Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic acid Mylan (zoledronic acid) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Ime zdravilaZoledronic acid Mylan
ATC kodaM05BA08
Substancazoledronic acid
ProizvajalecMylan S.A.S.

1.IME ZDRAVILA

Zoledronska kislina Mylan 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala s 5 ml koncentrata vsebuje 4 mg zoledronske kisline (v obliki monohidrata). En ml koncentrata vsebuje 0,8 mg zoledronske kisline (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje

bistra in brezbarvna raztopina

4.KLINIČNI PODATKI

4.1.

Terapevtske indikacije

-

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološki zlomi, spinalna kompresija,

 

obsevanje ali operacija kosti ali tumorsko povzročena hiperkalciemija) pri odraslih bolnikih z

 

napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti.

-

Zdravljenje odraslih bolnikov s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH).

4.2.

Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Zoledronska kislina Mylan smejo predpisovati in dajati bolnikom samo zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z uporabo intravenskih difosfonatov. Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Zoledronska kislina Mylan, je treba izročiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Odmerjanje

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti

Odrasli in starejši ljudje

Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti, je 4 mg zoledronske kisline vsake 3 do 4 tedne.

Bolniki morajo prejeti tudi peroralni dodatek 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D na dan.

Pri odločitvi za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z zasevki v kosteh je treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2 - 3 mesecih.

Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH) Odrasli in starejši ljudje

Priporočeni odmerek za hiperkalciemijo (za albumin korigirana vrednost serumskega kalcija ≥ 12,0 mg/dl ali 3,0 mmol/l) je enkratni odmerek 4 mg zoledronske kisline.

Ledvična okvara

Tumorsko povzročena hiperkalciemija (TIH):

Zdravljenje z zoledronsko kislino pri bolnikih s TIH in pridruženo hudo ledvično okvaro, lahko pride v poštev šele po oceni nevarnosti in koristnih učinkov zdravljenja. Bolniki z vrednostmi serumskega kreatinina > 400 µmol/l ali > 4,5 mg/dl so bili izključeni iz kliničnih študij. Pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH), z vrednostmi serumskega kreatinina < 400 µmol/l ali < 4,5 mg/dl, prilagajanje odmerjanja ni potrebno (glejte poglavje 4.4).

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti:

Pri uvajanju zdravljenja z zoledronsko kislino pri bolnikih z multiplim mielomom ali metastatičnimi kostnimi lezijami zaradi čvrstih tumorjev je treba določiti vrednosti serumskega kreatinina in očistka kreatinina (CLcr). CLcr se izračuna iz vrednosti serumskega kreatinina s Cockcroft-Gaultovo formulo. Zoledronske kisline se ne priporoča bolnikom, ki imajo že pred uvedbo zdravljenja hudo ledvično okvaro, ki je za to skupino bolnikov opredeljena kot CLcr < 30 ml/min. Bolniki z vrednostmi serumskega kreatinina > 265 µmol/l ali > 3,0 mg/dl so bili iz kliničnih študij z zoledronsko kislino izključeni.

Pri bolnikih z zasevki v kosteh, ki imajo pred začetkom zdravljenja blago do zmerno okvaro ledvic (za to skupino bolnikov opredeljeno kot CLcr 30 - 60 ml/min), se priporoča naslednji odmerek zoledronske kisline (glejte tudi poglavje 4.4), kot sledi:

Izhodiščna vrednost očistka kreatinina

Priporočeni odmerek zoledronske kisline*

(ml/min)

 

> 60

4,0 mg zoledronske kisline

50 - 60

3,5 mg* zoledronske kisline

40 - 49

3,3 mg* zoledronske kisline

30 - 39

3,0 mg* zoledronske kisline

* Odmerke so izračunali tako, da so predpostavili tarčno AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Pričakuje se, da bodo zmanjšani odmerki pri bolnikih z ledvičnimi okvarami dosegli iste AUC, kot jih vidimo pri bolnikih z očistkom kreatinina 75 ml/min.

Po uvedbi terapije je treba izmeriti vrednosti serumskega kreatinina pred vsakim odmerkom zoledronske kisline, terapijo pa je treba prekiniti v primeru poslabšanja funkcije ledvic. V kliničnih študijah je bilo ledvično poslabšanje opredeljeno, kot sledi:

-pri bolnikih z normalnimi vrednostmi izhodiščnega serumskega kreatinina (< 1,4 mg/dl ali < 124µmol/l), zvišanje za 0,5 mg/dl ali 44 µmol/l;

-pri bolnikih s patološkimi vrednostmi izhodiščnega kreatinina (> 1,4 mg/dl ali > 124µmol/l), zvišanje za 1,0 mg/dl ali 88 µmol/l.

V kliničnih študijah so z zdravljenjem z zoledronsko kislino nadaljevali šele, ko se je vrednost kreatinina vrnila na raven, ki ne presega izhodiščne vrednosti za več kot 10 % (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zoledronsko kislino je treba spet začeti z enakim odmerkom kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zoledronske kisline pri otrocih starih 1 do 17 let nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil glede odmerjanja ni mogoče dati.

Način uporabe intravenska uporaba

Zdravilo Zoledronska kislina Mylan 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje, nadaljnje razredčeno v 100 ml (glejte poglavje 6.6), je treba dajati v obliki ene same intravenske infuzije, v času. ki ne sme biti krajši od 15 minut.

Za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic so priporočeni nižji odmerki zoledronske kisline (glejte poglavje "Odmerjanje" zgoraj in poglavje 4.4).

Navodila za pripravo zmanjšanih odmerkov zdravila Zoledronska kislina Mylan Odvzemite ustrezni volumen potrebnega koncentrata, kot sledi:

-4,4 ml za odmerek 3,5 mg

-4,1 ml za odmerek 3,3 mg

-3,8 ml za odmerek 3,0 mg

Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6. Odvzeto količino koncentrata je potrebno dodatno redčiti v 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) sterilne raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 5-odstotne (m/m) raztopine glukoze. Odmerek je potrebno dati v obliki ene same intravenske infuzije v času, ki ne sme biti krajši od 15 minut.

Koncentrata zdravila Zoledronska kislina Mylan se ne sme mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, na primer z raztopino Ringerjevega laktata in jo je treba dajati kot samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.

Bolniki morajo biti pred dajanjem zoledronske kisline in po njem dobro hidrirani.

4.3.

Kontraindikacije

 

preobčutljivost na zdravilno učinkovino, na druge difosfonate ali katero koli pomožno snov,

 

navedeno v poglavju 6.1

 

dojenje (glejte poglavje 4.6)

4.4.

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Pred uporabo zoledronske kisline je potrebno bolnike oceniti, za zagotovitev ustrezne hidratacije.

Bolniki, pri katerih obstaja nevarnost popuščanja srca, ne smejo biti prekomerno hidrirani.

Po začetku zdravljenja z zoledronsko kislino je treba skrbno spremljati standardne presnovne parametre, povezane s hiperkalciemijo, kot so: serumske koncentracije kalcija, fosfata in magnezija.

Če nastopi hipokalciemija, hipofosfatemija ali hipomagneziemija, je treba uvesti kratkoročno dopolnilno zdravljenje. Bolniki z nezdravljeno hiperkalciemijo imajo na splošno bolj ali manj izraženo okvaro delovanja ledvic, zato je treba razmisliti o skrbnem spremljanju ledvične funkcije.

Zdravilo Zoledronska kislina Mylan vsebuje isto učinkovino (zoledronsko kislino) kot zdravila, ki so indicirana za zdravljenje osteoporoze in Pagetove bolezni kosti. Bolniki, ki prejemajo zdravilo Zoledronska kislina Mylan, ne smejo sočasno prejemati še teh zdravil ali kateregakoli od drugih difosfonatov, saj učinki kombinacije navedenih učinkovin niso znani.

Ledvična insuficienca

Bolnike s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) in z znaki poslabšanja ledvične funkcije, je treba ustrezno ovrednotiti in pri tem pretehtati, ali možna korist zdravljenja z zoledronsko kislino odtehta možno tveganje.

Pri odločanju glede zdravljenja bolnikov z zasevki v kosteh za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov je treba upoštevati, da nastopi učinek zdravljenja čez 2 - 3 mesece.

Zoledronsko kislino povezujejo s poročili o ledvični disfunkciji. Med dejavniki, ki utegnejo zvečati možnost poslabšanja ledvične funkcije so dehidracija, že obstoječa ledvična okvara, več ciklov zdravljenja z zoledronsko kislino in drugimi difosfonati, pa tudi uporaba drugih nefrotoksičnih zdravil. Čeprav se nevarnost zmanjša, če se 4-miligramski odmerek zoledronske kisline daje v času, ki ni krajši od 15 minut, lahko kljub temu nastopi poslabšanje ledvične funkcije. Poročali so o poslabšanju ledvične funkcije, napredovanju bolezni do ledvične odpovedi in dialize po začetnem odmerku ali po enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline. Čeprav redkeje, se zvišanje vrednosti serumskega

kreatinina pojavlja tudi pri nekaterih bolnikih, ki kronično prejemajo zoledronsko kislino v priporočenih odmerkih za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov.

Bolnikom je treba pred vsakim odmerkom zoledronske kisline določiti vrednost serumskega kreatinina. Po uvedbi zdravljenja se pri bolnikih z zasevki v kosteh in blago do zmerno ledvično okvaro priporoča uporaba nižjih odmerkov zoledronske kisline. Bolnikom, pri katerih se med zdravljenjem pokažejo znaki poslabšanja ledvične funkcije, je treba zoledronsko kislino ukiniti. Zdravljenje z zoledronsko kislino se sme spet začeti šele, ko se vrednost serumskega kreatinina zniža na vrednost, ki od izhodišne vrednosti ni višja od 10 %. Zdravljenje z zoledronsko kislino je treba ponovno začeti z enakim odmerkom kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

Glede na možni vpliv zoledronske kisline na delovanje ledvic ob pomanjkanju kliničnih podatkov o varnosti pri bolnikih s hudo izhodiščno okvaro ledvic (v kliničnih študijah opredeljeno z vrednostmi serumskega kreatinina ≥ 400 µmol/l ali ≥ 4,5 mg/dl za bolnike s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo

- TIH - oziroma z vrednostmi serumskega kreatinina ≥ 265 µmol/l ali ≥ 3,0 mg/dl za bolnike z rakom in zasevki v kosteh) in glede na samo omejene farmakokinetične podatke pri bolnikih s hudo izhodiščno okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), se uporabe zoledronske kisline pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ne priporoča.

Insuficienca jeter

Ker so za bolnike s hudo insuficienco jeter na voljo le omejeni klinični podatki, za to skupino bolnikov specifičnih priporočil ni mogoče dati.

Osteonekroza

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic (ONJ) so občasno poročali pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino v kliničnih preskušanjih ali so se z njim zdravili po začetku trženja zdravila.

Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih je treba začetek zdravljenja oziroma nov ciklus zdravljenja odložiti, razen v primeru nujnih stanj. Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z difosfonati priporočeno opraviti zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri vsakem posameznem bolniku.

Pri oceni tveganja za razvoj osteonekroze čeljustnic pri posamezniku je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

-potentnost difosfonatov (večje tveganje pri visoko potentnih učinkovinah), pot uporabe (večje tveganjepri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek difosfonata;

-sočasna prisotnost raka ali drugih bolezni (na primer anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje;

-sočasno zdravljenje: kemoterapija, zaviralci angiogeneze (glejte poglavje 4.5), zdravljenje z obsevanjem vratu in glave, kortikosteroidi;

-zobozdravstvene bolezni v anamnezi, slaba ustna higiena, peridontalne bolezni, invazivni zobozdravstveni postopki (na primer ekstrakcija zoba) in slabo prileganje protez.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj v času zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Mylan skrbijo za dobro ustno higieno in redno hodijo na preglede k zobozdravniku, v primeru simptomov v ustni votlini, kot so majavost zob, bolečine, otekline ali neceljenje ran ali vnetje, pa naj takoj obvestijo zdravnika.

Med zdravljenjem je potrebna previdnost pri izvajanju invazivnih zobozdravstvenih posegov, povsem pa se jim je treba izogibati v času blizu termina odmerjanja zoledronske kisline.

Pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem z difosfonati razvije osteonekroza čeljustnic, utegne stomatološka operacija stanje poslabšati. Glede bolnikov, pri katerih so potrebni zobozdravstveni postopki, ni na voljo nikakršnih podatkov, ki bi kazali na to, ali prekinitev difosfonatnega zdravljenja zmanjša tveganje za osteonekrozo čeljustnic.

Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, morata načrt zdravljenja v tesnem sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteonekroze čeljustnic. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zoledronsko kislino, dokler se stanje ne razreši in dokler se ne zmanjša vpliv vpletenih dejavnikov tveganja, če je to mogoče doseči.

Osteonekroza zunanjega slušnega kanala

Pri zdravljenju z difosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala, večinoma pri dolgoročnem zdravljenju. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba in poškodba. Možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je treba upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo difosfonate in pri katerih se pojavljajo simptomi bolezni ušesa, vključno s kroničnimi vnetji ušesa.

Mišično-skeletne bolečine

Iz izkušenj v obdobju trženja pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino, so poročali o hudih bolečinah v kosteh, sklepih in/ali mišicah. Te bolečine so bolnike občasno onesposobile, vendar so o takih primerih poročali le redko. Čas do pojava simptomov je bil različen: od enega dneva do nekaj mesecev po začetku zdravljenja. Pri večini bolnikov je prišlo do olajšanja po prekinitvi zdravljenja. Pri nekaterih od teh bolnikov so se simptomi ponovili ob ponovnem jemanju zoledronske kisline ali drugega difosfonata.

Atipični zlomi stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjerkoli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršnekoli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Hipokalciemija

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zoledronska kislina Mylan, so poročali o hipokalciemiji. Poročali so o razvoju aritmij in nevroloških neželenih učinkih (vključno s konvulzijami, hipestezijo in tetanijo), do katerih je prišlo zaradi hude hipokalciemije. Poročali so tudi o primerih hude hipokalciemije, zaradi katere je bilo treba bolnika hospitalizirati. Hipokalciemija je v nekaterih primerih lahko življenjsko ogrožujoča (glejte poglavje 4.8). Pri dajanju zdravila Zoledronska kislina Mylan skupaj z zdravili, za katera je znano, da povzročajo hipokalciemijo, je potrebna previdnost, saj lahko delujejo sinergistično in povzročijo hudo hipokalciemijo (glejte poglavje 4.5). Pred začetkom zdravljenja z zoledronsko kislino je treba izmeriti vrednost kalcija v serumu in odpraviti morebitno hipokalciemijo. Bolniki morajo prejemati zadostno količino kalcija in vitamina D.

Zdravilo Zoledronska kislina Mylan vsebuje natrij.

Ena viala zdravila vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) kar pomeni, da praktično ''ne vsebuje natrija''.

4.5.Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V kliničnih študijah so zoledronsko kislino dajali sočasno z običajno uporabljanimi zdravili proti raku, diuretiki, antibiotiki in analgetiki, ne da bi prišlo do klinično očitnega medsebojnega delovanja. Zoledronska kislina ne kaže znatne vezave na plazemske beljakovine in ne zavira humanih encimov

P450 in vitro (glejte poglavje 5.2), niso pa izvedli formalnih kliničnih študij medsebojnega delovanja.

Kadar difosfonate dajemo sočasno z aminoglikozidi, kalcitoninom ali diuretiki Henlejeve zanke, je priporočljiva previdnost, ker utegnejo imeti navedene učinkovine aditiven učinek, kar bi imelo za posledico nižje koncentracije serumskega kalcija za dalj časa, kot je potrebno (glejte poglavje 4.4).

Ob sočasnem dajanju zoledronske kisline z drugimi potencialno nefrotoksičnimi zdravili, je potrebna previdnost. Pozornost je potrebna, saj med zdravljenjem obstaja možnost za razvoj hipomagneziemije.

Pri bolnikih z multiplim mielomom se utegne povečati tveganje za disfunkcijo ledvic, še posebno, ob kombiniranem zdravljenju zoledronske kisline in talidomida.

Pri uporabi zoledronske kisline skupaj z antiangiogenimi zdravili je potrebna previdnost, saj so pri bolnikih, ki so sočasno prejemali navedena zdravila, opažali povečano pogostnost osteonekroze čeljustnic.

4.6.Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi zoledronske kisline pri nosečnicah. Študije razmnoževanja na živalih z zoledronsko kislino so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila Zoledronska kislina Mylan ne smete uporabljati med nosečnostjo.

Ženskam v rodni dobi je treba naročiti, naj pazijo, da ne bodo zanosile.

Dojenje

Ni znano, ali se zoledronska kislina izloča v materino mleko. Pri doječih ženskah je uporaba zdravila

Zoledronska kislina Mylan kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Možne neželene učinke zoledronske kisline na plodnost generacije staršev in prve generacije potomcev so ocenjevali na podganah. Prišlo je do poudarjenega farmakološkega delovanja, domnevno zaradi zaviranja mobilizacije kalcija iz kosti, ki je v obdobju okrog poroda povzročalo hipokalciemijo (kar je značilno za celotno skupino difosfonatov), distocijo in predčasno prekinitev študije. Na podlagi teh rezultatov ni mogoče določiti dejanskega vpliva zoledronske kisline na plodnost pri ljudeh.

4.7.Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželena učinka, kot sta na primer vrtoglavica in zaspanost, lahko vplivata na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, zato je ob uporabi zdravila Zoledronska kislina Mylan potrebna previdnost.

4.8.Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Pogosto so poročali o reakciji akutne faze, do katere pride v prvih treh dneh po vnosu zoledronske kisline simptomi pa vključujejo bolečine v kosteh, zvišano telesno temperaturo, utrujenost, artralgijo, mialgijo, okorelost in artritis, ki povzroči otekline sklepov. Navedeni simptomi običajno izzvenijo v nekaj dneh (glejte opis izbranih neželenih učinkov).

Pri uporabi zoledronske kisline za odobrene indikacije so ugotovili naslednja pomembna tveganja: moteno delovanje ledvic, osteonekrozo čeljustnic, reakcijo akutne faze, hipokalciemijo, atrijsko fibrilacijo, anafilaksijo, intersticijsko bolezen pljuč. Pogostnosti vsakega od navedenih ugotovljenih tveganj so prikazane v preglednici 1.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Naslednji neželeni učinki, navedeni v preglednici 1, so zbrani iz kliničnih študij in iz poročanj v obdobju trženja, ki so sledili pretežno kroničnemu zdravljenju s 4-miligramsko zoledronsko kislino:

Preglednica 1

Neželeni učinki so razvrščeni glede na padajočo pogostnost, najprej najpogostejši, skladno z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

pogosti:

anemija

občasni:

trombocitopenija, levkopenija

redki:

pancitopenija

Bolezni imunskega sistema

 

občasni:

preobčutljivostna reakcija

redki:

angionevrotični edem

Psihiatrične motnje

 

občasni:

anksioznost, motnje spanja

redki:

zmedenost

Bolezni živčevja

 

pogosti:

glavobol

občasni:

vrtoglavica, parestezija, disgevzija, hipestezija,

hiperestezija, tremor, somnolenca

 

zelo redki:

konvulzije, hipestezija in tetanija (zaradi

hipokalciemije)

 

Očesne bolezni

 

pogosti:

konjunktivitis

občasni:

zamegljen vid, skleritis in orbitalno vnetje

redki:

uveitis

zelo redki:

episkleritis

Srčne bolezni

 

 

hipertenzija, hipotenzija, atrijska fibrilacija,

občasni:

hipotenzija, ki povzroči sinkopo ali cirkulacijski

 

kolaps

redki:

bradikardija, aritmija (zaradi hipokalciemije)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

občasni:

dispneja, kašelj, bronhokonstrikcija

redki :

intersticijska bolezen pljuč

Bolezni prebavil

 

pogosti:

navzea, bruhanje, zmanjšan apetit

občasni:

driska, zaprtje, bolečine v trebuhu, dispepsija,

stomatitis, suha usta

 

Bolezni kože in podkožja

 

občasni:

srbenje, izpuščaj (vključno z eritematoznim in

makularnim izpuščajem), povečano potenje

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

pogosti:

bolečine v kosteh, mialgija, artralgija, bolečine po

celem telesu

 

občasni:

mišični spazmi, osteonekroza čeljustnic

zelo redki:

osteonekroza zunanjega slušnega kanala (neželeni

učinek skupine disfosfonatov)

 

Bolezni sečil

 

pogosti:

ledvična okvara

občasni:

akutna odpoved ledvic, hematurija, proteinurija

redki:

pridobljen Fanconijev sindrom

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

zvišana telesna temperatura, gripi podoben

pogosti:

sindrom (z utrujenostjo, okorelostjo, splošnim

 

slabim počutjem in zardevanjem)

 

astenija, periferni edemi, reakcije na mestu

občasni:

injiciranja (vključno z bolečino, iritacijo,

otekanjem, zatrdlino), bolečina v prsih, zvečanje

 

 

telesne mase, anafilaktična reakcija/šok, urtikarija

redki:

artritis in otekline sklepov kot simptoma reakcije

akutne faze

 

Preiskave

 

zelo

hipofosfatemija

pogosti:

 

pogosti:

zvišanje vrednosti kreatinina in sečnine v krvi,

hipokalciemija

 

občasni:

hipomagneziemija, hipokaliemija

redki:

hiperkaliemija, hipernatriemija

Opis izbranih neželenih učinkov

 

Okvara ledvične funkcije

Zoledronsko kislino povezujejo s poročili o poslabšanju delovanja ledvic. V združeni analizi podatkov o varnosti zdravila iz registracijskih preskušanj zoledronske kisline pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti, so bile pogostnosti neželenih dogodkov, ki so vključevali okvaro ledvic in pri katerih je obstajal sum, da so povezani z zoledronsko kislino, (torej neželenih učinkov), naslednje: multipli mielom (3,2 %), rak prostate (3,1 %), rak dojke (4,3 %), tumor na pljučih in drugi čvrsti tumorji (3,2 %). Med dejavniki, ki lahko povečajo možnost poslabšanja delovanja ledvic, so dehidracija, predhodna ledvična okvara, večkratni ciklusi zdravljenja z zoledronsko kislino ali drugimi difosfonati, kot tudi sočasna uporaba nefrotoksičnih zdravil ali čas infundiranja, ki je krajši od priporočenega. Poslabšanje delovanja ledvic, napredovanje do ledvične odpovedi in dialize so opisovali pri bolnikih po začetnem oziroma enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline (glejte poglavje 4.4).

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je zoledronska kislina (glejte poglavje 4.4). Izmed teh bolnikov so številni prejemali tudi kemoterapijo in kortikosteroide in imeli znake lokalne infekcije, vključno z osteomielitisom. Večina poročil se nanaša na bolnike z rakom po ekstrakciji zoba ali drugih zobozdravniških operativnih posegih.

Atrijska fibrilacija

V enem 3-letnem randomiziranem dvojno slepem kontroliranem preskušanju, v katerem so vrednotili učinkovitost in varnost zoledronske kisline pri zdravljenju pomenopavzalne osteoporoze (PMO), in sicer v odmerku 5 mg enkrat na leto v primerjavi s placebom, je bila skupna pojavnost atrijske fibrilacije pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline, 2,5 % (pri 96 od 3.862 bolnic), pri bolnicah, ki so prejemale placebo, pa 1,9 % (pri 75 od 3.852 bolnic). Delež atrijske fibrilacije, ki so jo opredelili kot resen neželen dogodek, je bil pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline, 1,3 % (pri 51 od 3.862 bolnic), pri bolnicah, ki so prejemale placebo, pa 0,6 % (pri 22 od 3.852 bolnic). Neravnovesja, ki so ga opažali v tem preskušanju, niso opažali v drugih preskušanjih z zoledronsko kislino, vključno s preskušanji z zoledronsko kislino v odmerku 4 mg vsake 3 - 4 tedne pri onkoloških bolnikih. Mehanizem, na katerem temelji zvišana pojavnost atrijske fibrilacije v tem edinem kliničnem preskušanju, ni znan.

Reakcija akutne faze

Ta neželeni učinek zdravila zajema sklop simptomov, ki vključujejo zvišano telesno temperaturo, mialgijo, glavobol, bolečine v okončinah, navzeo, bruhanje, diarejo, artralgijo in artritis, ki povzroči otekline sklepov. Do navedenih simptomov pride v ≤ 3 dneh po infuziji zoledronske kisline. Omenjeno reakcijo opisujejo tudi z izrazoma "gripi podobni simptomi" in "simptomi po odmerjanju".

Atipičen zlom stegnenice

Med izkušnjami v obdobju trženja so redko poročali o naslednjih neželenih učinkih: atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice (za difosfonate značilen neželeni učinek).

Neželeni učinki zaradi hipokalciemije

Hipokalciemija predstavlja pomembno tveganje, ki ga opažajo pri uporabi zoledronske kisline za odobrene indikacije. Po pregledu podatkov kliničnih preskušanj in primerov, ki so jih opažali v obdobju trženja zdravila, je na voljo dovolj dokazov, ki povezujejo zdravljenje z zoledronsko kislino, opisane primere hipokalciemije in posledičen razvoj aritmije. Poleg tega obstajajo dokazi o povezanosti hipokalciemije in posledičnih nevroloških dogodkov, o katerih so poročali v teh primerih in so vključevali konvulzije, hipestezijo in tetanijo (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9.Preveliko odmerjanje

Klinične izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zoledronske kisline so omejene. Poročali so o dajanju odmerkov zoledronske kisline do 48 mg po pomoti. Bolnike, ki so dobili večje odmerke od priporočenih (glejte poglavje 4.2), je treba skrbno spremljati, saj so opažali slabše delovanje ledvic (vključno z ledvično odpovedjo) in nepravilnosti elektrolitov v serumu (vključno s kalcijem, fosforjem in magnezijem). V primeru hipokalciemije je treba dati infuzijo kalcijevega glukonata v skladu s klinično indikacijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1.Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati, oznaka ATC: M05BA08.

Zoledronska kislina pripada skupini difosfonatov in deluje primarno na kost. Je zaviralec osteoklastne resorpcije kosti.

Selektivno delovanje difosfonatov na kost temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti, vendar je natančen molekularni mehanizem, ki privede do inhibicije osteoklastne aktivnosti, še nejasen. V dolgoročnih raziskavah na živalih zoledronska kislina zavira resorpcijo kosti, ne da bi neugodno vplivala na oblikovanje, mineralizacijo ali mehanske lastnosti kosti.

Poleg tega, da je zoledronska kislina močan inhibitor resorpcije kosti, ima tudi več protitumorskih lastnosti, ki bi lahko prispevale k njeni celotni učinkovitosti v zdravljenju metastatične bolezni kosti. V predkliničnih raziskavah so dokazali sledeče lastnosti:

-In vivo: Inhibicijo osteoklastne resorpcije kosti, ki spremeni mikrookolje kostnega mozga, tako da je le-to manj ugodno za rast tumorskih celic, protiangiogeno aktivnost in protibolečinsko aktivnost.

-In vitro: Inhibicijo proliferacije osteoblastov, neposredno citostatično in pro-apoptotično aktivnost pri tumorskih celicah, sinergističen citostatični učinek z drugimi zdravili proti raku, anti-adhezijsko in anti-invazijsko aktivnost.

Rezultati kliničnih preskušanj v preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti

V prvi randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, so primerjali zoledronsko kislino 4 mg s placebom glede preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov (SREs - skeletal related events) pri bolnikih z rakom prostate. Zoledronska kislina 4 mg je značilno (signifikantno) zmanjšala delež bolnikov, ki so doživeli vsaj po en z okostjem povezan dogodek (SRE), odložila mediano časa nastopa prvega z okostjem povezanega dogodka (SRE) za > 5 mesecev in zmanjšala letno incidenco dogodkov na bolnika - stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala za 36 % zmanjšano tveganje za razvoj z okostjem povezanih dogodkov (SREs) v skupini, ki je prejemala zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi s placebom. Bolniki, ki so dobivali zoledronsko kislino 4 mg, so poročali o manjšem porastu bolečin kot tisti, ki so dobivali placebo, ta razlika pa je dosegla statistično značilnost v 3., 9., 21. in 24. mesecu. Manj bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino 4 mg, je imelo patološke zlome. Učinki zdravljenja so bili manj izraziti pri bolnikih z blastnimi lezijami. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 2.

V drugi študiji, v katero so bili vključeni bolniki s čvrstimi tumorji, razen raka dojke in prostate, je zoledronska kislina 4 mg pomembno zmanjšala delež bolnikov, ki so doživeli z okostjem povezani dogodek (SRE), podaljšala mediano časa do prvega z okostjem povezanega dogodka (SRE) za

> 2 meseca in zmanjšala stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala za 30,7 % zmanjšano tveganje za razvoj z okostjem povezanih dogodkov (SREs) v skupini, ki je prejemala zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi s placebom. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 3.

Preglednica 2: Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom prostate, ki so prejemali hormonsko zdravljenje)

 

Kateri koli SRE (+TIH)

zlomi*

 

zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

zoledronska

placebo

zoledronska

 

placebo

zoledronska

 

placebo

 

kislina

 

kislina

 

 

kislina

 

 

 

4 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

delež bolnikov s

 

 

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,028

 

0,052

 

0,119

 

mediana časa do

NR

 

NR

NR

 

SRE (dnevi)

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,009

 

0,020

 

0,055

 

stopnja obolevnosti

0,77

1,47

0,20

 

0,45

0,42

 

0,89

skeleta

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,005

 

0,023

 

0,060

 

zmanjšanje tveganja

-

NA

 

NA

NA

 

NA

za pojav večkratnih

 

 

 

 

 

 

 

 

dogodkov** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,002

 

NA

 

NA

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome;

**velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka med preskušanjem;

NR

ni bil dosežen;

NA

ne velja za ta primer.

Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti (čvrsti tumorji, razen raka dojke in prostate)

 

Kateri koli SRE (+TIH)

zlomi*

 

zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

zoledronska

placebo

zoledronska

 

placebo

zoledronska

 

placebo

 

kislina

 

kislina

 

 

kislina

 

 

 

4 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

delež bolnikov s

 

 

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,039

 

0,064

 

0,173

 

mediana časa do

NR

 

NR

 

SRE (dnevi)

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,009

 

0,020

 

0,079

 

stopnja obolevnosti

1,74

2,71

0,39

 

0,63

1,24

 

1,89

skeleta

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,012

 

0,066

 

0,099

 

zmanjšanje tveganja

30,7

-

NA

 

NA

NA

 

NA

za pojav večkratnih

 

 

 

 

 

 

 

 

dogodkov ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,003

 

NA

 

NA

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome;

**velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka

 

med preskušanjem;

NR

ni bil dosežen;

NA

ne velja za ta primer.

V tretji, randomizirani, dvojno slepi študiji faze III so pri bolnicah/bolnikih z multiplim mielomom ali rakom dojke z vsaj po eno lezijo v kosteh primerjali zoledronsko kislino 4 mg in 90 mg pamidronata vsake 3 do 4 tedne. Rezultati so dokazali, da je zoledronska kislina 4 mg pokazala učinkovitost za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (SREs), ki je bila primerljiva z učinkovitostjo 90 mg pamidronata. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala pomembno zmanjšanje tveganja za 16 % pri bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali pamidronat.

Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 4.

Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti (bolnice/bolniki z rakom dojke in multiplim mielomom)

 

katerikoli SRE (+TIH)

zlomi*

 

zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

zoledronska

Pam

zoledronska

 

Pam

zoledronska

 

Pam

 

kislina

90 mg

kislina

 

90 mg

kislina

 

90 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

delež

 

 

bolnic/bolnikov s

 

 

 

 

 

 

 

 

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,198

 

0,653

 

0,037

 

mediana časa do

NR

 

NR

 

NR

SRE (dnevi)

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,151

 

0,672

 

0,026

 

stopnja

1,04

1,39

0,53

 

0,60

0,47

 

0,71

obolevnosti

 

 

 

 

 

 

 

 

skeleta

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,084

 

0,614

 

0,015

 

zmanjšanje

-

NA

 

NA

NA

 

NA

tveganja za pojav

 

 

 

 

 

 

 

 

večkratnih

 

 

 

 

 

 

 

 

dogodkov** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,030

 

NA

 

NA

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome;

**velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka med preskušanjem;

NR

ni bil dosežen;

NA

ne velja za ta primer.

Zoledronsko kislino 4 mg so proučevali tudi v dvojno slepi, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji pri 228 bolnicah z dokazanimi kostnimi zasevki raka dojke, da bi ocenili učinek 4 mg zoledronske kisline na razmerje pogostnosti z okostjem povezanih dogodkov (SRE), izračunano iz celotnega števila SRE dogodkov (brez hiperkalciemije; prilagojenega na predhodne zlome), deljenega s celotnim obdobjem tveganja. Bolnice so v obdobju enega leta prejemale bodisi 4 mg zoledronske kisline bodisi placebo vsake štiri tedne. V obe skupini, zdravljeni bodisi z zoledronsko kislino bodisi s placebom, so bile bolnice razporejene enakomerno.

Pogostnost SRE (dogodki/osebe-leta) je bila 0,628 z zoledronsko kislino in 1,096 s placebom. Delež bolnic z vsaj enim SRE (razen hiperkalciemije) je bil v skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino 29,8 % v primerjavi s skupino s placebom, kjer je bil 49,6 % (p = 0,003). V skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, mediana časa do pojava prvega SRE ob koncu študije še ni bila dosežena, bila je signifikantno podaljšana v primerjavi s placebom (p = 0,007). Pri analizi večkratnih dogodkov se je pokazalo, da je zoledronska kislina zmanjšala tveganje za SRE za 41 % (razmerje tveganj = 0,59, p = 0,019) v primerjavi s placebom.

V skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, so opažali statistično značilno izboljšanje na bolečinskih lestvicah (uporabili so Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tednih in ob vseh nadaljnjih terminih primerjave s placebom v študiji (slika 1). Z zoledronsko kislino so bile vrednosti na bolečinski lestvici ves čas pod izhodiščno vrednostjo, zmanjšanje bolečine je spremljal trend zmanjševanja na lestvici analgezije.

Slika 1. Povprečne spremembe od izhodišča na BPI lestvici, označene so statistično značilne vrednosti p (*p< 0,05) za primerjavo med obema vrstama zdravljenja (4 mg zoledronska kislina v primerjavi s placebom)

izhodiščaodspremembepovprečneBPI:

placebo

 

 

Zoledronska kislina Mylan

čas v študiji (tedni)

Rezultati kliničnih preskušanj v zdravljenju tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH) Klinične študije hiperkalciemije, povzročene s tumorjem (TIH), so pokazale, da je za učinek

zoledronske kisline značilno znižanje serumskega kalcija in zmanjšanje izločanja kalcija z urinom. V študijah faze I za ugotavljanje odmerka pri bolnikih z blago do zmerno hiperkalciemijo, povzročeno s tumorjem (TIH), so bili testirani učinkoviti odmerki v razponu približno 1,2 - 2,5 mg.

Za oceno učinkov 4 mg zoledronske kisline v primerjavi s 90 mg pamidronatom so v vnaprej načrtovani analizi združili rezultate dveh ključnih multicentričnih študij pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH). Korigirani serumski kalcij se je hitreje normaliziral 4. dne (8 mg zoledronske kisline) in 7. dne (4 mg in 8 mg zoledronske kisline). Ugotovili so naslednje stopnje odzivnosti:

Preglednica 5: Delež bolnikov s popolnim odzivom po dnevih v združenih raziskavah tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH)

 

4. dan

7. dan

10. dan

4 mg zoledronska kislina

45,3 % (p=0,104)

82,6 % (p=0,005)*

88,4 % (p=0,002)*

(N=86)

 

 

 

8 mg zoledronska kislina

55,6 % (p=0,021)*

83,3 % (p=0,010)*

86,7 % (p=0,015)*

(N=90)

 

 

 

90 mg pamidronat (N=99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

*vrednosti p v primerjavi s pamidronatom.

Mediana časa do normalne vrednosti kalcija je bila 4 dni. Mediana časa do ponovnega pojava bolezni (ponovno zvišanje za albumin korigiranega serumskega kalcija 2,9 mmol/l) je bila pri bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino, 30 do 40 dni, pri tistih, ki so bili zdravljeni s pamidronatom 90 mg, pa 17 dni (vrednosti p: 0,001 za 4 mg in 0,007 za 8 mg zoledronske kisline). Med obema odmerkoma zoledronske kisline ni bilo statistično značilnih razlik.

V kliničnih preskušanjih je bilo 69 bolnikov, pri katerih se je bolezen ponovno pojavila ali so bili odporni proti začetnemu zdravljenju (4 mg, 8 mg zoledronska kislina ali 90 mg pamidronat ), ponovno zdravljenih z 8 mg zoledronske kisline. Stopnja odzivnosti pri teh bolnikih je bila okrog 52 %. Ker so bili ti bolniki ponovno zdravljeni samo z odmerkom 8 mg, ni na voljo podatkov, ki bi omogočali primerjavo z odmerkom 4 mg zoledronske kisline.

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) je bil celotni varnostni profil v vseh treh zdravljenih skupinah (4 mg, 8 mg zoledronska kislina in 90 mg pamidronat ) podoben glede na vrste in izraženost.

Pediatrična populacija

Rezultati kliničnih preskušanj zdravljenja hude oblike osteogenesis imperfecta pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 do 17 let

Delovanje intravenske zoledronske kisline pri zdravljenju pediatričnih bolnikov (starih od 1 leta do 17 let) s hudo obliko osteogenesis imperfecta (tipov I, III in IV) so primerjali z intravenskim pamidronatom v eni mednarodni, multicentrični, randomizirani, odprti študiji s 74 oziroma 76 bolniki v vsaki od zdravljenih skupin. Obdobje zdravljenja v študiji je trajalo 12 mesecev, pred tem so imeli bolniki 4- do 9-tedensko obdobje presejanja (screening), v katerem so bolniki vsaj 2 tedna jemali vitamin D in nadomestke z elementarnim kalcijem. V kliničnem programu so bolniki v starosti od

1 leta do < 3 leta prejeli 0,025 mg/kg zoledronske kisline (do največ 0,35 mg v enkratnem odmerku) vsake 3 mesece, bolniki v starosti od 3 do 17 let pa so prejeli 0,05 mg/kg zoledronske kisline (do največ 0,83 mg v enkratnem odmerku) vsake 3 mesece. Pri otrocih, ki so zaključili enoletno zdravljenje z bodisi zoledronsko kislino ali s pamidronatom v osnovni študiji, so izvedli še podaljšanje študije, da bi dolgoročno preverili splošno varnost in varnost za ledvice pri odmerjanju zoledronske kisline enkrat ali dvakrat na leto v 12-mesečnem obdobju podaljšanja.

Primarni cilj opazovanja v študiji je bila odstotna sprememba mineralne gostote kosti ledvenega dela hrbtenice po 12 mesecih zdravljenja. Ocenjeni učinki zdravljenja na mineralno gostoto kosti so bili podobni pri obeh učinkovinah, vendar zasnova preskušanja ni bila dovolj robustna, da bi lahko potrdili ne-inferiorno učinkovitost zoledronske kisline. V študiji namreč niso mogli jasno potrditi učinkovitosti na pogostnost zlomov ali na bolečino. O zlomih dolgih kosti spodnjih okončin so pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta, ki so prejemali zoledronsko kislino, poročali v približno 24 % (zlom stegnenice) in v 14 % (zlom golenice) v primerjavi z enakovrednimi bolniki, ki so prejemali pamidronat, pri katerih so o zlomu stegnenice poročali v 12 %, o zlomu golenice pa v 5 %. Do teh neželenih dogodkov je pri bolnikih prihajalo neodvisno od vrste bolezni oziroma od vzročne povezanosti z zdravilom. Pogostnost vseh zlomov skupaj je bila pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino, primerljiva s pogostnostjo vseh zlomov pri bolnikih, ki so prejemali pamidronat: 43 % (32/74) v primerjavi z 41 % (31/76). Tveganje za zlom je težko pojasniti, saj na to vpliva dejstvo, da so zlomi pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta pogosti že zaradi osnovne bolezni.

Vrste neželenih dogodkov, ki so jih opažali v tej populaciji, so bile večinoma podobne tistim, ki so jih prej opažali pri odraslih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti (glejte poglavje 4.8). V preglednici 6 so prikazani po padajoči pogostnosti razvrščeni neželeni učinki. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Preglednica 6: Neželeni učinki, ki so jih opažali pri pediatričnih bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta1

Bolezni živčevja

 

pogosti:

glavobol

Srčne bolezni

 

pogosti:

tahikardija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

pogosti:

nazofaringitis

Bolezni prebavil

 

zelo pogosti:

bruhanje, navzea

pogosti:

bolečine v trebuhu

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

pogosti:

bolečine v okončinah, bolečine v sklepih,

 

mišično-skeletne bolečine

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

zelo pogosti:

zvišana telesna temperatura, utrujenost

pogosti:

reakcija akutne faze, bolečina

Preiskave

 

zelo pogosti:

hipokalciemija

pogosti:

hipofosfatemija

1 Neželene učinke s pogostnostjo < 5 % so ocenili z medicinskega vidika in pokazalo se je, da se ujemajo z že ugotovljenim varnostnim profilom zoledronske kisline (glejte poglavje 4.8).

Kaže, da je pri pediatričnih bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta uporaba zoledronske kisline povezana z večjim tveganjem za reakcijo akutne faze, hipokalciemijo in nepojasnjeno tahikardijo kot uporaba pamidronata, vendar se je z nadaljnjimi infuzijami ta razlika zmanjševala.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje zoledronsko kislino, za vse podskupine pediatrične populacije glede zdravljenja tumorsko povzročene hiperkalciemije in preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2.Farmakokinetične lastnosti

Pri posameznih in večkratnih 5-minutnih in 15-minutnih infuzijah 2, 4, 8 in 16 mg zoledronske kisline pri 64 bolnikih z zasevki v kosteh so dobili spodnje farmakokinetične podatke, za katere so ugotovili, da so neodvisni od odmerka.

Po začetku infuzije zoledronske kisline so se plazemske koncentracije zoledronske kisline hitro zvišale, dosegle ob koncu obdobja infuzije vrh, ki mu je sledilo hitro znižanje na < 10 % najvišje koncentracije po 4 urah in na < 1 % najvišje koncentracije po 24 urah, čemur je sledilo dolgotrajno obdobje zelo nizkih koncentracij, ki pred drugo infuzijo zoledronske kisline na 28. dan niso presegle 0,1 % maksimalne koncentracije.

146 ur. Po več odmerkih, danih vsakih 28 dni, se zoledronska kislina ni kopičila v plazmi. Zoledronska kislina se ne presnavlja in se izloča nespremenjena skozi ledvice. V prvih 24 urah se izloči v urin 39 16 % danega odmerka, preostanek pa se predvsem veže v kostno tkivo. Iz kostnega tkiva se zelo počasi sprošča nazaj v sistemski krvni obtok in se odstranjuje iz telesa skozi ledvice. Skupni telesni očistek je 5,04 2,5 l/h, je neodvisen od odmerka in nanj ne vplivajo spol, starost, rasa in telesna masa. Podaljšanje časa infundiranja s 5 na 15 minut je povzročilo 30-odstotno znižanje koncentracije zoledronske kisline ob koncu infuzije, ni pa vplivalo na površino pod krivuljo plazemske koncentracije proti času.

Variabilnost farmakokinetičnih parametrov zoledronske kisline med posameznimi bolniki je bila velika, podobno kot pri drugih difosfonatih.

O zoledronski kislini pri bolnikih s hiperkalciemijo ali pri bolnikih z insuficienco jeter ni farmakokinetičnih podatkov. Zoledronska kislina in vitro ne zavira humanih encimov s P450, ne kaže biotransformacije, v raziskavah na živalih pa so iz blata prestregli < 3 % danega odmerka, kar kaže, da funkcija jeter nima pomembne vloge v farmakokinetiki zoledronske kisline.

Ledvični očistek zoledronske kisline je bil postavljen v soodnosnost z očistkom kreatinina, ledvični očistek je predstavljal 75 33 % očistka kreatinina, ki je pri 64 proučevanih bolnikih z rakom kazal povprečje 84 29 ml/min (razpon od 22 do 143 ml/min). Analize na populaciji so pokazale, da bi bil pri bolniku z očistkom kreatinina 20 ml/min (težka ledvična okvara) ali 50 ml/min (zmerna okvara) ustrezni napovedani očistek zoledronske kisline 37 % oziroma 72 % tistega pri bolniku, ki bi imel očistek kreatinina 84 ml/min. Pri bolnikih s težko ledvično insuficienco (očistek kreatinina

< 30 ml/min) so na voljo le omejeni farmakokinetični podatki.

V študiji in vitro je imela zoledronska kislina nizko afiniteto za celične sestavine humane krvi, pri čemer je znašala povprečna vrednost razmerja med koncentracijo v krvi in koncentracijo v plazmi 0,59 v razponu koncentracij od 30 ng/ml do 5.000 ng/ml. Vezava na beljakovine v plazmi je majhna, tako da nevezana frakcija predstavlja od 60 % pri koncentraciji zoledronske kisline 2 ng/ml do 77 % pri koncentraciji 2.000 ng/ml.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrični bolniki

Majhno število podatkov o farmakokinetiki pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta kaže, da so farmakokinetične lastnosti zoledronske kisline pri otrocih v starosti od 3 do 17 let podobne tistim pri odraslih pri enakovredni ravni odmerjanja v mg/kg. Kaže, da starost, telesna masa, spol in očistek kreatinina ne vplivajo na sistemsko izpostavljenost zoledronski kislini.

5.3.Predklinični podatki o varnosti

Akutna toksičnost

Največji neletalni posamezni intravenski odmerek je bil 10 mg/kg telesne mase pri miših in 0,6 mg/kg pri podganah.

Subkronična in kronična toksičnost

Zoledronsko kislino, dano subkutano, so dobro prenašale podgane, intravensko dano pa psi, v odmerkih do 0,02 mg/kg na dan 4 tedne dolgo. Podgane so dobro prenašale tudi do 52-tedensko subkutano dajanje po 0,001 mg/kg/dan, psi pa enako dolgo intravensko dajanje po 0,005 mg/kg enkrat na 2 - 3 dni.

Najpogostejša ugotovitev v študijah večkratnih odmerkov je bilo zvečanje primarne spongiozne kostne substance v metafizah dolgih kosti pri rastočih živalih pri skoraj vseh odmerkih; ta ugotovitev odseva farmakološki antiresorpcijski učinek zdravila.

Varno območje, glede na učinke na ledvici, je bilo v dolgoročnih študijah večkratnih parenteralnih odmerkov na živalih ozko, vendar kumulativne koncentracije brez neželenih učinkov (NOAEL) pri enkratnih odmerkih (1,6 mg/kg) in pri do en mesec trajajočih študijah večkratnih odmerkov (0,06-0,6 mg/kg/dan) niso kazale na učinke na ledvici v odmerkih, ki so bili enakovredni največjemu nameravanemu človeškemu terapevtskemu odmerku ali ki so le-tega presegali. Dolgoročnejše večkratno dajanje v odmerkih okrog največjega nameravanega humanega terapevtskega odmerka

zoledronske kisline je povzročilo toksične učinke v drugih organih z gastrointestinalnim traktom, jetri, vranico in pljuči vred, in na mestih intravenskega injiciranja.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Zoledronska kislina je bila teratogena pri podganah pri subkutanih odmerkih ≥ 0,2 mg/kg. Čeprav pri kuncu niso opazili teratogenosti ali fetotoksičnosti, je bila ugotovljena toksičnost za mater. Pri najmanjšem odmerku, preskušenem pri podganah (0,01 mg/kg telesne mase), so opažali distocijo.

Mutagenost in kancerogeni potencial

V opravljenih testih mutagenosti zoledronska kislina ni bila mutagena, testiranje kancerogenosti pa ni dalo nikakršnih dokazov o kancerogenem potencialu.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1.Seznam pomožnih snovi

natrijev citrat natrijev hidroksid klorovodikova kislina voda za injekcije

6.2.Inkompatibilnosti

Da se izognete možnim nezdružljivostim, redčite koncentrat zdravila Zoledronska kislina Mylan s sterilno raztopino 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida za injiciranje ali 5-odstotno m/V raztopino glukoze.

Tega zdravila ne smete mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, na primer z raztopino Ringerjevega laktata, in jo je treba dajati kot samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.

Študije s poliolefinskimi vrečkami (vnaprej napolnjenimi z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 5-odstotno m/V raztopino glukoze niso pokazale inkompatibilnosti z zdravilom Zoledronska kislina Mylan.

6.3.Rok uporabnosti

2 leti.

Po redčenju: Med uporabo je bila dokazana kemična in fizikalna stabilnost 48 ur, pri temperaturi od 2°C – 8°C in pri temperaturi 25°C po redčenju v 100 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0.9 %) za injiciranje ali 5 % m/V raztopini glukoze (minimalna koncentracija: 3 mg/100 ml; maksimalna koncentracija: 4 mg/100 ml).

Z mikrobiološkega stališča je razredčeno raztopino za infundiranje najbolje uporabiti takoj. Če zdravstveni delavec raztopine ne uporabi takoj, je sam odgovoren za trajanje in pogoje shranjevanja pred uporabo, kar ponavadi ne traja dalj kot 24 ur pri temperaturi 2ºC – 8ºC, razen, če je bilo redčenje izvedeno v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih. Ohlajeno raztopino je treba pred uporabo pustiti, da se ogreje na sobno temperaturo.

6.4.Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja rekonstituirane raztopine za infundiranje glejte poglavje 6.3.

6.5.Vrsta ovojnine in vsebina

15-mililitrska brezbarvna steklena viala, tipa I, z brombutilnim gumijastim zamaškom in aluminijasto zaporko s plastičnim zaščitnim pokrovčkom.

Vsaka viala vsebuje 5 ml koncentrata.

Pakiranje vsebuje 1, 4 ali 10 vial ali skupno pakiranje s 4 vialami (od katerih vsako vsebuje škatlo s po 1 vialo).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6.Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pred uporabo je treba 5 ml koncentrata iz ene viale oziroma ustrezni volumen odvzetega koncentrata dodatno razredčiti s 100 ml infuzijske raztopine v kateri ni kalcija (9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali s 5-odstotno m/V raztopino glukoze).

Nadaljnje informacije o ravnanju z zdravilom Zoledronska kislina Mylan, vključno z navodili za pripravo nižjih odmerkov, so navedene v poglavju 4.2.

Pri pripravljanju infuzije je treba uporabljati aseptične tehnike. Samo za enkratno uporabo.

Za uporabo je primerna samo bistra raztopina brez delcev in nespremenjene barve.

Zdravstvenim delavcem svetujemo, da neporabljenega zdravila Zoledronska kislina Mylan ne izlijejo v gospodinjske odplake.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest Francija

8.ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/786/001-004

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 23.08.2012

Datum zadnjega podaljšanja:

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept