Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic Acid Hospira (zoledronic acid monohydrate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Ime zdravilaZoledronic Acid Hospira
ATC kodaM05BA08
Substancazoledronic acid monohydrate
ProizvajalecHospira UK Limited

Vsebina članka

1 IME ZDRAVILA

Zoledronska kislina Hospira 4mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala s 5 ml koncentrata vsebuje 4 mg zoledronske kisline (v obliki monohidrata). En ml koncentrata vsebuje 0,8 mg zoledronske kisline (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3 FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje

bistra in brezbarvna raztopina

4 KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

- Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološki zlomi, spinalna kompresija, obsevanje ali operacija kosti ali tumorsko povzročena hiperkalciemija) pri odraslih bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti.

- Zdravljenje odraslih bolnikov s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zoledronsko kislino smejo predpisovati in dajati bolnikom samo zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z uporabo intravenskih difosfonatov. Bolnikom, ki se zdravijo z zoledronsko kislino, je treba izročiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Odmerjanje

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti

Odrasli in starejši ljudje

Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti, je 4 mg zoledronske kisline vsake 3 do 4 tedne.

Bolniki morajo prejeti tudi peroralni dodatek 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D na dan.

Pri odločitvi glede zdravljenja bolnikov z zasevki v kosteh za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov je treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2–3 mesecih.

Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH)

Odrasli in starejši ljudje

Priporočeni odmerek za hiperkalciemijo (za albumin korigirani serumski kalcij ≥ 12,0 mg/dl ali 3,0 mmol/l) je enkratni odmerek 4 mg zoledronske kisline.

Ledvična okvara

Tumorsko povzročena hiperkalciemija (TIH):

Zdravljenje z zoledronsko kislinopri bolnikih s TIH, ki imajo tudi hudo ledvično okvaro, lahko pride v poštev šele po oceni razmerja med tveganji in koristmi zdravljenja. Bolnike s serumskim kreatininom > 400 μmol/l ali > 4,5 mg/dl so izključili iz kliničnih študij. Pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH), s serumskim kreatininom < 400 μmol/l ali < 4,5 mg/dl, ni potrebno prilagajanje odmerjanja (glejte poglavje 4.4).

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti:

Pri uvajanju zdravljenja z zoledronsko kislino pri bolnikih z multiplim mielomom ali metastatičnimi kostnimi lezijami zaradi čvrstih tumorjev je treba določiti serumski kreatinin in očistek kreatinina (CLcr). CLcr se izračuna iz serumskega kreatinina s Cockcroft-Gaultovo formulo. Zoledronske kisline ne priporočajo bolnikom, ki imajo že pred uvedbo zdravljenja težko ledvično okvaro, ki je za to skupino bolnikov opredeljena kot CLcr < 30 ml/min. Bolniki s serumskim kreatininom > 265 μmol/l ali > 3,0 mg/dl so bili iz kliničnih preskušanj z zoledronsko kislino izključeni

Pri bolnikih z zasevki v kosteh, ki imajo pred začetkom zdravljenja blago do zmerno okvaro ledvic (opredeljeno za to skupino bolnikov kot CLcr 30–60 ml/min), priporočajo naslednji odmerek zoledronske kisline (glejte tudi poglavje 4.4):

Izhodiščni očistek kreatinina (ml/min)

Priporočeni odmerek zoledronske kisline*

 

 

> 60

4,0 mg zoledronske kisline

 

 

50–60

3,5 mg* zoledronske kisline

 

 

40–49

3,3 mg* zoledronske kisline

 

 

30–39

3,0 mg* zoledronske kisline

 

 

Odmerke so izračunali tako, da so predpostavili tarčno AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr=75 ml/min). Pričakuje se, da bodo zmanjšani odmerki pri bolnikih z ledvičnimi okvarami dosegli iste AUC, kot jih vidimo pri bolnikih z očistkom kreatinina 75 ml/min.

Po uvedbi terapije je treba izmeriti serumski kreatinin pred vsakim odmerkom zoledronske kisline, terapijo pa je treba prekiniti, če se je ledvična funkcija poslabšala. V kliničnih preskušanjih so opredelili ledvično poslabšanje takole:

-pri bolnikih z normalnim izhodiščnim serumskim kreatininom (< 1,4 mg/dl ali < 124 μmol/l), zvišanje za 0,5 mg/dl ali 44 μmol/l;

-pri bolnikih s patološkim izhodiščnim kreatininom (> 1,4 mg/dl ali > 124 μmol/l), zvišanje za 1,0 mg/dl ali 88 μmol/l.

V kliničnih študijah so nadaljevali z zdravljenjem z zoledronsko kislino šele, ko se je koncentracija kreatinina vrnila na raven, ne za več kot 10% višjo od izhodiščne vrednosti (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje z zoledronsko kislino je treba spet začeti z enakim odmerkom kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zoledronske kisline pri otrocih starih 1 do 17 let nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

intravenska uporaba

Zdravilo Zoledronska kislina Hospira, nadaljnje razredčeno v 100 ml (glejte poglavje 6.6), je treba dajati v obliki ene same intravenske infuzije, ki traja najmanj 15 minut.

Za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic so priporočeni nižji odmerki zoledronske kisline (glejte poglavje "Odmerjanje" zgoraj in poglavje 4.4).

Navodila za pripravo zmanjšanih odmerkov zdravila Zoledronska kislina Hospira

Odvzemite ustrezni volumen koncentrata, ki ga potrebujete, kot sledi:

-4,4 ml za odmerek 3,5 mg

-4,1 ml za odmerek 3,3 mg

-3,8 ml za odmerek 3,0 mg

Odvzeto količino koncentrata morate razredčiti v 100 ml sterilne 9 mg/ml (0,9-odstotne) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 5-odstotne m/v raztopine glukoze. Odmerek morate dati v obliki ene same intravenske infuzije v času, ki ne sme biti krajši od 15 minut.

Zdravila Zoledronska kislina Hospira se ne sme mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, na primer z raztopino Ringerjevega laktata, in ga je treba dajati kot samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.

Bolniki morajo biti pred dajanjem zdravila Zoledronska kislina Hospira in po njem dobro hidrirani.

4.3 Kontraindikacije

• Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, katerega od difosfonatov ali katerokoli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

• Dojenje (glejte poglavje 4.6).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Pred uporabo zoledronske kisline moramo bolnike pregledati, da zagotovimo, da so ustrezno hidrirani.

Bolniki, pri katerih obstaja nevarnost popuščanja srca, ne smejo biti prekomerno hidrirani.

Po začetku zdravljenja z zoledronsko kislino moramo skrbno spremljati standardne presnovne parametre, povezane s hiperkalciemijo, kot so: serumske koncentracije kalcija, fosfata in magnezija. Če nastopi hipokalciemija, hipofosfatemija ali hipomagneziemija, moramo uvesti kratkoročno dopolnilno zdravljenje. Bolniki z nezdravljeno hiperkalciemijo imajo na splošno bolj ali manj izraženo okvaro delovanja ledvic, zato moramo razmisliti o skrbnem spremljanju ledvične funkcije.

Na voljo so tudi druga zdravila, ki vsebujejo zdravilno učinkovino zoledronska kislina, in se uporabljajo za zdravljenje osteoporoze in Pagetove bolezni kosti. Bolniki, ki prejemajo zdravilo Zoledronska kislina Hospira, ne smejo sočasno prejemati teh zdravil ali katerih koli drugih difosfonatov, saj skupni učinki navedenih učinkovin niso znani.

Ledvična insuficienca

Bolnike s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) in z znaki poslabšanja ledvične funkcije, moramo ustrezno ovrednotiti in pri tem pretehtati, ali možna korist zdravljenja z zoledronsko kislino odtehta možna tveganja.

Pri odločitvi glede zdravljenja bolnikov z zasevki v kosteh za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov je treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2-3 mesecih.

Zoledronsko kislino povezujejo s poročili o disfunkciji ledvic. Med dejavniki, ki utegnejo zvečati možnost poslabšanja ledvične funkcije so dehidracija, že obstoječa ledvična okvara, več ciklov zdravljenja z zoledronsko kislino in drugimi difosfonati, pa tudi uporaba drugih nefrotoksičnih zdravil. Čeprav se nevarnost zmanjša, če 4-miligramski odmerek zoledronske kisline dajemo 15 minut, lahko kljub temu nastopi poslabšanje ledvične funkcije. Poročali so o poslabšanju ledvične funkcije, napredovanju bolezni do ledvične odpovedi in dialize po začetnem odmerku ali po enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline. Čeprav redkeje, se zvišanje serumskega kreatinina pojavlja tudi pri nekaterih bolnikih, ki kronično prejemajo zoledronsko kislino v priporočenih odmerkih za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov.

Bolnikom je treba pred vsakim odmerkom zoledronske kisline določiti raven serumskega kreatinina. Po uvedbi zdravljenja pri bolnikih z zasevki v kosteh in blago do zmerno ledvično okvaro priporočajo manjše odmerke zoledronske kisline. Bolnikom, pri katerih se med zdravljenjem pokažejo znaki poslabšanja ledvične funkcije, je treba zoledronsko kislino ukiniti. Zdravljenje z zoledronsko kislino se sme spet začeti šele, ko se serumski kreatinin vrne na vrednost, ki ni za več kot 10% večja od izhodiščne. Zdravljenje z zoledronsko kislino je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

Glede na možni vpliv zoledronske kisline na delovanje ledvic ob pomanjkanju kliničnih podatkov o varnosti pri bolnikih s hudo izhodiščno okvaro ledvic (v kliničnih preskušanjih opredeljeno s serumskim kreatininom ≥ 400 μmol/l ali ≥ 4,5 mg/dl za bolnike s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo - TIH - oziroma s serumskim kreatininom ≥ 265 μmol/l ali ≥ 3,0 mg/dl za bolnike z rakom in zasevki v kosteh) in glede na samo omejene farmakokinetične podatke pri bolnikih s hudo izhodiščno ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min), uporabe zoledronske kisline pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ne priporočamo.

Insuficienca jeter

Ker so za bolnike s težko insuficienco jeter na voljo le omejeni klinični podatki, za to skupino bolnikov ne moremo dati specifičnih priporočil.

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so občasno poročali pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino v kliničnih preskušanjih ali so se z njo zdravili po začetku trženja zdravila.

Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih je treba začetek zdravljenja oziroma nov ciklus zdravljenja odložiti, razen v primeru nujnih stanj. Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z difosfonati priporočeno opraviti zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri vsakem posameznem bolniku.

Pri oceni tveganja posameznika za razvoj osteonekroze čeljusti je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

-jakost difosfonata (višje tveganje za zelo močne sestavine), pot uporabe (višje tveganje za parenteralno dajanje) in kumulativni odmerek difosfonata.

-sočasna prisotnost raka ali drugih bolezni (npr. anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje.

-sočasno zdravljenje: kemoterapija, zaviralci angiogeneze (glejte poglavje 4.5), zdravljenje z obsevanjem vratu in glave, kortikosteroidi.

-ustne bolezni v anamnezi, slaba ustna higiena, periodontalna bolezen, invazivni zobni postopek (npr. ekstrakcija zoba) in slabo prilegajoča se proteza

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj v času zdravljenja z zdravilom zoledronsko kislino skrbijo za dobro ustno higieno in redno hodijo na preglede k zobozdravniku, v primeru simptomov v ustni votlini, kot so majavost zob, bolečine, otekline ali neceljenje ran ali vnetje, pa naj takoj obvestijo zdravnika.

Med zdravljenjem je potrebna previdnost pri izvajanju invazivnih zobozdravstvenih posegov, povsem pa se jim je treba izogibati v času blizu termina odmerjanja zoledronske kisline. Pri bolnikih, pri katerih se med difosfonatnim zdravljenjem razvije osteonekroza čeljustnic, lahko stomatološka operacija poslabša stanje. Za bolnike, pri katerih je zobozdravstveni poseg potreben, ni na voljo nikakršnih podatkov, ki bi kazali na to, ali prekinitev difosfonatnega zdravljenja zmanjša tveganje za osteonekrozo čeljustnic. Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, morata načrt zdravljenja v tesnem sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteonekroze čeljustnic. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zoledronsko kislino, dokler se stanje ne razreši in dokler se ne zmanjša vpliv vpletenih dejavnikov tveganja, če je to mogoče doseči.

Osteonekroza na drugih anatomskih lokacijah

Pri zdravljenju z bisfosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala, večinoma pri dolgoročnem zdravljenju. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba in poškodba. Možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je treba upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo bisfosfonate in pri katerih se pojavljajo simptomi bolezni ušesa, vključno s kroničnimi vnetji ušesa.

Poročali so tudi o posameznih primerih osteonekroze na drugih lokacijah, vključno s kolkom in stegnenico. O teh primerih so poročali predvsem pri odraslih bolnikih z rakom, ki so se zdravili z zdravilom Zoledronska kislina Hospira.

Mišičnoskeletna bolečina

Iz postmarketinških izkušenj pri bolnikih, ki so dobivali zoledronsko kislino, so poročali o hudih bolečinah v kosteh, sklepih in/ali mišicah. O takih primerih so poročali le redko. Čas do pojava simptomov je bil različen: od enega dneva do nekaj mesecev po začetku zdravljenja. Pri večini bolnikov je prišlo do olajšanja po prekinitvi zdravljenja. Pri nekaterih od teh bolnikov so se simptomi ponovili ob ponovni uporabi zoledronske kisline ali drugega difosfonata.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjerkoli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Ti zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršne koli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Hipokalciemija

Pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino, so poročali o hipokalciemiji. Poročali so o razvoju aritmij in nevroloških neželenih učinkih (vključno s konvulzaijami, hipestezijo in tetanijo), do katerih je prišlo zaradi hude hipokalciemije. Poročali so tudi o primerih hude hipokalciemije, zaradi katere je bilo treba bolnika hospitalizirati. Hipokalciemija je v nekaterih primerih lahko življenjsko ogrožujoča (glejte poglavje 4.8). Pri dajanju zoledronske kisline skupaj z zdravili, za katera je znano, da povzročajo hipokalciemijo, je potrebna previdnost, saj lahko delujejo sinergistično in povzročijo hudo hipokalciemijo (glejte poglavje 4.5). Pred začetkom zdravljenja z zoledronsko kislino je treba izmeriti vrednost kalcija v serumu in odpraviti morebitno hipokalciemijo. Bolniki morajo prejemati zadostno količino kalcija in vitamina D.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar bistvu pomeni „brez natrija“.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V kliničnih študijah so zoledronsko kislino dajali sočasno z običajno uporabljanimi zdravili proti raku, diuretiki, antibiotiki in analgetiki, ne da bi prišlo do klinično očitnega medsebojnega delovanja. Zoledronska kislina ne kaže znatne vezave na plazemske beljakovine in ne zavira humanih encimov P450 in vitro (glejte poglavje 5.2), niso pa izvedli formalnih kliničnih študij medsebojnega delovanja.

Kadar difosfonate dajemo sočasno z aminoglikozidi, kalcitoninom ali diuretiki Henlejeve zanke, je priporočljiva previdnost, ker utegnejo imeti navedene učinkovine aditiven učinek, kar bi imelo za posledico nižje koncentracije serumskega kalcija za dalj časa, kot je potrebno (glejte poglavje 4.4).

Kadar zoledronsko kislino dajemo z drugimi potencialno nefrotoksičnimi zdravili, je potrebna previdnost. Pozorni moramo biti tudi na možnost, da bi se med zdravljenjem razvila hipomagneziemija.

Pri bolnikih z multiplim mielomom se utegne zvečati tveganje za disfunkcijo ledvic, kadar zoledronsko kislino uporabljamo v kombinaciji s talidomidom.

Pri uporabi zoledronsko kislino skupaj z antiangiogenimi zdravili je potrebna previdnost, saj so pri bolnikih, ki so sočasno prejemali navedena zdravila, opažali povečano pogostnost osteonekroze čeljustnic.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi zoledronske kisline pri nosečnicah. Študije z zoledronsko kislino pri živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zoledronske kisline ne smete uporabljati med nosečnostjo. Ženskam v rodni dobi je treba naročiti, naj pazijo, da ne bodo zanosile.

Dojenje

Ni znano, ali se zoledronska kislina izloča v materino mleko pri ljudeh. Pri doječih materah je uporaba zoledronske kisline kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Možne neželene učinke zoledronske kisline na plodnost generacije staršev in prve generacije potomcev so ocenjevali na podganah. Prišlo je do poudarjenega farmakološkega delovanja, domnevno zaradi zaviranja mobilizacije kalcija iz kosti, ki je v obdobju okrog poroda povzročalo hipokalciemijo (kar je značilno za celotno skupino difosfonatov), distocijo in predčasno prekinitev študije. Na podlagi teh rezultatov ni mogoče določiti dejanskega vpliva zoledronske kisline na plodnost pri ljudeh.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželeni učinki, kot na primer omotica in somnolenca, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, zato je ob uporabi zoledronske kisline potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Pogosto so poročali o reakciji akutne faze, do katere pride v prvih treh dneh po vnosu zoledronske kisline, simptomi pa vključujejo bolečine v kosteh, zvišano telesno temperaturo, utrujenost, artralgijo, mialgijo, okorelost in artritis, ki povzroči otekline sklepov. Navedeni simptomi običajno izzvenijo v nekaj dneh (glejte opis izbranih neželenih učinkov).

Pri uporabi zoledronske kisline za odobrene indikacije so ugotovili naslednja pomembna tveganja:

moteno delovanje ledvic, osteonekrozo čeljustnic, osteonekrozo zunanjega slušnega kanala, reakcijo akutne faze, hipokalciemijo, atrijsko fibrilacijo, anafilaksijo, intersticijsko bolezen pljuč. Pogostnosti vsakega od navedenih ugotovljenih tveganj so prikazane v preglednici 1.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Naslednji neželeni učinki, navedeni v preglednici 1, so zbrani iz kliničnih študij in iz poročanj v obdobju po prihodu zdravila na trg, ki so sledili pretežno kroničnemu zdravljenju s 4-miligramsko zoledronsko kislino:

Preglednica 1

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Pogosti: anemija

Občasni:

trombocitopenija, levkopenija

Redki: pancitopenija

Bolezni imunskega sistema

 

Občasni:

preobčutljivostne reakcije

 

 

 

 

Redki:

angionevrotski edem

 

 

 

Psihiatrične motnje

Občasni:

anksioznost, motnje spanja

Redki: zmedenost

Bolezni živčevja

 

Pogosti:

glavobol

 

 

 

 

Občasni:

omotica, parestezija, disgevzija, hipestezija, hiperestezija, tremor,

 

 

somnolenca

 

 

 

 

Zelo redki:

konvulzije, hipestezija in tetanija (zaradi hipokalciemije)

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

Pogosti:

konjunktivitis

 

 

 

 

Občasni:

zamegljen vid, skleritis in vnetje orbite

 

 

 

 

Redki:

uveitis

 

 

 

 

Zelo redki:

episkleritis

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

Občasni:

hipertenzija, hipotenzija, atrijska fibrilacija, hipotenzija, ki povzroči sinkopo

 

 

ali cirkulacijski kolaps

 

 

 

 

Redki:

bradikardija, aritmija (zaradi hipokalciemije)

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

Občasni:

dispneja, kašelj, bronhokonstrikcija

 

 

 

 

Redki

intersticialna pljučna bolezen

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

Pogosti:

navzea, bruhanje, zmanjšan apetit

 

 

 

 

Občasni:

driska, zapeka, bolečine v trebuhu, dispepsija, stomatitis, suha usta

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

Občasni:

srbenje, izpuščaj (z eritematoznim in makularnim izpuščajem vred),

 

 

povečano potenje

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

Pogosti:

bolečine v kosteh, mialgija, artralgija, bolečine po celem telesu

 

 

 

 

Občasni:

mišični spazmi, osteonekroza čeljustnic

 

 

 

 

Zelo redki:

osteonekroza zunanjega slušnega kanala (neželeni učinek skupine

 

 

bisfosfonatov) in osteonekroza na drugih anatomskih lokacijah, vključno s

 

 

stegnenico in kolkom

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

Pogosti:

ledvična okvara

 

 

 

 

Občasni:

akutna odpoved ledvic, hematurija, proteinurija

 

 

 

 

Redki:

pridobljen Fanconijev sindrom

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

Pogosti:

zvišana telesna temperatura, gripi podoben sindrom (z utrujenostjo,

 

 

okorelostjo, splošnim slabim počutjem in zardevanjem)

 

 

 

 

Občasni:

astenija, periferni edemi, reakcije na mestu injiciranja (vključujoč bolečino,

 

 

iritacijo, otekanje, zatrdlino), bolečina v prsih, zvečanje telesne mase,

 

 

anafilaktična reakcija/šok, urtikarija

 

Redki

artritis in otekline sklepov kot simptoma reakcije akutne faze

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

hipofosfatemija

 

 

 

 

Pogosti:

zvišanje kreatinina in sečnine v krvi, hipokalciemija

 

 

 

 

Občasni:

hipomagneziemija, hipokaliemija

 

 

 

 

Redki:

hiperkaliemija, hipernatriemija

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Okvarjeno delovanje ledvic

Zoledronsko kislino povezujejo s poročili o poslabšanju delovanja ledvic. V združeni analizi podatkov o varnosti zdravila iz preskušanj zoledronske kisline pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti, so bile pogostnosti neželenih dogodkov, ki so vključevali okvaro ledvic in pri katerih je obstajal sum, da so povezani z zoledronsko kislino, (torej neželenih učinkov), naslednje: multipli mielom (3,2 %), rak prostate (3,1 %), rak dojke (4,3 %), tumor na pljučih in drugi čvrsti tumorji (3,2 %). Med dejavniki, ki lahko povečajo možnost poslabšanja delovanja ledvic, so dehidracija, predhodna ledvična okvara, večkratni ciklusi zdravljenja z zoledronsko kislino ali drugimi difosfonati, kot tudi sočasna uporaba nefrotoksičnih zdravil ali čas infundiranja, ki je krajši od priporočenega. Poslabšanje delovanja ledvic, napredovanje do ledvične odpovedi in dialize so opisovali pri bolnikih po začetnem oziroma enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline (glejte poglavje 4.4).

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je zoledronska kislina (glejte poglavje 4.4). Izmed teh bolnikov so številni prejemali tudi kemoterapijo in kortikosteroide in imeli znake lokalne infekcije, vključno z osteomielitisom. Večina poročil se nanaša na bolnike z rakom po ekstrakciji zoba ali drugih zobozdravniških operativnih posegih.

Atrijska fibrilacija

V enem 3-letnem randomiziranem dvojno slepem kontroliranem preskušanju, v katerem so vrednotili učinkovitost in varnost zoledronske kisline pri zdravljenju postmenopavzalne osteoporoze (PMO), in sicer v odmerku 5 mg enkrat na leto v primerjavi s placebom, je bila skupna incidenca atrijske fibrilacije pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline, 2,5 % (pri 96 od 3.862 bolnic), pri bolnicah, ki so prejemale placebo, pa 1,9 % (pri 75 od 3.852 bolnic). Delež atrijske fibrilacije, ki so jo opredelili kot resen neželen dogodek, je bil pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline, 1,3% (pri 51 od 3.862 bolnic), pri bolnicah, ki so prejemale placebo, pa 0,6% (pri 22 od 3.852 bolnic). Neravnovesja, ki so ga opazili v tem preskušanju, niso opažali v drugih preskušanjih z zoledronsko kislino, vključno s preskušanji z zoledronsko kislino v odmerku 4 mg vsake 3-4 tedne pri onkoloških bolnikih. Mehanizem, na katerem temelji zvišana incidenca atrijske fibrilacije v tem edinem kliničnem preskušanju, ni znan.

Reakcija akutne faze

Ta neželeni učinek zdravila zajema sklop simptomov, ki vključujejo zvišano telesno temperaturo, mialgijo, glavobol, bolečine v okončinah, navzeo, bruhanje, diarejo, artralgijo in artritis, ki povzroči otekline sklepov. Do navedenih simptomov pride v ≤ 3 dneh po infuziji zoledronske kisline. Omenjeno reakcijo opisujejo tudi z izrazoma "gripi podobni simptomi" in "simptomi po odmerjanju".

Atipičen zlom stegnenice

Med izkušnjami v obdobju trženja so poročali o naslednjih neželenih učinkih (pogostnost je redka):

atipični subtrohanterni zlomi stegnenice in zlomi diafize stegnenice (za difosfonate značilen neželeni učinek).

Neželeni učinki zaradi hipokalciemije

Hipokalciemija predstavlja pomembno tveganje, ki ga opažajo pri uporabi zoledronsko kislino za odobrene indikacije. Po pregledu podatkov kliničnih preskušanj in primerov, ki so jih opažali po prihodu zdravila na trg, je na voljo dovolj dokazov, ki povezujejo zdravljenje z zoledronsko kislino, opisane primere hipokalciemije in posledičen razvoj aritmije. Poleg tega obstajajo dokazi o povezanosti hipokalciemije in posledičnih nevroloških dogodkov, o katerih so poročali v teh primerih in so vključevali konvulzije, hipestezijo in tetanijo (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V

4.9Preveliko odmerjanje

Klinične izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zoledronske kisline so omejene. Poročali so o dajanju odmerkov zolendronske kisline do 48 mg po pomoti. Bolnike, ki so dobili večje odmerke od priporočenih (glejte poglavje 4.2), je treba skrbno spremljati, saj so opažali slabše delovanje ledvic (vključno z ledvično odpovedjo) in nepravilnosti elektrolitov v serumu (vključno s kalcijem, fosforjem in magnezijem). V primeru hipokalciemije je treba dati infuzijo kalcijevega glukonata kot je klinično indicirano.

5 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni kosti, difosfonati, oznaka ATC: M05BA08

Zoledronska kislina pripada skupini difosfonatov in deluje primarno na kost. Je zaviralec osteoklastne resorpcije kosti.

Selektivno delovanje difosfonatov na kost temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti, vendar je natančen molekularni mehanizem, ki privede do inhibicije osteoklastne aktivnosti, še nejasen. V dolgoročnih raziskavah na živalih zoledronska kislina zavira resorpcijo kosti, ne da bi neugodno vplivala na oblikovanje, mineralizacijo ali mehanske lastnosti kosti.

Poleg tega, da je zoledronska kislina močan inhibitor resorpcije kosti, ima tudi več protitumorskih lastnosti, ki bi lahko prispevale k njeni celotni učinkovitosti v zdravljenju metastatične bolezni kosti. V predkliničnih raziskavah so dokazali sledeče lastnosti:

-In vivo: Inhibicijo osteoklastne resorpcije kosti, ki spremeni mikrookolje kostnega mozga, tako da je le-to manj ugodno za rast tumorskih celic in protiangiogeno aktivnost.

-In vitro: Inhibicijo proliferacije osteoblastov, neposredno citostatično in pro-apoptotično aktivnost pri tumorskih celicah, sinergističen citostatični učinek z drugimi zdravili proti raku, anti-adhezijsko in anti-invazijsko aktivnost.

Rezultati kliničnih preskušanj v preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti

V prvi randomizirani, dvojno slepi raziskavi, kontrolirani s placebom, so primerjali zoledronsko kislino 4 mg s placebom za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (SREs) pri bolnikih z rakom prostate. Zoledronska kislina 4 mg je značilno (signifikantno) zmanjšala delež bolnikov, ki so doživeli vsaj po en z okostjem povezan dogodek (SRE), odložila mediano časa nastopa prvega z okostjem povezanega dogodka (SRE) za > 5 mesecev in zmanjšala letno incidenco dogodkov na bolnika – stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala za 36 % zmanjšano tveganje za razvoj z okostjem povezanih dogodkov (SREs) v skupini, ki je prejemala zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi s placebom. Bolniki, ki so prejemali zoledronsko kislino 4 mg, so poročali o manjšem povečanju bolečine, kot bolniki, ki so prejemali placebo, razlika pa je postala značilna v 3., 9., 21. in 24 mesecu. Manj bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino 4 mg, je imelo patološke zlome. Učinki zdravljenja so bili manj izraziti pri bolnikih z blastnimi lezijami. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 2.

V drugi raziskavi, v katero so bili vključeni čvrsti tumorji, razen raka dojke in prostate, je zoledronska kislina 4 mg pomembno zmanjšala delež bolnikov, ki so doživeli z okostjem povezani dogodek (SRE), podaljšala mediano časa do prvega z okostjem povezanega dogodka (SRE) za > 2 meseca in zmanjšala stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala za 30,7 % zmanjšano tveganje za razvoj z okostjem povezanih dogodkov (SRE) v skupini, ki je prejemala zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi s placebom. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 3.

Preglednica 2: Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom prostate, ki so prejemali hormonsko zdravljenje)

 

Katerikoli SRE (+TIH)

Zlomi*

 

Zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

 

kislina

 

kislina

 

kislina

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

delež bolnikov

s SRE (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,028

 

0,052

 

0,119

 

 

 

 

 

 

 

 

mediana časa

NR

NR

NR

do SRE

 

 

 

 

 

 

(dnevi)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,009

 

0,020

 

0,055

 

 

 

 

 

 

 

 

stopnja

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

obolevnosti

 

 

 

 

 

 

skeleta

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,005

 

0,023

 

0,060

 

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšanje

-

NA

NA

NA

NA

tveganja za

 

 

 

 

 

 

pojav

 

 

 

 

 

 

večkratnih

 

 

 

 

 

 

dogodkov**

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,002

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome

**velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka med preskušanjem

NR ni bil dosežen

NA ne velja za ta primer

Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti (čvrsti tumorji, razen raka dojke in prostate)

 

Katerikoli SRE (+TIH)

Zlomi*

 

Zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

 

kislina

 

kislina

 

kislina

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

n

 

 

 

 

 

 

 

delež bolnikov

s SRE (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,039

 

0,064

 

0,173

 

 

 

 

 

 

 

 

mediana časa

NR

NR

do SRE

 

 

 

 

 

 

(dnevi)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,009

 

0,020

 

0,079

 

 

 

 

 

 

 

 

stopnja

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

obolevnosti

 

 

 

 

 

 

skeleta

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,012

 

0,066

 

0,099

 

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšanje

30,7

-

NA

NA

NA

NA

tveganja za

 

 

 

 

 

 

pojav

 

 

 

 

 

 

večkratnih

 

 

 

 

 

 

dogodkov**

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,003

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome

**velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka med preskušanjem

NR ni bil dosežen

NA ne velja za ta primer

V tretjem randomiziranem, dvojno slepem preskušanju faze III so pri bolnicah/bolnikih z multiplim mielomom ali rakom dojke z vsaj po eno lezijo v kosteh primerjali zoledronsko kislino 4 mg in 90 mg pamidronata vsake 3 do 4 tedne. Rezultati so dokazali, da je zoledronska kislina 4 mg pokazala učinkovitost za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (SRE), ki je bila primerljiva z učinkovitostjo 90 mg pamidronata. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala pomembno zmanjšanje tveganja za 16 % pri bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali pamidronat. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 4.

Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti (bolnice/bolniki z rakom dojke in multiplim mielomom)

 

Katerikoli SRE (+TIH)

Zlomi*

 

Zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronska

Pam 90 mg

zoledronska

Pam 90 mg

zoledronska

Pam 90 mg

 

kislina

 

kislina

 

kislina

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

n

 

 

 

 

 

 

 

delež bolnikov

s SRE (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,198

 

0,653

 

0,037

 

 

 

 

 

 

 

 

mediana časa

NR

NR

NR

do SRE

 

 

 

 

 

 

(dnevi)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,151

 

0,672

 

0,026

 

 

 

 

 

 

 

 

stopnja

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

obolevnosti

 

 

 

 

 

 

skeleta

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,084

 

0,614

 

0,015

 

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšanje

-

NA

NA

NA

NA

tveganja za

 

 

 

 

 

 

pojav

 

 

 

 

 

 

večkratnih

 

 

 

 

 

 

dogodkov**

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,030

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome

**velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka med preskušanjem

NR ni bil dosežen

NA ne velja za ta primer

Zoledronsko kislino 4 mg so proučevali tudi v dvojno slepem, randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju pri 228 bolnicah z dokazanimi kostnimi zasevki raka dojke, da bi ocenili učinek 4 mg zoledronske kisline na razmerje pogostnosti z okostjem povezanih dogodkov (SRE), izračunano iz celotnega števila SRE dogodkov (brez hiperkalciemije; prilagojenega na predhodne zlome), deljenega s celotnim obdobjem tveganja. Bolnice so v obdobju enega leta prejemale bodisi 4 mg zoledronske kisline bodisi placebo vsake štiri tedne. V obe skupini, zdravljeni bodisi z zoledronsko kislino bodisi s placebom, so bile bolnice razporejene enakomerno.

Pogostnost SRE (dogodki/osebe-leta) je bila 0,628 z zoledronsko kislino in 1,096 s placebom. Delež bolnic z vsaj enim SRE (razen hiperkalciemije) je bil v skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino 29,8 % v primerjavi s skupino s placebom, kjer je bil 49,6 % (p = 0,003). V skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, mediana časa do pojava prvega SRE ob koncu študije še ni bila dosežena, bila je močno podaljšana v primerjavi s placebom (p = 0,007). Pri analizi večkratnih dogodkov se je

pokazalo, da je zoledronska kislina 4 mg zmanjšala tveganje za SRE za 41 % (razmerje tveganj = 0,59, p = 0,019) v primerjavi s placebom.

V skupine, zdravljeni z zoledronsko kislino, so v 4. tednu in vsako naslednjo časovno točko v študiji v primerjavi s placebom opazili statistično značilno izboljšanje rezultata bolečine (z uporabo vprašalnika

BPI (Brief Pain Inventory) (slika 1). Rezultat bolečine za zoledronsko kislino je bil dosledno pod izhodiščno vrednostjo, zmanjšanje bolečine pa je spremljal trend zmanjšanja analgetičnega seštevka.

Slika 1: Srednja sprememba od izhodišča po rezultatu BPI. Statistično značilne razlike so označene (*p < 0,05) za primerjavo med zdravljenji (4 mg zoledronska kislina v primerjavi s placebom)

Rezultati kliničnih preskušanj v zdravljenju tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH)

Klinične študije hiperkalciemije, povzročene s tumorjem (TIH), so pokazale, da je za učinek zoledronske kisline značilno znižanje serumskega kalcija in zmanjšanje izločanja kalcija z urinom. V študijah faze I za ugotavljanje odmerka pri bolnikih z blago do zmerno hiperkalciemijo, povzročeno s tumorjem (TIH), so bili testirani učinkoviti odmerki v razponu približno 1,2–2,5 mg.

Za oceno učinkov 4 mg zolendronske kisline v primerjavi s pamidronatom 90 mg so v vnaprej načrtovani analizi združili rezultate dveh ključnih multicentričnih raziskav pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH). Korigirani serumski kalcij se je hitreje normaliziral 4. dne (8 mg zoledronske kisline) in 7. dne (4 mg in 8 mg zoledronske kisline). Ugotovili so naslednje stopnje odzivnosti.

Preglednica 5: Delež bolnikov s popolnim odzivom po dnevih v združenih raziskavah tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH)

 

4. dan

Zoledronska kislina

45,3 % (p = 0,104)

4 mg (n = 86)

 

Zoledronska kislina

55,6 % (p = 0,021)*

8 mg (n = 90)

 

Pamidronat 90 mg

33,3 %

(n = 99)

 

 

 

7. dan

10. dan

 

 

82,6 % (p = 0,005)*

88,4 % (p = 0,002)*

 

 

83,3 % (p = 0,010)*

86,7 % (p = 0,015)*

 

 

63,6 %

69,7 %

 

 

*vrednosti p v primerjavi s pamidronatom.

Mediana časa do normalne vrednosti kalcija je bila 4 dni. Mediana časa do ponovnega pojava bolezni (ponovno zvišanje za albumin korigiranega serumskega kalcija ≥ 2,9 mmol/l) je bila pri bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino, 30 do 40 dni, pri tistih, ki so bili zdravljeni s pamidronatom 90 mg, pa 17 dni (vrednosti p: 0,001 za 4 mg in 0,007 za 8 mg zoledronske kisline). Med obema odmerkoma zoledronske kisline ni bilo statistično značilnih razlik.

V kliničnih preskušanjih je bilo 69 bolnikov, pri katerih se je bolezen ponovno pojavila ali se niso odzvali na začetno zdravljenje (zoledronska kislina 4 mg, 8 mg ali pamidronat 90 mg), ponovno zdravljenih z 8 mg zoledronske kisline. Stopnja odzivnosti pri teh bolnikih je bila okrog 52 %. Ker so bili ti bolniki ponovno zdravljeni samo z odmerkom 8 mg, ni na voljo podatkov, ki bi omogočali primerjavo z odmerkom 4 mg zoledronske kisline.

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) je bil celotni varnostni profil v vseh treh zdravljenih skupinah (zoledronska kislina 4 in 8 mg in pamidronat 90 mg) podoben glede na vrste in izraženost.

Pediatrična populacija

Rezultati kliničnih preskušanj zdravljenja hude oblike osteogenesis imperfecta pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 leta do 17 let

Delovanje intravenske zoledronske kisline pri zdravljenju pediatričnih bolnikov (starih od 1 leta do 17 let) s hudo obliko osteogenesis imperfecta (tipov I, III in IV) so primerjali z intravenskim pamidronatom v eni mednarodni, multicentrični, randomizirani, odprti študiji s 74 oziroma 76 bolniki v vsaki od zdravljenih skupin. Obdobje zdravljenja v študiji je trajalo 12 mesecev, pred tem so imeli bolniki 4- do 9-tedensko obdobje presejanja (screening), v katerem so bolniki vsaj 2 tedna jemali vitamin D in nadomestke z elementarnim kalcijem. V kliničnem programu so bolniki v starosti od

1 leta do < 3 leta prejeli 0,025 mg/kg zoledronske kisline (do največ 0,35 mg v enkratnem odmerku) vsake 3 mesece, bolniki v starosti od 3 do 17 let pa so prejeli 0,05 mg/kg zoledronske kisline (do največ 0,83 mg v enkratnem odmerku) vsake 3 mesece. Pri otrocih, ki so zaključili enoletno zdravljenje z bodisi zoledronsko kislino ali s pamidronatom v osnovni študiji, so izvedli še 12- mesečno podaljšanje študije, da bi preverili dolgoročno splošno varnost in varnost za ledvice pri odmerjanju zoledronske kisline enkrat ali dvakrat na leto.

Primarni cilj opazovanja v študiji je bila odstotna sprememba mineralne gostote kosti ledvenega dela hrbtenice po 12 mesecih zdravljenja. Ocenjeni učinki zdravljenja na mineralno gostoto kosti so bili podobni pri obeh učinkovinah, vendar zasnova preskušanja ni bila dovolj robustna, da bi lahko potrdili ne-inferiorno učinkovitost zoledronske kisline. V študiji namreč niso mogli jasno potrditi učinkovitosti na pogostnost zlomov ali na bolečino. O zlomih dolgih kosti spodnjih okončin so pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta, ki so prejemali zoledronsko kislino, poročali v približno 24 % (zlom stegnenice) in v 14% (zlom golenice) v primerjavi z enakovrednimi bolniki, ki so prejemali pamidronat, pri katerih so o zlomu stegnenice poročali v 12 %, o zlomu golenice pa v 5 %: 43 % (32/74) v primerjavi z 41 % (31/76). Tveganje za zlom je težko pojasniti, saj na to vpliva dejstvo, da so zlomi pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta pogosti že zaradi osnovne bolezni.

Vrste neželenih dogodkov, ki so jih opažali v tej populaciji, so bile večinoma podobne tistim, ki so jih prej opažali pri odraslih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti (glejte poglavje 4.8). V preglednici 6 so prikazani neželeni učinki, razvrščeni po pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 6: Neželeni učinki, ki so jih opažali pri pediatričnih bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta1

Bolezni živčevja

 

Pogosti:

glavobol

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

Pogosti:

tahikardija

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

Pogosti:

nazofaringitis

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

bruhanje, navzea

 

 

 

 

Pogosti:

bolečine v trebuhu

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

Pogosti:

bolečine v okončinah, bolečine v sklepih, mišično-skeletne bolečine

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

 

Zelo pogosti:

pireksija, utrujenost

 

 

 

 

Pogosti:

reakcija akutne faze, bolečina

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

hipokalciemija

 

 

 

 

Pogosti:

hipofosfatemija

 

 

 

Neželene učinke s pogostnostjo < 5 % so ocenili z medicinskega vidika in pokazalo se je, da se ujemajo z že ugotovljenim varnostnim profilom zoledronske kisline (glejte poglavje 4.8)

Kaže, da je pri pediatričnih bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta uporaba zoledronske kisline povezana z večjim tveganjem za reakcijo akutne faze, hipokalciemijo in nepojasnjeno tahikardijo kot uporaba pamidronata, vendar se je z nadaljnjimi infuzijami ta razlika zmanjševala.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij referenčnega zdravila, ki vsebuje zoledronsko kislino za vse skupine pediatrične populacije glede zdravljenja tumorsko povzročene hiperkalciemije in preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Pri posameznih in večkratnih 5-minutnih in 15-minutnih infuzijah 2, 4, 8 in 16 mg zoledronske kisline pri 64 bolnikih z zasevki v kosteh so dobili spodnje farmakokinetične podatke, za katere so ugotovili, da so neodvisni od odmerka.

Po začetku infuzije zoledronske kisline so se plazemske koncentracije zoledronske kisline hitro zvišale, dosegle ob koncu obdobja infuzije vrh, ki mu je sledilo hitro znižanje na < 10 % najvišje koncentracije po 4 urah in na < 1 % najvišje koncentracije po 24 urah, čemur je sledilo dolgotrajno obdobje zelo nizkih koncentracij, ki pred drugo infuzijo zoledronske kisline na 28. dan niso presegle 0,1 % maksimalne koncentracije.

Intravensko dana zoledronska kislina se odstranjuje iz telesa s trifaznim procesom: hitro dvofazno izginotje iz sistemskega krvnega obtoka z razpolovnima časoma t½α 0,24 in t½β 1,87 ur, ki mu sledi dolga eliminacijska faza s terminalnim eliminacijskim razpolovnim časom t½γ 146 ur. Po več odmerkih, danih vsakih 28 dni, se zolendronska kislina ni kopičila v plazmi. Zoledronska kislina se ne presnavlja in se izloča nespremenjena skozi ledvice. V prvih 24 urah se izloči v urin 39 ± 16 % danega odmerka, preostanek pa se predvsem veže v kostno tkivo. Iz kostnega tkiva se zelo počasi sprošča nazaj v sistemski krvni obtok in se odstranjuje iz telesa skozi ledvice. Skupni telesni očistek je 5,04 ± 2,5 l/h, je neodvisen od odmerka in nanj ne vplivajo spol, starost, rasa in telesna masa. Podaljšanje časa infundiranja s 5 na 15 minut je povzročilo 30-odstotno znižanje koncentracije zoledronske kisline ob koncu infuzije, ni pa vplivalo na površino pod krivuljo plazemske koncentracije proti času.

Variabilnost farmakokinetičnih parametrov zoledronske kisline med posameznimi bolniki je bila velika, podobno kot pri drugih difosfonatih.

O zoledronski kislini pri bolnikih s hiperkalciemijo ali pri bolnikih z insuficienco jeter ni farmakokinetičnih podatkov. Zoledronska kislina in vitro ne zavira humanih encimov s P450, ne kaže biotransformacije, v raziskavah na živalih pa so iz blata prestregli < 3 % danega odmerka, kar kaže, da funkcija jeter nima pomembne vloge v farmakokinetiki zoledronske kisline.

Ledvični očistek zoledronske kisline je bil postavljen v soodnosnost z očistkom kreatinina, ledvični očistek je predstavljal 75 ± 33 % očistka kreatinina, ki je pri 64 proučevanih bolnikih z rakom kazal povprečje 84 ± 29 ml/min (razpon od 22 do 143 ml/min). Analize na populaciji so pokazale, da bi bil pri bolniku z očistkom kreatinina 20 ml/min (težka ledvična okvara) ali 50 ml/min (zmerna okvara) ustrezni napovedani očistek zoledronske kisline 37 % oziroma 72 % tistega pri bolniku, ki bi imel očistek kreatinina 84 ml/min. Pri bolnikih s težko ledvično insuficienco (očistek kreatinina < 30 ml/min) so na voljo le omejeni farmakokinetični podatki).

V študiji in vitro je imela zoledronska kislina nizko afiniteto za celične sestavine humane krvi, pri čemer je znašala povprečna vrednost razmerja med koncentracijo v krvi in koncentracijo v plazmi 0,59 v razponu koncentracij od 30 ng/ml do 5.000 ng/ml. Vezava na beljakovine v plazmi je majhna, tako da nevezana frakcija predstavlja od 60 % pri koncentraciji zoledronske kisline 2 ng/ml do 77 % pri koncentraciji 2.000 ng/ml.

Posebne populacije

Pediatrični bolniki

Majhno število podatkov o farmakokinetiki pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta kaže, da so farmakokinetične lastnosti zoledronske kisline pri otrocih v starosti od 3 do 17 let podobne tistim pri odraslih pri enakovredni ravni odmerjanja v mg/kg. Kaže, da starost, telesna masa, spol in očistek kreatinina ne vplivajo na sistemsko izpostavljenost zoledronski kislini.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Akutna toksičnost

Največji neletalni posamezni intravenski odmerek je bil 10 mg/kg telesne mase pri miših in 0,6 mg/kg pri podganah.

Subkronična in kronična toksičnost

Zoledronsko kislino, dano subkutano, so dobro prenašale podgane, intravensko dano pa psi, v odmerkih do 0,02 mg/kg na dan 4 tedne dolgo. Podgane so dobro prenašale tudi do 52-tedensko subkutano dajanje po 0,001 mg/kg/dan, psi pa enako dolgo intravensko dajanje po 0,005 mg/kg enkrat na 2–3 dni.

Najpogostejša ugotovitev v študijah večkratnih odmerkov je bilo zvečanje primarne spongiozne kostne substance v metafizah dolgih kosti pri rastočih živalih pri skoraj vseh odmerkih; ta ugotovitev odseva farmakološki antiresorpcijski učinek zdravila.

Varno območje, glede na učinke na ledvice, je bilo v dolgoročnih študijah večkratnih parenteralnih odmerkov na živalih ozko, vendar kumulativne koncentracije brez neželenih učinkov (NOAEL) pri enkratnih odmerkih (1,6 mg/kg) in pri do en mesec trajajočih študijah večkratnih odmerkov (0,06- 0,6 mg/kg/dan) niso kazale na učinke na ledvici v odmerkih, ki so bili enakovredni največjemu nameravanemu človeškemu terapevtskemu odmerku ali ki so le-tega presegali. Dolgoročnejše večkratno dajanje v odmerkih okrog največjega nameravanega humanega terapevtskega odmerka zoledronske kisline je povzročilo toksične učinke v drugih organih, vključno z z gastrointestinalnim traktom, jetri, vranico in pljuči, in na mestih intravenskega injiciranja.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Zoledronska kislina je bila teratogena pri podganah pri subkutanih odmerkih ≥ 0,2 mg/kg. Čeprav pri kuncu niso opazili teratogenosti ali fetotoksičnosti, je bila ugotovljena toksičnost za mater. Pri najmanjšem odmerku, preskušenem pri podganah (0,01 mg/kg telesne mase), so opažali distocijo.

Mutagenost in kancerogeni potencial

V opravljenih testih mutagenosti zoledronska kislina ni bila mutagena, testiranje kancerogenosti pa ni dalo nikakršnih dokazov o kancerogenem potencialu.

6 FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

manitol

natrijev citrat

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Da se izognete možnim nezdružljivostim, razredčite koncentrat zdravila Zoledronska kislina Hospira z 9 mg/ml (0,9-odstotno) raztopino natrijevega klorida ali 5-odstotno m/v raztopino glukoze.

Zdravila ne smemo mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, na primer z raztopino Ringerjevega laktata, in jo je treba dajati kot samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

Po redčenju: Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ga uporabnik ne uporabi takoj, je sam odgovoren za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo. Čas shranjevanja naj praviloma ne presega 24 ur pri 2°C – 8°C. Če je bila raztopina zdravila shranjena v hladilniku, pustite, da se pred uporabo segreje na sobno temperaturo.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

6 ml, prozorna steklena viala iz stekla tipa I ali 5 ml plastična viala z zamaškom iz halobutila, prevlečenim s fluoropolimerom, zatesnjena z aluminijastim tesnilom in snemno zaporko.

Zdravilo Zoledronska kislina Hospira je na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo 1 vialo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pred uporabo je treba 5,0 ml koncentrata iz ene viale oziroma ustrezni volumen odvzetega koncentrata dodatno razredčiti s 100 ml infuzijske raztopine, v kateri ni kalcija (9 mg/ml (0,9-odstotna) raztopina natrijevega klorida ali 5-odstotna m/v raztopina glukoze).

Nadaljnje informacije o ravnanju z zdravilom Zoledronska kislina Hospira, vključno z navodili za pripravo nižjih odmerkov, so navedene v poglavju 4.2.

Pri pripravljanju infuzije je treba uporabljati aseptične tehnike. Samo za enkratno uporabo.

Uporabiti smete samo bistro raztopino brez delcev in nespremenjene barve.

Zdravstvenemu osebju se odsvetuje odstranjevanje zdravila Zoledronska kislina Hospira prek gospodinjskega kanalizacijskega sistema.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velika Britanija

8 ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/800/001

EU/1/12/800/002

9 DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

19. november 2012

10 DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

1 IME ZDRAVILA

Zoledronska kislina Hospira 4 mg/100 ml raztopina za infundiranje

2 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena vreča s 100 ml raztopine vsebuje 4 mg zoledronske kisline (v obliki monohidrata). En ml raztopine vsebuje 0,04 mg zoledronske kisline (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3 FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za infundiranje

bistra in brezbarvna raztopina

4 KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

- Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološki zlomi, spinalna kompresija, obsevanje ali operacija kosti ali tumorsko povzročena hiperkalciemija) pri odraslih bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti.

- Zdravljenje odraslih bolnikov s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zoledronsko kislino smejo predpisovati in dajati bolnikom samo zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z uporabo intravenskih difosfonatov. Bolnikom, ki se zdravijo z zoledronsko kislino, je treba izročiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Odmerjanje

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti

Odrasli in starejši ljudje

Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti, je 4 mg zoledronske kisline vsake 3 do 4 tedne.

Bolniki morajo prejeti tudi peroralni dodatek 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D na dan.

Pri odločitvi glede zdravljenja bolnikov z zasevki v kosteh za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov je treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2-3 mesecih.

Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH)

Odrasli in starejši ljudje

Priporočeni odmerek za hiperkalciemijo (za albumin korigirani serumski kalcij ≥ 12,0 mg/dl ali 3,0 mmol/l) je enkratni odmerek 4 mg zoledronske kisline.

Ledvična okvara

Tumorsko povzročena hiperkalciemija (TIH):

Zdravljenje z zoledronsko kislino pri bolnikih s TIH, ki imajo tudi hudo ledvično okvaro, lahko pride v poštev šele po oceni razmerja med tveganji in koristmi zdravljenja. Bolnike s serumskim kreatininom > 400 μmol/l ali > 4,5 mg/dl so izključili iz kliničnih študij. Pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH), s serumskim kreatininom < 400 μmol/l ali < 4,5 mg/dl, ni potrebno prilagajanje odmerjanja (glejte poglavje 4.4).

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti:

Pri uvajanju zdravljenja z zoledronsko kislino pri bolnikih z multiplim mielomom ali metastatičnimi kostnimi lezijami zaradi čvrstih tumorjev je treba določiti serumski kreatinin in očistek kreatinina (CLcr). CLcr se izračuna iz serumskega kreatinina s Cockcroft-Gaultovo formulo. Zoledronske kisline ne priporočajo bolnikom, ki imajo že pred uvedbo zdravljenja hudo ledvično okvaro, ki je za to skupino bolnikov opredeljena kot CLcr < 30 ml/min. Bolniki s serumskim kreatininom > 265 μmol/l ali > 3,0 mg/dl so bili iz kliničnih preskušanj z zoledronsko kislino izključeni

Bolniki z normalnim delovanjem ledvic (opredeljeno kot CLcr > 60 ml/min), lahko zoledronsko kislino 4 mg/100 ml raztopino za infundiranje prejmejo neposredno brez nadaljnje priprave. Pri bolnikih z zasevki v kosteh, ki imajo pred začetkom zdravljenja blago do zmerno okvaro ledvic (opredeljeno za to skupino bolnikov kot CLcr 30–60 ml/min), priporočajo naslednji zmanjšani odmerek zdravila Zoledronska kislina Hospira (glejte tudi poglavje 4.4):

Izhodiščni očistek kreatinina (ml/min)

Priporočeni odmerek zdravila Zoledronska

 

kislina Hospira*

> 60

4,0 mg zoledronske kisline

50–60

3,5 mg* zoledronske kisline

40–49

3,3 mg* zoledronske kisline

30–39

3,0 mg* zoledronske kisline

* Odmerke so izračunali s predvidenim ciljnim AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Pričakuje se, da bodo zmanjšani odmerki pri bolnikih z ledvičnimi okvarami dosegli iste AUC, kot jih vidimo pri bolnikih z očistkom kreatinina 75 ml/min.

Po uvedbi terapije je treba izmeriti serumski kreatinin pred vsakim odmerkom zdravila Zoledronska kislina Hospira, terapijo pa je treba prekiniti, če se je ledvična funkcija poslabšala. V kliničnih preskušanjih so opredelili ledvično poslabšanje takole:

-pri bolnikih z normalnim izhodiščnim serumskim kreatininom (< 1,4 mg/dl ali < 124 μmol/l), zvišanje za 0,5 mg/dl ali 44 μmol/l;

-pri bolnikih s patološkim izhodiščnim kreatininom (> 1,4 mg/dl ali > 124 μmol/l), zvišanje za 1,0 mg/dl ali 88 μmol/l.

V kliničnih študijah so nadaljevali z zdravljenjem z zoledronsko kislino šele, ko se je koncentracija kreatinina vrnila na raven, ne za več kot 10% višjo od izhodiščne vrednosti (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zoledronsko kislino je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zoledronske kisline pri otrocih starih 1 do 17 let nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

intravenska uporaba

Zdravilo Zoledronska kislina Hospira je treba dati v eni intravenski infuziji, ki ne traja manj kot 15 minut.

Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, kar je opredeljeno kot CLcr > 60 ml/min, zoledronske kisline 4 mg/100 ml raztopina za infundiranje ni treba dodatno razredčiti.

Za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic so priporočeni nižji odmerki zdravila Zoledronska kislina Hospira (glejte poglavje "Odmerjanje" zgoraj in poglavje 4.4).

Za pripravljanje zmanjšanih odmerkov za bolnike z izhodiščnim CLcr ≤ 60 ml/min glejte spodnjo preglednico 1. Pred dajanjem odstranite iz vreče navedeno količino raztopine zdravila Zoledronska kislina Hospira.

Preglednica 1: Priprava zmanjšanih odmerkov zdravila Zoledronska kislina Hospira 4 mg/100 ml raztopina za infundiranje

Izhodiščni očistek kreatinina

Odstranite naslednjo količino

Prilagojeni odmerek (mg

(ml/min)

zdravila Zoledronska kislina

zoledronske kisline)

 

Hospira 4 mg/100 ml

 

 

raztopina za infundiranje (ml)

 

50–60

12,0

3,5

40–49

18,0

3,3

30–39

25,0

3,0

Zdravila Zoledronska kislina Hospira se ne sme mešati z drugimi raztopinami za infundiranje in ga je treba dati kot samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.

Bolniki morajo biti pred dajanjem zdravila Zoledronska kislina Hospira in po njem dobro hidrirani.

4.3 Kontraindikacije

• Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, katerega od difosfonatov ali katerokoli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

• Dojenje (glejte poglavje 4.6).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Pred uporabo zoledronske kisline moramo bolnike pregledati, da zagotovimo, da so ustrezno hidrirani.

Bolniki, pri katerih obstaja nevarnost popuščanja srca, ne smejo biti prekomerno hidrirani.

Po začetku zdravljenja z zoledronsko kislino moramo skrbno spremljati standardne presnovne parametre, povezane s hiperkalciemijo, kot so: serumske koncentracije kalcija, fosfata in magnezija. Če nastopi hipokalciemija, hipofosfatemija ali hipomagneziemija, moramo uvesti kratkoročno

dopolnilno zdravljenje. Bolniki z nezdravljeno hiperkalciemijo imajo na splošno bolj ali manj izraženo okvaro delovanja ledvic, zato moramo razmisliti o skrbnem spremljanju ledvične funkcije.

Na voljo so tudi druga zdravila, ki vsebujejo zdravilno učinkovino zoledronska kislina, in se uporabljajo za zdravljenje osteoporoze in Pagetove bolezni kosti. Bolniki, ki prejemajo zdravilo Zoledronska kislina Hospira, ne smejo sočasno prejemati teh zdravil ali katere koli druge difosfonate, saj skupni učinki navedenih učinkovin niso znani.

Ledvična insuficienca

Bolnike s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) in z znaki poslabšanja ledvične funkcije, moramo ustrezno ovrednotiti in pri tem pretehtati, ali možna korist zdravljenja z zoledronsko kislino odtehta možna tveganja.

Pri odločitvi glede zdravljenja bolnikov z zasevki v kosteh za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov je treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2-3 mesecih.

Zoledronsko kislino povezujejo s poročili o poslabšanju delovanja ledvic. Med dejavniki, ki utegnejo zvečati možnost poslabšanja ledvične funkcije so dehidracija, že obstoječa ledvična okvara, več ciklov zdravljenja z zoledronsko kislino in drugimi difosfonati, pa tudi uporaba drugih nefrotoksičnih zdravil. Čeprav se nevarnost zmanjša, če 4-miligramski odmerek zoledronske kisline dajemo 15 minut, lahko kljub temu nastopi poslabšanje ledvične funkcije. Poročali so o poslabšanju ledvične funkcije, napredovanju bolezni do ledvične odpovedi in dialize po začetnem odmerku ali po enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline. Čeprav redkeje, se zvišanje serumskega kreatinina pojavlja tudi pri nekaterih bolnikih, ki kronično prejemajo zoledronsko kislino v priporočenih odmerkih za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov.

Bolnikom je treba pred vsakim odmerkom zoledronske kisline določiti raven serumskega kreatinina. Po uvedbi zdravljenja pri bolnikih z zasevki v kosteh in blago do zmerno ledvično okvaro priporočajo manjše odmerke zoledronske kisline. Bolnikom, pri katerih se med zdravljenjem pokažejo znaki poslabšanja ledvične funkcije, je treba zoledronsko kislino ukiniti. Zdravljenje z zoledronsko kislino se sme spet začeti šele, ko se serumski kreatinin vrne na vrednost, ki ni za več kot 10% večja od izhodiščne. Zdravljenje z zoledronsko kislino je treba spet začeti z enakim odmerkom kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

Glede na možni vpliv zoledronske kisline na delovanje ledvic ob pomanjkanju kliničnih podatkov o varnosti pri bolnikih s težko izhodiščno okvaro ledvic (v kliničnih preskušanjih opredeljeno s serumskim kreatininom ≥ 400 μmol/l ali ≥ 4,5 mg/dl za bolnike s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo - TIH - oziroma s serumskim kreatininom ≥ 265 μmol/l ali ≥ 3,0 mg/dl za bolnike z rakom in zasevki v kosteh) in glede na samo omejene farmakokinetične podatke pri bolnikih s težko izhodiščno ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min), uporabe zoledronske kisline pri bolnikih s težko ledvično okvaro ne priporočamo.

Insuficienca jeter

Ker so za bolnike s težko insuficienco jeter na voljo le omejeni klinični podatki, za to skupino bolnikov ne moremo dati specifičnih priporočil.

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so občasno poročali pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino v kliničnih preskušanjih ali so se z njo zdravili po začetku trženja zdravila.

Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih je treba začetek zdravljenja oziroma nov ciklus zdravljenja odložiti, razen v primeru nujnih stanj. Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z difosfonati priporočeno opraviti zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri vsakem posameznem bolniku.

Pri oceni tveganja posameznika za razvoj osteonekroze čeljusti je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

-jakost difosfonata (višje tveganje za zelo močne sestavine), pot uporabe (višje tveganje za parenteralno dajanje) in kumulativni odmerek difosfonata.

-sočasna prisotnost raka in drugih bolezni (npr. anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje.

-sočasno zdravljenje: kemoterapija, zaviralci angiogeneze (glejte poglavje 4.5), zdravljenje z obsevanjem vratu in glave , kortikosteroidi.

-ustne bolezni v anamnezi, slaba ustna higiena, periodontalna bolezen, invazivni zobni postopek (npr. ekstrakcija zoba) in slabo prilegajoča se proteza.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj v času zdravljenja z zoledronsko kislino skrbijo za dobro ustno higieno in redno hodijo na preglede k zobozdravniku, v primeru simptomov v ustni votlini, kot so majavost zob, bolečine, otekline ali neceljenje ran ali vnetje, pa naj takoj obvestijo zdravnika.

Med zdravljenjem je potrebna previdnost pri izvajanju invazivnih zobozdravstvenih posegov, povsem pa se jim je treba izogibati v času blizu termina odmerjanja zoledronske kisline.Pri bolnikih, pri katerih se med difosfonatnim zdravljenjem razvije osteonekroza čeljustnic, lahko stomatološka operacija poslabša stanje. Za bolnike, pri katerih je zobozdravstveni poseg potreben, ni na voljo nikakršnih podatkov, ki bi kazali na to, ali prekinitev difosfonatnega zdravljenja zmanjša tveganje za osteonekrozo čeljustnic. Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, morata načrt zdravljenja v tesnem sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteonekroze čeljustnic. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zoledronsko kislino, dokler se stanje ne razreši in dokler se ne zmanjša vpliv vpletenih dejavnikov tveganja, če je to mogoče doseči.

Osteonekroza na drugih anatomskih lokacijah

Pri zdravljenju z bisfosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala, večinoma pri dolgoročnem zdravljenju. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba in poškodba. Možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je treba upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo bisfosfonate in pri katerih se pojavljajo simptomi bolezni ušesa, vključno s kroničnimi vnetji ušesa.

Poročali so tudi o posameznih primerih osteonekroze na drugih lokacijah, vključno s kolkom in stegnenico. O teh primerih so poročali predvsem pri odraslih bolnikih z rakom, ki so se zdravili z zdravilom Zoledronska kislina Hospira.

Mišičnoskeletna bolečina

Iz postmarketinških izkušenj pri bolnikih, ki so dobivali zoledronsko kislino, so poročali o hudih bolečinah v kosteh, sklepih in/ali mišicah. O takih primerih so poročali le redko. Čas do pojava simptomov je bil različen: od enega dneva do nekaj mesecev po začetku zdravljenja. Pri večini bolnikov je prišlo do olajšanja po prekinitvi zdravljenja. Pri nekaterih od teh bolnikov so se simptomi ponovili ob ponovni uporabi zoledronske kisline ali drugega difosfonata.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjerkoli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Ti zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi

zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršne koli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Hipokalciemija

Pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino, so poročali o hipokalciemiji. Poročali so o razvoju aritmij in nevroloških neželenih učinkih (vključno s konvulzijami, hipestezijo in tetanijo), do katerih je prišlo zaradi hude hipokalciemije. Poročali so tudi o primerih hude hipokalciemije, zaradi katere je bilo treba bolnika hospitalizirati. Hipokalciemija je v nekaterih primerih lahko življenjsko ogrožujoča (glejte poglavje 4.8). Pri dajanju zoledronske kisline skupaj z zdravili, za katera je znano, da povzročajo hipokalciemijo, je potrebna previdnost, saj lahko delujejo sinergistično in povzročijo hudo hipokalciemijo (glejte poglavje 4.5). Pred začetkom zdravljenja z zoledronsko kislino je treba izmeriti vrednost kalcija v serumu in odpraviti morebitno hipokalciemijo. Bolniki morajo prejemati zadostno količino kalcija in vitamina D.

To zdravilo vsebuje 16 mmol (ali 360 mg) natrija na odmerek. To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V kliničnih študijah so zoledronsko kislino dajali sočasno z običajno uporabljanimi zdravili proti raku, diuretiki, antibiotiki in analgetiki, ne da bi prišlo do klinično očitnega medsebojnega delovanja. Zoledronska kislina ne kaže znatne vezave na plazemske beljakovine in ne zavira humanih encimov P450 in vitro (glejte poglavje 5.2), niso pa bile izvedli formalnih kliničnih študij medsebojnega delovanja.

Kadar difosfonate dajemo sočasno z aminoglikozidi, kalcitoninom ali diuretiki Henlejeve zanje, je priporočljiva previdnost, ker utegnejo imeti navedene učinkovine aditiven učinek, kar bi imelo za posledico nižje koncentracije serumskega kalcija za dalj časa, kot je potrebno (glejte poglavje 4.4).

Kadar zoledronsko kislino dajemo z drugimi potencialno nefrotoksičnimi zdravili, je potrebna previdnost. Pozorni moramo biti tudi na možnost, da bi se med zdravljenjem razvila hipomagneziemija.

Pri bolnikih z multiplim mielomom se utegne zvečati tveganje za disfunkcijo ledvic, kadar zoledronsko kislino uporabljamo v kombinaciji s talidomidom.

Pri uporabi zoledronsko kislino skupaj z antiangiogenimi zdravili je potrebna previdnost, saj so pri bolnikih, ki so sočasno prejemali navedena zdravila, opažali povečano pogostnost osteonekroze čeljustnic.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi zoledronske kisline pri nosečnicah. Študije z zoledronsko kislino pri živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zoledronske kisline ne smete uporabljati med nosečnostjo. Ženskam v rodni dobi je treba naročiti, naj pazijo, da ne bodo zanosile.

Dojenje

Ni znano, ali se zoledronska kislina izloča v materino mleko pri ljudeh. Pri doječih materah je uporaba zoledronske kisline kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Možne neželene učinke zoledronske kisline na plodnost generacije staršev in prve generacije potomcev so ocenjevali na podganah. Prišlo je do poudarjenega farmakološkega delovanja, domnevno zaradi zaviranja mobilizacije kalcija iz kosti, ki je v obdobju okrog poroda povzročalo hipokalciemijo (kar je značilno za celotno skupino difosfonatov), distocijo in predčasno prekinitev študije. Na podlagi teh rezultatov ni mogoče določiti dejanskega vpliva zoledronske kisline na plodnost pri ljudeh.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželeni učinki, kot na primer vrtoglavost in somnolenca, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, zato je ob uporabi zoledronske kisline potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Pogosto so poročali o reakciji akutne faze, do katere pride v prvih treh dneh po vnosu zoledronske kisline, simptomi pa vključujejo bolečine v kosteh, zvišano telesno temperaturo, utrujenost, artralgijo, mialgijo, okorelost in artritis, ki povzroči otekline sklepov. Navedeni simptomi običajno izzvenijo v nekaj dneh (glejte opis izbranih neželenih učinkov).

Pri uporabi zoledronske kisline za odobrene indikacije so ugotovili naslednja pomembna tveganja:

moteno delovanje ledvic, osteonekrozo čeljustnic, osteonekrozo zunanjega slušnega kanala, reakcijo akutne faze, hipokalciemijo, atrijsko fibrilacijo, anafilaksijo, intersticijsko bolezen pljuč. Pogostnosti vsakega od navedenih ugotovljenih tveganj so prikazane v preglednici 2.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Naslednji neželeni učinki, navedeni v preglednici 2, so zbrani iz kliničnih študij in iz poročanj v obdobju po prihodu zdravila na trg, ki so sledili pretežno kroničnemu zdravljenju s 4-miligramsko zoledronsko kislino:

Preglednica 2

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Pogosti: anemija

Občasni:

trombocitopenija, levkopenija

Redki: pancitopenija

Bolezni imunskega sistema

 

Občasni:

preobčutljivostne reakcije

 

 

 

 

Redki:

angionevrotski edem

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

Občasni:

anksioznost, motnje spanja

 

 

 

 

Redki:

zmedenost

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

Pogosti:

glavobol

 

 

 

 

Občasni:

vrtoglavost, parestezija, disgevzija, hipestezija, hiperestezija, tremor,

 

 

somnolenca

 

Zelo redki:

konvulzije, hipestezija in tetanija (zaradi hipokalciemije)

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

Pogosti:

konjunktivitis

 

 

 

 

Občasni:

zamegljen vid, skleritis in orbitalno vnetje

 

 

 

 

Redki:

uveitis

 

 

 

 

Zelo redki:

episkleritis

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

Občasni:

hipertenzija, hipotenzija, atrijska fibrilacija, hipotenzija, ki povzroči sinkopo

 

 

ali cirkulacijski kolaps

 

 

 

 

Redki:

bradikardija, aritmija (zaradi hipokalciemije)

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

Občasni:

dispneja, kašelj, bronhokonstrikcija

 

 

 

 

Redki

intersticialna pljučna bolezen

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

Pogosti:

navzea, bruhanje, zmanjšan apetit

 

 

 

 

Občasni:

driska, zapeka, bolečine v trebuhu, dispepsija, stomatitis, suha usta

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

Občasni:

srbenje, izpuščaj (z eritematoznim in makularnim izpuščajem vred),

 

 

povečano potenje

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

Pogosti:

bolečine v kosteh, mialgija, artralgija, bolečine po celem telesu

 

 

 

 

Občasni:

mišični spazmi, osteonekroza čeljustnic

 

 

 

 

Zelo redki:

osteonekroza zunanjega slušnega kanala (neželeni učinek skupine

 

 

bisfosfonatov) in osteonekroza na drugih anatomskih lokacijah, vključno s

 

 

stegnenico in kolkom

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

Pogosti:

ledvična okvara

 

 

 

 

Občasni:

akutna odpoved ledvic, hematurija, proteinurija

 

 

 

 

Redki:

pridobljen Fanconijev sindrom

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

Pogosti:

zvišana telesna temperatura, gripi podoben sindrom (z utrujenostjo,

 

 

okorelostjo, splošnim slabim počutjem in zardevanjem)

 

 

 

 

Občasni:

astenija, periferni edemi, reakcije na mestu injiciranja (vključujoč bolečino,

 

 

iritacijo, otekanje, zatrdlino), bolečina v prsih, zvečanje telesne mase,

 

 

anafilaktična reakcija/šok, urtikarija

 

Redki

artritis in otekline sklepov kot simptoma reakcije akutne faze

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

hipofosfatemija

 

 

 

 

Pogosti:

zvišanje kreatinina in sečnine v krvi, hipokalciemija

 

 

 

 

Občasni:

hipomagneziemija, hipokaliemija

 

 

 

 

Redki:

hiperkaliemija, hipernatriemija

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Okvarjeno delovanje ledvic

Zoledronsko kislino povezujejo s poročili o poslabšanju delovanja ledvic. V združeni analizi podatkov o varnosti zdravila iz registracijskih preskušanj zoledronske kisline pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti, so bile pogostnosti neželenih dogodkov, ki so vključevali okvaro ledvic in pri katerih je obstajal sum, da so povezani z zoledronsko kislino, (torej neželenih učinkov), naslednje: multipli mielom (3,2 %), rak prostate (3,1 %), rak dojke (4,3 %), tumor na pljučih in drugi čvrsti tumorji (3,2 %). Med dejavniki, ki lahko povečajo možnost poslabšanja delovanja ledvic, so dehidracija, predhodna ledvična okvara, večkratni ciklusi zdravljenja z zoledronsko kislino ali drugimi difosfonati, kot tudi sočasna uporaba nefrotoksičnih zdravil ali čas infundiranja, ki je krajši od priporočenega. Poslabšanje delovanja ledvic, napredovanje do ledvične odpovedi in dialize so opisovali pri bolnikih po začetnem oziroma enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline (glejte poglavje 4.4).

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je zoledronska kislina (glejte poglavje 4.4). Izmed teh bolnikov so številni prejemali tudi kemoterapijo in kortikosteroide in imeli znake lokalne infekcije, vključno z osteomielitisom. Večina poročil se nanaša na bolnike z rakom po ekstrakciji zoba ali drugih zobozdravniških operativnih posegih.

Atrijska fibrilacija

V enem 3-letnem randomiziranem dvojno slepem kontroliranem preskušanju, v katerem so vrednotili učinkovitost in varnost zoledronske kisline pri zdravljenju postmenopavzalne osteoporoze (PMO), in sicer v odmerku 5 mg enkrat na leto v primerjavi s placebom, je bila skupna incidenca atrijske fibrilacije pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline, 2,5 % (pri 96 od 3.862 bolnic), pri bolnicah, ki so prejemale placebo, pa 1,9 % (pri 75 od 3.852 bolnic). Delež atrijske fibrilacije, ki so jo opredelili kot resen neželen dogodek, je bil pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline, 1,3% (pri 51 od 3.862 bolnic), pri bolnicah, ki so prejemale placebo, pa 0,6% (pri 22 od 3.852 bolnic). Neravnovesja, ki so ga opažali v tem preskušanju, niso opažali v drugih preskušanjih z zoledronsko kislino, vključno s preskušanji z zoledronsko kislino v odmerku 4 mg vsake 3-4 tedne pri onkoloških bolnikih. Mehanizem, na katerem temelji zvišana incidenca atrijske fibrilacije v tem edinem kliničnem preskušanju, ni znan.

Reakcija akutne faze

Ta neželeni učinek zdravila zajema sklop simptomov, ki vključujejo zvišano telesno temperaturo, mialgijo, glavobol, bolečine v okončinah, navzeo, bruhanje, diarejo, artralgijo in artritis, ki povzroči otekline sklepov. Do navedenih simptomov pride v ≤ 3 dneh po infuziji zoledronske kisline. Omenjeno reakcijo opisujejo tudi z izrazoma "gripi podobni simptomi" in "simptomi po odmerjanju".

Atipičen zlom stegnenice

Med izkušnjami v obdobju trženja so poročali o naslednjih neželenih učinkih (pogostnost je redka):

atipični subtrohanterni zlomi stegnenice in zlomi diafize stegnenice (za difosfonate značilen neželeni učinek).

Neželeni učinki zaradi hipokalciemije

Hipokalciemija predstavlja pomembno tveganje, ki ga opažajo pri uporabi zoledronsko kislino za odobrene indikacije. Po pregledu podatkov kliničnih preskušanj in primerov, ki so jih opažali po prihodu zdravila na trg, je na voljo dovolj dokazov, ki povezujejo zdravljenje z zoledronsko kislino, opisane primere hipokalciemije in posledičen razvoj aritmije. Poleg tega obstajajo dokazi o povezanosti hipokalciemije in posledičnih nevroloških dogodkov, o katerih so poročali v teh primerih in so vključevali konvulzije, hipestezijo in tetanijo (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Klinične izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zoledronske kisline so omejene. Poročali so o dajanju odmerkov zolendronske kisline do 48 mg po pomoti. Bolnike, ki so dobili večje odmerke od priporočenih (glejte poglavje 4.2), je treba skrbno spremljati, saj so opažali slabše delovanje ledvic (vključno z ledvično odpovedjo) in nepravilnosti elektrolitov v serumu (vključno s kalcijem, fosforjem in magnezijem). V primeru hipokalciemije je treba dati infuzijo kalcijevega glukonata kot je klinično indicirano.

5 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati, oznaka ATC: M05BA08

Zoledronska kislina pripada skupini difosfonatov in deluje primarno na kost. Je zaviralec osteoklastne resorpcije kosti.

Selektivno delovanje difosfonatov na kost temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti, vendar je natančen molekularni mehanizem, ki privede do inhibicije osteoklastne aktivnosti, še nejasen. V dolgoročnih raziskavah na živalih zoledronska kislina zavira resorpcijo kosti, ne da bi neugodno vplivala na oblikovanje, mineralizacijo ali mehanske lastnosti kosti.

Poleg tega, da je zoledronska kislina močan inhibitor resorpcije kosti, ima tudi več protitumorskih lastnosti, ki bi lahko prispevale k njeni celotni učinkovitosti v zdravljenju metastatične bolezni kosti. V predkliničnih raziskavah so dokazali sledeče lastnosti:

-In vivo: Inhibicijo osteoklastne resorpcije kosti, ki spremeni mikrookolje kostnega mozga, tako da je le-to manj ugodno za rast tumorskih celic in protiangiogeno aktivnost.

-In vitro: Inhibicijo proliferacije osteoblastov, neposredno citostatično in pro-apoptotično aktivnost pri tumorskih celicah, sinergističen citostatični učinek z drugimi zdravili proti raku, anti-adhezijsko in anti-invazijsko aktivnost.

Rezultati kliničnih preskušanj v preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti

V prvi randomizirani, dvojno slepi raziskavi, kontrolirani s placebom, so primerjali zoledronsko kislino 4 mg s placebom za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (SREs) pri bolnikih z rakom prostate. Zoledronska kislina 4 mg je značilno (signifikantno) zmanjšala delež bolnikov, ki so doživeli vsaj po en z okostjem povezan dogodek (SRE), odložila mediano časa nastopa prvega z okostjem povezanega dogodka (SRE) za > 5 mesecev in zmanjšala letno incidenco dogodkov na bolnika – stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala za 36 % zmanjšano tveganje za razvoj z okostjem povezanih dogodkov (SREs) v skupini, ki je prejemala zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi s placebom. Bolniki, ki so prejemali zoledronsko kislino 4 mg, so poročali o manjšem povečanju bolečine, kot bolniki, ki so prejemali placebo, razlika pa je postala značilna v 3., 9., 21. in 24 mesecu. Manj bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino 4 mg, je imelo patološke zlome. Učinki zdravljenja so bili manj izraziti pri bolnikih z blastnimi lezijami. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 3.

V drugi raziskavi, v katero so bili vključeni čvrsti tumorji, razen raka dojke in prostate, je zoledronska kislina 4 mg pomembno zmanjšala delež bolnikov, ki so doživeli z okostjem povezani dogodek (SRE), podaljšala mediano časa do prvega z okostjem povezanega dogodka (SRE) za > 2 meseca in zmanjšala stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala za 30,7 % zmanjšano tveganje za razvoj z okostjem povezanih dogodkov (SRE) v skupini, ki je prejemala zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi s placebom. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 4.

Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom prostate, ki so prejemali hormonsko zdravljenje)

 

Katerikoli SRE (+TIH)

Zlomi*

 

Zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

 

kislina

 

kislina

 

kislina

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

delež bolnikov

s SRE (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,028

 

0,052

 

0,119

 

 

 

 

 

 

 

 

mediana časa

NR

NR

NR

do SRE

 

 

 

 

 

 

(dnevi)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,009

 

0,020

 

0,055

 

 

 

 

 

 

 

 

stopnja

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

obolevnosti

 

 

 

 

 

 

skeleta

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,005

 

0,023

 

0,060

 

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšanje

-

NA

NA

NA

NA

tveganja za

 

 

 

 

 

 

pojav

 

 

 

 

 

 

večkratnih

 

 

 

 

 

 

dogodkov**

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,002

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome

**velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka med preskušanjem

NR ni bil dosežen

NA ne velja za ta primer

Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti (čvrsti tumorji, razen raka dojke in prostate)

 

Katerikoli SRE (+TIH)

Zlomi*

 

Zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

 

kislina

 

kislina

 

kislina

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

n

 

 

 

 

 

 

 

delež bolnikov

s SRE (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,039

 

0,064

 

0,173

 

 

 

 

 

 

 

 

mediana časa

NR

NR

do SRE

 

 

 

 

 

 

(dnevi)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,009

 

0,020

 

0,079

 

 

 

 

 

 

 

 

stopnja

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

obolevnosti

 

 

 

 

 

 

skeleta

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,012

 

0,066

 

0,099

 

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšanje

30,7

-

NA

NA

NA

NA

tveganja za

 

 

 

 

 

 

pojav

 

 

 

 

 

 

večkratnih

 

 

 

 

 

 

dogodkov**

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,003

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome

**velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka med preskušanjem

NR ni bil dosežen

NA ne velja za ta primer

V tretjem randomiziranem, dvojno slepem preskušanju faze III so pri bolnicah/bolnikih z multiplim mielomom ali rakom dojke z vsaj po eno lezijo v kosteh primerjali zoledronsko kislino 4 mg in 90 mg pamidronata vsake 3 do 4 tedne. Rezultati so dokazali, da je zoledronska kislina 4 mg pokazala učinkovitost za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (SRE), ki je bila primerljiva z učinkovitostjo 90 mg pamidronata. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala pomembno zmanjšanje tveganja za 16 % pri bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali pamidronat. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 5.

Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti (bolnice/bolniki z rakom dojke in multiplim mielomom)

 

Katerikoli SRE (+TIH)

Zlomi*

 

Zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronska

Pam 90 mg

zoledronska

Pam 90 mg

zoledronska

Pam 90 mg

 

kislina

 

kislina

 

kislina

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

n

 

 

 

 

 

 

 

delež bolnikov

s SRE (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,198

 

0,653

 

0,037

 

 

 

 

 

 

 

 

mediana časa

NR

NR

NR

do SRE

 

 

 

 

 

 

(dnevi)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,151

 

0,672

 

0,026

 

 

 

 

 

 

 

 

stopnja

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

obolevnosti

 

 

 

 

 

 

skeleta

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,084

 

0,614

 

0,015

 

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšanje

-

NA

NA

NA

NA

tveganja za

 

 

 

 

 

 

pojav

 

 

 

 

 

 

večkratnih

 

 

 

 

 

 

dogodkov**

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,030

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome

**velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka med preskušanjem

NR ni bil dosežen

NA ne velja za ta primer

Zoledronsko kislino 4 mg so proučevali tudi v dvojno slepem, randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju pri 228 bolnicah z dokazanimi kostnimi zasevki raka dojke, da bi ocenili učinek 4 mg zoledronske kisline na razmerje pogostnosti z okostjem povezanih dogodkov (SRE), izračunano iz celotnega števila SRE dogodkov (brez hiperkalciemije; prilagojenega na predhodne zlome), deljenega s celotnim obdobjem tveganja. Bolnice so v obdobju enega leta prejemale bodisi 4 mg zoledronske kisline bodisi placebo vsake štiri tedne. V obe skupini, zdravljeni bodisi z zoledronsko kislino bodisi s placebom, so bile bolnice razporejene enakomerno.

Pogostnost SRE (dogodki/osebe-leta) je bila 0,628 z zoledronsko kislino in 1,096 s placebom. Delež bolnic z vsaj enim SRE (razen hiperkalciemije) je bil v skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino 29,8 % v primerjavi s skupino s placebom, kjer je bil 49,6 % (p = 0,003). V skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, mediana časa do pojava prvega SRE ob koncu študije še ni bila dosežena, bila je močno podaljšana v primerjavi s placebom (p = 0,007). Pri analizi večkratnih dogodkov se je

pokazalo, da je zoledronska kislina 4 mg zmanjšala tveganje za SRE za 41 % (razmerje tveganj = 0,59, p = 0,019) v primerjavi s placebom.

V skupine, zdravljeni z zoledronsko kislino, so v 4. tednu in vsako naslednjo časovno točko v študiji v primerjavi s placebom opazili statistično značilno izboljšanje rezultata bolečine (z uporabo vprašalnika

BPI (Brief Pain Inventory) (slika 1). Rezultat bolečine za zoledronsko kislino je bil dosledno pod izhodiščno vrednostjo, zmanjšanje bolečine pa je spremljal trend zmanjšanja analgetičnega seštevka.

Slika 1: Srednja sprememba od izhodišča po rezultatu BPI. Statistično značilne razlike so označene (*p < 0,05) za primerjavo med zdravljenji (4 mg zoledronska kislina v primerjavi s placebom)

Placebo

Zoledronska kislina

Srednja sprememba BPI od izhodišča

Čas v študiji (tedni)

Rezultati kliničnih preskušanj v zdravljenju tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH)

Klinične študije hiperkalciemije, povzročene s tumorjem (TIH), so pokazale, da je za učinek zoledronske kisline značilno znižanje serumskega kalcija in zmanjšanje izločanja kalcija z urinom. V študijah faze I za ugotavljanje odmerka pri bolnikih z blago do zmerno hiperkalciemijo, povzročeno s tumorjem (TIH), so bili testirani učinkoviti odmerki v razponu približno 1,2–2,5 mg.

Za oceno učinkov 4 mg zolendronske kisline v primerjavi s pamidronatom 90 mg so v vnaprej načrtovani analizi združili rezultate dveh ključnih multicentričnih raziskav pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH). Korigirani serumski kalcij se je hitreje normaliziral 4. dne (8 mg zoledronske kisline) in 7. dne (4 mg in 8 mg zoledronske kisline). Ugotovili so naslednje stopnje odzivnosti.

Preglednica 6: Delež bolnikov s popolnim odzivom po dnevih v združenih raziskavah tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH)

 

4. dan

Zoledronska kislina

45,3 % (p = 0,104)

4 mg (n = 86)

 

Zoledronska kislina

55,6 % (p = 0,021)*

8 mg (n = 90)

 

Pamidronat 90 mg

33,3%

(n = 99)

 

 

 

7. dan

10. dan

 

 

82,6 % (p = 0,005)*

88,4 % (p = 0,002)*

 

 

83,3 % (p = 0,010)*

86,7 % (p = 0,015)*

 

 

63,6%

69,7%

 

 

*vrednosti p v primerjavi s pamidronatom.

Mediana časa do normalne vrednosti kalcija je bila 4 dni. Mediana časa do ponovnega pojava bolezni (ponovno zvišanje za albumin korigiranega serumskega kalcija ≥ 2,9 mmol/l) je bila pri bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino, 30 do 40 dni, pri tistih, ki so bili zdravljeni s pamidronatom 90 mg, pa 17 dni (vrednosti p: 0,001 za 4 mg in 0,007 za 8 mg zoledronske kisline). Med obema odmerkoma zoledronske kisline ni bilo statistično značilnih razlik.

V kliničnih preskušanjih je bilo 69 bolnikov, pri katerih se je bolezen ponovno pojavila ali so bili odporni proti začetnemu zdravljenju (zoledronska kislina 4 mg, 8 mg ali pamidronat 90 mg), ponovno zdravljenih z 8 mg zoledronske kisline. Stopnja odzivnosti pri teh bolnikih je bila okrog 52 %. Ker so bili ti bolniki ponovno zdravljeni samo z odmerkom 8 mg, ni na voljo podatkov, ki bi omogočali primerjavo z odmerkom 4 mg zoledronske kisline.

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) je bil celotni varnostni profil v vseh treh zdravljenih skupinah (zoledronska kislina 4 in 8 mg in pamidronat 90 mg) podoben glede na vrste in izraženost.

Pediatrična populacija

Rezultati kliničnih preskušanj zdravljenja hude oblike osteogenesis imperfecta pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 leta do 17 let

Delovanje intravenske zoledronske kisline pri zdravljenju pediatričnih bolnikov (starih od 1 leta do 17 let) s hudo obliko osteogenesis imperfecta (tipov I, III in IV) so primerjali z intravenskim pamidronatom v eni mednarodni, multicentrični, randomizirani, odprti študiji s 74 oziroma 76 bolniki v vsaki od zdravljenih skupin. Obdobje zdravljenja v študiji je trajalo 12 mesecev, pred tem so imeli bolniki 4- do 9-tedensko obdobje presejanja (screening), v katerem so bolniki vsaj 2 tedna jemali vitamin D in nadomestke z elementarnim kalcijem. V kliničnem programu so bolniki v starosti od

1 leta do < 3 leta prejeli 0,025 mg/kg zoledronske kisline (do največ 0,35 mg v enkratnem odmerku) vsake 3 mesece, bolniki v starosti od 3 do 17 let pa so prejeli 0,05 mg/kg zoledronske kisline (do največ 0,83 mg v enkratnem odmerku) vsake 3 mesece. Pri otrocih, ki so zaključili enoletno zdravljenje z bodisi zoledronsko kislino ali s pamidronatom v osnovni študiji, so izvedli še podaljšanje študije, da bi dolgoročno preverili splošno varnost in varnost za ledvice pri odmerjanju zoledronske kisline enkrat ali dvakrat na leto v 12-mesečnem obdobju podaljšanja.

Primarni cilj opazovanja v študiji je bila odstotna sprememba mineralne gostote kosti ledvenega dela hrbtenice po 12 mesecih zdravljenja. Ocenjeni učinki zdravljenja na mineralno gostoto kosti so bili podobni pri obeh učinkovinah, vendar zasnova preskušanja ni bila dovolj robustna, da bi lahko potrdili ne-inferiorno učinkovitost zoledronske kisline. V študiji namreč niso mogli jasno potrditi učinkovitosti na pogostnost zlomov ali na bolečino. O zlomih dolgih kosti spodnjih okončin so pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta, ki so prejemali zoledronsko kislino, poročali v približno 24 % (zlom stegnenice) in v 14% (zlom golenice) v primerjavi z enakovrednimi bolniki, ki so prejemali pamidronat, pri katerih so o zlomu stegnenice poročali v 12 %, o zlomu golenice pa v 5 %: 43 % (32/74) v primerjavi z 41 % (31/76). Tveganje za zlom je težko pojasniti, saj na to vpliva dejstvo, da so zlomi pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta pogosti že zaradi osnovne bolezni.

Vrste neželenih dogodkov, ki so jih opažali v tej populaciji, so bile večinoma podobne tistim, ki so jih prej opažali pri odraslih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti (glejte poglavje 4.8). V preglednici 7 so prikazani neželeni učinki, razvrščeni po pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 7: Neželeni učinki, ki so jih opažali pri pediatričnih bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta1

Bolezni živčevja

 

Pogosti:

glavobol

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

Pogosti:

tahikardija

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

Pogosti:

nazofaringitis

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

bruhanje, navzea

 

 

 

 

Pogosti:

bolečine v trebuhu

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

Pogosti:

bolečine v okončinah, bolečine v sklepih, mišično-skeletne bolečine

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

 

Zelo pogosti:

pireksija, utrujenost

 

 

 

 

Pogosti:

reakcija akutne faze, bolečina

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

hipokalciemija

 

 

 

 

Pogosti:

hipofosfatemija

 

 

 

Neželene učinke s pogostnostjo < 5 % so ocenili z medicinskega vidika in pokazalo se je, da se ujemajo z že ugotovljenim varnostnim profilom zoledronske kisline (glejte poglavje 4.8)

Kaže, da je pri pediatričnih bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta uporaba zoledronske kisline povezana z večjim tveganjem za reakcijo akutne faze, hipokalciemijo in nepojasnjeno tahikardijo kot uporaba pamidronata, vendar se je z nadaljnjimi infuzijami ta razlika zmanjševala.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij referenčnega zdravila, ki vsebuje zoledronsko kislino za vse skupine pediatrične populacije glede zdravljenja tumorsko povzročene hiperkalciemije in preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Pri posameznih in večkratnih 5-minutnih in 15-minutnih infuzijah 2, 4, 8 in 16 mg zoledronske kisline pri 64 bolnikih z zasevki v kosteh so dobili spodnje farmakokinetične podatke, za katere so ugotovili, da so neodvisni od odmerka.

Po začetku infuzije zoledronske kisline so se plazemske koncentracije zoledronske kisline hitro zvišale, dosegle ob koncu obdobja infuzije vrh, ki mu je sledilo hitro znižanje na < 10 % najvišje koncentracije po 4 urah in na < 1 % najvišje koncentracije po 24 urah, čemur je sledilo dolgotrajno obdobje zelo nizkih koncentracij, ki pred drugo infuzijo zoledronske kisline na 28. dan niso presegle 0,1 % maksimalne koncentracije.

Intravensko dana zoledronska kislina se odstranjuje iz telesa s trifaznim procesom: hitro dvofazno izginotje iz sistemskega krvnega obtoka z razpolovnima časoma t½α 0,24 in t½β 1,87 ur, ki mu sledi dolga eliminacijska faza s terminalnim eliminacijskim razpolovnim časom t½γ 146 ur. Po več odmerkih, danih vsakih 28 dni, se zolendronska kislina ni kopičila v plazmi. Zoledronska kislina se ne presnavlja in se izloča nespremenjena skozi ledvice. V prvih 24 urah se izloči v urin 39 ± 16 % danega odmerka, preostanek pa se predvsem veže v kostno tkivo. Iz kostnega tkiva se zelo počasi sprošča nazaj v sistemski krvni obtok in se odstranjuje iz telesa skozi ledvice. Skupni telesni očistek je 5,04 ± 2,5 l/h, je neodvisen od odmerka in nanj ne vplivajo spol, starost, rasa in telesna masa. Podaljšanje časa infundiranja s 5 na 15 minut je povzročilo 30-odstotno znižanje koncentracije zoledronske kisline ob koncu infuzije, ni pa vplivalo na površino pod krivuljo plazemske koncentracije proti času.

Variabilnost farmakokinetičnih parametrov zoledronske kisline med posameznimi bolniki je bila velika, podobno kot pri drugih difosfonatih.

O zoledronski kislini pri bolnikih s hiperkalciemijo ali pri bolnikih z insuficienco jeter ni farmakokinetičnih podatkov. Zoledronska kislina in vitro ne zavira humanih encimov s P450, ne kaže biotransformacije, v raziskavah na živalih pa so iz blata prestregli < 3 % danega odmerka, kar kaže, da funkcija jeter nima pomembne vloge v farmakokinetiki zoledronske kisline.

Ledvični očistek zoledronske kisline je bil postavljen v soodnosnost z očistkom kreatinina, ledvični očistek je predstavljal 75 ± 33 % očistka kreatinina, ki je pri 64 proučevanih bolnikih z rakom kazal povprečje 84 ± 29 ml/min (razpon od 22 do 143 ml/min). Analize na populaciji so pokazale, da bi bil pri bolniku z očistkom kreatinina 20 ml/min (težka ledvična okvara) ali 50 ml/min (zmerna okvara) ustrezni napovedani očistek zoledronske kisline 37 % oziroma 72 % tistega pri bolniku, ki bi imel očistek kreatinina 84 ml/min. Pri bolnikih s težko ledvično insuficienco (očistek kreatinina < 30 ml/min) so na voljo le omejeni farmakokinetični podatki).

V študiji in vitro je imela zoledronska kislina nizko afiniteto za celične sestavine humane krvi, pri čemer je znašala povprečna vrednost razmerja med koncentracijo v krvi in koncentracijo v plazmi 0,59 v razponu koncentracij od 30 ng/ml do 5.000 ng/ml. Vezava na beljakovine v plazmi je majhna, tako da nevezana frakcija predstavlja od 60 % pri koncentraciji zoledronske kisline 2 ng/ml do 77 % pri koncentraciji 2.000 ng/ml..

Posebne populacije

Pediatrični bolniki

Majhno število podatkov o farmakokinetiki pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta kaže, da so farmakokinetične lastnosti zoledronske kisline pri otrocih v starosti od 3 do 17 let podobne tistim pri odraslih pri enakovredni ravni odmerjanja v mg/kg. Kaže, da starost, telesna masa, spol in očistek kreatinina ne vplivajo na sistemsko izpostavljenost zoledronski kislini.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Akutna toksičnost

Največji neletalni posamezni intravenski odmerek je bil 10 mg/kg telesne mase pri miših in 0,6 mg/kg pri podganah.

Subkronična in kronična toksičnost

Zoledronsko kislino, dano subkutano, so dobro prenašale podgane, intravensko dano pa psi, v odmerkih do 0,02 mg/kg na dan 4 tedne dolgo. Podgane so dobro prenašale tudi do 52-tedensko subkutano dajanje po 0,001 mg/kg/dan, psi pa enako dolgo intravensko dajanje po 0,005 mg/kg enkrat na 2–3 dni.

Najpogostejša ugotovitev v študijah večkratnih odmerkov je bilo zvečanje primarne spongiozne kostne substance v metafizah dolgih kosti pri rastočih živalih pri skoraj vseh odmerkih; ta ugotovitev odseva farmakološki antiresorpcijski učinek zdravila.

Varno območje, glede na učinke na ledvici, je bilo v dolgoročnih študijah večkratnih parenteralnih odmerkov na živalih ozko, vendar kumulativne koncentracije brez neželenih učinkov (NOAEL) pri enkratnih odmerkih (1,6 mg/kg) in pri do en mesec trajajočih študijah večkratnih odmerkov (0,06- 0,6 mg/kg/dan) niso kazale na učinke na ledvici v odmerkih, ki so bili enakovredni največjemu nameravanemu človeškemu terapevtskemu odmerku ali ki so le-tega presegali. Dolgoročnejše večkratno dajanje v odmerkih okrog največjega nameravanega humanega terapevtskega odmerka

zoledronske kisline je povzročilo toksične učinke v drugih organih z gastrointestinalnim traktom, jetri, vranico in pljuči vred, in na mestih intravenskega injiciranja.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Zoledronska kislina je bila teratogena pri podganah pri subkutanih odmerkih ≥ 0,2 mg/kg. Čeprav pri kuncu niso opazili teratogenosti ali fetotoksičnosti, je bila ugotovljena toksičnost za mater. Pri najmanjšem odmerku, preskušenem pri podganah (0,01 mg/kg telesne mase), so opažali distocijo.

Mutagenost in kancerogeni potencial

V opravljenih testih mutagenosti zoledronska kislina ni bila mutagena, testiranje kancerogenosti pa ni dalo nikakršnih dokazov o kancerogenem potencialu.

6 FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

manitol

natrijev citrat

natrijev klorid

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zdravilo ne sme priti v stik z raztopinami, ki vsebujejo kalcij. Tega zdravila ne smemo mešati ali dajati intravensko skupaj z drugimi zdravili po isti infuzijski cevki.

6.3Rok uporabnosti

Neodprta vreča: 2 leti

Po prvem odprtju: Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ga uporabnik ne uporabi takoj, je sam odgovoren za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo. Čas shranjevanja naj praviloma ne presega 24 ur pri 2°C – 8°C. Če je raztopina zdravila ohlajena, pustite, da se pred uporabo segreje na sobno temperaturo.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

100 ml polipropilenske vreče s polipropilenskim odtržnim vhodom, na katerem je pokrov, z zunanjo ovojnino z poliestra/polipropilena

Velikost pakiranja

Zdravilo Zoledronska kislina Hospira je na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo 1 vrečo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pri pripravljanju infuzije je treba uporabljati aseptične tehnike. Samo za enkratno uporabo. Uporabiti smete samo bistro raztopino brez delcev in nespremenjene barve.

Zdravstvenemu osebju se odsvetuje odstranjevanje zdravila Zoledronska kislina Hospira prek gospodinjskega kanalizacijskega sistema.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velika Britanija

8 ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/800/003

9 DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

19. november 2012

10 DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

1 IME ZDRAVILA

Zoledronska kislina Hospira 5 mg/100 ml raztopina za infundiranje

2 KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena vreča s 100 ml raztopine vsebuje 5 mg zoledronske kisline (v obliki monohidrata).

En ml raztopine vsebuje 0,05 mg zoledronske kisline (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3 FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za infundiranje

bistra in brezbarvna raztopina

4 KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje Pagetove bolezni kosti pri odraslih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Preden bolniki dobijo zdravilo Zoledronska kislina Hospira, morajo biti primerno hidrirani. To je posebno pomembno za starejše in za bolnike, ki jemljejo tudi diuretike.

Skupaj z dajanjem zdravila Zoledronska kislina Hospira se priporoča zadostno uživanje kalcija in vitamina D.

Za zdravljenje Pagetove bolezni smejo zoledronsko kislino predpisovati samo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem Pagetove bolezni kosti. Priporočeni odmerek je ena intravenska infuzija s 5 mg zoledronske kisline. Pri bolnikih s Pagetovo boleznijo je zelo priporočeno zadostno dodajanje kalcija, ki ustreza vsaj 500 mg elementarnega kalcija, in sicer dvakrat na dan vsaj 10 dni po uporabi zdravila Zoledronska kislina Hospira (glejte poglavje 4.4).

Ponovno zdravljenje Pagetove bolezni: Po začetnem zdravljenju Pagetove bolezni z zoledronsko kislino so pri bolnikih, ki se odzovejo na zdravljenje, opazili dolgotrajne remisije. Ponovno zdravljenje sestavlja dodatno intravensko infundiranje 5 mg zoledronske kisline po enoletnem ali daljšem intervalu od začetnega zdravljenja pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila. Podatki o ponovnem zdravljenju Pagetove bolezni so omejeni (glejte poglavje 5.1).

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z ledvično okvaro

Zoledronska kislina je kontraindicirana pri bolnikih z očistkom kreatinina < 35 ml/min (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Za bolnike z očistkom kreatinina ≥ 35 ml/min ni potrebno prilagajanje odmerjanja.

Bolniki z jetrno okvaro

Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Starejši ljudje (≥ 65 let)

Prilagajanje odmerjanja ni potrebno, ker so vrednosti biološke uporabnosti, porazdelitve in izločanja iz telesa pri starejših bolnikih in mlajših preiskovancih podobne.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zoledronske kisline pri otrocih in mladostnikih do 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

intravenska uporaba

Zdravilo Zoledronska kislina Hospira (5 mg v 100 ml raztopine, pripravljene za infuzijo) se aplicira prek infuzijskega sistema in sicer s stalno hitrostjo infundiranja. Čas infundiranja ne sme biti krajši od 15 minut. Za informacije o infundiranju zdravila Zoledronska kislina Hospira glejte poglavje 6.6.

Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Zoledronska kislina Hospira, je treba izročiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

4.3Kontraindikacije

-Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, katerega od difosfonatov ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

-Bolniki s hipokalciemijo (glejte poglavje 4.4).

-Huda okvara ledvic z očistkom kreatinina < 35 ml/min (glejte poglavje 4.4).

-Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Ledvična funkcija

Uporaba zdravila Zoledronska kislina Hospira pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 35 ml/min) je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za odpoved pri tej populaciji.

Po dajanju zoledronske kisline so opažali okvare ledvic (glejte poglavje 4.8), zlasti pri bolnikih s predhodno ledvično disfunkcijo ali z drugimi dejavniki tveganja, kar vključuje višjo starost bolnika, sočasno uporabo nefrotoksičnih zdravil, diuretičnega zdravljenja (glejte poglavje 4.5) ali dehidracijo po dajanju zoledronske kisline. Okvaro ledvic so pri bolnikih opažali po prejemu enkratnega odmerka. Pri bolnikih s predhodno okvaro ledvic ali s katerim od zgoraj navedenih dejavnikov tveganja je redko prišlo do ledvične odpovedi, zaradi katere bi bila potrebna dializa ali bi se končala s smrtjo.

Da bi zmanjšali tveganje za neželene učinke na ledvice je treba upoštevati naslednje previdnostne ukrepe:

Pred vsakim odmerjanjem zoledronske kisline je treba izračunati očistek kreatinina glede na dejansko telesno maso po Cockcroft-Gaultovi formuli.

Pri bolnikih s predhodno zmanjšanim delovanjem ledvic je lahko prehodno zvišanje koncentracije kreatinina v serumu bolj izrazito.

Pri bolnikih s povečanim tveganjem je treba razmisliti o spremljanju koncentracije kreatinina v serumu.

Pri sočasni uporabi zoledronske kisline z drugimi zdravili, ki lahko vplivajo na delovanje ledvic, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Pred dajanjem zoledronske kisline morajo biti bolniki, zlasti starejši in tisti, ki jemljejo diuretike, primerno hidrirani.

Posamezen odmerek zoledronske kisline ne sme presegati 5 mg, infuzija pa mora trajati najmanj 15 minut (glejte poglavje 4.2).

Hipokalciemija

Že obstoječo hipokalciemijo je treba zdraviti z zadostnim vnosom kalcija in vitamina D še pred uvedbo zdravljenja z zoledronsko kislino (glejte poglavje 4.3). Učinkovito je treba zdraviti tudi druge motnje presnove elektrolitov (kot sta zmanjšano delovanje ostanka obščitnice in okvarjena absorpcija kalcija v črevesju). Zdravniki naj pretehtajo potrebo po kliničnem spremljanju teh bolnikov.

Povečana kostna premena je značilnost Pagetove bolezni kosti. Zaradi hitrega začetka delovanja zoledronske kisline na kostno premeno se utegne razviti prehodna hipokalciemija, ki je včasih simptomatska in ki je navadno najbolj izražena v prvih 10 dneh po infuziji zoledronske kisline (glejte poglavje 4.8).

Skupaj z dajanjem zoledronske kisline je priporočljivo zadostno uživanje kalcija in vitamina D. Poleg tega je pri bolnikih s Pagetovo boleznijo zelo priporočljivo zagotoviti zadostno dodajanje kalcija, ki ustreza vsaj 500 mg elementarnega kalcija, dvakrat na dan vsaj 10 dni po uporabi zoledronske kisline (glejte poglavje 4.2). Bolnike je treba poučiti o simptomih hipokalciemije in jim med obdobjem tveganja nuditi ustrezno klinično spremljanje. Bolnikom s Pagetovo boleznijo je priporočljivo izmeriti vrednost kalcija v serumu pred infuzijo zoledronske kisline.

Pri bolnikih, ki jemljejo difosfonate, vključno zoledronsko kislino, so redko poročali o hudih bolečinah v kosteh, sklepih in/ali mišicah, ki so bolnike občasno onesposobile (glejte poglavje 4.8).

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljusti so poročali pri bolnikih, ki so zaradi osteoporoze prejemali zoledronsko kislino po začetku trženja zdravila (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi poškodbami mehkih tkiv v ustih je treba začetek zdravljenja oziroma ponovno aplikacijo zdravila odložiti. Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Hospira priporočeno opraviti zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri vsakem posameznem bolniku.

Za oceno tveganja za razvoj osteonekroze čeljusti pri bolniku je treba upoštevati naslednje dejavnike:

-moč delovanja zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (tveganje je večje pri močnejših zdravilih), način vnosa (tveganje je večje pri parenteralnem vnosu) in kumulativni odmerek danih zaviralcev resorpcije kosti;

-sočasna prisotnost raka ali drugih bolezni (na primer anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje;

-sočasno zdravljenje: kortikosteroidi, kemoterapija, zaviralci angiogeneze, obsevanje glave in vratu;

-slaba ustna higiena, parodontalna bolezen, slabo prileganje zobne proteze, bolezen zob v anamnezi, invazivni zobozdravstveni posegi, na primer ekstrakcija zoba.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj v času zdravljenja z zoledronsko kislino skrbijo za dobro ustno

higieno in redno hodijo na preglede k zobozdravniku, v primeru simptomov v ustni votlini, kot so majavost zob, bolečine, otekline, slabo celjenje ustnih razjed ali vnetje, pa naj takoj obvestijo zdravnika. Med zdravljenjem je potrebna previdnost pri izvajanju invazivnih zobozdravstvenih posegov, povsem pa se jim je treba izogniti v času blizu termina odmerjanja zoledronske kisline.

Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljusti, morata načrt zdravljenja v tesnem sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteonekroze čeljusti. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zoledronsko kislino, dokler se stanje ne izboljša in dokler se ne zmanjša vpliv vpletenih dejavnikov tveganja, če je to mogoče doseči.

Osteonekroza zunanjega slušnega kanala

Pri zdravljenju z bisfosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala, večinoma pri dolgoročnem zdravljenju. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba in poškodba. Možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je treba upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo bisfosfonate in pri katerih se pojavljajo simptomi bolezni ušesa, vključno s kroničnimi vnetji ušesa.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjerkoli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Ti zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršne koli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Splošno

Incidenco simptomov po odmerjanju, ki nastopijo v prvih treh dneh po aplikaciji zoledronske kisline, je mogoče znižati z jemanjem paracetamola ali ibuprofena kmalu po aplikaciji zoledronske kisline.

Obstajajo druga zdravila, ki vsebujejo zdravilno učinkovino zoledronska kislina in se uporabljajo za onkološke indikacije. Bolniki, ki prejemajo zdravilo Zoledronska kislina Hospira, ne smejo sočasno prejemati teh zdravil ali katerih koli drugih difosfonatov, saj skupni učinki navedenih učinkovin niso znani.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili niso izvedli. Zoledronska kislina se sistemsko ne presnavlja ter in vitro ne vpliva na encime citokroma P450 pri človeku (glejte poglavje 5.2). Zoledronska kislina se ne veže v veliki meri na beljakovine v plazmi (vezana je približno v 43 - 55 %) zato interakcije, ki bi bile posledica izrinjanja zdravil, pretežno vezanih na beljakovine, niso verjetne.

Zoledronska kislina se izloča iz telesa skozi ledvice. Kadar uporabljamo zoledronsko kislino skupaj z zdravili, ki lahko znatno vplivajo na delovanje ledvic (npr. z aminoglikozidi ali diuretiki, ki lahko povzročijo dehidracijo), je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih z okvaro ledvic lahko pride do povečane sistemske izpostavljenosti sočasnim zdravilom, ki se izločajo predvsem preko ledvic.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Uporaba zdravila Zoledronska kislina Hospira v nosečnosti je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Ni zadostnih podatkov o uporabi zoledronske kisline pri nosečnicah. Študije z zoledronsko kislino pri živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja, med drugim tudi malformacije (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Dojenje

Uporaba zdravila Zoledronska kislina Hospira v času dojenja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Ni znano, ali se zoledronska kislina izloča v materino mleko pri ljudeh.

Ženske v rodni dobi

Uporaba zoledronske kisline ni priporočena pri ženskah v rodni dobi.

Plodnost

Možne neželene učinke zoledronske kisline na plodnost generacije staršev in prve generacije potomcev so ocenjevali na podganah. Prišlo je do poudarjenega farmakološkega delovanja, domnevno zaradi zaviranja mobilizacije kalcija v kosteh, ki je v obdobju okrog poroda povzročalo hipokalciemijo, kar je značilno za celotno skupino difosfonatov, distocijo in predčasno prekinitev študije. Na podlagi teh rezultatov ni mogoče določiti dejanskega vpliva zoledronske kisline na plodnost pri ljudeh.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Zoledronska kislina Hospira nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Neželeni učinki, kot je na primer omotičnost, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, vendar študij o takem vplivu zoledronske kisline niso izvedli.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Deleži vseh bolnikov, pri katerih je prišlo do neželenih učinkov, so bili po prvi infuziji 44,7 %, po drugi infuziji 16,7 %, po tretji infuziji pa 10,2 %. Po prvi infuziji so bile incidence posameznih neželenih učinkov naslednje: zvišana telesna temperatura (17,1 %), mialgija (7,8 %), gripi podobni simptomi (6,7 %), artralgija (4,8 %) in glavobol (5,1 %). Incidenca teh učinkov je izrazito upadla pri naslednjih letnih odmerjanjih zoledronske kisline. Večina teh učinkov je nastopila v prvih treh dneh po aplikaciji zoledronske kisline. Večina teh učinkov je bila blagih do zmernih, izzveneli so v treh dneh po nastopu. V manjši študiji, v kateri so uporabljali profilakso proti neželenim učinkom, so bili deleži vseh bolnikov, pri katerih je prišlo do neželenih učinkov, nižji, in sicer po prvi infuziji 19,5 %, po drugi infuziji 10,4 %, po tretji infuziji pa 10,7%.

V študiji HORIZON – študiji pomembnih zlomov (Pivotal Fracture Trial [PFT], glejte poglavje 5.1) je bila skupna incidenca atrijske fibrilacije pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino, 2,5 % (pri 96 od 3.862 bolnikov), pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 1,9 % (pri 75 od 3.852 bolnikov. Delež atrijske fibrilacije, ki so jo opredelili kot resen neželen dogodek, je bil pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino, višji (1,3 %) (pri 51 od 3.862 bolnikov) v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (0,6 %) (pri 22 od 3.852 bolnikov). Mehanizem, na katerem temelji višja incidence atrijske fibrilacije, ni znan. V študijah osteoporoze (v PFT, v študiji HORIZON – študiji ponovnih

zlomov (Recurrent Fracture Trial [RFT]) sta bili združeni incidenci atrijske fibrilacije primerljivi med zoledronsko kislino (2,6 %) in placebom (2,1 %). Združeni incidenci atrijske fibrilacije, ki so jo opredelili kot resen neželen dogodek, sta bili 1,3 % pri zoledronski kislini in 0,8 % pri placebu.

Tabelaričen prikaz neželenih učinkov

Neželeni učinki v preglednici 1 so razvrščeni po dogovoru MedDRA po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1

Infekcijske in parazitske bolezni

občasni

gripa, nazofagitis

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

občasni

anemija

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

pogostnost

preobčutljivostne reakcije, vključno z

 

neznana*

redkimi primeri bronhokonstrikcije,

 

 

urtikarije in angioedema in z zelo redkimi

 

 

primeri anafilaktične reakcije/šoka

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

pogosti

hipokalciemija*

 

 

 

 

občasni

anoreksija, zmanjšan apetit

 

 

 

Psihiatrične motnje

občasni

nespečnost

 

 

 

Bolezni živčevja

pogosti

glavobol, omotica

 

 

 

 

občasni

letargija, parestezija, somnolenca, tremor,

 

 

sinkopa, motnje okušanja

 

 

 

Očesne bolezni

pogosti

očesna hiperemija

 

 

 

 

občasni

konjunktivitis, bolečina v očesu

 

 

 

 

redki

uveitis, episkleritis, iritis

 

 

 

 

pogostnost

vnetje beločnice in orbite

 

neznana*

 

 

 

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami

občasni

vrtoglavica

labirinta

 

 

 

 

 

 

zelo redki

osteonekroza zunanjega slušnega kanala

 

 

(neželeni učinek skupine bisfosfonatov)

 

 

 

Srčne bolezni

pogosti

atrijska fibrilacija

 

 

 

 

občasni

palpitacije

 

 

 

Žilne bolezni

občasni

hipertenzija, navali rdečice

 

 

 

 

pogostnost

hipotenzija (pri nekaterih od the bolnikov

 

neznana*

so bili že prej prisotni dejavniki tveganja)

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

občasni

kašelj, dispneja

mediastinalnega prostora

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

pogosti

navzea, bruhanje, driska

 

 

 

 

občasni

dispepsija, bolečine v zgornjem delu

 

 

trebuha, bolečine v trebuhu,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolezen,

 

 

obstipacija, suha usta, vnetje požiralnika,

 

 

zobobol, gastritis#

Bolezni kože in podkožja

občasni

izpuščaj, čezmerno znojenje, srbenje, eritem

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in

pogosti

mialgija, artralgija, bolečine v kosteh,

vezivnega tkiva

 

bolečine v hrbtu, bolečine v okončinah

 

 

 

 

občasni

bolečina v vratu, mišičnoskeletna okorelost,

 

 

otekanje sklepov, mišični spazmi, bolečine

 

 

v rami, mišičnoskeletna bolečina v prsnem

 

 

košu, mišičnoskeletna bolečina, okorelost

 

 

sklepov, artritis, šibkost mišic

 

redki

atipični subtrohanterni zlomi stegnenice in

 

 

zlomi diafize stegnenice† (za difosfonate

 

 

značilen neželeni učinek)

 

 

 

 

pogostnost

osteonekroza čeljustnice (glejte poglavji 4.4

 

neznana*

in 4.8 Učinki po skupinah)

 

 

 

Bolezni sečil

občasni

zvišana vrednost kreatinina v krvi,

 

 

polakisurija, proteinurija

 

pogostnost

Okvara ledvic. pri bolnikih s predhodno

 

neznana*

ledvično disfunkcijo ali z drugimi dejavniki

 

 

tveganja, kot so višja starost bolnika,

 

 

sočasna uporaba nefrotoksičnih zdravil,

 

 

diuretičnega zdravljenja ali dehidracija v

 

 

času po infuziji, so poročali o redkih

 

 

primerih odpovedi ledvic, pri kateri je

 

 

potrebna dializa, in redkih primerih s

 

 

smrtnim izidom (glejte poglavji 4.4 in 4.8

 

 

odstavek Učinki po skupinah)

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu

zelo pogosti

povišana telesna temperatura

aplikacije

 

 

pogosti

gripi podobni simptomi, mrzlica, utrujenost,

 

 

 

astenija, bolečine, splošno, slabo počutje,

 

 

reakcija na mestu injiciranja

 

 

 

 

občasni

periferni edemi, žeja, reakcija akutne faze

 

 

vnetja, nekardiogena bolečina v prsnem

 

 

košu

 

 

 

 

pogostnost

dehidracija zaradi simptomov po

 

neznana*

odmerjanju, kot so zvišana telesna

 

 

temperatura, bruhanje in driska

 

 

 

Preiskave

pogosti

zvišana vrednost C-reaktivnega proteina

 

 

 

 

občasni

znižana vrednost kalcija v krvi

 

 

 

# pri bolnikih, ki so sočasno jemali glukokortikoide. * pogosto samo pri Pagetovi bolezni.

** na podlagi postmarketinških poročil; pogostnostni ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov.

† ugotovljeno z izkušnjami v obdobju po prihodu zdravila na trg.

Opis izbranih neželenih učinkov

Učinki po skupinah:

Okvara ledvic

Zoledronsko kislino povezujejo z okvaro ledvic ki se kaže kot poslabšanje delovanja ledvic (zvišanje vrednosti kreatinina v serumu) in v redkih primerih z akutno odpovedjo ledvic. Po uporabi zoledronske kisline so opazili okvaro ledvic, posebno pri bolnikih s predhodno ledvično disfunkcijo ali z dodatnimi dejavniki tveganja (npr. višja starost bolnika, onkološki bolniki s kemoterapijo, spremljajoča nefrotoksična zdravila, spremljajoče diuretično zdravljenje, huda dehidracija). Večina teh bolnikov je prejemala odmerek 4 mg vsake 3-4 tedne, težave pa so opažali tudi pri bolnikih po enem samem odmerku.

V kliničnih preskušanjih pri osteoporozi sta bili v treh letih sprememba očistka kreatinina (ki so jo merili enkrat letno pred odmerjanjem) in incidenca odpovedi ter okvare ledvic primerljivi med skupinama z zoledronsko kislino in s placebom. V prvih 10 dneh po odmerjanju je prišlo do prehodnega zvišanja vrednosti kreatinina v serumu pri 1,8 % bolnikov v skupini z zoledronsko kislino v primerjavi z 0,8 % bolnikov v skupini s placebom.

Hipokalciemija

V kliničnih preskušanjih pri osteoporozi je pri 0,2 % bolnikov prišlo do opaznega znižanja koncentracij kalcija v serumu (manj kot 1,87 mmol/l) po aplikaciji zoledronske kisline. Simptomatskih primerov hipokalciemije niso opažali.

V preskušanjih zdravljenja Pagetove bolezni so opažali simptomatsko hipokalciemijo pri približno 1 % bolnikov, pri katerih je tudi izzvenela.

Na podlagi laboratorijskih preiskav so ugotovili, da je do prehodnega asimptomatskega znižanja koncentracij kalcija pod okvir normalnih referenčnih vrednosti (pod 2,10 mmol/l) prišlo pri 2,3 % bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino v obsežnem kliničnem preskušanju, v primerjavi z 21 % pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino v preskušanjih zdravljenja Pagetove bolezni. Pogostnost hipokalciemije je bila pri nadaljnjih infuzijah precej nižja.

V preskušanju zdravljenja postmenopavzalne osteoporoze, v preskušanju preventive kliničnih zlomov po zlomu kolka in v preskušanjih zdravljenja Pagetove bolezni so vsi bolniki prejemali ustrezne dodatke vitamina D in kalcija (glejte tudi poglavje 4.2). V preskušanju za preprečevanje kliničnih zlomov po nedavnem zlomu kolka so ravni vitamina D rutinsko merili, vendar je večina bolnikov prejela začetni odmerek vitamina D pred dajanjem zoledronske kisline (glejte poglavje 4.2).

Lokalne reakcije

V obsežnem kliničnem preskušanju so po odmerjanju zoledronske kisline poročali o lokalnih reakcijah, kot so rdečina, oteklina in/ali bolečina (0,7 %).

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljusti so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, vključno z zoledronsko kislino (glejte poglavje 4.4). V obsežnem kliničnem preskušanju s 7.736 bolniki so o osteonekrozi čeljusti poročali pri enem bolniku, ki je prejemal zoledronsko kislino, in pri enem bolniku, ki je prejemal placebo. O osteonekrozi čeljusti so poročali tudi v okviru uporabe v času trženja zoledronske kisline.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Klinične izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem so omejene. Bolnike, ki so dobili večje odmerke od priporočenih, je treba skrbno spremljati. Klinično pomembno hipokalciemijo, ki je posledica prevelikega odmerka, lahko odpravimo z dodatkom peroralnega kalcija ali intravensko infuzijo kalcijevega glukonata ali z obema.

5 FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni kosti, difosfonati, oznaka ATC: M05BA08

Mehanizem delovanja

Zoledronska kislina spada v skupino difosfonatov, ki vsebujejo dušik, in deluje primarno na kost. Je zaviralec resorpcije kosti, ki jo povzročajo osteoklasti.

Farmakodinamični učinki

Difosfonati delujejo selektivno na kosti zaradi svoje velike afinitete do mineralizirane kosti.

Najbolj pomemebno molekularno ciljno mesto zoledronske kisline v osteoklastu je encim farnezil pirofosfat-sintaza. Dolgotrajno delovanje zoledronske kisline je mogoče pripisati veliki vezavni afiniteti do aktivnega mesta na farnezil pirofosfat-sintazi in močni vezavni afiniteti do kostnih mineralov.

Klinična učinkovitost pri zdravljenju Pagetove bolezni kosti

Zoledronsko kislino so proučevali pri bolnicah in bolnikih, starejših od 30 let, z rentgenološko potrjeno primarno blago do zmerno Pagetovo boleznijo kosti (mediana aktivnost alkalne fosfataze v serumu je bila 2,6 do 3-krat večja od zgornje meje starostno specifičnega normalnega referenčnega območja v času vstopa v študijo).

V dveh 6–mesečnih primerjalnih preskusih se je ena infuzija 5 mg zoledronske kisline izkazala za bolj učinkovito kot dvomesečna uporaba 30 mg risedronata na dan. Po 6 mesecih je zoledronska kislina pokazala 96-odstotno (169/176) oziroma 89-odstotno odzivnost (156/176) oziroma pogostost normalizacije vrednosti serumske alkalne fosfataze (SAP) v primerjavi s 74 % (127/171) oziroma

58 % (99/171) pri risedronatu (v vseh primerih p < 0,001).

V združenih rezultatih so po 6 mesecih za zoledronsko kislino in risedronat ugotovili podobno zmanjšanje rezultatov ugotavljanja intenzivnosti bolečine in njenega oviranja vsakdanjih aktivnosti glede na izhodišče.

Bolniki, ki so se odzvali na zdravljenje v 6-mesečni osnovni študiji, so veljali za primerne za podaljšano spremljanje. Od 153 bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino, in 115 bolnikov, zdravljenih z risedronatom, ki so bili vključeni v študijo podaljšanega opazovanja, je bil po povprečnem trajanju spremljanja 3,8 let od časa odmerjanja delež bolnikov, ki so zaključili svoje sodelovanje v podaljšanem obdobju opazovanja, ker so potrebovali ponovno zdravljenje (po presoji zdravnika), večji v skupini bolnikov, ki so prejemali risedronat, (48 bolnikov oziroma 41,7 %) kot v skupini bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino (11 bolnikov oziroma 7,2 %). Povprečen čas od začetnega zdravljenja do prekinitve sodelovanja v podaljšanem obdobju opazovanja zaradi potrebe po

ponovnem zdravljenju Pagetove bolezni je bil daljši pri uporabi zoledronske kisline (7,7 let) kot pri uporabi risedronata (5,1 let).

Šest bolnikov, pri katerih je prišlo do terapevtskega odziva 6 mesecev po zdravljenju z zoledronsko kislino, kasneje v obdobju podaljšanega spremljanja pa do recidiva bolezni, je ponovno prejelo zoledronsko kislino, pri čemer je interval med začetnim in ponovnim zdravljenjem v povprečju znašal 6,5 let. Pri petih od teh šestih bolnikov je bila vrednost alkalne fosfataze v serumu po 6 mesecih v okviru normalnih vrednosti (po principu zadnje izmerjene vrednosti prenesene naprej (Last Observation Carried Forward, LOCF)).

Histologijo kosti so ovrednotili pri 7 bolnikih s Pagetovo boleznijo 6 mesecev po zdravljenju s 5 mg zoledronske kisline. Rezultati biopsije kosti so pokazali, da je kost normalne kvalitete brez znakov okvare remodeliranja ali motenj mineralizacije. Dobljeni rezultati so se skladali z dokazi biokemijskih označevalcev normalizacije pregradnje kosti.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zoledronsko kislino za vse podskupine pediatrične populacije s Pagetovo boleznijo kosti (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Enkratne in večkratne 5-minutne in 15-minutne infuzije po 2, 4, 8 in 16 mg zoledronske kisline so pri 64 bolnikih dale naslednje farmakokinetične podatke, za katere so ugotovili, da so neodvisni od odmerka .

Porazdelitev

Po začetku infundiranja zoledronske kisline so se koncentracije zdravilne učinkovine v plazmi hitro zvišale, dosegle ob koncu infundiranja vrh, ki mu je sledilo hitro znižanje na < 10 % najvišje dosežene vrednosti po 4 urah in na < 1 % najvišje dosežene vrednosti po 24 urah, čemur je sledilo dolgotrajno obdobje zelo nizkih koncentracij, ki niso presegle 0,1 % najvišje vrednosti.

Izločanje

Intravensko dana zoledronska kislina se odstranjuje iz telesa s trifaznim procesom: hitro dvofazno izginotje iz sistemskega krvnega obtoka z razpolovnima časoma t½α 0,24 in t½β 1,87 ur, ki mu sledi dolga eliminacijska faza s terminalnim eliminacijskim razpolovnim časom t½γ 146 ur. Po večkratnih odmerkih zdravila, danih vsakih 28 dni, se zdravilna učinkovina ni kopičila v plazmi. Obe zgodnji obdobji prisotnosti zdravila v obtoku (α in β, z zgoraj navedenima vrednostma t½) sta po vsej verjetnosti obdobji hitrega privzema v kostnino in izločanja preko ledvic .

Zoledronska kislina se ne presnavlja in se izloča nespremenjena skozi ledvice. V prvih 24 urah se izloči v urin 39 ± 16 % danega odmerka, preostanek pa se predvsem veže v kostno tkivo. V kostno tkivo se vežejo vsi difosfonati, verjetno zaradi svoje zgradbe, ki je podobna pirofosfatu. Zoledronska kislina se, tako kot drugi difosfonati, zelo dolgo zadržuje v kosteh. Iz kostnega tkiva se zelo počasi sprošča nazaj v sistemski krvni obtok in se izloča iz telesa skozi ledvice. Celotni sistemski očistek je 5,04 ± 2,5 l/h, je neodvisen od odmerka in nanj ne vplivajo spol, starost, rasa ali telesna masa. Pokazali so, da je variabilnost plazemskega očistka zoledronske kisline med preiskovanci 36 %, pri posameznem preiskovancu pa 34 %. Podaljšanje časa infundiranja s 5 na 15 minut je povzročilo 30- odstotno znižanje koncentracije zoledronske kisline ob koncu infundiranja, ni pa vplivalo na površino pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Študij medsebojnega delovanja z zoledronsko kislino in drugimi zdravili niso izvedli. Ker človek ne presnavlja zoledronske kisline in ker so ugotovili, da ta zdravilna učinkovina v manjši meri ali pa sploh ne deluje kot neposredno delujoči in/ali ireverzibilni, od presnove odvisni, zaviralec encimov P450, ni verjetno, da bi zoledronska kislina zmanjšala presnovni očistek snovi, ki se presnavljajo prek encimskega sistema citokrom P450. Zoledronska kislina se ne veže v veliki meri na beljakovine

plazme (vezana je približno v 43-55 %), vezava pa je neodvisna od koncentracije. Zato interakcije, ki bi bile posledica izrivanja zdravil, pretežno vezanih na beljakovine, niso verjetne.

Posebne skupine bolnikov (glejte poglavje 4.2)

Okvara ledvic

Ledvični očistek zoledronske kisline je bil postavljen v soodnosnost z očistkom kreatinina, ledvični očistek je predstavljal 75 ± 33 % očistka kreatinina, ki je pri 64 proučevanih bolnikih kazal povprečje

84 ± 29 ml/min (razpon od 22 do 143 ml/min). Majhno zvečanje AUC(0-24hr) za okrog 30 do 40 %, ki so ga opazili pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro v primerjavi z bolniki z normalnim

ledvičnim delovanjem, in odsotnost kopičenja zdravila ob večkratnih odmerkih, ne glede na ledvično delovanje, kažeta, da prilagajanje odmerka zoledronske kisline pri blagi (Clcr = 50 do 80 ml/min) in zmerni ledvični okvari z znižanim očistkom kreatinina do 35 ml/min ni potrebno. Uporaba zoledronske kisline je pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 35 ml/min) kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za odpoved ledvic pri tej populaciji .

5.3Predklinični podatki o varnosti

Akutna toksičnost

Največji neletalni posamezni intravenski odmerek je bil 10 mg/kg telesne mase pri miših in 0,6 mg/kg pri podganah. Psi, ki so jim v študijah infundirali enkratne odmerke, so dobro in brez učinkov na ledvice prenašali odmerek 1,0 mg/kg (6-kratna priporočena terapevtska izpostavljenost pri človeku na podlagi AUC), infundiran v času 15 minut.

Subkronična in kronična toksičnost

V študijah z intravenskim infundiranjem so dokazali ledvično prenosljivost za zoledronsko kislino pri podganah, ki so jim dajali odmerek 0,6 mg/kg v 15-minutnih infuzijah v 3-dnevnih presledkih (kumulativni odmerek je ustrezal ravnem AUC, ki so bile približno 6-krat večje od terapevtske izpostavljenosti pri človeku). Psi pa so dobro prenesli pet 15-minutnih infuzij po 0,25 mg/kg, danih v 2- do 3-tedenskih presledkih (kumulativni odmerek, ki je ustrezal 7-kratni terapevtski izpostavljenosti pri človeku. V študijah z intravenskimi bolusi so se odmerki, ki so jih živali dobro prenašale, zmanjševali s podaljševanjem študije: odmerek 0,2 oziroma 0,02 mg/kg na dan so podgane in psi dobro prenašali 4 tedne, medtem ko so tako podgane kot psi 52 tednov dolgo dajanje zdravila dobro prenašali le v odmerku 0,01 mg/kg oziroma 0,005 mg/kg:

Dolgotrajno večkratno dajanje pri kumulativnih izpostavljenostih, ki močno presegajo največjo nameravano izpostavljenost pri človeku, je povzročilo toksikološke učinke v drugih organih, vključno z gastrointestinalnim traktom in jetri, in na mestu intravenske aplikacije. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Najpogostnejša ugotovitev v študijah s ponavljajočimi se odmerki je bila, da se je povečala primarna spongioza v metafizah dolgih kosti pri rastočih živalih pri skoraj vseh odmerkih. Ta podatek odraža farmakološko protiresorpcijsko aktivnost učinkovine.

Reproduktivna toksičnost

Študije teratogenosti so opravili pri dveh živalskih vrstah, pri obeh s subkutano uporabo. Teratogenost so ugotovili pri podganah v odmerkih ≥0,2 mg/kg, ki se je kazala v obliki zunanjih, visceralnih in skeletnih malformacij. Distocijo so ugotovili pri najnižjem odmerku (0,01 mg/kg telesne mase), ki so ga preskušali pri podganah. Pri kuncih niso opazili teratogenih učinkov ali učinkov na zarodek ali plod, čeprav je bila toksičnost za mater pri odmerku 0,1 mg/kg znatna zaradi znižanih koncentracij kalcija v serumu .

Mutagenost in kancerogeni potencial

V opravljenih testih mutagenosti zoledronska kislina ni bila mutagena, testiranje kancerogenosti pa ni dalo nikakršnih dokazov o kancerogenem potencialu.

6 FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

manitol

natrijev citrat

voda za injekcije

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

6.2Inkompatibilnosti

To zdravilo ne sme priti v stik z raztopinami, ki vsebujejo kalcij. Zdravila Zoledronska kislina Hospira ne smete mešati ali dajati intravensko skupaj z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

Neodprta vreča: 2 leti

Po odprtju: 24 ur pri 2 °C – 8 °C

Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo za zdravilo, ki se ne porabi takoj, je odgovoren uporabnik, in običajni ne traja dlje kot 24 ur pri at 2 °C do 8 °C.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

100 ml polipropilenske vreče s polipropilenskim odtržnim vhodom, na katerem je pokrov, z zunanjo ovojnino z poliestra/polipropilena

Zdravilo Zoledronska kislina Hospira je na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo eno vrečo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Samo za enkratno uporabo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Uporabiti smete samo bistro raztopino brez delcev in nespremenjene barve.

Če je bila raztopina zdravila shranjena v hladilniku, pustite, da se pred uporabo segreje na sobno temperaturo. Pri pripravljanju infuzije je treba uporabljati aseptične tehnike.

7 IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velika Britanija

8 ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/800/004

9 DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

19. november, 2012

10 DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept