Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic acid medac (zoledronic acid monohydrate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Ime zdravilaZoledronic acid medac
ATC kodaM05BA08
Substancazoledronic acid monohydrate
Proizvajalecmedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.IME ZDRAVILA

Zoledronska kislina medac 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala s 5 ml koncentrata vsebuje 4 mg zoledronske kisline (v obliki monohidrata). En ml koncentrata vsebuje 0,8 mg zoledronske kisline (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje bistra in brezbarvna raztopina

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološki zlomi, spinalna kompresija, obsevanje ali operacija kosti ali tumorsko povzročena hiperkalciemija) pri odraslih bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti.

Zdravljenje odraslih bolnikov s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Zoledronska kislina medac smejo predpisovati in dajati bolnikom samo zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z uporabo intravenskih difosfonatov. Bolniki, zdravljeni z zdravilom Zoledronska kislina medac, morajo prejeti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Odmerjanje

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti

Odrasli in starejši ljudje

Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti, je 4 mg zoledronske kisline vsake 3 do 4 tedne.

Bolniki morajo prejeti tudi peroralni dodatek 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D na dan.

Pri odločitvi za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z zasevki v kosteh je treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2-3 mesecih.

Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH)

Odrasli in starejši ljudje

Priporočeni odmerek za hiperkalciemijo (za albumin korigirani serumski kalcij 12,0 mg/dl ali 3,0 mmol/l) je enkratni odmerek 4 mg zoledronske kisline.

Ledvična okvara

Tumorsko povzročena hiperkalciemija (TIH):

Zdravljenje z zoledronsko kislino pri bolnikih s TIH, ki imajo tudi težko ledvično okvaro, lahko pride v poštev šele po oceni nevarnosti in koristnih učinkov zdravljenja. Bolnike s serumskim kreatininom > 400 µmol/l ali > 4,5 mg/dl so izključili iz kliničnih študij. Pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH), s serumskim kreatininom < 400 µmol/l ali < 4,5 mg/dl, ni potrebno prilagajanje odmerjanja (glejte poglavje 4.4).

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti:

Pri uvajanju zdravljenja z zoledronsko kislino pri bolnikih z multiplim mielomom ali metastatičnimi kostnimi lezijami zaradi čvrstih tumorjev je treba določiti serumski kreatinin in očistek kreatinina (CLcr). CLcr se izračuna iz serumskega kreatinina s Cockcroft-Gaultovo formulo. Zoledronske kisline ne priporočajo bolnikom, ki imajo že pred uvedbo zdravljenja težko ledvično okvaro, ki je za to skupino bolnikov opredeljena kot CLcr < 30 ml/min. Bolniki s serumskim kreatininom > 265 µmol/l ali > 3,0 mg/dl so bili iz kliničnih preskušanj z zoledronsko kislino izključeni.

Pri bolnikih z zasevki v kosteh, ki imajo pred začetkom zdravljenja blago do zmerno okvaro ledvic (opredeljeno za to skupino bolnikov kot CLcr 30–60 ml/min), priporočajo naslednji odmerek zoledronske kisline (glejte tudi poglavje 4.4):

Izhodiščni očistek kreatinina (ml/min)

Priporočeni odmerek zoledronske kisline*

> 60

4,0 mg

50–60

3,5 mg*

40–49

3,3 mg*

30–39

3,0 mg*

* Odmerke so izračunali tako, da so predpostavili tarčno AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr=75 ml/min). Pričakuje se, da bodo zmanjšani odmerki pri bolnikih z ledvičnimi okvarami dosegli iste AUC, kot jih vidimo pri bolnikih z očistkom kreatinina 75 ml/min.

Po uvedbi terapije je treba izmeriti serumski kreatinin pred vsakim odmerkom zoledronske kisline, terapijo pa je treba prekiniti, če se je ledvična funkcija poslabšala. V kliničnih preskušanjih so opredelili ledvično poslabšanje takole:

-pri bolnikih z normalnim izhodiščnim serumskim kreatininom (< 1,4 mg/dl ali < 124 µmol/l), zvišanje za 0,5 mg/dl ali 44 µmol/l;

-pri bolnikih s patološkim izhodiščnim kreatininom (> 1,4 mg/dl ali > 124 µmol/l), zvišanje za 1,0 mg/dl ali 88 µmol/l.

V kliničnih študijah so nadaljevali z zdravljenjem z zoledronsko kislino šele, ko se je koncentracija kreatinina vrnila na raven, ne za več kot 10 % višjo od izhodiščne vrednosti (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zoledronsko kislino je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zoledronske kisline pri otrocih, starih 1 do 17 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe Intravenska uporaba.

Zdravilo Zoledronska kislina medac 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje, nadaljnje razredčeno v 100 ml (glejte poglavje 6.6), je treba dajati v obliki ene same intravenske infuzije, ki traja najmanj 15 minut.

Po redčenju koncentrata mora biti pripravljena raztopina bistra, brezbarvna in brez vidnih delcev.

Za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic so priporočeni nižji odmerki zoledronske kisline (glejte poglavje "Odmerjanje" zgoraj in poglavje 4.4).

Navodila za pripravo zmanjšanih odmerkov zdravila Zoledronska kislina medac Odvzemite ustrezni volumen potrebnega koncentrata, kot sledi:

4,4 ml za odmerek 3,5 mg,

4,1 ml za odmerek 3,3 mg,

3,8 ml za odmerek 3,0 mg.

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6. Odvzeto količino raztopine za infundiranje morate dodatno redčiti v 100 ml z uporabo sterilne 9 mg/ml (0,9-odstotne) raztopine natrijevega klorida za injekcije ali 5-odstotne m/v raztopine glukoze. Odmerek morate dati v obliki ene same intravenske infuzije v času, ki ne sme biti krajši od 15 minut.

Zdravila Zoledronska kislina medac se ne sme mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, na primer z raztopino Ringerjevega laktata, in jo je treba dajati kot samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.

Bolniki morajo biti pred dajanjem zoledronske kisline in po njem dobro hidrirani.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, na druge difosfonate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

Dojenje (glejte poglavje 4.6)

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Pred uporabo zoledronske kisline moramo bolnike oceniti, da zagotovimo, da so ustrezno hidrirani.

Bolniki, pri katerih obstaja nevarnost popuščanja srca, ne smejo biti prekomerno hidrirani.

Po začetku zdravljenja z zoledronsko kislino moramo skrbno spremljati standardne presnovne parametre, povezane s hiperkalciemijo, kot so: serumske koncentracije kalcija, fosfata in magnezija. Če nastopi hipokalciemija, hipofosfatemija ali hipomagneziemija, moramo uvesti kratkoročno dopolnilno zdravljenje. Bolniki z nezdravljeno hiperkalciemijo imajo na splošno bolj ali manj izraženo okvaro delovanja ledvic, zato moramo razmisliti o skrbnem spremljanju ledvične funkcije.

Druga zdravila, ki vsebujejo zoledronsko kislino kot zdravilno učinkovino, so na voljo za osteoporozo in za zdravljenje Pagetove bolezni kosti. Bolniki, ki prejemajo zdravilo Zoledronska kislina medac, ne smejo sočasno prejemati takih zdravil ali katerega koli od drugih difosfonatov, saj učinki kombinacije navedenih učinkovin niso znani.

Ledvična insuficienca

Bolnike s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) z znaki poslabšanja ledvične funkcije, moramo ustrezno ovrednotiti in pri tem pretehtati, ali možna korist zdravljenja z zoledronsko kislino odtehta možno tveganje.

Pri odločanju glede zdravljenja bolnikov z zasevki v kosteh za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov moramo upoštevati, da nastopi učinek zdravljenja čez 2–3 mesece.

Kot druge difosfonate tudi zoledronsko kislino povezujejo s poročili o disfunkciji ledvic. Med dejavniki, ki utegnejo zvečati možnost poslabšanja ledvične funkcije so dehidracija, že obstoječa ledvična okvara, več ciklov zdravljenja z zoledronsko kislino in drugimi difosfonati, pa tudi uporaba drugih nefrotoksičnih zdravil. Čeprav se nevarnost zmanjša, če 4-miligramski odmerek zoledronske kisline dajemo 15 minut, lahko kljub temu nastopi poslabšanje ledvične funkcije. Poročali so o

poslabšanju ledvične funkcije, napredovanju bolezni do ledvične odpovedi in dialize po začetnem odmerku ali po enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline. Čeprav redkeje, se zvišanje serumskega kreatinina pojavlja tudi pri nekaterih bolnikih, ki kronično prejemajo zoledronsko kislino v priporočenih odmerkih za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov.

Bolnikom je treba pred vsakim odmerkom zoledronske kisline določiti raven serumskega kreatinina. Po uvedbi zdravljenja pri bolnikih z zasevki v kosteh in blago do zmerno ledvično okvaro priporočajo manjše odmerke zoledronske kisline. Bolnikom, pri katerih se med zdravljenjem pokažejo znaki poslabšanja ledvične funkcije, je treba zoledronsko kislino ukiniti. Zdravljenje z zoledronsko kislino se sme spet začeti šele, ko se serumski kreatinin vrne na vrednost, ki ni za več kot 10 % večja od izhodiščne (glejte poglavje 4.2). Zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina medac je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

Glede na možni vpliv zoledronske kisline na delovanje ledvic ob pomanjkanju kliničnih podatkov o varnosti pri bolnikih s težko izhodiščno okvaro ledvic (v kliničnih preskušanjih opredeljeno s serumskim kreatininom ≥ 400 µmol/l ali ≥ 4,5 mg/dl za bolnike s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo - TIH - oziroma s serumskim kreatininom ≥ 265 µmol/l ali ≥ 3,0 mg/dl za bolnike z rakom in zasevki v kosteh) in glede na samo omejene farmakokinetične podatke pri bolnikih s težko izhodiščno ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min), uporabe zoledronske kisline pri bolnikih s težko ledvično okvaro ne priporočamo.

Insuficienca jeter

Ker so za bolnike s težko insuficienco jeter na voljo le omejeni klinični podatki, za to skupino bolnikov ne moremo dati specifičnih priporočil.

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so občasno poročali v kliničnih preskušanjih in po začetku trženja zdravila pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino.

Začetek zdravljenja ali nov ciklus zdravljenja je treba odložiti pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih, razen v medicinskih nujnih primerih. Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja sta pred začetkom zdravljenja z difosfonati priporočljiva zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in individualna ocena razmerja med koristjo in tveganjem.

Pri oceni tveganja za razvoj osteonekroze čeljustnic pri posamezniku je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

potentnost difosfonatov (večje tveganje pri visoko potentnih učinkovinah), pot uporabe (večje tveganje pri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek difosfonata,

rak, sočasne druge bolezni (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), kajenje,

sočasna zdravljenja: kemoterapija, inhibitorji angiogeneze (glejte poglavje 4.5), radioterapija glave in vratu, kortikosteroidi,

zobozdravstvene bolezni v anamnezi, slaba ustna higiena, peridontalne bolezni, invazivni zobozdravstveni postopki (npr. ekstrakcije zob) in slabo prileganje protez.

Vse bolnike je treba spodbujati, da skrbijo za dobro ustno higieno, imajo redne zobozdravstvene preglede in takoj poročajo o kakršnih koli ustnih simptomih, na primer majanju zob, bolečini ali otekanju, neceljenju ran ali izcedku med zdravljenjem z zdravilom Zoledronska kislina medac. Med zdravljenjem se smejo invazivni zobozdravstveni posegi opraviti le po skrbnem premisleku, neposredno pred dajanjem ali po dajanju zdravila Zoledronska kislina medac pa se jim moramo izogibati.

Pri bolnikih, pri katerih se med difosfonatnim zdravljenjem razvije osteonekroza čeljustnic, utegne stomatološka operacija stanje poslabšati. Glede bolnikov, pri katerih so potrebni zobozdravstveni postopki, ni na voljo nikakršnih podatkov, ki bi kazali na to, ali prekinitev difosfonatnega zdravljenja zmanjša tveganje za osteonekrozo čeljustnic.

Obravnava bolnikov, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, se mora načrtovati v tesnem sodelovanju med lečečim zdravnikom in zobozdravnikom ali čeljustnim kirurgom, ki ima izkušnje z osteonekrozo čeljustnic.

Začasna prekinitev zdravljenja z zoledronsko kislino pride v poštev, dokler se stanje ne razreši in se dejavniki tveganja, ki prispevajo z razvoju bolezni, ne ublažijo, če je to mogoče.

Osteonekroza na drugih anatomskih lokacijah

Pri zdravljenju z bisfosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala, večinoma pri dolgoročnem zdravljenju. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba in poškodba. Možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je treba upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo bisfosfonate in pri katerih se pojavljajo simptomi bolezni ušesa, vključno s kroničnimi vnetji ušesa.

Poročali so tudi o posameznih primerih osteonekroze na drugih lokacijah, vključno s kolkom in stegnenico. O teh primerih so poročali predvsem pri odraslih bolnikih z rakom, ki so se zdravili z zdravilom Zoledronska kislina medac.

Mišično-skeletne bolečine

Iz postmarketinških izkušenj pri bolnikih, ki so dobivali difosfonate, so poročali o hudih bolečinah v kosteh, sklepih in/ali mišicah. Te bolečine so bolnike občasno onesposobile, vendar so o takih primerih poročali le redko. V to kategorijo zdravil spada tudi zoledronska kislina. Čas do pojava simptomov je bil različen: od enega dneva do nekaj mesecev po začetku zdravljenja. Pri večini bolnikov je prišlo do olajšanja po prekinitvi zdravljenja. Pri nekaterih od teh bolnikov so se simptomi ponovili ob ponovni uporabi enakega zdravila ali drugega difosfonata.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjerkoli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršnekoli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Hipokalciemija

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo zoledronsko kislino, so poročali o hipokalciemiji. Poročali so o razvoju aritmij in nevroloških neželenih dogodkov (vključno z napadi krčev, otrplostjo in tetanijo), do katerih je prišlo zaradi hude hipokalciemije. Poročali so tudi o primerih hude hipokalciemije, zaradi katere je bilo treba bolnika hospitalizirati. Hipokalciemija je v nekaterih primerih lahko življenjsko ogrožujoča (glejte poglavje 4.8).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V kliničnih študijah so zoledronsko kislino dajali sočasno z običajno uporabljanimi zdravili proti raku, diuretiki, antibiotiki in analgetiki, ne da bi prišlo do klinično očitnega medsebojnega delovanja. Zoledronska kislina ne kaže znatne vezave na plazemske beljakovine in ne zavira humanih encimov P450 in vitro (glejte poglavje 5.2), niso pa izvedli formalnih kliničnih študij medsebojnega delovanja.

Kadar difosfonate dajemo sočasno z aminoglikozidi, je priporočljiva previdnost, ker utegneta imeti obe učinkovini aditiven učinek, kar bi imelo za posledico nižje koncentracije serumskega kalcija za dalj časa, kot je potrebno.

Kadar zoledronsko kislino dajemo z drugimi potencialno nefrotoksičnimi zdravili, je potrebna previdnost. Pozorni moramo biti tudi na možnost, da bi se med zdravljenjem razvila hipomagneziemija.

Pri bolnikih z multiplim mielomom se utegne zvečati tveganje za disfunkcijo ledvic, kadar intravenske difosfonate uporabljamo v kombinaciji s talidomidom.

Pri uporabi zdravila zoledronska kislina skupaj z antiangiogenimi zdravili je potrebna previdnost, saj so pri bolnikih, ki so sočasno prejemali navedena zdravila, opažali povečano pogostnost osteonekroze čeljustnic.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi zoledronske kisline pri nosečnicah. Študije razmnoževanja na živalih z zoledronsko kislino so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zoledronske kisline ne smete uporabljati med nosečnostjo.

Dojenje

Ni znano, ali se zoledronska kislina izloča v materino mleko. Pri doječih ženskah je uporaba zoledronske kisline kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Možne neželene učinke zoledronske kisline na plodnost generacije staršev in prve generacije potomcev so ocenjevali na podganah. Prišlo je do poudarjenega farmakološkega delovanja, domnevno zaradi zaviranja mobilizacije kalcija iz kosti, ki je v obdobju okrog poroda povzročalo hipokalciemijo (kar je značilno za celotno skupino difosfonatov), distocijo in predčasno prekinitev študije. Na podlagi teh rezultatov ni mogoče določiti dejanskega vpliva zoledronske kisline na plodnost pri ljudeh.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželeni učinki, kot na primer vrtoglavost in somnolenca, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, zato je ob uporabi zoledronske kisline potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

So poročali o reakciji akutne faze, do katere pride v prvih treh dneh po vnosu zoledronske kisline, simptomi pa vključujejo bolečine v kosteh, zvišano telesno temperaturo, utrujenost, artralgijo, mialgijo, okorelost in artritis, ki povzroči otekline sklepov. Navedeni simptomi običajno izzvenijo v nekaj dneh (glejte opis izbranih neželenih učinkov).

Pri uporabi zoledronske kisline za odobrene indikacije so ugotovili naslednja pomembna tveganja: moteno delovanje ledvic, osteonekrozo čeljustnic, reakcijo akutne faze, hipokalciemijo, očesne neželene dogodke, atrijsko fibrilacijo, anafilaksijo. Pogostnosti vsakega od navedenih ugotovljenih tveganj so prikazane v preglednici 1.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Naslednji neželeni učinki, navedeni v preglednici 1, so zbrani iz kliničnih študij in iz poročanj v obdobju po prihodu zdravila na trg, ki so sledili pretežno kroničnemu zdravljenju z zoledronsko kislino:

Preglednica 1

Neželeni učinki so razvrščeni glede na pogostnost, najprej najpogostejši, in to po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (1/10), pogosti (1/100 do <1/10), občasni (1/1.000 do <1/100), redki

(1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

pogosti:

anemija

občasni:

trombocitopenija, levkopenija

redki:

pancitopenija

Bolezni imunskega sistema

 

občasni:

preobčutljivostna reakcija

redki:

angionevrotični edem

Psihiatrične motnje

 

občasni:

anksioznost, motnje spanja

redki:

zmedenost

Bolezni živčevja

 

pogosti:

glavobol

občasni:

vrtoglavost, parestezija, motnje v okušanju,

 

hipestezija, hiperestezija, tremor, somnolenca

zelo redki:

napadi krčev, otrplost in tetanija (zaradi

 

hipokalciemije)

Očesne bolezni

 

pogosti:

konjunktivitis

občasni:

zamegljen vid, skleritis in orbitalno vnetje

zelo redki:

uveitis, episkleritis

Srčne bolezni

 

občasni:

hipertenzija, hipotenzija, atrijska fibrilacija,

 

hipotenzija, ki povzroči sinkopo ali

 

cirkulacijski kolaps

redki:

bradikardija

zelo redki:

aritmija (zaradi hipokalciemije)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

občasni:

dispneja, kašelj, bronhokonstrikcija

redki:

intersticijska bolezen pljuč

Bolezni prebavil

 

pogosti:

navzea, bruhanje, anoreksija

občasni:

driska, zapeka, bolečine v trebuhu, dispepsija,

 

stomatitis, suha usta

Bolezni kože in podkožja

 

občasni:

srbenje, izpuščaj (z eritematoznim in

 

makularnim izpuščajem vred), povečano

 

potenje

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

pogosti:

bolečine v kosteh, mialgija, artralgija, bolečine

 

po celem telesu

občasni:

mišični krči, osteonekroza čeljustnic

zelo redki:

osteonekroza zunanjega slušnega kanala

 

(neželeni učinek skupine bisfosfonatov) in

 

osteonekroza na drugih anatomskih lokacijah,

 

vključno s stegnenico in kolkom

Bolezni sečil

 

pogosti:

ledvična okvara

občasni:

akutna odpoved ledvic, hematurija, proteinurija

redki:

pridobljen Fanconijev sindrom

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

pogosti:

zvišana telesna temperatura, gripi podoben

 

sindrom (z utrujenostjo, okorelostjo, splošnim

 

slabim počutjem in zardevanjem)

občasni:

astenija, periferni edemi, reakcije na mestu

 

injiciranja (vključujoč bolečino, iritacijo,

 

otekanje, zatrdlino), bolečina v prsih, zvečanje

 

telesne mase, anafilaktična reakcija/šok,

 

urtikarija

redki:

artritis in otekline sklepov kot simptoma

 

reakcije akutne faze

Preiskave

 

zelo pogosti:

hipofosfatemija

pogosti:

zvišanje kreatinina in sečnine v krvi,

 

hipokalciemija

občasni:

hipomagneziemija, hipokaliemija

redki:

hiperkaliemija, hipernatriemija

Opis izbranih neželenih učinkov

Okvara ledvične funkcije

Zoledronsko kislino povezujejo s poročili o poslabšanju delovanja ledvic. V združeni analizi podatkov o varnosti zdravila iz registracijskih preskušanj zoledronske kisline pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti, so bile pogostnosti neželenih dogodkov, ki so vključevali okvaro ledvic in pri katerih je obstajal sum, da so povezani z zoledronsko kislino (torej neželenih učinkov), naslednje: multipli mielom (3,2 %), rak prostate (3,1 %), rak dojke (4,3 %), tumor na pljučih in drugi čvrsti tumorji (3,2 %). Med dejavniki, ki lahko povečajo možnost poslabšanja delovanja ledvic, so dehidracija, predhodna ledvična okvara, večkratni ciklusi zdravljenja z zoledronsko kislino ali drugimi difosfonati, kot tudi sočasna uporaba nefrotoksičnih zdravil ali čas infundiranja, ki je krajši od priporočenega. Poslabšanje delovanja ledvic, napredovanje do ledvične odpovedi in dialize so opisovali pri bolnikih po začetnem oziroma enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline (glejte poglavje 4.4).

Osteonekroza čeljustnic

Predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je zdravilo Zoledronska kislina medac, so poročali o primerih osteonekroze čeljustnic (glejte poglavje 4.4). Izmed teh bolnikov so številni prejemali tudi kemoterapijo in kortikosteroide in imeli znake lokalne infekcije, vključno z osteomielitisom. Večina poročil se nanaša na bolnike z rakom po ekstrakciji zoba ali drugih zobozdravniških operativnih posegih.

Atrijska fibrilacija

V enem 3-letnem randomiziranem dvojno slepem kontroliranem preskušanju, v katerem so vrednotili učinkovitost in varnost zoledronske kisline pri zdravljenju postmenopavzalne osteoporoze (PMO), in sicer v odmerku 5 mg enkrat na leto v primerjavi s placebom, je bila skupna pojavnost atrijske fibrilacije pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline, 2,5 % (pri 96 od 3.862 bolnic), pri bolnicah, ki so prejemale placebo, pa 1,9 % (pri 75 od 3.852 bolnic). Delež atrijske fibrilacije, ki so jo opredelili kot resen neželen dogodek, je bil pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline, 1,3 % (pri 51 od 3.862 bolnic), pri bolnicah, ki so prejemale placebo, pa 0,6 % (pri 22 od

3.852 bolnic). Neravnovesja, ki so ga opažali v tem preskušanju, niso opažali v drugih preskušanjih z zoledronsko kislino, vključno s preskušanji z zoledronsko kislino v odmerku 4 mg vsake 3-4 tedne pri onkoloških bolnikih. Mehanizem, na katerem temelji zvišana pojavnost atrijske fibrilacije v tem edinem kliničnem preskušanju, ni znan.

Reakcija akutne faze

Ta neželeni učinek zdravila zajema sklop simptomov, ki vključujejo zvišano telesno temperaturo, mialgijo, glavobol, bolečine v okončinah, navzeo, bruhanje, diarejo, artralgijo in artritis, ki povzroči otekline sklepov. Do navedenih simptomov pride v ≤ 3 dneh po infuziji zoledronske kisline. Omenjeno reakcijo opisujejo tudi z izrazoma "gripi podobni simptomi" in "simptomi po odmerjanju".

Atipičen zlom stegnenice

Med izkušnjami v obdobju trženja so poročali o naslednjih neželenih učinkih (pogostnost je redka): atipični subtrohanterni zlomi stegnenice in zlomi diafize stegnenice (za difosfonate značilen neželeni učinek).

Neželeni učinki zaradi hipokalciemije

Hipokalciemija predstavlja pomembno tveganje, ki ga opažajo pri uporabi zdravila zoledronska kislina za odobrene indikacije. Po pregledu podatkov kliničnih preskušanj in primerov, ki so jih opažali po prihodu zdravila na trg, je na voljo dovolj dokazov, ki povezujejo zdravljenje z zdravilom zoledronska kislina, opisane primere hipokalciemije in posledičen razvoj aritmije. Poleg tega obstajajo dokazi o povezanosti hipokalciemije in posledičnih nevroloških dogodkov, o katerih so poročali v teh primerih in so vključevali napade krčev, otrplost in tetanijo (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Klinične izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zoledronske kisline so omejene. Poročali so o dajanju odmerkov zolendronske kisline do 48 mg po pomoti. Bolnike, ki so dobili večje odmerke od priporočenih (glejte poglavje 4.2), je treba skrbno spremljati, saj so opažali slabše delovanje ledvic (vključno z ledvično odpovedjo) in nepravilnosti elektrolitov v serumu (vključno s kalcijem, fosforjem in magnezijem). V primeru hipokalciemije je treba dati infuzijo kalcijevega glukonata v skladu s klinično indikacijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati/difosfonati, kombinacije, oznaka ATC: M05BA08/M05BB08

Zoledronska kislina pripada skupini difosfonatov in deluje primarno na kost. Je zaviralec osteoklastne resorpcije kosti.

Selektivno delovanje difosfonatov na kost temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti, vendar je natančen molekularni mehanizem, ki privede do inhibicije osteoklastne aktivnosti, še nejasen. V dolgoročnih raziskavah na živalih zoledronska kislina zavira resorpcijo kosti, ne da bi neugodno vplivala na oblikovanje, mineralizacijo ali mehanske lastnosti kosti.

Poleg tega, da je zoledronska kislina močan inhibitor resorpcije kosti, ima tudi več protitumorskih lastnosti, ki bi lahko prispevale k njeni celotni učinkovitosti v zdravljenju metastatične bolezni kosti. V predkliničnih raziskavah so dokazali sledeče lastnosti:

-In vivo: inhibicijo osteoklastne resorpcije kosti, ki spremeni mikrookolje kostnega mozga, tako da je le-to manj ugodno za rast tumorskih celic, protiangiogeno aktivnost in protibolečinsko aktivnost.

-In vitro: inhibicijo proliferacije osteoblastov, neposredno citostatično in pro-apoptotično aktivnost pri tumorskih celicah, sinergističen citostatični učinek z drugimi zdravili proti raku, anti-adhezijsko in anti-invazijsko aktivnost.

Rezultati kliničnih preskušanj v preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti

V prvi randomizirani, dvojno slepi raziskavi, kontrolirani s placebom, so primerjali zoledronsko kislino 4 mg s placebom za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (SREs) pri bolnikih z rakom prostate. Zoledronska kislina 4 mg je značilno (signifikantno) zmanjšala delež bolnikov, ki so doživeli vsaj po en z okostjem povezan dogodek (SRE), odložila mediano časa nastopa prvega z okostjem povezanega dogodka (SRE) za > 5 mesecev in zmanjšala letno incidenco dogodkov na bolnika – stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala za 36 % zmanjšano tveganje za razvoj z okostjem povezanih dogodkov (SREs) v skupini, ki je prejemala zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi s placebom. Bolniki, ki so dobivali zoledronsko kislino 4 mg, so poročali o manjšem porastu bolečin kot tisti, ki so dobivali placebo, ta razlika pa je dosegla statistično značilnost v 3., 9., 21. in 24. mesecu. Manj bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino 4 mg, je imelo patološke zlome. Učinki zdravljenja so bili manj izraziti pri bolnikih z blastnimi lezijami. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 2.

V drugi raziskavi, v katero so bili vključeni čvrsti tumorji, razen raka dojke in prostate, je zoledronska kislina 4 mg pomembno zmanjšala delež bolnikov, ki so doživeli z okostjem povezani dogodek (SRE), podaljšala mediano časa do prvega z okostjem povezanega dogodka (SRE) za > 2 meseca in zmanjšala stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala za 30,7 % zmanjšano tveganje za razvoj z okostjem povezanih dogodkov (SREs) v skupini, ki je prejemala zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi s placebom. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 3.

Preglednica 2: Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom prostate, ki so prejemali hormonsko zdravljenje)

 

kateri koli SRE (+TIH)

zlomi*

 

zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

 

kislina

 

kislina

 

kislina

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

N

delež bolnikov s

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,028

 

0,052

 

0,119

 

mediana časa do

NR

NR

NR

SRE (dnevi)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,009

 

0,020

 

0,055

 

stopnja obolevnosti

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

skeleta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,005

 

0,023

 

0,060

 

zmanjšanje tveganja

-

NA

NA

NA

NA

za pojav večkratnih

 

 

 

 

 

 

dogodkov** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,002

 

NA

 

NA

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome

**

velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka

med preskušanjem

NR

ni bil dosežen

NA

ne velja za ta primer

Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti (čvrsti tumorji, razen raka dojke in prostate)

 

kateri koli SRE (+TIH)

zlomi*

 

zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

 

kislina

 

kislina

 

kislina

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

N

delež bolnikov s

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,039

 

0,064

 

0,173

 

mediana časa do

NR

NR

SRE (dnevi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,009

 

0,020

 

0,079

 

stopnja obolevnosti

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

skeleta

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,012

 

0,066

 

0,099

 

zmanjšanje tveganja

30,7

-

NA

NA

NA

NA

za pojav večkratnih

 

 

 

 

 

 

dogodkov ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,003

 

NA

 

NA

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome;

**

velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka

med preskušanjem;

NR

ni bil dosežen;

NA

ne velja za ta primer.

V tretjem randomiziranem, dvojno slepem preskušanju faze III so pri bolnicah/bolnikih z multiplim mielomom ali rakom dojke z vsaj po eno lezijo v kosteh primerjali zoledronsko kislino 4 mg in 90 mg pamidronata vsake 3 do 4 tedne. Rezultati so dokazali, da je zoledronska kislina 4 mg pokazala učinkovitost za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (SREs), ki je bila primerljiva z učinkovitostjo 90 mg pamidronata. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala pomembno zmanjšanje tveganja za 16 % pri bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali pamidronat. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 4.

Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti (bolnice/bolniki z rakom dojke in multiplim mielomom)

 

kateri koli SRE (+TIH)

zlomi*

 

zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronska

pamidro

zoledronska

pamidro

zoledronska

pamidro

 

kislina

nat

kislina

nat

kislina

nat

 

4 mg

90 mg

4 mg

90 mg

4 mg

90 mg

 

 

 

 

 

 

 

N

delež

bolnic/bolnikov s

 

 

 

 

 

 

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,198

 

0,653

 

0,037

 

mediana časa do

NR

NR

NR

SRE (dnevi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,151

 

0,672

 

0,026

 

stopnja

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

obolevnosti

 

 

 

 

 

 

skeleta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,084

 

0,614

 

0,015

 

zmanjšanje

-

NA

NA

NA

NA

tveganja za pojav

 

 

 

 

 

 

večkratnih

 

 

 

 

 

 

dogodkov** (%)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,030

 

NA

 

NA

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome

**

velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka

med preskušanjem

NR

ni bil dosežen

NA

ne velja za ta primer

Zoledronsko kislino 4 mg so proučevali tudi v dvojno slepem, randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju pri 228 bolnicah z dokazanimi kostnimi zasevki raka dojke, da bi ocenili učinek zoledronska kisline 4 mg na razmerje pogostnosti z okostjem povezanih dogodkov (SRE), izračunano iz celotnega števila SRE dogodkov (brez hiperkalciemije; prilagojenega na predhodne zlome), deljenega s celotnim obdobjem tveganja. Bolnice so v obdobju enega leta prejemale bodisi 4 mg zoledronske kisline bodisi placebo vsake štiri tedne. V obe skupini, zdravljeni bodisi z zoledronsko kislino bodisi s placebom, so bile bolnice razporejene enakomerno.

Pogostnost SRE (dogodki/osebe-leta) je bila 0,628 z zoledronsko kislino in 1,096 s placebom. Delež bolnic z vsaj enim SRE (razen hiperkalciemije) je bil v skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino 29,8 % v primerjavi s skupino s placebom, kjer je bil 49,6 % (p=0,003). V skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, mediana časa do pojava prvega SRE ob koncu študije še ni bila dosežena, bila je signifikantno podaljšana v primerjavi s placebom (p=0,007). Pri analizi večkratnih dogodkov se je pokazalo, da je zoledronska kislina v odmerku 4 mg zmanjšala tveganje za SRE za 41 % (razmerje tveganj = 0,59, p=0,019) v primerjavi s placebom.

V skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, so opažali statistično značilno izboljšanje na bolečinskih lestvicah (uporabili so Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tednih in ob vseh nadaljnjih terminih primerjave s placebom v študiji (slika 1). Z zoledronsko kislino so bile vrednosti na bolečinski lestvici ves čas pod izhodiščno vrednostjo, zmanjšanje bolečine je spremljal trend zmanjševanja na lestvici analgezije.

Slika 1. Povprečne spremembe od izhodišča na BPI lestvici, označene so statistično značilne vrednosti p (*p<0,05) za primerjavo med obema vrstama zdravljenja (zoledronska kislina

4 mg v primerjavi s placebom)

izhodiščaodspremembepovprečneBPI:

placebo

Zoledronska kislina 4

 

 

mg

čas v študiji (tedni)

Rezultati kliničnih preskušanj v zdravljenju tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH) Klinične študije hiperkalciemije, povzročene s tumorjem (TIH), so pokazale, da je za učinek

zoledronske kisline značilno znižanje serumskega kalcija in zmanjšanje izločanja kalcija z urinom. V študijah faze I za ugotavljanje odmerka pri bolnikih z blago do zmerno hiperkalciemijo, povzročeno s tumorjem (TIH), so bili testirani učinkoviti odmerki v razponu približno 1,2–2,5 mg.

Za oceno učinkov zoledronske kisline 4 mg v primerjavi s pamidronatom 90 mg so v vnaprej načrtovani analizi združili rezultate dveh ključnih multicentričnih raziskav pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH). Korigirani serumski kalcij se je hitreje normaliziral 4. dne (8 mg zoledronske kisline) in 7. dne (4 mg in 8 mg zoledronske kisline). Ugotovili so naslednje stopnje odzivnosti:

Preglednica 5: Delež bolnikov s popolnim odzivom po dnevih v združenih raziskavah tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH)

 

4. dan

7. dan

10. dan

zoledronska kislina 4 mg

45,3 % (p=0,104)

82,6 % (p=0,005)*

88,4 % (p=0,002)*

(N=86)

 

 

 

zoledronska kislina 8 mg

55,6 % (p=0,021)*

83,3 % (p=0,010)*

86,7 % (p=0,015)*

(N=90)

 

 

 

pamidronat 90 mg (N=99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

*vrednosti p v primerjavi s pamidronatom.

Mediana časa do normalne vrednosti kalcija je bila 4 dni. Mediana časa do ponovnega pojava bolezni (ponovno zvišanje za albumin korigiranega serumskega kalcija ≥ 2,9 mmol/l) je bila pri bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino, 30 do 40 dni, pri tistih, ki so bili zdravljeni s pamidronatom 90 mg, pa 17 dni (vrednosti p: 0,001 za 4 mg in 0,007 za 8 mg zoledronske kisline). Med obema odmerkoma zoledronske kisline ni bilo statistično značilnih razlik.

V kliničnih preskušanjih je bilo 69 bolnikov, pri katerih se je bolezen ponovno pojavila ali so bili odporni proti začetnemu zdravljenju (zoledronska kislina 4 mg, 8 mg ali pamidronat 90 mg), ponovno zdravljenih z 8 mg zoledronske kisline. Stopnja odzivnosti pri teh bolnikih je bila okrog 52 %. Ker so bili ti bolniki ponovno zdravljeni samo z odmerkom 8 mg, ni na voljo podatkov, ki bi omogočali primerjavo z odmerkom 4 mg zoledronske kisline.

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) je bil celotni varnostni profil v vseh treh zdravljenih skupinah (zoledronska kislina 4 in 8 mg in pamidronat 90 mg) podoben glede na vrste in izraženost.

Pediatrična populacija

Rezultati kliničnih preskušanj zdravljenja hude oblike osteogenesis imperfecta pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 leta do 17 let

Delovanje intravenske zoledronske kisline pri zdravljenju pediatričnih bolnikov (starih od 1 leta do 17 let) s hudo obliko osteogenesis imperfecta (tipov I, III in IV) so primerjali z intravenskim pamidronatom v eni mednarodni, multicentrični, randomizirani, odprti študiji s 74 oziroma 76 bolniki v vsaki od zdravljenih skupin. Obdobje zdravljenja v študiji je trajalo 12 mesecev, pred tem so imeli bolniki 4- do 9-tedensko obdobje presejanja (screening), v katerem so bolniki vsaj 2 tedna jemali vitamin D in nadomestke z elementarnim kalcijem. V kliničnem programu so bolniki v starosti od

1 leta do < 3 leta prejeli 0,025 mg/kg zoledronske kisline (do največ 0,35 mg v enkratnem odmerku) vsake 3 mesece, bolniki v starosti od 3 do 17 let pa so prejeli 0,05 mg/kg zoledronske kisline (do največ 0,83 mg v enkratnem odmerku) vsake 3 mesece. Pri otrocih, ki so zaključili enoletno zdravljenje z bodisi zoledronsko kislino ali s pamidronatom v osnovni študiji, so izvedli še podaljšanje študije, da bi dolgoročno preverili splošno varnost in varnost za ledvice pri odmerjanju zoledronske kisline enkrat ali dvakrat na leto v 12-mesečnem obdobju podaljšanja.

Primarni cilj opazovanja v študiji je bila odstotna sprememba mineralne gostote kosti ledvenega dela hrbtenice po 12 mesecih zdravljenja glede na izhodišče. Ocenjeni učinki zdravljenja na mineralno gostoto kosti so bili podobni pri obeh učinkovinah, vendar zasnova preskušanja ni bila dovolj robustna, da bi lahko potrdili ne-inferiorno učinkovitost zoledronske kisline. V študiji namreč niso mogli jasno potrditi učinkovitosti na pogostnost zlomov ali na bolečino. O zlomih dolgih kosti spodnjih okončin so pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta, ki so prejemali zoledronsko kislino, poročali v približno 24 % (zlom stegnenice) in v 14 % (zlom golenice) v primerjavi z enakovrednimi bolniki, ki so prejemali pamidronat, pri katerih so o zlomu stegnenice poročali v 12 %, o zlomu golenice pa v 5 %. Do teh neželenih dogodkov je pri bolnikih prihajalo neodvisno od vrste bolezni oziroma od vzročne povezanosti z zdravilom. Pogostnost vseh zlomov skupaj je bila pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino, primerljiva s pogostnostjo vseh zlomov pri bolnikih, ki so prejemali pamidronat: 43 % (32/74) v primerjavi z 41 % (31/76). Tveganje za zlom je težko pojasniti, saj na to vpliva dejstvo, da so zlomi pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta pogosti že zaradi osnovne bolezni.

Vrste neželenih dogodkov, ki so jih opažali v tej populaciji, so bile večinoma podobne tistim, ki so jih prej opažali pri odraslih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti (glejte poglavje 4.8). V preglednici 6 so prikazani neželeni učinki, razvrščeni po pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 6: Neželeni učinki, ki so jih opažali pri pediatričnih bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta1

Bolezni živčevja

pogosti:glavobol

Srčne bolezni

pogosti:tahikardija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

pogosti:nazofaringitis

Bolezni prebavil

zelo pogosti:

bruhanje, navzea

pogosti:

bolečine v trebuhu

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

pogosti:bolečine v okončinah, bolečine v sklepih, mišično-skeletne bolečine

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

zelo pogosti:

zvišana telesna temperatura, utrujenost

pogosti:

reakcija akutne faze, bolečina

Preiskave

 

zelo pogosti:

hipokalciemija

pogosti:

hipofosfatemija

1 Neželene učinke s pogostnostjo < 5 % so ocenili z medicinskega vidika in pokazalo se je, da se ujemajo z že ugotovljenim varnostnim profilom zoledronske kisline (glejte poglavje 4.8).

Kaže, da je pri pediatričnih bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta uporaba zoledronske kisline povezana z večjim tveganjem za reakcijo akutne faze, hipokalciemijo in nepojasnjeno tahikardijo kot uporaba pamidronata, vendar se je z nadaljnjimi infuzijami ta razlika zmanjševala.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje zoledronsko kislino, za vse podskupine pediatrične populacije glede zdravljenja tumorsko povzročene hiperkalciemije in preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Pri posameznih in večkratnih 5-minutnih in 15-minutnih infuzijah 2, 4, 8 in 16 mg zoledronske kisline pri 64 bolnikih z zasevki v kosteh so dobili spodnje farmakokinetične podatke, za katere so ugotovili, da so neodvisni od odmerka.

Po začetku infuzije zoledronske kisline so se plazemske koncentracije zoledronske kisline hitro zvišale, dosegle ob koncu obdobja infuzije vrh, ki mu je sledilo hitro znižanje na < 10 % najvišje koncentracije po 4 urah in na < 1 % najvišje koncentracije po 24 urah, čemur je sledilo dolgotrajno obdobje zelo nizkih koncentracij, ki pred drugo infuzijo zoledronske kisline na 28. dan niso presegle 0,1 % maksimalne koncentracije.

Intravensko dana zoledronska kislina se odstranjuje iz telesa s trifaznim procesom: hitro dvofazno izginotje iz sistemskega krvnega obtoka z razpolovnima časoma t1/2α 0,24 ure in t1/2β 1,87 ure, ki mu sledi dolga eliminacijska faza s terminalnim eliminacijskim razpolovnim časom t1/2γ 146 ur. Po več odmerkih, danih vsakih 28 dni, se zolendronska kislina ni kopičila v plazmi. Zoledronska kislina se ne

presnavlja in se izloča nespremenjena skozi ledvice. V prvih 24 urah se izloči v urin 39 ± 16 % danega odmerka, preostanek pa se predvsem veže v kostno tkivo. Iz kostnega tkiva se zelo počasi sprošča nazaj v sistemski krvni obtok in se odstranjuje iz telesa skozi ledvice. Skupni telesni očistek je

5,04 ± 2,5 l/h, je neodvisen od odmerka in nanj ne vplivajo spol, starost, rasa in telesna masa. Podaljšanje časa infundiranja s 5 na 15 minut je povzročilo 30-odstotno znižanje koncentracije zoledronske kisline ob koncu infuzije, ni pa vplivalo na površino pod krivuljo plazemske koncentracije proti času.

Variabilnost farmakokinetičnih parametrov zoledronske kisline med posameznimi bolniki je bila velika, podobno kot pri drugih difosfonatih.

O zoledronski kislini pri bolnikih s hiperkalciemijo ali pri bolnikih z insuficienco jeter ni farmakokinetičnih podatkov. Zoledronska kislina in vitro ne zavira humanih encimov s P450, ne kaže biotransformacije, v raziskavah na živalih pa so iz blata prestregli < 3 % danega odmerka, kar kaže, da funkcija jeter nima pomembne vloge v farmakokinetiki zoledronske kisline.

Ledvični očistek zoledronske kisline je bil postavljen v soodnosnost z očistkom kreatinina, ledvični očistek je predstavljal 75 ± 33 % očistka kreatinina, ki je pri 64 proučevanih bolnikih z rakom kazal

povprečje 84 ± 29 ml/min (razpon od 22 do 143 ml/min). Analize na populaciji so pokazale, da bi bil pri bolniku z očistkom kreatinina 20 ml/min (težka ledvična okvara) ali 50 ml/min (zmerna okvara) ustrezni napovedani očistek zoledronske kisline 37 % oziroma 72 % tistega pri bolniku, ki bi imel očistek kreatinina 84 ml/min. Pri bolnikih s težko ledvično insuficienco (očistek kreatinina

< 30 ml/min) so na voljo le omejeni farmakokinetični podatki.

Zoledronska kislina ne kaže nikakršne afinitete za celične sestavine krvi, vezava na plazemske beljakovine pa je majhna (okrog 56 %) in neodvisna od koncentracije zoledronske kisline.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrični bolniki

Majhno število podatkov o farmakokinetiki pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta kaže, da so farmakokinetične lastnosti zoledronske kisline pri otrocih v starosti od 3 do 17 let podobne tistim pri odraslih pri enakovredni ravni odmerjanja v mg/kg. Kaže, da starost, telesna masa, spol in očistek kreatinina ne vplivajo na sistemsko izpostavljenost zoledronski kislini.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Akutna toksičnost

Največji neletalni posamezni intravenski odmerek je bil 10 mg/kg telesne mase pri miših in 0,6 mg/kg pri podganah.

Subkronična in kronična toksičnost

Zoledronsko kislino, dano subkutano, so dobro prenašale podgane, intravensko dano pa psi, v odmerkih do 0,02 mg/kg na dan 4 tedne dolgo. Podgane so dobro prenašale tudi do 52-tedensko subkutano dajanje po 0,001 mg/kg/dan, psi pa enako dolgo intravensko dajanje po 0,005 mg/kg enkrat na 2–3 dni.

Najpogostejša ugotovitev v študijah večkratnih odmerkov je bilo zvečanje primarne spongiozne kostne substance v metafizah dolgih kosti pri rastočih živalih pri skoraj vseh odmerkih; ta ugotovitev odseva farmakološki antiresorpcijski učinek zdravila.

Varno območje, glede na učinke na ledvici, je bilo v dolgoročnih študijah večkratnih parenteralnih odmerkov na živalih ozko, vendar kumulativne koncentracije brez neželenih učinkov (NOAEL) pri enkratnih odmerkih (1,6 mg/kg) in pri do en mesec trajajočih študijah večkratnih odmerkov (0,06– 0,6 mg/kg/dan) niso kazale na učinke na ledvici v odmerkih, ki so bili enakovredni največjemu nameravanemu človeškemu terapevtskemu odmerku ali ki so le-tega presegali. Dolgoročnejše večkratno dajanje v odmerkih okrog največjega nameravanega humanega terapevtskega odmerka zoledronske kisline je povzročilo toksične učinke v drugih organih z gastrointestinalnim traktom, jetri, vranico in pljuči vred, in na mestih intravenskega injiciranja.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Zoledronska kislina je bila teratogena pri podganah pri subkutanih odmerkih ≥ 0,2 mg/kg. Čeprav pri kuncu niso opazili teratogenosti ali fetotoksičnosti, je bila ugotovljena toksičnost za mater. Pri najmanjšem odmerku, preskušenem pri podganah (0,01 mg/kg telesne mase), so opažali distocijo.

Mutagenost in kancerogeni potencial

V opravljenih testih mutagenosti zoledronska kislina ni bila mutagena, testiranje kancerogenosti pa ni dalo nikakršnih dokazov o kancerogenem potencialu.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

manitol natrijev citrat

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

To zdravilo ne sme priti v stik z raztopinami, ki vsebujejo kalcij, in se ne sme mešati ali dati intravensko z drugimi zdravili v isti infuzijski liniji.

Študije s steklenicami in s številnimi vrstami infuzijskih vrečk in infuzijskih linij iz polivinilklorida, polietilena in polipropilena (napolnjene z 9 mg/ml (0,9-odstotno) raztopino natrijevega klorida za injekcije ali 5-odstotne m/v raztopine glukoze) ni pokazala nezdružljivosti z zoledronsko kislino.

6.3Rok uporabnosti

Neodprta viala: 3 leta.

Stabilnost med uporabo: dokazana je bila 24-urna kemična in fizična stabilnost razredčenega zdravila pri 2–8 °C in 25 °C.

Po redčenju: z mikrobiološkega stališča je razredčeno zdravilo najbolje uporabiti takoj. se zdravilo ne uporabi takoj, je uporabnik odgovoren za trajanje in pogoje shranjevanja pred uporabo, kar ponavadi ne traja dalj kot 24 ur pri temperaturi 2 ºC do 8 ºC, razen če je redčenje potekalo v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Ne zamrzujte.

Raztopina, shranjena v hladilniku, mora pred uporabo doseči sobno temperaturo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

5 ml koncentrat v plastični viali, izdelani iz prozornega, brezbarvnega cikloolefinskega kopolimera tipa I, z zamaškom iz bromobutilne gume, prevlečena z aluminijasto polipropilensko odtržno zaporko.

Zdravilo Zoledronska kislina medac je na voljo v posamičnih pakiranjih po 1 vialo ali 4 viale in v večodmernih pakiranjih s 4 ali 10 pakiranji, od katerih vsako vsebuje 1 vialo. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pred uporabo je treba 5,0 ml koncentrata iz ene viale oziroma ustrezni volumen odvzetega koncentrata dodatno redčiti s 100 ml infuzijske raztopine v kateri ni kalcija (9 mg/ml (0,9-odstotna) raztopina natrijevega klorida ali 5-odstotna m/v raztopina glukoze).

Po redčenju koncentrata mora biti pripravljena raztopina bistra, brezbarvna in brez vidnih delcev.

Nadaljnje informacije o ravnanju z zdravilom Zoledronska kislina medac, vključno z navodili za pripravo nižjih odmerkov, so navedene v poglavju 4.2.

Pri pripravljanju infuzije je treba uporabljati aseptične tehnike. Samo za enkratno uporabo. Pred dajanjem mora raztopina doseči sobno temperaturo.

Uporabite samo bistro raztopino brez vidnih delcev.

Zdravstvenim delavcem svetujemo, da neporabljenega zdravila Zoledronska kislina medac ne izlijejo v gospodinjske odplake.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Nemčija

8.ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/779/001

EU/1/12/779/002

EU/1/12/779/003

EU/1/12/779/007

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 3. avgust 2012.

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Zoledronska kislina medac 4 mg/100 ml raztopina za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena plastenka s 100 ml raztopine vsebuje 4 mg zoledronske kisline (v obliki monohidrata). En ml raztopine vsebuje 0,04 mg zoledronske kisline (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za infundiranje bistra in brezbarvna raztopina

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološki zlomi, spinalna kompresija, obsevanje ali operacija kosti ali tumorsko povzročena hiperkalciemija) pri odraslih bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti.

Zdravljenje odraslih bolnikov s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Zoledronska kislina medac smejo predpisovati in dajati bolnikom samo zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z uporabo intravenskih difosfonatov. Bolniki, zdravljeni z zdravilom Zoledronska kislina medac, morajo prejeti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Odmerjanje

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti

Odrasli in starejši ljudje

Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti, je 4 mg zoledronske kisline vsake 3 do 4 tedne.

Bolniki morajo prejeti tudi peroralni dodatek 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D na dan.

Pri odločitvi za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z zasevki v kosteh je treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2-3 mesecih.

Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH)

Odrasli in starejši ljudje

Priporočeni odmerek za hiperkalciemijo (za albumin korigirani serumski kalcij 12,0 mg/dl ali 3,0 mmol/l) je enkratni odmerek 4 mg zoledronske kisline.

Ledvična okvara

Tumorsko povzročena hiperkalciemija (TIH):

Zdravljenje z zoledronsko kislino pri bolnikih s TIH, ki imajo tudi težko ledvično okvaro, lahko pride v poštev šele po oceni nevarnosti in koristnih učinkov zdravljenja. Bolnike s serumskim kreatininom > 400 µmol/l ali > 4,5 mg/dl so izključili iz kliničnih študij. Pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH), s serumskim kreatininom < 400 µmol/l ali < 4,5 mg/dl, ni potrebno prilagajanje odmerjanja (glejte poglavje 4.4).

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti:

Pri uvajanju zdravljenja z zoledronsko kislino pri bolnikih z multiplim mielomom ali metastatičnimi kostnimi lezijami zaradi čvrstih tumorjev je treba določiti serumski kreatinin in očistek kreatinina (CLcr). CLcr se izračuna iz serumskega kreatinina s Cockcroft-Gaultovo formulo. Zoledronske kisline ne priporočajo bolnikom, ki imajo že pred uvedbo zdravljenja težko ledvično okvaro, ki je za to skupino bolnikov opredeljena kot CLcr < 30 ml/min. Bolniki s serumskim kreatininom > 265 µmol/l ali > 3,0 mg/dl so bili iz kliničnih preskušanj z zoledronsko kislino izključeni.

Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (opredeljenim kot CLcr > 60 ml/min) je mogoče zoledronsko kislino 4 mg/100 ml dajati neposredno, brez dodatne priprave. Pri bolnikih z zasevki v kosteh, ki imajo pred začetkom zdravljenja blago do zmerno okvaro ledvic (opredeljeno za to skupino bolnikov kot CLcr 30–60 ml/min), priporočajo naslednje odmerke zoledronske kisline (glejte tudi poglavje 4.4):

Izhodiščni očistek kreatinina (ml/min)

Priporočeni odmerek zoledronske kisline*

> 60

4,0 mg

50–60

3,5 mg*

40–49

3,3 mg*

30–39

3,0 mg*

* Odmerke so izračunali tako, da so predpostavili tarčno AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr=75 ml/min). Pričakuje se, da bodo zmanjšani odmerki pri bolnikih z ledvičnimi okvarami dosegli iste AUC, kot jih vidimo pri bolnikih z očistkom kreatinina 75 ml/min.

Po uvedbi terapije je treba izmeriti serumski kreatinin pred vsakim odmerkom zoledronske kisline, terapijo pa je treba prekiniti, če se je ledvična funkcija poslabšala. V kliničnih preskušanjih so opredelili ledvično poslabšanje takole:

-pri bolnikih z normalnim izhodiščnim serumskim kreatininom (< 1,4 mg/dl ali < 124 µmol/l), zvišanje za 0,5 mg/dl ali 44 µmol/l;

-pri bolnikih s patološkim izhodiščnim kreatininom (> 1,4 mg/dl ali > 124 µmol/l), zvišanje za 1,0 mg/dl ali 88 µmol/l.

V kliničnih študijah so nadaljevali z zdravljenjem z zoledronsko kislino šele, ko se je koncentracija kreatinina vrnila na raven, ne za več kot 10 % višjo od izhodiščne vrednosti (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zoledronsko kislino je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zoledronske kisline pri otrocih, starih 1 do 17 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe Intravenska uporaba.

Zdravilo Zoledronska kislina medac 4 mg/100 ml raztopina za infundiranje je treba dajati v obliki ene same intravenske infuzije, ki traja najmanj 15 minut.

Za bolnike z normalnim delovanjem ledvic, opredeljenim z očistkom kreatinina > 60 ml/min, se zoledronske kisline 4 mg/100 ml ne sme dodatno redčiti.

Za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic so priporočeni nižji odmerki zdravila Zoledronska kislina medac 4 mg/100 ml raztopina za infundiranje (glejte poglavje "Odmerjanje" zgoraj in poglavje 4.4).

Za pripravljanje nižjih odmerkov za bolnike z izhodiščnim očistkom kreatinina ≤ 60 ml/min glejte preglednico 1 spodaj. Navedeni volumen raztopine Zoledronska kislina medac 4 mg/100 ml odvzemite iz plastenke in ga nadomestite z enakim volumnom sterilne raztopine natrijevega klorida za injiciranje 9 mg/ml (0,9-odstotne) ali 5-odstotne raztopine glukoze za injiciranje.

Preglednica 1: Pripravljanje nižjih odmerkov zdravila Zoledronska kislina medac 4 mg/100 ml raztopine za infundiranje

Izhodiščni očistek

Odvzemite navedeni

Nadomestite z

Prilagojeni odmerek

kreatinina (ml/min)

volumen zdravila

navedenim volumnom

(mg zoledronske

 

Zoledronska kislina

sterilne raztopine

kisline v 100 ml)

 

medac raztopina za

natrijevega klorida

 

 

infundiranje (ml)

9 mg/ml (0,9-odstotne)

 

 

 

ali 5-odstotne

 

 

 

raztopine glukoze za

 

 

 

injiciranje (ml)

 

50-60

12,0

12,0

3,5

40-49

18,0

18,0

3,3

30-39

25,0

25,0

3,0

Zdravila Zoledronska kislina medac 4 mg/100 ml raztopina za infundiranje se ne sme mešati z drugimi infuzijskimi raztopinami in jo je treba dajati kot samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.

Bolniki morajo biti pred dajanjem zdravila Zoledronska kislina medac 4 mg/100 ml in po njem dobro hidrirani.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, na druge difosfonate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

Dojenje (glejte poglavje 4.6)

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Pred uporabo zoledronske kisline moramo bolnike oceniti, da zagotovimo, da so ustrezno hidrirani.

Bolniki, pri katerih obstaja nevarnost popuščanja srca, ne smejo biti prekomerno hidrirani.

Po začetku zdravljenja z zoledronsko kislino moramo skrbno spremljati standardne presnovne parametre, povezane s hiperkalciemijo, kot so: serumske koncentracije kalcija, fosfata in magnezija. Če nastopi hipokalciemija, hipofosfatemija ali hipomagneziemija, moramo uvesti kratkoročno dopolnilno zdravljenje. Bolniki z nezdravljeno hiperkalciemijo imajo na splošno bolj ali manj izraženo okvaro delovanja ledvic, zato moramo razmisliti o skrbnem spremljanju ledvične funkcije.

Druga zdravila, ki vsebujejo zoledronsko kislino kot zdravilno učinkovino, so na voljo za osteoporozo in za zdravljenje Pagetove bolezni kosti. Bolniki, ki prejemajo zdravilo Zoledronska kislina medac, ne smejo sočasno prejemati takih zdravil ali katerega koli od drugih difosfonatov, saj učinki kombinacije navedenih učinkovin niso znani.

Ledvična insuficienca

Bolnike s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) z znaki poslabšanja ledvične funkcije, moramo ustrezno ovrednotiti in pri tem pretehtati, ali možna korist zdravljenja z zoledronsko kislino odtehta možno tveganje.

Pri odločanju glede zdravljenja bolnikov z zasevki v kosteh za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov moramo upoštevati, da nastopi učinek zdravljenja čez 2–3 mesece.

Kot druge difosfonate tudi zoledronsko kislino povezujejo s poročili o disfunkciji ledvic. Med dejavniki, ki utegnejo zvečati možnost poslabšanja ledvične funkcije so dehidracija, že obstoječa ledvična okvara, več ciklov zdravljenja z zoledronsko kislino in drugimi difosfonati, pa tudi uporaba drugih nefrotoksičnih zdravil. Čeprav se nevarnost zmanjša, če 4-miligramski odmerek zoledronske kisline dajemo 15 minut, lahko kljub temu nastopi poslabšanje ledvične funkcije. Poročali so o poslabšanju ledvične funkcije, napredovanju bolezni do ledvične odpovedi in dialize po začetnem odmerku ali po enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline. Čeprav redkeje, se zvišanje serumskega kreatinina pojavlja tudi pri nekaterih bolnikih, ki kronično prejemajo zoledronsko kislino v priporočenih odmerkih za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov.

Bolnikom je treba pred vsakim odmerkom zoledronske kisline določiti raven serumskega kreatinina. Po uvedbi zdravljenja pri bolnikih z zasevki v kosteh in blago do zmerno ledvično okvaro priporočajo manjše odmerke zoledronske kisline. Bolnikom, pri katerih se med zdravljenjem pokažejo znaki poslabšanja ledvične funkcije, je treba zoledronsko kislino ukiniti. Zdravljenje z zoledronsko kislino se sme spet začeti šele, ko se serumski kreatinin vrne na vrednost, ki ni za več kot 10 % večja od izhodiščne (glejte poglavje 4.2). Zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina medac je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

Glede na možni vpliv zoledronske kisline na delovanje ledvic ob pomanjkanju kliničnih podatkov o varnosti pri bolnikih s težko izhodiščno okvaro ledvic (v kliničnih preskušanjih opredeljeno s serumskim kreatininom ≥ 400 µmol/l ali ≥ 4,5 mg/dl za bolnike s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo - TIH - oziroma s serumskim kreatininom ≥ 265 µmol/l ali ≥ 3,0 mg/dl za bolnike z rakom in zasevki v kosteh) in glede na samo omejene farmakokinetične podatke pri bolnikih s težko izhodiščno ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min), uporabe zoledronske kisline pri bolnikih s težko ledvično okvaro ne priporočamo.

Insuficienca jeter

Ker so za bolnike s težko insuficienco jeter na voljo le omejeni klinični podatki, za to skupino bolnikov ne moremo dati specifičnih priporočil.

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so občasno poročali v kliničnih preskušanjih in po začetku trženja zdravila pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino.

Začetek zdravljenja ali nov ciklus zdravljenja je treba odložiti pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih, razen v medicinskih nujnih primerih. Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja sta pred začetkom zdravljenja z difosfonati priporočljiva zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in individualna ocena razmerja med koristjo in tveganjem.

Pri oceni tveganja za razvoj osteonekroze čeljustnic pri posamezniku je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

potentnost difosfonatov (večje tveganje pri visoko potentnih učinkovinah), pot uporabe (večje tveganje pri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek difosfonata.

rak, sočasne druge bolezni (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), kajenje.

sočasna zdravljenja: kemoterapija, inhibitorji angiogeneze (glejte poglavje 4.5), radioterapija glave in vratu, kortikosteroidi.

zobozdravstvene bolezni v anamnezi, slaba ustna higiena, peridontalne bolezni, invazivni zobozdravstveni postopki (npr. ekstrakcije zob) in slabo prileganje protez.

Vse bolnike je treba spodbujati, da skrbijo za dobro ustno higieno, imajo redne zobozdravstvene preglede in takoj poročajo o kakršnih koli ustnih simptomih, na primer majanju zob, bolečini ali otekanju, neceljenju ran ali izcedku med zdravljenjem z zdravilom Zoledronska kislina medac. Med zdravljenjem se smejo invazivni zobozdravstveni posegi opraviti le po skrbnem premisleku, neposredno pred dajanjem ali po dajanju zdravila Zoledronska kislina medac pa se jim moramo izogibati.

Pri bolnikih, pri katerih se med difosfonatnim zdravljenjem razvije osteonekroza čeljustnic, utegne stomatološka operacija stanje poslabšati. Glede bolnikov, pri katerih so potrebni zobozdravstveni postopki, ni na voljo nikakršnih podatkov, ki bi kazali na to, ali prekinitev difosfonatnega zdravljenja zmanjša tveganje osteonekroze čeljustnic.

Obravnava bolnikov, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, se mora načrtovati v tesnem sodelovanju med lečečim zdravnikom in zobozdravnikom ali čeljustnim kirurgom, ki ima izkušnje z osteonekrozo čeljustnic.

Začasna prekinitev zdravljenja z zoledronsko kislino pride v poštev, dokler se stanje ne razreši in se dejavniki tveganja, ki prispevajo z razvoju bolezni, ne ublažijo, če je to mogoče.

Osteonekroza na drugih anatomskih lokacijah

Pri zdravljenju z bisfosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala, večinoma pri dolgoročnem zdravljenju. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba in poškodba. Možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je treba upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo bisfosfonate in pri katerih se pojavljajo simptomi bolezni ušesa, vključno s kroničnimi vnetji ušesa.

Poročali so tudi o posameznih primerih osteonekroze na drugih lokacijah, vključno s kolkom in stegnenico. O teh primerih so poročali predvsem pri odraslih bolnikih z rakom, ki so se zdravili z zdravilom Zoledronska kislina medac.

Mišično-skeletne bolečine

Iz postmarketinških izkušenj pri bolnikih, ki so dobivali difosfonate, so poročali o hudih bolečinah v kosteh, sklepih in/ali mišicah. Te bolečine so bolnike občasno onesposobile, vendar so o takih primerih poročali le redko. V to kategorijo zdravil spada tudi zoledronska kislina. Čas do pojava simptomov je bil različen: od enega dneva do nekaj mesecev po začetku zdravljenja. Pri večini bolnikov je prišlo do olajšanja po prekinitvi zdravljenja. Pri nekaterih od teh bolnikov so se simptomi ponovili ob ponovni uporabi enakega zdravila ali drugega difosfonata.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjerkoli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršnekoli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Hipokalciemija

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo zoledronsko kislino, so poročali o hipokalciemiji. Poročali so o razvoju aritmij in nevroloških neželenih dogodkov (vključno z napadi krčev, otrplostjo in tetanijo), do katerih je prišlo zaradi hude hipokalciemije. Poročali so tudi o primerih hude hipokalciemije, zaradi katere je bilo treba bolnika hospitalizirati. Hipokalciemija je v nekaterih primerih lahko življenjsko ogrožujoča (glejte poglavje 4.8).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V kliničnih študijah so zoledronsko kislino dajali sočasno z običajno uporabljanimi zdravili proti raku, diuretiki, antibiotiki in analgetiki, ne da bi prišlo do klinično očitnega medsebojnega delovanja. Zoledronska kislina ne kaže znatne vezave na plazemske beljakovine in ne zavira humanih encimov P450 in vitro (glejte poglavje 5.2), niso pa izvedli formalnih kliničnih študij medsebojnega delovanja.

Kadar difosfonate dajemo sočasno z aminoglikozidi, je priporočljiva previdnost, ker utegneta imeti obe učinkovini aditiven učinek, kar bi imelo za posledico nižje koncentracije serumskega kalcija za dalj časa, kot je potrebno.

Kadar zoledronsko kislino dajemo z drugimi potencialno nefrotoksičnimi zdravili, je potrebna previdnost. Pozorni moramo biti tudi na možnost, da bi se med zdravljenjem razvila hipomagneziemija.

Pri bolnikih z multiplim mielomom se utegne zvečati tveganje za disfunkcijo ledvic, kadar intravenske difosfonate uporabljamo v kombinaciji s talidomidom.

Pri uporabi zdravila zoledronska kislina skupaj z antiangiogenimi zdravili je potrebna previdnost, saj so pri bolnikih, ki so sočasno prejemali navedena zdravila, opažali povečano pogostnost osteonekroze čeljustnic.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi zoledronske kisline pri nosečnicah. Študije razmnoževanja na živalih z zoledronsko kislino so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zoledronske kisline ne smete uporabljati med nosečnostjo.

Dojenje

Ni znano, ali se zoledronska kislina izloča v materino mleko. Pri doječih ženskah je uporaba zoledronske kisline kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Možne neželene učinke zoledronske kisline na plodnost generacije staršev in prve generacije potomcev so ocenjevali na podganah. Prišlo je do poudarjenega farmakološkega delovanja, domnevno zaradi zaviranja mobilizacije kalcija iz kosti, ki je v obdobju okrog poroda povzročalo hipokalciemijo (kar je značilno za celotno skupino difosfonatov), distocijo in predčasno prekinitev študije. Na podlagi teh rezultatov ni mogoče določiti dejanskega vpliva zoledronske kisline na plodnost pri ljudeh.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželeni učinki, kot na primer vrtoglavost in somnolenca, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, zato je ob uporabi zoledronske kisline potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

So poročali o reakciji akutne faze, do katere pride v prvih treh dneh po vnosu zoledronske kisline, simptomi pa vključujejo bolečine v kosteh, zvišano telesno temperaturo, utrujenost, artralgijo, mialgijo, okorelost in artritis, ki povzroči otekline sklepov. Navedeni simptomi običajno izzvenijo v nekaj dneh (glejte opis izbranih neželenih učinkov).

Pri uporabi zoledronske kisline za odobrene indikacije so ugotovili naslednja pomembna tveganja: moteno delovanje ledvic, osteonekrozo čeljustnic, reakcijo akutne faze, hipokalciemijo, očesne neželene dogodke, atrijsko fibrilacijo, anafilaksijo. Pogostnosti vsakega od navedenih ugotovljenih tveganj so prikazane v preglednici 2.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Naslednji neželeni učinki, navedeni v preglednici 2, so zbrani iz kliničnih študij in iz poročanj v obdobju po prihodu zdravila na trg, ki so sledili pretežno kroničnemu zdravljenju z zoledronsko kislino:

Preglednica 2

Neželeni učinki so razvrščeni glede na pogostnost, najprej najpogostejši, in to po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (1/10), pogosti (1/100 do <1/10), občasni (1/1.000 do <1/100), redki

(1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

pogosti:

anemija

občasni:

trombocitopenija, levkopenija

redki:

pancitopenija

Bolezni imunskega sistema

 

občasni:

preobčutljivostna reakcija

redki:

angionevrotični edem

Psihiatrične motnje

 

občasni:

anksioznost, motnje spanja

redki:

zmedenost

Bolezni živčevja

 

pogosti:

glavobol

občasni:

vrtoglavost, parestezija, motnje v okušanju,

 

hipestezija, hiperestezija, tremor, somnolenca

zelo redki:

napadi krčev, otrplost in tetanija (zaradi

 

hipokalciemije)

Očesne bolezni

 

pogosti:

konjunktivitis

občasni:

zamegljen vid, skleritis in orbitalno vnetje

zelo redki:

uveitis, episkleritis

Srčne bolezni

 

občasni:

hipertenzija, hipotenzija, atrijska fibrilacija,

 

hipotenzija, ki povzroči sinkopo ali

 

cirkulacijski kolaps

redki:

bradikardija

zelo redki:

aritmija (zaradi hipokalciemije)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

občasni:

dispneja, kašelj, bronhokonstrikcija

redki:

intersticijska bolezen pljuč

Bolezni prebavil

 

pogosti:

navzea, bruhanje, anoreksija

občasni:

driska, zapeka, bolečine v trebuhu, dispepsija,

 

stomatitis, suha usta

Bolezni kože in podkožja

 

občasni:

srbenje, izpuščaj (z eritematoznim in

 

makularnim izpuščajem vred), povečano

 

potenje

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

pogosti:

bolečine v kosteh, mialgija, artralgija, bolečine

 

po celem telesu

občasni:

mišični krči, osteonekroza čeljustnic

zelo redki:

osteonekroza zunanjega slušnega kanala

 

(neželeni učinek skupine bisfosfonatov) in

 

osteonekroza na drugih anatomskih lokacijah,

 

vključno s stegnenico in kolkom

Bolezni sečil

 

pogosti:

ledvična okvara

občasni:

akutna odpoved ledvic, hematurija, proteinurija

redki:

pridobljen Fanconijev sindrom

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

pogosti:

zvišana telesna temperatura, gripi podoben

 

sindrom (z utrujenostjo, okorelostjo, splošnim

 

slabim počutjem in zardevanjem)

občasni:

astenija, periferni edemi, reakcije na mestu

 

injiciranja (vključujoč bolečino, iritacijo,

 

otekanje, zatrdlino), bolečina v prsih, zvečanje

 

telesne mase, anafilaktična reakcija/šok,

 

urtikarija

redki:

artritis in otekline sklepov kot simptoma

 

reakcije akutne faze

Preiskave

 

zelo pogosti:

hipofosfatemija

pogosti:

zvišanje kreatinina in sečnine v krvi,

 

hipokalciemija

občasni:

hipomagneziemija, hipokaliemija

redki:

hiperkaliemija, hipernatriemija

Opis izbranih neželenih učinkov

Okvara ledvične funkcije

Zoledronsko kislino povezujejo s poročili o poslabšanju delovanja ledvic. V združeni analizi podatkov o varnosti zdravila iz registracijskih preskušanj zoledronske kisline pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti, so bile pogostnosti neželenih dogodkov, ki so vključevali okvaro ledvic in pri katerih je obstajal sum, da so povezani z zoledronsko kislino (torej neželenih učinkov), naslednje: multipli mielom (3,2 %), rak prostate (3,1 %), rak dojke (4,3 %), tumor na pljučih in drugi čvrsti tumorji (3,2 %). Med dejavniki, ki lahko povečajo možnost poslabšanja delovanja ledvic, so dehidracija, predhodna ledvična okvara, večkratni ciklusi zdravljenja z zoledronsko kislino ali drugimi difosfonati, kot tudi sočasna uporaba nefrotoksičnih zdravil ali čas infundiranja, ki je krajši od priporočenega. Poslabšanje delovanja ledvic, napredovanje do ledvične odpovedi in dialize so opisovali pri bolnikih po začetnem oziroma enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline (glejte poglavje 4.4).

Osteonekroza čeljustnic

Predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je zdravilo Zoledronska kislina medac, so poročali o primerih osteonekroze čeljustnic (glejte poglavje 4.4). Izmed teh bolnikov so številni prejemali tudi kemoterapijo in kortikosteroide in imeli znake lokalne infekcije, vključno z osteomielitisom. Večina poročil se nanaša na bolnike z rakom po ekstrakciji zoba ali drugih

zobozdravniških operativnih posegih.

Atrijska fibrilacija

V enem 3-letnem randomiziranem dvojno slepem kontroliranem preskušanju, v katerem so vrednotili učinkovitost in varnost zoledronske kisline pri zdravljenju postmenopavzalne osteoporoze (PMO), in sicer v odmerku 5 mg enkrat na leto v primerjavi s placebom, je bila skupna pojavnost atrijske fibrilacije pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline, 2,5 % (pri 96 od 3.862 bolnic), pri bolnicah, ki so prejemale placebo, pa 1,9 % (pri 75 od 3.852 bolnic). Delež atrijske fibrilacije, ki so jo opredelili kot resen neželen dogodek, je bil pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline, 1,3 % (pri 51 od 3.862 bolnic), pri bolnicah, ki so prejemale placebo, pa 0,6 % (pri 22 od

3.852 bolnic). Neravnovesja, ki so ga opažali v tem preskušanju, niso opažali v drugih preskušanjih z zoledronsko kislino, vključno s preskušanji z zoledronsko kislino v odmerku 4 mg vsake 3-4 tedne pri onkoloških bolnikih. Mehanizem, na katerem temelji zvišana pojavnost atrijske fibrilacije v tem edinem kliničnem preskušanju, ni znan.

Reakcija akutne faze

Ta neželeni učinek zdravila zajema sklop simptomov, ki vključujejo zvišano telesno temperaturo, mialgijo, glavobol, bolečine v okončinah, navzeo, bruhanje, diarejo, artralgijo in artritis, ki povzroči otekline sklepov. Do navedenih simptomov pride v ≤ 3 dneh po infuziji zoledronske kisline. Omenjeno reakcijo opisujejo tudi z izrazoma "gripi podobni simptomi" in "simptomi po odmerjanju".

Atipičen zlom stegnenice

Med izkušnjami v obdobju trženja so poročali o naslednjih neželenih učinkih (pogostnost je redka): atipični subtrohanterni zlomi stegnenice in zlomi diafize stegnenice (za difosfonate značilen neželeni učinek).

Neželeni učinki zaradi hipokalciemije

Hipokalciemija predstavlja pomembno tveganje, ki ga opažajo pri uporabi zdravila zolendronska kislina za odobrene indikacije. Po pregledu podatkov kliničnih preskušanj in primerov, ki so jih opažali po prihodu zdravila na trg, je na voljo dovolj dokazov, ki povezujejo zdravljenje z zdravilom zolendronska kislina, opisane primere hipokalciemije in posledičen razvoj aritmije. Poleg tega obstajajo dokazi o povezanosti hipokalciemije in posledičnih nevroloških dogodkov, o katerih so poročali v teh primerih in so vključevali napade krčev, otrplost in tetanijo (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V

4.9 Preveliko odmerjanje

Klinične izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zoledronske kisline so omejene. Poročali so o dajanju odmerkov zolendronske kisline do 48 mg po pomoti. Bolnike, ki so dobili večje odmerke od priporočenih (glejte poglavje 4.2), je treba skrbno spremljati, saj so opažali slabše delovanje ledvic (vključno z ledvično odpovedjo) in nepravilnosti elektrolitov v serumu (vključno s kalcijem, fosforjem in magnezijem). V primeru hipokalciemije je treba dati infuzijo kalcijevega glukonata v skladu s klinično indikacijo.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati/ difosfonati, kombinacije, oznaka ATC: M05BA08/M05BB08

Zoledronska kislina pripada skupini difosfonatov in deluje primarno na kost. Je zaviralec osteoklastne resorpcije kosti.

Selektivno delovanje difosfonatov na kost temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti, vendar je natančen molekularni mehanizem, ki privede do inhibicije osteoklastne aktivnosti, še nejasen. V dolgoročnih raziskavah na živalih zoledronska kislina zavira resorpcijo kosti, ne da bi neugodno vplivala na oblikovanje, mineralizacijo ali mehanske lastnosti kosti.

Poleg tega, da je zoledronska kislina močan inhibitor resorpcije kosti, ima tudi več protitumorskih lastnosti, ki bi lahko prispevale k njeni celotni učinkovitosti v zdravljenju metastatične bolezni kosti. V predkliničnih raziskavah so dokazali sledeče lastnosti:

-In vivo: inhibicijo osteoklastne resorpcije kosti, ki spremeni mikrookolje kostnega mozga, tako da je le-to manj ugodno za rast tumorskih celic, protiangiogeno aktivnost in protibolečinsko aktivnost.

-In vitro: inhibicijo proliferacije osteoblastov, neposredno citostatično in pro-apoptotično aktivnost pri tumorskih celicah, sinergističen citostatični učinek z drugimi zdravili proti raku, anti-adhezijsko in anti-invazijsko aktivnost.

Rezultati kliničnih preskušanj v preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti

V prvi randomizirani, dvojno slepi raziskavi, kontrolirani s placebom, so primerjali zoledronsko kislino 4 mg s placebom za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (SREs) pri bolnikih z rakom prostate. Zoledronska kislina 4 mg je značilno (signifikantno) zmanjšala delež bolnikov, ki so doživeli vsaj po en z okostjem povezan dogodek (SRE), odložila mediano časa nastopa prvega z okostjem povezanega dogodka (SRE) za > 5 mesecev in zmanjšala letno incidenco dogodkov na bolnika – stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala za 36 % zmanjšano tveganje za razvoj z okostjem povezanih dogodkov (SREs) v skupini, ki je prejemala zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi s placebom. Bolniki, ki so dobivali zoledronsko kislino 4 mg, so poročali o manjšem porastu bolečin kot tisti, ki so dobivali placebo, ta razlika pa je dosegla statistično značilnost v 3., 9., 21. in 24. mesecu. Manj bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino 4 mg, je imelo patološke zlome. Učinki zdravljenja so bili manj izraziti pri bolnikih z blastnimi lezijami. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 3.

V drugi raziskavi, v katero so bili vključeni čvrsti tumorji, razen raka dojke in prostate, je zoledronska kislina 4 mg pomembno zmanjšala delež bolnikov, ki so doživeli z okostjem povezani dogodek (SRE), podaljšala mediano časa do prvega z okostjem povezanega dogodka (SRE) za > 2 meseca in zmanjšala stopnjo obolevnosti skeleta. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala za 30,7 % zmanjšano tveganje za razvoj z okostjem povezanih dogodkov (SREs) v skupini, ki je prejemala zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi s placebom. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 4.

Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom prostate, ki so prejemali hormonsko zdravljenje)

 

kateri koli SRE (+TIH)

zlomi*

 

zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

 

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

 

kislina

 

kislina

 

kislina

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

N

delež bolnikov s

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,028

 

0,052

 

0,119

 

mediana časa do

NR

NR

NR

SRE (dnevi)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,009

 

0,020

 

0,055

 

stopnja obolevnosti

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

skeleta

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,005

 

0,023

 

0,060

 

zmanjšanje tveganja

-

NA

NA

NA

NA

za pojav večkratnih

 

 

 

 

 

 

dogodkov** (%)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,002

 

NA

 

NA

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome

**

velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka

med preskušanjem

NR

ni bil dosežen

NA

ne velja za ta primer

Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti (čvrsti tumorji, razen raka dojke in prostate)

 

kateri koli SRE (+TIH)

zlomi*

 

zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

 

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

zoledronska

placebo

 

kislina

 

kislina

 

kislina

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

N

delež bolnikov s

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,039

 

0,064

 

0,173

 

mediana časa do

NR

NR

SRE (dnevi)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,009

 

0,020

 

0,079

 

stopnja obolevnosti

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

skeleta

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,012

 

0,066

 

0,099

 

zmanjšanje tveganja

30,7

-

NA

NA

NA

NA

za pojav večkratnih

 

 

 

 

 

 

dogodkov ** (%)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,003

 

NA

 

NA

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome

**

velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka

med preskušanjem

NR

ni bil dosežen

NA

ne velja za ta primer

V tretjem randomiziranem, dvojno slepem preskušanju faze III so pri bolnicah/bolnikih z multiplim mielomom ali rakom dojke z vsaj po eno lezijo v kosteh primerjali zoledronsko kislino 4 mg in 90 mg pamidronata vsake 3 do 4 tedne. Rezultati so dokazali, da je zoledronska kislina 4 mg pokazala učinkovitost za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (SREs), ki je bila primerljiva z učinkovitostjo 90 mg pamidronata. Analiza večkratnih dogodkov je pokazala pomembno zmanjšanje tveganja za 16 % pri bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino 4 mg, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali pamidronat. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 5.

Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti (bolnice/bolniki z rakom dojke in multiplim mielomom)

 

kateri koli SRE (+TIH)

zlomi*

 

zdravljenje kosti z

 

 

 

 

 

obsevanjem

 

 

zoledronska

Pam

zoledronska

Pam

zoledronska

Pam

 

kislina

90 mg

kislina

90 mg

kislina

90 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

N

delež

bolnic/bolnikov s

 

 

 

 

 

 

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,198

 

0,653

 

0,037

 

mediana časa do

NR

NR

NR

SRE (dnevi)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,151

 

0,672

 

0,026

 

stopnja

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

obolevnosti

 

 

 

 

 

 

skeleta

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,084

 

0,614

 

0,015

 

zmanjšanje

-

NA

NA

NA

NA

tveganja za pojav

 

 

 

 

 

 

večkratnih

 

 

 

 

 

 

dogodkov** (%)

 

 

 

 

 

 

vrednost p

0,030

 

NA

 

NA

 

*zajema vertebralne in nevertebralne zlome

**

velja za vse skeletne dogodke, tako za njihovo celotno število kot za trajanje vsakega dogodka

med preskušanjem

NR

ni bil dosežen

NA

ne velja za ta primer

Zoledronsko kislino 4 mg so proučevali tudi v dvojno slepem, randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju pri 228 bolnicah z dokazanimi kostnimi zasevki raka dojke, da bi ocenili učinek zoledronska kisline 4 mg na razmerje pogostnosti z okostjem povezanih dogodkov (SRE), izračunano iz celotnega števila SRE dogodkov (brez hiperkalciemije; prilagojenega na predhodne zlome), deljenega s celotnim obdobjem tveganja. Bolnice so v obdobju enega leta prejemale bodisi 4 mg zoledronske kisline bodisi placebo vsake štiri tedne. V obe skupini, zdravljeni bodisi z zoledronsko kislino bodisi s placebom, so bile bolnice razporejene enakomerno.

Pogostnost SRE (dogodki/osebe-leta) je bila 0,628 z zoledronsko kislino in 1,096 s placebom. Delež bolnic z vsaj enim SRE (razen hiperkalciemije) je bil v skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino 29,8 % v primerjavi s skupino s placebom, kjer je bil 49,6 % (p=0,003). V skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, mediana časa do pojava prvega SRE ob koncu študije še ni bila dosežena, bila je signifikantno podaljšana v primerjavi s placebom (p=0,007). Pri analizi večkratnih dogodkov se je pokazalo, da je zoledronska kislina v odmerku 4 mg zmanjšala tveganje za SRE za 41 % (razmerje tveganj = 0,59, p=0,019) v primerjavi s placebom.

V skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino, so opažali statistično značilno izboljšanje na bolečinskih lestvicah (uporabili so Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tednih in ob vseh nadaljnjih terminih primerjave s placebom v študiji (slika 1). Z zoledronsko kislino so bile vrednosti na bolečinski lestvici ves čas pod izhodiščno vrednostjo, zmanjšanje bolečine je spremljal trend zmanjševanja na lestvici analgezije.

Slika 1. Povprečne spremembe od izhodišča na BPI lestvici, označene so statistično značilne vrednosti p (*p<0,05) za primerjavo med obema vrstama zdravljenja (zoledronska kislina

4 mg v primerjavi s placebom)

izhodiščaodspremembepovprečneBPI:

placebo

Zoledronska kislina

 

 

medac

 

čas v študiji (tedni)

Rezultati kliničnih preskušanj v zdravljenju tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH) Klinične študije hiperkalciemije, povzročene s tumorjem (TIH), so pokazale, da je za učinek

zoledronske kisline značilno znižanje serumskega kalcija in zmanjšanje izločanja kalcija z urinom. V študijah faze I za ugotavljanje odmerka pri bolnikih z blago do zmerno hiperkalciemijo, povzročeno s tumorjem (TIH), so bili testirani učinkoviti odmerki v razponu približno 1,2–2,5 mg.

Za oceno učinkov zoledronske kisline 4 mg v primerjavi s pamidronatom 90 mg so v vnaprej načrtovani analizi združili rezultate dveh ključnih multicentričnih raziskav pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH). Korigirani serumski kalcij se je hitreje normaliziral 4. dne (8 mg zoledronske kisline) in 7. dne (4 mg in 8 mg zoledronske kisline). Ugotovili so naslednje stopnje odzivnosti:

Preglednica 6: Delež bolnikov s popolnim odzivom po dnevih v združenih raziskavah tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH)

 

4. dan

7. dan

10. dan

zoledronska kislina 4 mg

45,3 % (p=0,104)

82,6 % (p=0,005)*

88,4 % (p=0,002)*

(N=86)

 

 

 

zoledronska kislina 8 mg

55,6 % (p=0,021)*

83,3 % (p=0,010)*

86,7 % (p=0,015)*

(N=90)

 

 

 

pamidronat 90 mg (N=99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

*vrednosti p v primerjavi s pamidronatom.

Mediana časa do normalne vrednosti kalcija je bila 4 dni. Mediana časa do ponovnega pojava bolezni

(ponovno zvišanje za albumin korigiranega serumskega kalcija ≥ 2,9 mmol/l) je bila pri bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino, 30 do 40 dni, pri tistih, ki so bili zdravljeni s pamidronatom 90 mg, pa 17 dni (vrednosti p: 0,001 za 4 mg in 0,007 za 8 mg zoledronske kisline). Med obema odmerkoma zoledronske kisline ni bilo statistično značilnih razlik.

V kliničnih preskušanjih je bilo 69 bolnikov, pri katerih se je bolezen ponovno pojavila ali so bili odporni proti začetnemu zdravljenju (zoledronska kislina 4 mg, 8 mg ali pamidronat 90 mg), ponovno zdravljenih z 8 mg zoledronske kisline. Stopnja odzivnosti pri teh bolnikih je bila okrog 52 %. Ker so bili ti bolniki ponovno zdravljeni samo z odmerkom 8 mg, ni na voljo podatkov, ki bi omogočali primerjavo z odmerkom 4 mg zoledronske kisline.

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) je bil celotni varnostni profil v vseh treh zdravljenih skupinah (zoledronska kislina 4 in 8 mg in pamidronat 90 mg) podoben glede na vrste in izraženost.

Pediatrična populacija

Rezultati kliničnih preskušanj zdravljenja hude oblike osteogenesis imperfecta pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 leta do 17 let

Delovanje intravenske zoledronske kisline pri zdravljenju pediatričnih bolnikov (starih od 1 leta do 17 let) s hudo obliko osteogenesis imperfecta (tipov I, III in IV) so primerjali z intravenskim pamidronatom v eni mednarodni, multicentrični, randomizirani, odprti študiji s 74 oziroma 76 bolniki v vsaki od zdravljenih skupin. Obdobje zdravljenja v študiji je trajalo 12 mesecev, pred tem so imeli bolniki 4- do 9-tedensko obdobje presejanja (screening), v katerem so bolniki vsaj 2 tedna jemali vitamin D in nadomestke z elementarnim kalcijem. V kliničnem programu so bolniki v starosti od

1 leta do < 3 leta prejeli 0,025 mg/kg zoledronske kisline (do največ 0,35 mg v enkratnem odmerku) vsake 3 mesece, bolniki v starosti od 3 do 17 let pa so prejeli 0,05 mg/kg zoledronske kisline (do največ 0,83 mg v enkratnem odmerku) vsake 3 mesece. Pri otrocih, ki so zaključili enoletno zdravljenje z bodisi zoledronsko kislino ali s pamidronatom v osnovni študiji, so izvedli še podaljšanje študije, da bi dolgoročno preverili splošno varnost in varnost za ledvice pri odmerjanju zoledronske kisline enkrat ali dvakrat na leto v 12-mesečnem obdobju podaljšanja.

Primarni cilj opazovanja v študiji je bila odstotna sprememba mineralne gostote kosti ledvenega dela hrbtenice po 12 mesecih zdravljenja glede na izhodišče. Ocenjeni učinki zdravljenja na mineralno gostoto kosti so bili podobni pri obeh učinkovinah, vendar zasnova preskušanja ni bila dovolj robustna, da bi lahko potrdili ne-inferiorno učinkovitost zoledronske kisline. V študiji namreč niso mogli jasno potrditi učinkovitosti na pogostnost zlomov ali na bolečino. O zlomih dolgih kosti spodnjih okončin so pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta, ki so prejemali zoledronsko kislino, poročali v približno 24 % (zlom stegnenice) in v 14 % (zlom golenice) v primerjavi z enakovrednimi bolniki, ki so prejemali pamidronat, pri katerih so o zlomu stegnenice poročali v 12 %, o zlomu golenice pa v 5 %. Do teh neželenih dogodkov je pri bolnikih prihajalo neodvisno od vrste bolezni oziroma od vzročne povezanosti z zdravilom. Pogostnost vseh zlomov skupaj je bila pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino, primerljiva s pogostnostjo vseh zlomov pri bolnikih, ki so prejemali pamidronat: 43 % (32/74) v primerjavi z 41 % (31/76). Tveganje za zlom je težko pojasniti, saj na to vpliva dejstvo, da so zlomi pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta pogosti že zaradi osnovne bolezni.

Vrste neželenih dogodkov, ki so jih opažali v tej populaciji, so bile večinoma podobne tistim, ki so jih prej opažali pri odraslih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti (glejte poglavje 4.8). V preglednici 7 so prikazani neželeni učinki, razvrščeni po pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 7: Neželeni učinki, ki so jih opažali pri pediatričnih bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta1

Bolezni živčevja

pogosti:glavobol

Srčne bolezni

pogosti:tahikardija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

pogosti:nazofaringitis

Bolezni prebavil

zelo pogosti:

bruhanje, navzea

pogosti:

bolečine v trebuhu

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

pogosti:bolečine v okončinah, bolečine v sklepih, mišično-skeletne bolečine

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

zelo pogosti:

zvišana telesna temperatura, utrujenost

pogosti:

reakcija akutne faze, bolečina

Preiskave

 

zelo pogosti:

hipokalciemija

pogosti:

hipofosfatemija

1 Neželene učinke s pogostnostjo < 5 % so ocenili z medicinskega vidika in pokazalo se je, da se ujemajo z že ugotovljenim varnostnim profilom zoledronske kisline (glejte poglavje 4.8).

Kaže, da je pri pediatričnih bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta uporaba zoledronske kisline povezana z večjim tveganjem za reakcijo akutne faze, hipokalciemijo in nepojasnjeno tahikardijo kot uporaba pamidronata, vendar se je z nadaljnjimi infuzijami ta razlika zmanjševala.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje zoledronsko kislino za vse podskupine pediatrične populacije glede zdravljenja tumorsko povzročene hiperkalciemije in preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Pri posameznih in večkratnih 5-minutnih in 15-minutnih infuzijah 2, 4, 8 in 16 mg zoledronske kisline pri 64 bolnikih z zasevki v kosteh so dobili spodnje farmakokinetične podatke, za katere so ugotovili, da so neodvisni od odmerka.

Po začetku infuzije zoledronske kisline so se plazemske koncentracije zoledronske kisline hitro zvišale, dosegle ob koncu obdobja infuzije vrh, ki mu je sledilo hitro znižanje na < 10 % najvišje koncentracije po 4 urah in na < 1 % najvišje koncentracije po 24 urah, čemur je sledilo dolgotrajno obdobje zelo nizkih koncentracij, ki pred drugo infuzijo zoledronske kisline na 28. dan niso presegle 0,1 % maksimalne koncentracije.

Intravensko dana zoledronska kislina se odstranjuje iz telesa s trifaznim procesom: hitro dvofazno izginotje iz sistemskega krvnega obtoka z razpolovnima časoma t1/2α 0,24 ure in t1/2β 1,87 ure, ki mu sledi dolga eliminacijska faza s terminalnim eliminacijskim razpolovnim časom t1/2γ 146 ur. Po več odmerkih, danih vsakih 28 dni, se zolendronska kislina ni kopičila v plazmi. Zoledronska kislina se ne

presnavlja in se izloča nespremenjena skozi ledvice. V prvih 24 urah se izloči v urin 39 ± 16 % danega odmerka, preostanek pa se predvsem veže v kostno tkivo. Iz kostnega tkiva se zelo počasi sprošča nazaj v sistemski krvni obtok in se odstranjuje iz telesa skozi ledvice. Skupni telesni očistek je

5,04 ± 2,5 l/h, je neodvisen od odmerka in nanj ne vplivajo spol, starost, rasa in telesna masa. Podaljšanje časa infundiranja s 5 na 15 minut je povzročilo 30-odstotno znižanje koncentracije zoledronske kisline ob koncu infuzije, ni pa vplivalo na površino pod krivuljo plazemske koncentracije proti času.

Variabilnost farmakokinetičnih parametrov zoledronske kisline med posameznimi bolniki je bila velika, podobno kot pri drugih difosfonatih.

O zoledronski kislini pri bolnikih s hiperkalciemijo ali pri bolnikih z insuficienco jeter ni farmakokinetičnih podatkov. Zoledronska kislina in vitro ne zavira humanih encimov s P450, ne kaže biotransformacije, v raziskavah na živalih pa so iz blata prestregli < 3 % danega odmerka, kar kaže, da funkcija jeter nima pomembne vloge v farmakokinetiki zoledronske kisline.

Ledvični očistek zoledronske kisline je bil postavljen v soodnosnost z očistkom kreatinina, ledvični očistek je predstavljal 75 ± 33 % očistka kreatinina, ki je pri 64 proučevanih bolnikih z rakom kazal

povprečje 84 ± 29 ml/min (razpon od 22 do 143 ml/min). Analize na populaciji so pokazale, da bi bil pri bolniku z očistkom kreatinina 20 ml/min (težka ledvična okvara) ali 50 ml/min (zmerna okvara) ustrezni napovedani očistek zoledronske kisline 37 % oziroma 72 % tistega pri bolniku, ki bi imel očistek kreatinina 84 ml/min. Pri bolnikih s težko ledvično insuficienco (očistek kreatinina

< 30 ml/min) so na voljo le omejeni farmakokinetični podatki.

Zoledronska kislina ne kaže nikakršne afinitete za celične sestavine krvi, vezava na plazemske beljakovine pa je majhna (okrog 56 %) in neodvisna od koncentracije zoledronske kisline.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrični bolniki

Majhno število podatkov o farmakokinetiki pri bolnikih s hudo obliko osteogenesis imperfecta kaže, da so farmakokinetične lastnosti zoledronske kisline pri otrocih v starosti od 3 do 17 let podobne tistim pri odraslih pri enakovredni ravni odmerjanja v mg/kg. Kaže, da starost, telesna masa, spol in očistek kreatinina ne vplivajo na sistemsko izpostavljenost zoledronski kislini.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Akutna toksičnost

Največji neletalni posamezni intravenski odmerek je bil 10 mg/kg telesne mase pri miših in 0,6 mg/kg pri podganah.

Subkronična in kronična toksičnost

Zoledronsko kislino, dano subkutano, so dobro prenašale podgane, intravensko dano pa psi, v odmerkih do 0,02 mg/kg na dan 4 tedne dolgo. Podgane so dobro prenašale tudi do 52-tedensko subkutano dajanje po 0,001 mg/kg/dan, psi pa enako dolgo intravensko dajanje po 0,005 mg/kg enkrat na 2–3 dni.

Najpogostejša ugotovitev v študijah večkratnih odmerkov je bilo zvečanje primarne spongiozne kostne substance v metafizah dolgih kosti pri rastočih živalih pri skoraj vseh odmerkih; ta ugotovitev odseva farmakološki antiresorpcijski učinek zdravila.

Varno območje, glede na učinke na ledvici, je bilo v dolgoročnih študijah večkratnih parenteralnih odmerkov na živalih ozko, vendar kumulativne koncentracije brez neželenih učinkov (NOAEL) pri enkratnih odmerkih (1,6 mg/kg) in pri do en mesec trajajočih študijah večkratnih odmerkov (0,06– 0,6 mg/kg/dan) niso kazale na učinke na ledvici v odmerkih, ki so bili enakovredni največjemu nameravanemu človeškemu terapevtskemu odmerku ali ki so le-tega presegali. Dolgoročnejše večkratno dajanje v odmerkih okrog največjega nameravanega humanega terapevtskega odmerka zoledronske kisline je povzročilo toksične učinke v drugih organih z gastrointestinalnim traktom, jetri, vranico in pljuči vred, in na mestih intravenskega injiciranja.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Zoledronska kislina je bila teratogena pri podganah pri subkutanih odmerkih ≥ 0,2 mg/kg. Čeprav pri kuncu niso opazili teratogenosti ali fetotoksičnosti, je bila ugotovljena toksičnost za mater. Pri najmanjšem odmerku, preskušenem pri podganah (0,01 mg/kg telesne mase), so opažali distocijo.

Mutagenost in kancerogeni potencial

V opravljenih testih mutagenosti zoledronska kislina ni bila mutagena, testiranje kancerogenosti pa ni dalo nikakršnih dokazov o kancerogenem potencialu.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

manitol natrijev citrat

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zdravilo ne sme priti v stik z raztopinami, ki vsebujejo kalcij, in se ne sme mešati ali dati intravensko z drugimi zdravili v isti infuzijski liniji.

Študije s steklenicami in s številnimi vrstami infuzijskih vrečk in infuzijskih linij iz polivinilklorida, polietilena in polipropilena (napolnjene z 9 mg/ml (0,9-odstotno) raztopino natrijevega klorida za injekcije ali 5-odstotne m/v raztopine glukoze) ni pokazala nezdružljivosti z zoledronsko kislino.

6.3 Rok uporabnosti

Neodprta steklenica: 3 leta.

Po prvem odprtju: dokazana je bila 4-dnevna kemična in fizična stabilnost razredčenega zdravila pri 2–8 °C in 25 °C.

Kemična in fizična stabilnost med uporabo je bila dokazana za steklenice, infuzijske vrečke in infuzijske linije iz polivinilklorida, polietilena in polipropilena (napolnjene z 9 mg/ml (0,9-odstotno) raztopino natrijevega klorida za injekcije ali 5 % m/v raztopino glukoze) za 96 ur pri 2 do 8 °C in 25 °C.

Po prvem odprtju in redčenju: z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je uporabnik odgovoren za trajanje in pogoje shranjevanja pred uporabo, kar ponavadi ne traja dalj kot 24 ur pri temperaturi 2 ºC do 8 ºC, razen če je redčenje potekalo v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Ne zamrzujte.

Raztopina, shranjena v hladilniku, mora pred uporabo doseči sobno temperaturo. Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

100 ml raztopine v brezbarvni steklenici iz stekla tipa I, zaprti z zamaškom iz halobutilne gume, prevlečene s fluoropolimerom, in z aluminijasto odtržno zaporko.

Zdravilo Zoledronska kislina medac je na voljo v pakiranjih po eno steklenico ali skupno pakiranje po 4 ali 5 pakiranj s po 1 steklenico. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Nadaljnje informacije o ravnanju z zdravilom Zoledronska kislina medac 4 mg/100 ml raztopina za infundiranje, vključno z navodili za pripravo nižjih odmerkov iz plastenke z že pripravljeno raztopino zdravila Zoledronska kislina medac, so navedene v poglavju 4.2.

Pri pripravljanju infuzije je treba uporabljati aseptične tehnike. Samo za enkratno uporabo.

Za uporabo je primerna samo bistra raztopina brez delcev in nespremenjene barve.

Zdravstvenim delavcem svetujemo, da neporabljenega zdravila Zoledronska kislina medac ne izlijejo v gospodinjske odplake.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Nemčija

8. ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/779/004

EU/1/12/779/005

EU/1/12/779/006

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 3. avgust 2012.

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept