delujoča zdravila. Študije samoaplikacije pri podganah, miših in opicah so dale nasprotujoče si rezultate, medtem ko so lahko toleranco na GHB in navzkrižno toleranco z alkoholom in baklofenom pri glodalcih jasno pokazali.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

prečiščena voda

jabolčna kislina za uravnavanje pH natrijev hidroksid za uravnavanje pH

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne s memo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

5 let.

Po prvem odprtju: 40 dni.

Po redčenju v odmernih mericah je treba zdravilo porabiti v 24 urah.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za shranjevanje zdravila po prvem odprtju glejte poglavje 6.3

Za shranjevanje zdravila po redčenju glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina ter posebna oprema za uporabo

180 ml raztopine v rjavi, ovalni 240 ml PET plastenki, zapečateni s plastično folijo in zaprti z zaporko, varno za otroke iz HDPE/polipropilena z notranjim vložkom iz stisnjene lepenke.

Ena škatla vsebuje eno plastenko, adapter, ki se pritisne v plastenko in je sestavljen iz ogrodja iz LDPE, kjer iz plastenke izhaja zdravilo, biomedicinskega ETR elastomernega (Silastic) ventila, držala za ventil iz akrilonitril/butadien/stiren terpolimera in cevk iz LDPE, graduiran merilni pripomoček (polipropilenska injekcijska brizga), dve polipropilenski odmerni merici in dve HDPE navojni zaporki, varni za otroke.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

UCB Pharma Ltd

208 Bath Road

Slough

Berkshire

SL1 3WE

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET

EU/1/05/312/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 13. oktober 2005

Datum zadnjega podaljšanja: 08.september 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept