Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Arzerra (ofatumumab) – Produktresumé - L01XC10

Updated on site: 05-Oct-2017

Namn på medicineringArzerra
ATC-kodL01XC10
Ämneofatumumab
TillverkareNovartis Europharm Ltd

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Arzerra 100 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

Arzerra 1000 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml koncentrat innehåller 20 mg ofatumumab.

Arzerra 100 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska à 5 ml innehåller 100 mg ofatumumab.

Arzerra 1000 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska à 50 ml innehåller 1000 mg ofatumumab.

Ofatumumab är en human monoklonal antikropp som produceras i en rekombinant murin cellinje (NS0).

Hjälpämne med känd effekt

Läkemedlet innehåller 34,8 mg natrium per dos om 300 mg och, 116 mg natrium per dos om 1000 mg och 232 mg natrium per dos om 2000 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Klar till opaliserande, färglös till svagt gul vätska.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Arzerra i kombination med klorambucil eller bendamustin är indicerat för behandling av vuxna patienter med KLL som inte har fått tidigare behandling och som inte är lämpade för fludarabinbaserad behandling.

Se avsnitt 5.1 för ytterligare information.

Recidiverande KLL

Arzerra i kombination med fludarabin och cyklofosfamid är indicerat för behandling av vuxna patienter med recidiverande KLL.

Se avsnitt 5.1 för ytterligare information.

Refraktär KLL

Arzerra är indicerat för behandling av KLL hos vuxna patienter som är refraktära mot fludarabin och alemtuzumab.

Se avsnitt 5.1 för ytterligare information.

4.2Dosering och administreringssätt

Arzerra ska administreras under övervakning av läkare med erfarenhet av cancerbehandling och i en miljö där det finns omedelbar tillgång till komplett utrustning för återupplivning.

Övervakning

Patienterna ska övervakas noga under administreringen av ofatumumab med avseende på uppkomst av infusionsrelaterade reaktioner, inklusive cytokinfrisättningssyndrom, särskilt under den första infusionen.

Premedicinering

Patienterna ska premedicineras med följande läkemedel 30 minuter till 2 timmar före varje infusion med Arzerra enligt följande doseringsscheman:

Premedicineringsschema för Arzerra

 

Tidigare obehandlad

 

 

 

 

 

 

KLL eller

 

 

Refraktär KLL

 

 

recidiverande KLL

 

 

 

 

 

Infusion nummer

1 och 2

3 till n*

1 och 2

3 till 8

 

10 till 12

 

 

 

 

 

 

 

 

Intravenös

 

 

 

 

 

 

 

kortikosteroid

50 mg

0 till

100 mg

0 till

100 mg

 

50 till

(prednisolon eller

50 mg**

100 mg**

 

100 mg***

 

 

 

 

motsvarande)

 

 

 

 

 

 

 

Oral paracetamol

1000 mg

 

 

 

 

 

 

(acetaminofen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Oral eller intravenös

Difenhydramin 50 mg eller cetirizin 10 mg (eller motsvarande)

 

antihistamin

 

 

 

 

 

 

 

 

*Upp till 13 infusioner hos patienter med tidigare obehandlad KLL, och upp till 7 infusioner hos patienter med recidiverande KLL.

**Kortikosteroid kan antingen minskas eller utelämnas för efterföljande infusioner efter läkarens bedömning, om patienten inte upplevt någon allvarlig biverkning vid föregående infusion(er).

***Kortikosteroid kan minskas för efterföljande infusioner efter läkarens bedömning, om patienten inte upplevt någon allvarlig biverkning vid föregående infusion(er).

Dosering

Tidigare obehandlad KLL

För tidigare obehandlad KLL är den rekommenderade doseringen och schemat:

Cykel 1: 300 mg dag 1 följt av 1000 mg en vecka senare på dag 8

Efterföljande cykler (till bästa svar uppnåtts eller som mest totalt 12 cykler): 1000 mg dag 1 (var 28:e dag).

Varje cykel är 28 dagar och räknas från dag 1 i cykeln.

Bästa svar är ett kliniskt svar som inte förbättrats med 3 ytterligare behandlingscykler.

Recidiverande KLL

För recidiverande KLL är den rekommenderade doseringen och schemat:

Cykel 1: 300 mg dag 1, följt av 1000 mg en vecka senare på dag 8

Efterföljande cykler (under högst 6 cykler totalt): 1000 mg dag 1 var 28:e dag.

Varje cykel är 28 dagar och räknas från dag 1 i cykeln.

Tidigare obehandlad KLL och recidiverande KLL Första infusionen

Den inledande hastigheten för den första infusionen av Arzerra ska vara 12 ml/timme. Under infusionen ska hastigheten ökas var 30:e minut till högst 400 ml/timme (se avsnitt 6.6). Om en infusionsrelaterad biverkning observeras under infusionen, se nedan avsnitt ”Dosändring och återinsättande av behandling efter infusionsrelaterade biverkningar”.

Efterföljande infusioner:

Om den föregående infusionen/infusionerna har slutförts utan allvarliga infusionsrelaterade biverkningar kan efterföljande infusioner starta med en hastighet på 25 ml/timme och ökas var 30:e minut upp till högst 400 ml/timme (se avsnitt 6.6). Om en infusionsrelaterad biverkning observeras under infusionen, se nedan avsnitt ”Dosändring och återinsättande av behandling efter infusionsrelaterade biverkningar”.

Dosändring och återinsättande av behandling efter infusionsrelaterade biverkningar

Vid förekomst av en mild eller måttlig biverkning ska infusionen avbrytas och startas om, med halva den infusionshastighet som användes vid tidpunkten då infusionen avbröts, när patientens tillstånd är stabilt. Om infusionshastigheten inte hade ökats från starthastigheten 12 ml/timme innan behandlingen avbröts på grund av en biverkning, ska infusionen startas om med infusionshastigheten 12 ml/timme som är standard starthastighet. Infusionshastigheten kan fortsatt ökas i enlighet med standardprocedurer enligt läkarens bedömning och patientens tolerans (ökningen får dock inte överskrida mer än en fördubbling av hastigheten var 30:e minut).

Vid förekomst av en allvarlig biverkning ska infusionen avbrytas och startas om på 12 ml/timme när patientens tillstånd är stabilt. Infusionshastigheten kan fortsatt ökas i enlighet med standardprocedurer enligt läkarens bedömning och patientens tolerans (ökningen får dock inte överskrida mer än en fördubbling av hastigheten var 30:e minut).

Arzerra ska sättas ut permanent hos patienter som utvecklar en anafylaktisk reaktion mot läkemedlet.

Refraktär KLL

Den rekommenderade dosen och schemat är 12 doser administrerat enligt följande:

300 mg dag 1, följt 1 vecka senare av

2000 mg varje vecka under 7 doser (infusion 2 till 8), följt 4-5 veckor senare av

2000 mg var 28:e dag under 4 doser (infusion 9 till 12)

Första och andra infusionen

Den inledande hastigheten för den första och andra infusionen av Arzerra ska vara 12 ml/timme. Under infusionen ska hastigheten ökas var 30:e minut till högst 200 ml/timme (se avsnitt 6.6). Om en infusionsrelaterad biverkning observeras under infusionen, se nedan avsnitt ”Dosändring och återinsättande av behandling efter infusionsrelaterade biverkningar”.

Efterföljande infusioner

Om den föregående infusionen/infusionerna slutförts utan allvarliga infusionsrelaterade biverkningar kan efterföljande infusioner starta med en hastighet på 25 ml/timme och ökas var 30:e minut till högst 400 ml/timme (se avsnitt 6.6). Om en infusionsrelaterad biverkning observeras under infusionen, se nedan avsnitt ”Dosändring och återinsättande av behandling efter infusionsrelaterade biverkningar”.

Dosändring och återinsättande av behandling efter infusionsrelaterade biverkningar

Om en lindrig eller måttlig biverkan uppstår ska infusionen avbrytas och startas om med halva den infusionshastighet som användes vid tidpunkten då infusionen avbröts, när patientens tillstånd är stabilt. Om infusionshastigheten inte hade ökats från starthastigheten på 12 ml/timme innan infusionen avbröts på grund av en biverkan, ska infusionen startas om på 12 ml/timme, vilket är den vanliga infusionshastigheten vid start. Ökningen av infusionshastigheten kan fortsätta enligt vanligt förfarande efter läkarens bedömning och patientens tolerans (dock högst en fördubbling av hastigheten var

30:e minut).

Om en allvarlig biverkan uppstår ska infusionen avbrytas och startas om på 12 ml/timme när patientens tillstånd är stabilt. Ökningen av infusionshastigheten kan fortsätta enligt vanligt förfarande, läkarens bedömning och patientens tolerans (dock högst en ökning av hastigheten var 30:e minut).

Arzerra ska sättas ut permanent hos patienter som utvecklat en anafylaktisk reaktion mot läkemedlet.

Särskilda populationer Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Arzerra för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Arzerra rekommenderas därför inte för användning i denna patientpopulation.

Äldre

Inga avsevärda skillnader i förhållande till ålder har setts beträffande säkerhet och effekt (se

avsnitt 5.1). Baserat på tillgängliga säkerhets- och effektuppgifter hos äldre behövs ingen dosjustering (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Inga formella studier av Arzerra har genomförts hos patienter med nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering rekommenderas för lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance >30 ml/min) (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Inga formella studier av Arzerra har genomförts hos patienter med nedsatt leverfunktion. Det är dock inte sannolikt att patienter med nedsatt leverfunktion behöver någon dosändring (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

Arzerra är avsett för intravenös infusion och måste spädas före administrering. För anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot ofatumumab eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Infusionsrelaterade reaktioner

Intravenöst ofatumumab har förknippats med infusionsrelaterade reaktioner. Dessa reaktioner kan leda tilltillfälligt uppehåll eller utsättning av behandlingen. Premedicinering dämpar infusionsrelaterade reaktioner men sådana kan ändå förekomma, framförallt under den första infusionen. Infusionsrelaterade reaktioner kan omfatta, men är inte begränsat till, anafylaktiska händelser, bronkospasm, hjärthändelser (t.ex. myokard ischemi/infarkt, bradykardi), frossa/stelhet, hosta, cytokinfrisättningssyndrom, diarré, dyspné, trötthet, blodvallning, hypertoni, hypotoni, illamående, smärta, lungödem, pruritus, feber, utslag och urtikaria. I sällsynta fall kan dessa reaktioner leda till döden. Även med premedicinering har allvarliga reaktioner, bland annat cytokinfrisättningssyndrom, rapporterats efter användning av ofatumumab. I händelse av en allvarlig infusionsrelaterad reaktion måste Arzerra-infusionen omedelbart avbrytas och symtomatisk behandling inledas (se avsnitt 4.2).

Om en anafylaktisk reaktion inträffar ska Arzerra omedelbart sättas ut permanent och lämplig behandling inledas.

Infusionsrelaterade reaktioner förekommer till största delen under den första infusionen och tenderar att minska med efterföljande infusioner. Patienter med nedsatt lungfunktion i anamnesen kan löpa större risk för lungkomplikationer vid allvarliga reaktioner och bör övervakas noga under infusion av Arzerra.

Tumörlys-syndrom

Hos patienter med KLL kan tumörlys-syndrom (TLS) förekomma vid användning av Arzerra. Till riskfaktorerna för TLS räknas stor tumörbörda, höga koncentrationer av cirkulerande celler (≥25000/mm3), hypovolemi, njurinsufficiens, förhöjda urinsyranivåer före behandling och förhöjda laktatdehydrogenasnivåer. Behandling av TLS omfattar bland annat korrigering av elektrolyter, övervakning av njurfunktion, underhåll av vätskebalans och stödjande terapi.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) som resulterat i dödsfall har rapporterats hos KLL-patienter som erhållit cytotoxisk farmakoterapi, bland annat ofatumumab. En diagnos på PML ska övervägas hos alla Arzerra-patienter som rapporterar ny debut av eller förändringar av redan befintliga neurologiska tecken och symtom. Om en diagnos på PML misstänks ska Arzerra sättas ut och remittering till neurolog övervägas.

Immuniseringar

Säkerheten för, och förmågan att generera ett primärt eller anamnesiskt svar på, immunisering med levande försvagade eller inaktiverade vacciner under behandling med ofatumumab har inte studerats. Svaret på vaccination kan försämras vid låga nivåer av B-celler. På grund av infektionsrisken bör administrering av levande försvagade vacciner undvikas under och efter behandling med ofatumumab tills B-cellsantalet normaliserats. Riskerna och fördelarna med vaccinering av patienter under Arzerra- behandling bör övervägas.

Hepatit B

Hepatit B-virus (HBV)-infektion och reaktivering, som i vissa fall resulterar i fulminant hepatit, leversvikt och död, har förekommit hos patienter som behandlats med läkemedel klassificerade som anti-CD-20-antikroppar, inklusive Arzerra. Fall har rapporterats hos patienter som är hepatit B- ytantigen (HBsAg)-positiva och även hos dem som är hepatit B-kärn-antikropp (anti-HBc)-positiva men HBsAg-negativa. Reaktivering har också förekommit hos patienter som förefaller ha utläkt hepatit B-infektion (dvs HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva och hepatit B-ytantikropp [anti-HBs]- positiva).

HBV-reaktivering definieras som en abrupt ökning av HBV-replikering som uttrycks som en snabb ökning av serum-HBV-DNA-nivåer eller detektion av HBsAG hos en person som tidigare var HBsAG-negativ och anti-HBc-positiv. Reaktivering av HBV-replikering följs ofta av hepatit, dvs ökning av transaminasnivåerna och i svåra fall, ökning av bilirubinnivåerna, leversvikt och död. Alla patienter bör screenas för HBV-infektion genom att mäta HBsAG och anti-HBc före start av

Arzerra-behandling. För patienter som visar tecken på tidigare (HBsAG-negativa, anti-HBc-positiva) hepatit B-infektioner, bör läkare med expertis inom behandling av hepatit B konsulteras avseende monitorering och insättning av HBV-antiviral behandling. Arzerra-behandling bör inte påbörjas hos patienter med tecken på pågående hepatit B-infektion (HBsAg-positiva) förrän infektionen har blivit adekvat behandlad.

Patienter med tecken på tidigare HBV-infektion ska monitoreras för kliniska och laborativa tecken på hepatit eller HBV-reaktivering under behandling och i 6-12 månader efter den sista infusionen med Arzerra. HBV-reaktivering har rapporterats upp till 12 månader efter fullständig behandling. Avbrytande av HBV-antiviral behandling ska diskuteras med läkare med expertis inom hepatit B.

Hos patienter som utvecklar reaktivering av HBV medan de får Arzerra, ska Arzerra och annan samtidig kemoterapi avslutas omedelbart, och lämplig behandling ska sättas in. Det finns otillräckliga data gällande säkerheten av att återinsätta Arzerra hos patienter som utvecklat HBV-reaktivering. Återinsättning av Arzerra hos patienter vars HBV-reaktivering har upphört ska diskuteras med läkare med expertis inom hepatit B.

Hjärt-kärlsystem

Patienter med hjärtsjukdom i anamnesen ska övervakas noga. Arzerra ska sättas ut hos patienter som upplever allvarliga eller livshotande hjärtarytmier.

Effekten av flera doser av Arzerra på QTc-intervallet utvärderades in en poolad analys av tre öppna studier i patienter med KLL (N=85). Ökningar över 5 millisekunder sågs i median/genomsnittlig QT/QTc-intervaller i den poolade analysen. Inga stora förändringar i det genomsnittliga QTc- intervallet (dvs >20 millisekunder) sågs. Ingen av patienterna hade en ökning av QTc till

>500 millisekunder. En koncentrationsberoende ökning av QTc sågs inte. Det rekommenderas att elektrolyter såsom kalium och magnesium mäts före och under administreringen av ofatumumab. Onormala elektrolytnivåer ska korrigeras. Effekten av ofatumumab på patienter med förlängt QT- intervall (t.ex. förvärvad eller medfödd) är okänd.

Tarmobstruktion

Tarmobstruktion har rapporterats hos patienter som erhållit monoklonal anti-CD20- antikroppsbehandling, inklusive ofatumumab. Patienter som söker för buksmärta, i synnerhet under tidigt skede av ofatumumab-terapikuren, ska utvärderas och lämplig behandling inledas.

Laboratorieövervakning

Cytopeni, inklusive förlängd och sent uppkommen neutropeni, har rapporterats vid behandling med ofatumumab. Fullständig blodkroppsräkning, inklusive neutrofiler, och trombocyter ska göras med regelbundna intervall under behandling med Arzerra och oftare hos patienter som utvecklar cytopeni.

Natriuminnehåll

Läkemedlet innehåller 34,8 mg natrium per dos om 300 mg, 116 mg natrium per dos om 1000 mg och 232 mg natrium per dos om 2000 mg. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Även om begränsade formella drug-drug-interaktionsstudier finns för ofatumumab, finns det inga kända kliniskt signifikanta interaktioner med andra läkemedel. Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner sågs mellan ofatumumab och fludarabin, cyklofosfamid, bendamustin, klorambucil eller dess aktiva metabolit, PAM (phenylacetic acid mustard).

Effekten av levande försvagat eller inaktiverat vaccin kan försämras med ofatumumab. Därför ska samtidig användning av dessa medel med ofatumumab undvikas. Om samtidig administrering bedöms vara oundviklig ska riskerna och fördelarna med vaccinering av patienter under behandling med ofatumumab övervägas (se avsnitt 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Eftersom ofatumumab kan leda till fetal B-cellsdepletion måste effektivt preventivmedel (metoder som resulterar i graviditet hos färre än 1%) användas under behandling med Arzerra och under minst 12 månader efter den sista Arzerra-dosen. Efter denna period bör planering av graviditet i förhållande till den underliggande sjukdomen utvärderas av den behandlande läkaren.

Graviditet

Ofatumumab kan orsaka fetal B-cellsdepletion baserat på resultat från djurstudier och dess verkningsmekanism (se avsnitt 5.1).

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier hos gravida kvinnor för att informera om en produktrelaterad risk. Ingen teratogenicitet eller maternal toxicitet observerades i en djurreproduktionsstudie där ofatumumab administrerades till gravida apor (se avsnitt 5.3). Ofatumumab ska inte administreras till gravida kvinnor om inte den möjliga nyttan för modern överväger den eventuella risken för barnet.

Administrering av levande vacciner till nyfödda och spädbarn som exponerats för ofatumumab in utero bör undvikas tills B-cellnivåerna normaliserats (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Amning

Det är inte känt om Arzerra utsöndras i modersmjölk, dock utsöndras IgG i modersmjölk. Säker användning av ofatumumab hos människa under amning har inte fastställts. Det har inte studerats på djur om ofatumumab utsöndras i mjölk. Publicerade data tyder på att nyföddas och spädbarns konsumtion av bröstmjölk inte resulterar i någon väsentlig absorption av dessa maternella antikroppar i blodomloppet. En risk för nyfödda och spädbarn kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandlingen med Arzerra och i 12 månader efter behandlingen.

Fertilitet

Det finns inga uppgifter om effekterna av ofatumumab på human fertilitet. Effekterna på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats i djurstudier.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts avseende effekten av Arzerra på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Inga menliga effekter på sådana aktiviteter förutses med hänsyn till farmakologin hos ofatumumab. Patientens kliniska status och biverkningsprofilen för ofatumumab ska betänkas när patientens förmåga att utföra uppgifter som kräver bedömningsförmåga, motorisk och kognitiv förmåga övervägs (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den sammantagna säkerhetsprofilen för ofatumumab baseras på data från 1168 patienter i kliniska studier på KLL (se avsnitt 5.1). Detta inkluderar 643 patienter behandlade med ofatumumab i monoterapi (hos patienter med recidiverande eller refraktär KLL) och 525 patienter behandlade med ofatumumab i kombination med kemoterapi (klorambucil eller bendamustin eller fludarabin och cyklofosfamid).

Tabell över biverkningar

Biverkningar rapporterade hos patienter som behandlats med ofatumumab i monoterapi och med ofatumumab i kombination med kemoterapi är listade nedan enligt MedDRA-organklass och frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga

(≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna inom varje frekvensområde är rangordnade efter fallande allvarlighetsgrad.

MedDRA Klassificering

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

 

av organsystem

 

 

 

 

Infektioner och

Nedre luftvägs-

Sepsis (inklusive

Hepatit B-

 

infestationer

infektion

neutropenisk sepsis

infektion och

 

 

(inklusive

och septisk chock),

reaktivering,

 

 

pneumoni), övre

herpesvirusinfektion,

progressiv

 

 

luftvägsinfektion

urinvägsinfektion

multifokal

 

 

 

 

leukoencefalopati

 

Blodet och

Neutropeni,

Febril neutropeni,

Agranulocytos,

 

lymfsystemet

anemi

trombocytopeni,

koagulopati,

 

 

 

leukopeni

aplasi av röda

 

 

 

 

blodkroppar,

 

 

 

 

lymfopeni

 

Immunsystemet

 

Överkänslighet*

Anafylaktiska

 

 

 

 

reaktioner

 

 

 

 

(inklusive

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

chock)*

 

Centrala och perifera

 

Huvudvärk*

 

 

nervsystemet

 

 

 

 

Metabolism och

 

 

Tumörlys-

 

nutrition

 

 

syndrom

 

Hjärtat

 

Takykardi*

Bradykardi*

 

Blodkärl

 

Hypotoni*,

 

 

 

 

hypertoni*

 

 

Andningsvägar,

Dyspné*, hosta*

Bronkialspasm*,

Lungödem*,

 

bröstkorg och

 

obehag i

hypoxi*

 

mediastinum

 

bröstkorgen*,

 

 

 

 

orofaryngeal smärta*,

 

 

 

 

nästäppa*

 

 

Magtarmkanalen

Illamående*,

 

Tunntarms-

 

 

diarré

 

obstruktion

 

Hud och subkutan

Utslag*

Urtikaria*, klåda*,

 

 

vävnad

 

blodvallning*

 

 

Muskuloskeletala

 

Ryggsmärta*

 

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

Allmänna symtom

Feber*, trötthet*

Cytokinfrisättnings-

 

 

och/eller symtom vid

 

syndrom*, frossa*

 

 

administreringsstället

 

(inklusive stelhet),

 

 

 

 

hyperhidros*

 

 

Skador och förgiftningar

 

Infusionsrelaterad

 

 

och behandlings-

 

reaktion*

 

 

komplikationer

 

 

 

 

*Dessa händelser är troligen hänförbara till ofatumumab som en infusionsrelaterad reaktion och inträffar vanligtvis efter start av infusionen och inom 24 timmar efter att infusionen fullgjorts (se avsnitt 4.4)

Beskrivning av vissa biverkningar

Infusionsrelaterade reaktioner

Av de 1168 patienter som fick ofatumumab i kliniska studier på KLL var de mest förekommande biverkningen infusionsrelaterade reaktioner vilka förekom hos 711 patienter (61%) någon gång under behandlingen. Majoriteten av de infusionsrelaterade reaktionerna var av Grad 1 eller Grad 2 i allvarlighetsgrad. Sju procent av patienterna hade infusionsrelaterade reaktioner ≥ Grad 3 någon gång under behandlingen. Två procent av de infusionsrelaterade reaktionerna ledde till att behandlingen avbröts. Det förekom inga fatala infusionsrelaterade reaktioner.

Infektioner

Av 1168 patienter som fått ofatumumab i kliniska studier på KLL fick 682 patienter (58%) en infektion. Dessa omfattade bakteriella, virala och svampinfektioner. Av de 1168 patienterna fick 268 (23%) ≥ grad 3-infektioner och 65 (6%) av de 1168 patienterna fick en fatal infektion.

Neutropeni

Av de 1168 patienter som fick ofatumumab i kliniska studier upplevde 420 patienter (36%) en biverkning förknippad med ett minskat neutrofilantal, 129 (11%) upplevde en allvarlig biverkning förknippad med ett minskat neutrofilantal.

I den pivotala studien för obehandlad KLL (OMB110911; ofatumumab plus klorambucil

217 patienter, enbart klorambucil 227 patienter), rapporterades förlängd neutropeni (definierad som Grad 3- eller Grad 4-neutropeni som inte gått tillbaka mellan 24 och 42 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel) hos 41 patienter (9%) (23 patienter [11%] behandlade med ofatumumab och klorambucil, 18 patienter [8%] behandlade med enbart klorambucil). Nio patienter (4%) behandlade med ofatumumab och klorambucil och tre patienter behandlade med enbart klorambucil hade sent uppkommen neutropeni (definierad som neutropeni Grad 3 eller 4 som debuterade 42 dagar efter den sista behandlingen). I den pivotala studien (OMB110913; ofatumumab plus fludarabin och cyklofosfamid 181 patienter, fludarabin och cyklofosfamid 178 patienter) på patienter med recidiverande KLL rapporterades långvarig neutropeni hos 38 (11%) patienter (18 patienter [10%] hade behandlats med ofatumumab i kombination med fludarabin och cyklofosfamid jämfört med

20 patienter [11%] i fludarabin och cyklofosfamid gruppen). Tretton patienter (7%) som behandlats med ofatumumab i kombination med fludarabin och cyklofosfamid och 5 patienter (3%) som behandlats med fludarabin och cyklofosfamid drabbades av neutropeni med sen debut.

Kardiovaskulära

I en poolad analys av tre öppna studier på patienter med KLL (N=85) utvärderades effekten av multipla doser av Arzerra på QTc-intervallet. Ökningar över 5 millisekunder observerades i median/genomsnittsQT/QTc-intervallen i den poolade analysen. Inga stora förändringar i genomsnittligt QTc-intervall (dvs >20 millisekunder) sågs. Ingen av patienterna hade en ökning av QTc till >500 millisekunder. En koncentrationsberoende ökning i QTc sågs inte.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod: L01XC10

Verkningsmekanism

Ofatumumab är en human monoklonal antikropp (IgG1) som binder specifikt till en distinkt epitop som omfattar både CD20-molekylens lilla och stora extracellulära loopar. CD20-molekylen är ett transmembrant fosfoprotein uttryckt på B-lymfocyter från pre-B- till moget B-lymfocytstadium och på B-cellstumörer. B-cellstumörerna inkluderar KLL (som i allmänhet förknippas med lägre nivåer av CD20-uttryck) och non-Hodgkins lymfom (där > 90% av tumörerna har höga nivåer av CD20- uttryck). CD20-molekylen stöts inte bort från cellytan och internaliseras inte efter antikroppsbindning.

Bindningen av ofatumumab till den membran-proximala epitopen av CD20-molekylen framkallar rekrytering och aktivering av komplement på cellytan, vilket leder till komplementberoende cytotoxicitet och resulterande lys av tumörceller. Ofatumumab har visat sig framkalla avsevärd lys av celler med höga uttrycksnivåer av komplementförsvarsmolekyler. Ofatumumab har även visat sig framkalla cell-lys i celler med såväl högt som lågt uttryck av CD20 och i celler som är resistenta mot rituximab. Dessutom tillåter bindningen av ofatumumab rekrytering av naturliga mördarceller som kan inducera celldöd genom antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet.

Farmakodynamiska effekter

Antalet perifera B-celler minskade efter den första infusionen av ofatumumab hos patienter med hematologiska maligniteter. Ofatumumab inducerar snabb och djup B-cellsdepletion hos alla patienter med KLL, oavsett om det ges som enda medel eller i kombination.

När ofatumumab administrerades ensamt till patienter med refraktär KLL var medianminskningen av B-cellsantalet 22% efter den första infusionen och 92% vid den åttonde veckoinfusionen. Antalet perifera B-celler var lågt under hela återstoden av behandlingen hos de flesta patienter och stannade under baslinjen upp till 15 månader efter den sista dosen hos patienter som svarade på behandlingen.

När ofatumumab administrerades i kombination med klorambucil till patienter med tidigare obehandlad KLL, var medianminskningen i B-cellsantal efter den första cykeln och före den sjätte månadscykeln 94% och >99%. Vid 6 månader efter den sista dosen var medianreduktionen av B- cellsantalet >99%.

När ofatumumab administrerades i kombination med fludarabin och cyklofosfamid till patienter med recidiverande KLL var medianminskningen från baseline 60% efter första infusionen och komplett depletion (100%) nåddes efter 4 cykler.

Immunogenicitet

Det finns en potential för immunogenicitet hos terapeutiska proteiner såsom ofatumumab. Serumprov från mer än 1000 patienter i det kliniska programmet för KLL testades för anti-ofatumumab- antikroppar under och efter behandlingsperioder från 8 veckor till 2 år. Bildning av anti-ofatumumab- antikroppar observerades hos mindre än 0,5% av patienter med KLL efter behandling med ofatumumab.

Klinisk effekt och säkerhet

Tidigare obehandlad KLL

Studie OMB110911 (randomiserad, öppen, parallell-arm, multicenter) utvärderade effekten av Arzerra i kombination med klorambucil jämfört med enbart klorambucil hos 447 patienter med tidigare obehandlad KLL som ansetts inte lämpliga för fludarabinbaserad behandling (t.ex. på grund av hög ålder eller förekomst av ko-morbiditeter) med aktiv sjukdom och indicerad för behandling. Patienterna fick antingen Arzerra som månatlig intravenös infusion (cykel 1: 300 mg dag 1 och 1000 mg dag 8, efterföljande cykler: 1000 mg dag 1 var 28:e dag) i kombination med klorambucil (10 mg/m2 oralt dag 1-7 var 28:e dag) eller enbart klorambucil (10 mg/m2 oralt dag 1-7 var 28:e dag) Patienter fick behandling i minst 3 månader till bästa svar eller upp till högst 12 cykler. Medianåldern var 69 år (intervall: 35 till 92 år), 27% av patienterna var ≥75 år, 63% var män och 89% var kaukasier. Median Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics (CIRS-G) var 9 och 31% av patienterna hade ett CIRS- G >10. Median kreatininclearance (CrCl), uppmätt med användning av Cockroft-Gault-formeln, var 70 ml/min och 48% av patienterna hade ett CrCl på <70 ml/min. Patientern med ett Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0 till 2 inkluderades i studien och 91% hade ett ECOG status på 0 eller 1. Cirka 60% av patienterna fick 3-6 cykler med Arzerra och 32% fick 7-

12 cykler. Medianantal cykler som fullföljdes hos patienterna var 6 (total Arzerra dos om 6300 mg).

Primärt effektmått var median progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderad av en blindad oberoende utvärderingskommitté (IRC) som använde the International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) uppdaterade National Cancer Institute- sponsored Working Group (NCI-WG) riktlinjer (2008). Total responsfrekvens (ORR) inklusive Komplett (CR) revision utvärderades också av en oberoende utvärderingskommitté som använde IWCLL-riktlinjerna.

Arzerra i kombination med klorambucil visade en statistiskt signifikant (71%) förbättring i median- PFS jämfört med enbart klorambucil (HR: 0.57; 95% CI: 0.45, 0.72) (se Tabell 1 och Figur 1). PFS- fördel med tillägg av Arzerra sågs hos alla patienter, inklusive dem med biologiska kännetecken för dålig prognos (såsom 17p- eller 11q-deletion, icke-muterad IGHV, β2M >3500 μg/l och ZAP-70- uttryck).

Tabell 1 Sammanfattning av PFS med Arzerra i kombination med klorambucil jämfört med klorambucil hos tidigare obehandlad KLL

IRC-utvärderad Primär och

Klorambucuk

 

Arzerra och

subgruppsanalys av PFS, månader

 

 

klorambucil

 

(N=226)

 

(N=221)

Median, alla patienter

13,1

22,4

95% CI

(10,6, 13,8)

(19,0, 25,2)

Riskratio

0,57 (0,45, 0,72)

P-värde

 

p<0,001

Ålder≥75 år (n=119)

12,2

 

23,8

Co-morbiditet 0 eller 1 (n=126)

10,9

 

23,0

Co-morbiditet 2 eller mer (n=321)

13,3

 

21,9

ECOG 0, 1 (n=411)

13,3

 

23,0

ECOG 2 (n=35)

7,9

 

20,9

CIRS-G ≤10 (n=310)

13,1

 

21,7

CIRS-G >10 (n=137)

12,2

 

23,2

CrCl <70 ml/min (n=214)

10,9

 

23,1

CrCl ≥70 ml/min (n=227)

14,5

 

22,1

17p- eller 11q-deletion (n=90)

7,9

 

13,6

IGHV muterad (≤98%) (n=177)

12,2

 

30,5

IGHV ickemuterad (>98%) (n=227)

11,7

 

17,3

β2M ≤3500 μg/l (n=109)

13,8

 

25,5

β2M >3500 μg/l (n=322)

11,6

 

19,6

ZAP-70 positiv (n=161)

9,7

 

17,7

ZAP-70 intermediat (n=160)

13,6

 

25,3

ZAP-70 negativ (n=100)

13,8

 

25,6

IGHV muterad & ZAP-70-negativ

10,5

 

NR

(n=60)

 

 

 

 

IGHV muterad & ZAP-70-positiv

7,9

 

27,2

(n=35)

 

 

 

 

IGHV ickemuterad & ZAP-70-negativ

16,7

 

16,2

(n=27)

 

 

 

 

IGHV ickemuterad & ZAP-70-positiv

11,2

 

16,2

(n=122)

 

 

 

 

Förkortningar: β2M= beta-2-mikroglobulin, CI= konfidensintervall; CIRS-G= Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics, KLL= kronisk lymfatisk leukemi, CrCl= kreatininclearance, ECOG= Eastern Cooperative Oncology Group, IGHV= Immunoglobulin Heavy Chain Variable Region, IRC= Oberoende granskningskommitté, N= antal, NR= inte uppnådd, PFS= progressionfri överlevnad, ZAP-70= zeta-chain-associerad protein kinas 70.

Begränsade data är tillgängliga i den heterogena icke-kaukasiska populationen och hos patienter med ett ECOG-resultat på PS=2.

Figur 1. Kaplan-Meier-uppskattning av IRC-utvärderad PFS hos tidigare obehandlad KLL

överlevnad

1,0

0,9

 

 

0,8

progressionsfri

0,7

0,6

 

 

0,5

 

0,4

för

0,3

 

Sannolikhet

0,2

0,1

 

 

0,0

Klorambucil

Ofatumumab plus klorambucil

------Klorambucil (N=226) Median 13,1 månader

____Ofatumumab + klorambucil (N=221)

Median 22,4 månader

Riskratio= 0,57 95% CI (0,45, 0,72) p-värde<0,001

Antal i riskzonen vid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid till progressionsfri överlevnad (månader)

Tabell 2 Sammanfattning av sekundära resultat av Arzerra i kombination med klorambucil jämfört med klorambucil hos tidigare obehandlad KLL

IRC-utvärderat sekundärt resultat

Klorambucil

 

Arzerra och

 

 

 

klorambucil

 

(N=226)

 

(N=221)

ORR (%)

95% CI

(62,1, 74,6)

(76,7, 87,1)

P -värde

 

p<0.001

 

 

 

 

CR (%)

 

CR med MRD negativitet (% av CR)

 

Medianduration av svar, alla patienter,

13,2

22,1

månader

 

 

 

95% CI

(10,8, 16,4)

(19,1, 24,6)

P-värde

 

p<0,001

 

 

 

 

Förkortningar: CI= konfidensintervall, KLL= kronisk lymfatisk leukemi, CR= totalt svar, IRC= Oberoende granskningskommitté, MRD= minimalt återstående sjukdom, N= antal, ORR= Total svarsfrekvens

Studie OMB115991 utvärderade effekten av Arzerra i kombination med bendamustin hos 44 patienter med tidigare obehandad KLL som ansetts inte lämpliga för fludarabinbaserad behandling. Patienterna fick Arzerra som månatlig intravenös infusion (cykel 1, 300 mg dag 1 och 1000 mg dag 8; efterföljande cykler: 1000 mg dag 1 var 28:e dag) i kombination med intravenös bendamustin

90 mg/m2 dag 1 och 2 var 28:e dag. Patienterna fick behandling under högst 6 cykler. Median antal cykler som fullföljdes hos patienterna var 6 (total Arzerrados på 6300 mg).

Primärt effektmått var ORR utvärderad av investigatorerna i enlighet med 2008 IWCLL-riktlinjerna.

Resultaten av den här studien visade att Arzerra i kombination med bendamustin är en effektiv behandling som ger en total svarsfrekvens på 95% (95% CI: 85, 99) och ett komplett svar på 43%. Mer än hälften av patienterna (56%) med komplett svar var MRD-negativa efter fullgjord studiebehandling.

Det finns inga tillgängliga data som jämför Arzerra i kombination med bendamustin eller med klorambucil jämfört med rituximab-baserad behandling såsom rituximab med klorambucil. Alltså är nyttan av en såndan ny kombination i jämförelse med rituximab-baserad behandling okänd.

Recidiverande KLL

Studie OMB110913 (randomiserad, öppen, parallell, multicenterstudie) utvärderade effekten av ofatumumab i kombination med fludarabin och cyklofosfamid jämfört med fludarabin och cyklofosfamid hos 365 patienter med recidiverande KLL (definierat som en patient som fått minst en tidigare behandling mot KLL och tidigare uppnått en fullständig eller partiell remission men där sjukdomsprogression påvisats efter en period om mer än sex månader). Utgångsvärden för sjukdomskarakteristika och prognostiska markörer var balanserade mellan grupperna och representativa för en recidiverande KLL population. Patienternas medianålder var 61 år (intervall: 32 till 90 år, 7% var 75 år eller äldre), 60% var män och 16%, 55% och 28% hade Binet stadium A, B respektive C. Majoriteten av patienterna (81%) hade fått 1-2 tidigare behandlingslinjer (av vilka cirka 50% fått 1 behandling innan) och 21% av patienterna hade tidigare fått rituximab. CIRS-poäng i median var 7 (intervall: 4 till 17), 36% av patienterna hade CrCL <70 ml/min, 93% av patienterna hade ECOG 0 eller 1. Begränsade data finns tillgängliga i den heterogena icke-vita populationen och hos patienter med ett ECOG funktionsstatus på 2.

Patienterna fick ofatumumab som intravenösa infusioner (cykel 1:300 mg på dag 1 och 1000 mg på dag 8; efterföljande cykler: 1000 mg på dag 1 var 28:e dag). Cirka 90 av patienterna fick 3-6 cykler av ofatumumab och 66% fullföljde 6 cykler.

Det primära effektmåttet progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderades av en blindad oberoende granskningskommitté (independent review committee - IRC) som använde sig av ”the updated National Cancer Institute sponsored Working Group (NCI-WG) guidelines (2008)”. PFS förlängdes i ofatumumab plus fludarabin-cyklofosfamid (OFA+FC) gruppen i jämförelse med fludarabin- cyklofosfamid (FC) gruppen (28,9 månader kontra 18,8 månader, HR; 0,67; 95% CI: 0,51-0,88, p=0,0032) vilket resulterade i en förbättring i median PFS på 10 månader (se figur 2).

PFS baserat på lokal granskning (prövare) överensstämde med det primära effektmåttet och resulterade i en ~ 11 månaders förbättring i median PFS (OFA+FC 27,2 månader kontra 16,8 månader för FC: HR=0,66 (95 CI:0,51;0,85, p=0,0009).

Sannolikhet för progressionsfri överlevnad

Figur 2 Kaplan-Meier-uppskattning av PFS vid recidiverande KLL

 

----OFA + FC (N=183)

 

Median 28,94 månader

1,0

95% CI (22,80, 35,88)

0,9

____FC (N=182)

0,8

Median 18,83 månader

0,7

95% CI (14,42, 25,82)

 

0,6

Riskratio=0,67

0,5

95% CI (0,51, 0,88)

0,4

p-värde=0,0032

 

0,3

 

0,2

 

0,1

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal i riskzonen vid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OFA +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid till progressionsfri överlevnad (månader)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Den totala svarsfrekvensen (ORR) utvärderades också av en IRC som använde 2008 NCI-WG guidelines. ORR var högre för OFA+FC kontra FC (84% kontra 68%, p=0,0003). Median tid till nästa behandling var längre i OFA+FC gruppen jämfört med FC (48,1 ,månader kontra 40,1 månader; HR: 0,73; 95% CI: 0,51-1,05). Median tiden till progression var längre i OFA+FC gruppen jämfört med FC (42,1 månader kontra 26,8 månader; HR: 0,63; 95% CI: 0,45-0,87).

Med en median uppföljning om cirka 34 månader rapporterades 67 dödsfall (37%) i OFA+FC gruppen och 69 dödsfall (38%) med FC. Resultaten för total överlevnad visade en HR=0,78 (56,4 månader kontra 45,8 månader för OFA+FC gruppen kontra FC gruppen; 95% CI:0,56-1,09; p=0,1410).

Refraktär KLL

Arzerra administrerades som monoterapi till 223 patienter med refraktär KLL (studie Hx-CD20-406). Patienternas medianålder var 64 år (intervall: 41 till 87 år) och majoriteten var män (73%) och kaukasier (96%). Patienterna hade erhållit en median på 5 tidigare terapier, inklusive rituximab (57%). Av dessa 223 patienter var 95 patienter refraktära mot fludarabin- och alemtuzumabbehandling (definierad som misslyckande att uppnå minst ett partiellt svar med fludarabin- eller alemtuzumabbehandling eller sjukdomsprogression inom 6 månader efter den sista dosen av fludarabin eller alemtuzumab). Det fanns tillgång till cytogena (FISH) baslinjedata för 209 patienter. 36 patienter hade normal karyotyp och kromosomavvikelser upptäcktes hos 174 patienter. Det fanns 47 patienter med 17p-deletion, 73 patienter med 11q-deletion, 23 patienter med trisomi 12q, och

31 patienter med 13q-deletion som enda avvikelse.

Den totala svarsfrekvensen var 49% hos patienter som var refraktära mot fludarabin och alemtuzumab (effektdata från studien sammanfattas i tabell 3). Patienter som tidigare erhållit rituximabterapi, antingen som monoterapi eller i kombination med andra läkemedel, svarade på behandlingen med ofatumumab med samma frekvens som de som inte erhållit rituximabterapi tidigare.

Tabell 3

Sammanfattning av svar på Arzerra hos patienter med refraktär KLL

 

 

 

 

 

Patienter refraktära mot fludarabin

 

(Primär) endpoint1

och alemtuzumab

 

 

n=95

Total svarsfrekvens

 

Responders, n (%)

47 (49)

95,3% CI (%)

39,60

Svarsfrekvens hos patienter med tidigare rituximabterapi

 

Responders, n (%)

25/56 (45)

95% CI (%)

31,59

Svarsfrekvens hos patienter med kromosomabnormitet

 

17p-deletion

 

Responders, n (%)

10/27 (37)

95% CI (%)

19, 58

11q-deletion

 

Responders, n (%)

15/32 (47)

95% CI (%)

29,65

Median total överlevnad

 

Månader

13,9

95% CI

9,9, 18,6

Progressionsfri överlevnad

 

Månader

4,6

95% CI

3,9, 6,3

Medianvaraktighet av svar

 

Månader

5,5

95% CI

3,7, 7,2

Mediantid till nästa KLL-terapi

 

Månader

8,5

95% CI

7,2, 9,9

1 Det totala svaret bedömdes av en oberoende svarskommitté med hjälp av 1996 års riktlinjer för KLL från NCIWG.

Förbättringar visades även för komponenter i svarskriterierna från NCIWG. Dessa inkluderade förbättringar som förknippas med konstitutionella symtom, lymfadenopati, organomegali eller cytopenier (se tabell 4).

Tabell 4 Sammanfattning av klinisk förbättring med en minsta varaktighet av 2 månader hos patienter med symtom vid inklusion i studien (baslinjen).

 

 

Patienter med symtomförbättring eller förbättring av

 

 

laboratorie parameter/patienter med symtom eller

 

 

avvikande laboratorieparametrar vid baslinjen (%)

 

Effektendpoint eller hematologisk

Patienter refraktära mot fludarabin och alemtuzumab

 

parametera

 

Lymfocytantal

 

 

≥50% minskning

49/71 (69)

 

Normalisering (≤4x109/l)

36/71 (51)

Fullständigt svar av konstitutionella symtomb

21/47 (45)

Lymfadenopatic

 

 

50% förbättring

51/88 (58)

 

Fullständigt svar

17/88 (19)

Splenomegali

 

 

50% förbättring

27/47 (57)

 

Fullständigt svar

23/47 (49)

Hepatomegali

 

 

50% förbättring

14/24 (58)

 

Fullständigt svar

11/24 (46)

Hemoglobin <11 g/dl vid baslinjen till

12/49 (24)

>11 g/dl efter baslinje

 

Trombocytantal ≤100x109/l vid baslinjen till

19/50 (38)

>50% ökning eller >100x109/l efter baslinjen

 

Neutrofiler <1x109/l vid baslinjen till

1/17 (6)

>1,5x109/l

 

a

Exklusive patientbesök från första transfusionsdatum, behandling med erytropoietin eller

 

 

behandling med tillväxtfaktorer. För patienter som saknade uppgifter vid inklusion i studien

 

överfördes senaste screeningdata/ej schemalagda data till baslinjen.

b

Fullständig resolution av konstitutionella symtom (feber, nattliga svettningar, trötthet, viktnedgång)

 

 

definierade som förekomst av något symtom vid baslinjen, följt av inga förekommande symtom.

c

Lymfadenopati mättes genom summan av produkterna av de största diametrarna (SPD) enligt

 

 

bedömning vid kroppsundersökning.

 

Arzerra gavs också till en grupp patienter (n=112) med bulkig sjukdom (definierad som minst en lymfknuta > 5 cm) som även var refraktära mot fludarabin. Den totala svarsfrekvensen i denna grupp var 43% (95,3% CI: 33, 53). Median för progressionsfri överlevnad var 5,5 månader (95% CI: 4,6, 6,4) och median för total överlevnad var 17,4 månader (95% CI: 15,0, 24,0). Svarsfrekvensen hos patienter som tidigare fått rituximab-behandling var 38% (95% CI:23, 61). Dessa patienter hade även en jämförbar klinisk förbättring, avseende effekt-endpoints och hematologiska parametrar beskrivna ovan, jämfört med patienter refraktära mot både fludarabin och alemtuzumab.

Dessutom behandlades en grupp patienter (n=16) med Arzerra som var intoleranta mot/olämpliga för behandling med fludarabin och/eller intoleranta mot alemtuzumab-behandling. Den totala svarsfrekvensen i denna grupp var 63% (95,3% CI: 35, 85).

En randomiserad öppen tvåarmad studie (OMB114242), genomförd på patienter med bulkig fludarabin refraktär KLL som hade misslyckats i minst 2 tidigare behandlingar (n=122), jämförde Arzerra monoterapi (n=79) med läkarens val av terapi (n=43). Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i det primära effektmåttet för IRC bedömd PFS (5,4 vs 3,6 månader, HR (Hazard ratio)=0,79, p=0,27). PFS i Arzerra monoterapiarmen var jämförbar med resultaten som observerats med Arzerra som monoterapi i studie Hx-CD20-406.

En dosintervallsstudie (Hx-CD20-402) genomfördes med 33 patienter med recidiverande eller refraktär KLL. Patienternas medianålder var 61 år (intervall: 27 till 82 år), majoriteten var män (58%) och samtliga var kaukasier (97%). Behandling med Arzerra (när det gavs som infusioner en gång i veckan under 4 veckor) ledde till en objektiv svarsfrekvens på 50% i gruppen med högst dos (1:a dos: 500 mg; 2:a, 3:e och 4:e dos: 2000 mg) och inkluderade 12 partiella remissioner och en nodulär partiell remission. För gruppen med högst dos var mediantiden till progression 15,6 veckor (95% CI: 15, 22,6) hos den fullständigt analyserade populationen och hos responders var mediantiden till progression 23 veckor (CI: 20, 31). Varaktigheten av svar var 16 veckor (CI: 13, 19) och tiden till nästa KLL-terapi var 52,4 veckor (CI: 36,9 - ej uppskattningsbart).

Pediatrisk population

Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har avstått från skyldigheten att lämna in resultaten från studier med Arzerra i alla undergrupper av den pediatriska populationen med kronisk lymfatisk leukemi (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Sammantaget var farmakokinetiken för ofatumumab överensstämmande över indikationerna, oavsett om det gavs som enda läkemedel eller i kombination med fludarabin och cyklofosfamid eller klorambucil. Ofatumumab hade icke-linjär farmakokinetik relaterad till dess minskande clearance över tiden.

Absorption

Arzerra administreras genom intravenös infusion, varför absorption inte är tillämpligt.

Distribution

Ofatumumab har en liten distributionsvolym med genomsnittliga Vss-värden mellan 1,7 och 8,1 l över studier, dosnivåer och infusionsantal.

Metabolism

Ofatumumab är ett protein för vilket den förväntade metaboliska vägen är nedbrytning till små peptider och individuella aminosyror genom ubikvitära proteolytiska enzymer. Klassiska biotransformeringsstudier har inte utförts.

Eliminering

Ofatumumab elimineras på två sätt: en måloberoende väg som andra IgG-molekyler och en målmedierad väg som har samband med bindningen till B-celler. Det förekom en snabb och ihållande utarmning av CD20+ B-celler efter den första ofatumumabinfusionen, som lämnade ett reducerat antal CD20+-celler tillgängliga för antikroppen att binda till vid efterföljande infusioner. Följaktligen var clearancevärdena för ofatumumab lägre och t½-värdena signifikant högre efter senare infusioner än efter den inledande infusionen. Under de upprepade veckoinfusionerna ökade AUC- och Cmax-värdena för ofatumumab mer än den förväntade ackumuleringen mot bakgrund av uppgifterna från den första infusionen.

De huvudsakliga farmakokinetiska parametrarna för ofatumumab, som enda läkemedel eller i kombination, sammanfattas i tabell 5.

Tabell 5

Ofatumumab pharmakokinetiska parametrar (geometriskt medelvärde)

 

 

 

 

 

 

 

 

Population (behandling)

Doseringsregim

Cykel(1)

Cmax

AUC

CL

t½

 

 

 

 

(µg/ml)

(µg.h/ml)

(ml/h)

(dagar)

 

 

1:a infusionen

Cykel 1

61,4

 

 

 

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

Refraktär KLL

2000 mg:

12:e

12,1

11,5

8 veckovisa

dosen

 

 

 

 

(ofatumumab)

 

 

 

 

infusioner följt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

av 4 månatliga

 

 

 

 

 

 

 

infusioner

 

 

 

 

 

Tidigare obehandlade

1:a infusionen

Cykel 1

51,8

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

patienter

 

 

 

 

 

 

 

1000 mg

Cykel 4

15,4

18,5

(ofatumumab +

månatliga

 

 

 

 

 

klorambucil)

 

 

 

 

 

infusioner

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1:a infusionen

Cykel 1

61,4

 

 

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

 

 

1000 mg på

Cykel 4

11,2

19,9

Recidiverande KLL

dag 8 i cykel 1

 

 

 

 

 

(ofatumumab + FC)

följt av

 

 

 

 

 

 

 

månatliga

 

 

 

 

 

 

 

infusioner om

 

 

 

 

 

 

 

1000 mg

 

 

 

 

 

(1) Cykel för vilken de farmakokinetiska parametrarna presenteras i denna tabell.

Cmax: maximal ofatumumab koncentration vid slutet av infusionen, AUC: ofatumumab exponering under en doseringsperiod, CL: ofatumumab clearance efter flera doser, T½: terminal halveringstid Talen är avrundade till tre signifikanta siffror

Särskilda populationer

Äldre (65 år)

Ålder visade sig inte vara någon signifikant faktor för farmakokinetiken för ofatumumab i en farmakokinetisk analys över studiepopulationerna av patienter inom åldersintervallet 21 till 87 år.

Pediatrisk population

Det finns inga tillgängliga farmakokinetiska uppgifter för pediatriska patienter.

Kön

Kön hade en måttlig effekt (12%) på central distributionsvolym för ofatumumab i en populationsanalys av flera studier varvid högre värden för Cmax och AUC iakttogs hos kvinnliga patienter (48% av patienterna i denna analys var män och 52% var kvinnor). Dessa effekter anses inte kliniskt relevanta och ingen dosjustering rekommenderas.

Nedsatt njurfunktion

Kreatininclearance som beräknades vid baslinjen visade sig inte vara någon signifikant faktor på farmakokinetiken för ofatumumab i en analys av flera studier med patienter med beräknat värde för kreatininclearance i intervallet från 26 till 287 ml/min. Ingen dosjustering rekommenderas för lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance >30 ml/min). Det finns begränsade farmakokinetiska data för patienter med allvarligt försämrad njurfunktion (kreatininclearance

<30 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Inga formella studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt leverfunktion. IgG1-molekyler som t.ex. ofatumumab kataboliseras genom proteolytiska enzymer som inte är begränsade till levervävnad. Det är därför osannolikt att förändringar av leverfunktionen har någon effekt på elimineringen av ofatumumab.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska säkerhetsuppgifter tyder inte på några särskilda risker för människan.

Intravenös och subkutan administrering till apor resulterade i den förväntade utarmningen av antalet perifera B-celler och B-celler i lymfvävnad utan några tillhörande toxikologiska fynd. Som förväntat iakttogs ett nedsatt IgG-humoralt immunsvar på Keyhole Limpet-hemocyanin, men det fanns inga effekter på överkänslighetsreaktion av fördröjd typ. Hos några få djur förekom ökad förstörelse av röda blodkroppar förmodligen som ett resultat av att aporna hade antiläkemedelsantikroppar som belade de röda blodkropparna. En motsvarande ökning av retikulocytantal som sågs hos dessa apor tydde på ett regenerativt svar i benmärgen.

Intravenös administrering av ofatumumab till dräktiga cynomolgusapor med 100 mg/kg en gång i veckan från gestationsdag 20 till 50 gav inte upphov till toxicitet eller teratogenitet hos modern eller fostret. Vid slutet av organogenesen (dag 48 av dräktigheten) motsvarade ofatumumab exponeringen (AUCinf) 0,46 till 3,6 gånger den humana exponeringen efter den åttonde infusionen av maximal rekommenderad human dos (MRHD) på 2000 mg. Vid gestationsdag 100 iakttogs utarmning av B- celler i förhållande till den farmakologiska aktiviteten för ofatumumab i navelsträngsblod och fostrets mjältvävnader. Mjältvikter minskade med cirka 15% i lågdosgruppen och cirka 30% i högdosgruppen jämfört med kontrollvärden. Pre- och postnatala utvecklingsstudier har inte utförts. Postnatal återhämtning har därför inte påvisats.

Eftersom ofatumumab är en monoklonal antikropp har genotoxicitets- och karcinogenitetsstudier inte utförts med ofatumumab.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Arginin

Natriumacetat (E262)

Natriumklorid

Polysorbat 80 (E433)

Dinatriumedetat (E386)

Saltsyra (E507) (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3Hållbarhet

Injektionsflaska

3 år.

Spädd infusionslösning

Kemiska och fysikaliska stabilitetsdata har visats i 48 timmar vid förvaring i rumstemperatur (under 25°C).

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska läkemedlet användas omedelbart. Om den inte används omedelbart så ligger ansvaret för hållbarhetstiden och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2-8 °C, såvida inte rekonstitution/spädning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras och transporteras kallt (2 C-8 C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter spädning av läkemedlet, se avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Arzerra 100 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

Genomskinlig injektionsflaska, av typ I-glas med propp av bromobutylgummi och aluminiumkapsyl, innehållande 5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Arzerra finns i förpackningar om 3 injektionsflaskor.

Arzerra 1000 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

Genomskinlig injektionsflaska, av typ I-glas med latexfri propp av bromobutylgummi och aluminiumkapsyl, innehållande 5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Arzerra finns i förpackningar om 1 injektionsflaska.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Spädning

Arzerra koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller inte konserveringsmedel. Spädning ska därför ske under aseptiska förhållanden. Den utspädda infusionsvätskan ska användas inom 24 timmar efter beredning. Eventuellt återstående oanvänd lösning ska kasseras efter denna tid.

Före spädning av Arzerra

Kontrollera Arzerra-koncentratet med avseende på partiklar och missfärgning före spädning. Ofatumumab ska vara en färglös till svagt gul lösning. Arzerra-koncentratet får inte användas om det finns missfärgning.

Skaka inte ofatumumabflaskan vid denna inspektion.

Så här späds infusionsvätska, lösning

Arzerra-koncentratet ska spädas i 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridlösning för injektion före administrering med aseptisk teknik.

Arzerra 100 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

300 mg dos - Använd 3 injektionsflaskor (15 ml totalt, 5 ml per injektionsflaska):

-Dra upp och kassera 15 ml från en 1000 ml-påse 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridlösning för injektion;

-Dra upp 5 ml ofatumumab från var och en av 3 injektionsflaskor och injicera i 1000 ml-påsen;

-Skaka inte; blanda den utspädda lösningen genom att vända försiktigt.

Arzerra 1000 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

1000 mg dos - Använd 1 injektionsflaska (50 ml totalt, 50 ml per injektionsflaska):

-Dra upp och kassera 50 ml från en 1000 ml-påse 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridlösning för injektion;

-Dra upp 50 ml ofatumumab från injektionsflaskan och injicera i 1000 ml-påsen;

-Skaka inte; blanda den utspädda lösningen genom att vända försiktigt.

2000 mg dos - Använd 2 injektionsflaskor (100 ml totalt, 50 ml per injektionsflaska):

-Dra upp och kassera 100 ml från en 1000 ml-påse 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridlösning för injektion;

-Dra upp 50 ml ofatumumab från var och en av de 2 injektionsflaskorna och injicera i 1000 ml- påsen;

Skaka inte; blanda den utspädda lösningen genom att vända försiktigt

Så här administreras den utspädda lösningen

Arzerra får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolus. Administrera med hjälp av en intravenös infusionspump.

Infusionen måste vara slutförd inom 24 timmar efter beredning. Kassera eventuell oanvänd lösning efter denna tid.

Arzerra får inte blandas med eller administreras som en infusion tillsammans med andra läkemedelsprodukter eller intravenösa lösningar. Spola slangen före och efter administrering av ofatumumab med 9 mg/ml (0,9%) natriumkloridlösning för injektion för att undvika detta.

Tidigare obehandlad KLL och recidiverande KLL

Den första infusionen ska administreras under 4,5 timmar (se avsnitt 4.2) via en perifer kateter eller kvarkateter enligt nedanstående schema.

Om den första infusionen slutfördes utan någon allvarlig biverkan kan efterföljande infusioner på 1000 mg administreras under 4 timmar (se avsnitt 4.2) via en perifer kateter eller kvarkateter enligt nedanstående schema. Om en infusionsrelaterad biverkning observeras ska infusionen avbrytas och återstartas när patientens tillstånd är stabilt (se avsnitt 4.2 för ytterligare information).

Infusionsschema

 

Infusion 1

Efterföljande infusioner*

Tid efter start av infusion (minuter)

Infusionshastighet

Infusionshastighet (ml/timme)

 

(ml/timme)

 

 

0-30

31-60

61-90

91-120

121-150

151-180

180+

*Om den tidigare infusionen slutfördes utan någon allvarlig biverkan. Om en infusionsrelaterad biverkning observeras ska infusionen avbrytas och återstartas när patientens tillstånd är stabilt (se avsnitt 4.2 i produktresumén).

Refraktär KLL

Den första och andra infusionen ska administreras under 6,5 timmar (se avsnitt 4.2) via en perifer kateter eller kvarkateter enligt nedanstående schema:

Om den andra infusionen slutfördes utan någon allvarlig biverkan ska återstående infusioner (3-12) administreras under 4 timmar (se avsnitt 4.2) via en perifer kateter eller kvarkateter enligt nedanstående schema. Om en infusionsrelaterad biverkning observeras ska infusionen avbrytas och återstartas när patientens tillstånd är stabilt (se avsnitt 4.2 för ytterligare information).

Infusionsschema

Tid efter start av infusion

Infusion 1 och 2

Infusion 3* till 12

Infusionshastighet

Infusionshastighet

(minuter)

(ml/timme)

(ml/timme)

 

0-30

31- 60

61-90

91-120

121+

*Om den andra infusionen slutfördes utan någon allvarlig biverkan. Om en infusionsrelaterad biverkning observeras ska infusionen avbrytas och återstartas när patientens tillstånd är stabilt (se avsnitt 4.2).

Om biverkningar iakttas ska infusionshastigheterna minskas (se avsnitt 4.2).

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Arzerra 100 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

EU/1/10/625/001

Arzerra 1000 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

EU/1/10/625/003

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 19 april 2010

Datum för förnyat godkännande: 17 februari 2015

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel