Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aubagio (teriflunomide) – Produktresumé - L04AA31

Updated on site: 05-Oct-2017

Namn på medicineringAubagio
ATC-kodL04AA31
Ämneteriflunomide
TillverkareSanofi-aventis Groupe  

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

AUBAGIO 14 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 14 mg teriflunomid.

Hjälpämne med känd effekt: Varje tablett innehåller 72 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Blekblå till pastellblå, femsidiga filmdragerade tabletter med prägling på ena sidan ("14") och en ingraverad företagslogotyp på den andra sidan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

AUBAGIO är indicerat för behandling av vuxna patienter med skovvis förlöpande multipel skleros (MS) (se avsnitt 5.1 för viktig information om populationen för vilken effekt har fastställts).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av multipel skleros.

Dosering

Den rekommenderade dosen av AUBAGIO är 14 mg en gång dagligen.

Särskilda populationer

Äldre population

AUBAGIO ska användas med försiktighet hos patienter 65 år och äldre på grund av otillräckliga data om säkerhet och effekt.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion, som inte behandlas med dialys.

Patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion, som behandlas med dialys, har inte utvärderats. Teriflunomid är därför kontraindicerat hos denna patientgrupp (se avsnitt 4.3).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Teriflunomid är kontraindicerat hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av AUBAGIO hos barn från 10 till 18 år har ännu inte fastställts. Det är inte relevant att använda teriflunomid vid behandling av multipel skleros hos barn från födseln upp till 10 år. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

De filmdragerade tabletterna är avsedda för peroral användning. Tabletterna ska sväljas hela med lite vatten. AUBAGIO kan tas med eller utan mat.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Gravida kvinnor eller kvinnor i fertil ålder som inte använder ett tillförlitligt preventivmedel under behandlingen med teriflunomid och därefter så länge plasmanivåerna överstiger 0,02 mg/l (se avsnitt 4.6). Graviditet måste uteslutas innan behandlingen påbörjas (se avsnitt 4.6).

Ammande kvinnor (se avsnitt 4.6).

Patienter med tillstånd med kraftigt nedsatt immunförsvar, t.ex. AIDS.

Patienter med signifikant nedsatt benmärgsfunktion eller signifikant anemi, leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni.

Patienter med allvarlig aktiv infektion tills denna åtgärdats (se avsnitt 4.4).

Patienter med allvarlig njurinsufficiens som behandlas med dialys, eftersom det inte finns tillräckligt med klinisk erfarenhet av denna patientgrupp.

Patienter med allvarlig hypoproteinemi, t.ex. vid nefrotiskt syndrom.

4.4Varningar och försiktighet

Övervakning

Före behandling

Innan behandling med teriflunomid sätts in ska följande utvärderas:

Blodtryck

Alaninaminotransferas (ALAT/SGPT)

Fullständig blodstatus inklusive differentialräkning av vita blodkroppar samt trombocyträkning.

Under behandling

Under behandlingen med teriflunomid ska följande övervakas:

Blodtryck

Alaninaminotransferas (ALAT/ (SGPT)

Fullständig blodstatus ska utföras baserat på tecken och symtom (t.ex. infektioner) under behandlingen.

Accelererad elimineringsprocedur

Teriflunomid elimineras långsamt från plasma. Utan accelererad elimineringsprocedur tar det i genomsnitt 8 månader att nå plasmakoncentrationer på mindre än 0,02 mg/l, även om det med individuella variationer i clearance av substansen kan ta upp till 2 år. En accelererad elimineringsprocedur kan användas när som helst efter att teriflunomid har satts ut (se avsnitt 4.6 och 5.2 för detaljerade uppgifter om proceduren).

Leverpåverkan

Förhöjda värden av leverenzymer har observerats hos patienter som fått AUBAGIO (se avsnitt 4.8). Dessa förhöjningar förekom oftast under de första 6 månaderna av behandlingen.

Leverenzymvärdena ska utvärderas innan behandling med teriflunomid inleds - varannan vecka under de första sex månaderna av behandlingen och därefter var 8:e vecka eller enligt kliniska tecken och symtom, exempelvis oförklarligt illamående, kräkningar, buksmärta, trötthet, anorexi eller gulsot och/eller mörk urin. Vid ALAT (SGPT)-förhöjningar mellan 2 och 3 gånger det övre normalvärdet (ULN) måste uppföljning ske veckovis. Behandlingen med teriflunomid ska sättas ut om leverskada misstänks. Överväg att sätta ut teriflunomidbehandlingen om förhöjda leverenzymvärden (mer än 3 gånger ULN) bekräftas. Patienter med konstaterad leversjukdom kan löpa ökad risk att utveckla förhöjda leverenzymvärden under behandling med teriflunomid och ska övervakas noga avseende tecken på leversjukdom.

Läkemedlet ska användas med försiktighet hos patienter som intar betydande mängder alkohol.

Eftersom teriflunomid binds starkt till proteiner och bindningen är beroende av albuminkoncentrationerna i plasma, kan fri koncentration teriflunomid i plasma vara högre hos patienter med hypoproteinemi, t.ex. vid nefrotiskt syndrom. Teriflunomid ska inte användas hos patienter med tillstånd förknippade med allvarlig hypoproteinemi.

Blodtryck

Förhöjt blodtryck kan förekomma under behandlingen med teriflunomid (se avsnitt 4.8). Blodtrycket måste kontrolleras innan teriflunomidbehandlingen inleds och därefter regelbundet. Förhöjt blodtryck ska hanteras på lämpligt sätt före och under behandlingen med teriflunomid.

Infektioner

Behandlingsstarten med AUBAGIO ska senareläggas hos patienter med allvarlig aktiv infektion tills denna åtgärdats.

I placebokontrollerade studier observerades ingen ökning av allvarliga infektioner med teriflunomid (se avsnitt 4.8). Baserat på den immunomodulerande effekten av AUBAGIO ska, om en patient utvecklar en allvarlig infektion, avbrytande av behandlingen med AUBAGIO övervägas och fördelarna och riskerna bedömas på nytt innan behandlingen återupptas. På grund av den långa halveringstiden kan accelererad eliminering med kolestyramin eller aktivt kol övervägas.

Patienter som behandlas med AUBAGIO ska instrueras om att rapportera symtom på infektion till läkare. Patienter med aktiv akut eller kronisk infektion ska inte påbörja behandling med AUBAGIO förrän infektionen åtgärdats.

Säkerheten vid behandling med AUBAGIO är okänd hos personer med latent tuberkulosinfektion, eftersom tuberkulosscreening inte har utförts systematiskt under de kliniska studierna. För patienter som testat positivt vid tuberkulosscreening ska behandling enligt sedvanlig medicinsk praxis ges före behandling med AUBAGIO.

Reaktioner i andningsvägarna

. Interstitiell lungsjukdom (ILD) har rapporterats med teriflunomid efter marknadsföring. ILD och försämring av befintligt ILD har rapporterats under behandling med leflunomid, modersubstansen av teriflunomid. Risken är förhöjd hos patienter som haft ILD i samband med behandling med leflunomid.

ILD kan inträffa akut när som helst under behandlingen med en varierande klinisk presentation.

ILD kan vara dödligt. Nydebuterad eller förvärrade symtom från lungorna som ihållande hosta och dyspné kan vara en anledning att sätta ut behandlingen och vid behov utföra ytterligare undersökningar. Om utsättning av läkemedlet är nödvändig ska initiering av en accelererad elimineringsprocedur övervägas.

Hematologiska effekter

En genomsnittlig minskning av antalet vita blodkroppar på mindre än 15% från utgångsvärdet, har observerats (se avsnitt 4.8). Som en försiktighetsåtgärd bör en aktuell fullständig blodstatus, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar samt trombocyträkning, finnas tillgänglig innan behandlingen med AUBAGIO inleds. Fullständig blodstatus ska kontrolleras under AUBAGIO-behandlingen om detta föranleds av kliniska tecken och symtom (t.ex. infektioner).

Hos patienter med redan befintlig anemi, leukopeni och/eller trombocytopeni, samt patienter med nedsatt benmärgsfunktion eller personer som löper risk för benmärgssuppression är risken för hematologisk påverkan ökad. Om hematologisk påverkan inträffar ska proceduren för accelererad eliminering (se ovan) övervägas, för att minska plasmanivåerna av teriflunomid.

Vid fall av allvarliga hematologiska reaktioner, inklusive pancytopeni, måste AUBAGIO och eventuell samtidigt myelosuppressiv behandling avbrytas och en procedur för accelererad eliminering av teriflunomid bör övervägas.

Hudreaktioner

Fall av allvarliga hudreaktioner (inklusive Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys) har rapporterats med teriflunomid efter lansering.

Hos patienter som behandlats med modersubstansen leflunomid har även mycket sällsynta fall av en läkemedelsutlöst reaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) rapporterats.

Vid fall av ulcerativ stomatit ska behandlingen med teriflunomid avbrytas. Om reaktioner observeras i hud och/eller slemhinnor, som ger anledning till misstankar om allvarliga generaliserade hudreaktioner (Stevens- Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys-Lyells syndrom) måste teriflunomid och eventuell annan associerad behandling sättas ut och en accelererad elimineringsprocedur omedelbart inledas. I dessa fall ska patienterna inte exponeras för teriflunomid på nytt (se avsnitt 4.3).

Perifer neuropati

Fall av perifer neuropati har observerats hos patienter som behandlats med AUBAGIO (se avsnitt 4.8). De flesta patienter förbättrades när AUBAGIO sattes ut. Det var emellertid en stor variabilitet i slutresultatet dvs. hos vissa patienter försvann neuropatin medan andra patienter hade kvarstående symtom. Om en patient som behandlas med AUBAGIO utvecklar bekräftad perifer neuropati, bör man överväga att sätta ut behandlingen med AUBAGIO och utföra accelererad elimineringsprocedur.

Vaccinering

Två kliniska studier har visat att vaccination med inaktiverat neoantigen (första vaccination) eller återexponering var säker och effektiv under behandlingen med Aubagio. Användningen av levande försvagade vacciner kan medföra infektionsrisk och bör därför undvikas.

Immunosuppressiva eller immunomodulerande behandlingar

Då leflunomid är modersubstansen till teriflunomid rekommenderas inte samtidig administrering av teriflunomid och leflunomid.

Samtidig administrering med antineoplastiska eller immunosuppressiva terapier, som används för behandling av MS, har inte utvärderats. Säkerhetsstudier, där teriflunomid administrerades samtidigt med interferon beta eller glatirameracetat upp till ett år, påvisade inte några särskilda säkerhetsproblem, men en högre frekvens av biverkningar jämfört med teriflunomid som monoterapi observerades. Den långsiktiga säkerheten för dessa kombinationer vid behandling av multipel skleros har inte fastställts.

Byte till eller från AUBAGIO

Baserat på kliniska data för samtidig administrering av teriflunomid och interferon beta eller glatirameracetat krävs ingen väntetid när teriflunomid sätts in efter interferon beta eller glatirameracetat eller när interferon beta eller glatirameracetat sätts in efter teriflunomid.

På grund av natalizumabs långa halveringstid kan samtidig exponering, och därmed samtidiga immuneffekter, inträffa i upp till 2-3 månader efter att natalizumab har satts ut, om AUBAGIO inleds omedelbart. Därför krävs försiktighet när patienter ställs om från natalizumab till AUBAGIO.

Baserat på fingolimods halveringstid behövs ett 6 veckor långt behandlingsuppehåll för clearance av fingolimod från cirkulationen och en period på 1 till 2 månader för att lymfocyterna ska återgå till normala nivåer efter att fingolimod har satts ut. Att börja med AUBAGIO under denna tid ger samtidig exponering för fingolimod. Det kan leda till en additiv effekt på immunsystemet och försiktighet är därför indicerat.

Hos MS-patienter var median t1/2z (terminala halveringstiden) cirka 19 dagar efter upprepade doser på 14 mg. Om beslut tas att avbryta behandlingen med AUBAGIO, kommer insättning av andra behandlingar under ett intervall av 5 halveringstider (cirka 3,5 månader, men kan vara längre hos vissa patienter) att ge samtidig exponering för AUBAGIO. Det kan leda till en additiv effekt på immunsystemet och försiktighet är därför påkallad.

Laktos

Eftersom AUBAGIO innehåller laktos bör patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Andra substansers farmakokinetiska interaktioner med teriflunomid

Det primära biotransformationssättet för teriflunomid är hydrolys, oxidering är ett mindre betydelsefullt sätt. Potenta cytokrom P450- (CYP) och transportörinducerare: Samtidig administrering av upprepade doser (600 mg en gång dagligen i 22 dagar) av rifampicin (en CYP2B6-, 2C8-, 2C9-, 2C19-, 3A-inducerare) liksom av en inducerare av uttransportörerna P-glykoprotein [P-gp] och bröstcancerresistent protein [BCRP]

med teriflunomid (70 mg engångsdos) resulterade i en cirka 40%-ig minskning av teriflunomidexponeringen. Rifampicin och andra kända potenta CYP- och transportörinducerare som exempelvis karbamazepin, fenobarbital, fenytoin och Johannesört ska användas med försiktighet under behandling med teriflunomid.

Kolestyramin eller aktivt kol

Såvida inte en accelererad eliminering är önskvärd rekommenderas det inte att patienter som får teriflunomid behandlas med kolestyramin eller aktivt kol, eftersom detta leder till en snabb och signifikant minskning av plasmakoncentrationen. Verkningsmekanismen förmodas vara avbrott i det enterohepatiska kretsloppet och/eller gastrointestinal dialys av teriflunomid.

Teriflunomids farmakokinetiska interaktioner med andra substanser

Effekt av teriflunomid på CYP2C8-substrat: repaglinid

En ökning av genomsnittligt repaglinid Cmax och AUC (1,7- respektive 2,4-faldig) förelåg efter upprepade doser av teriflunomid, vilket tyder på att teriflunomid hämmar CYP2C8 in vivo. Därför ska läkemedel som metaboliseras genom CYP2C8, t.ex. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon eller rosiglitazon, användas med försiktighet under behandlingen med teriflunomid.

Effekten av teriflunomid på orala preventivmedel: 0,03 mg etinylestradiol och 0,15 mg levonorgestrel

En ökning av genomsnittligt etinylestradiol Cmax och AUC0-24 (1,58- respektive 1,54-faldig) och levonorgestrel Cmax och AUC0-24 (1,33- respektive 1,41-faldig) förelåg efter upprepade doser av teriflunomid. Även om interaktionen med teriflunomid inte förväntas ha någon negativ inverkan på effekten av orala preventivmedel, bör detta övervägas vid val eller ändring av den behandling med orala preventivmedel som ska användas i kombination med teriflunomid.

Effekt av teriflunomid på CYP1A2-substrat: koffein

Upprepade doser av teriflunomid minskade genomsnittlig Cmax och AUC av koffein (CYP1A2-substrat) med 18% respektive 55%, vilket tyder på att teriflunomid kan vara en svag inducerare av CYP1A2 in vivo. Därför ska läkemedel som metaboliseras genom CYP1A2, t.ex. duloxetin, alosetron, teofyllin och tizanidin) användas med försiktighet under behandlingen med teriflunomid, eftersom det kan leda till en minskad effekt av dessa produkter.

Effekt av teriflunomid på warfarin

Upprepade doser av teriflunomid hade ingen effekt på farmakokinetiken för S-warfarin, vilket tyder på att teriflunomid inte är en CYP2C9-hämmare eller -inducerare. En 25%-ig minskning av INR (International Normalised Ratio) observerades emellertid när teriflunomid administrerades tillsammans med warfarin, jämfört med warfarin enbart. När warfarin ges tillsammans med teriflunomid rekommenderas därför en noggrann uppföljning och övervakning av INR.

Effekt av teriflunomid på organisk anjontransportör 3-substrat (OAT3):

En ökning av genomsnittligt cefaklor Cmax och AUC (1,43- respektive 1,54-faldig) förelåg efter upprepade doser av teriflunomid, vilket tyder på att teriflunomid hämmar OAT3 in vivo. Försiktighet rekommenderas därför när teriflunomid ges tillsammans med substrat av OAT3, t.ex. cefaklor, benzylpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotrexat eller zidovudin.

Effekten av teriflunomid på BCRP- och/eller organisk anjontransporterande polypeptid B1- och B3-substrat (OATP1B1/B3):

En ökning av genomsnittligt rosuvastatin Cmax och AUC (2,65- respektive 2,51-faldig) förelåg efter upprepade doser av teriflunomid. Denna ökning av plasmarosuvastatinexponeringen hade emellertid inga uppenbara effekter på HMG-CoA reduktasaktiviteten. För rosuvastatin rekommenderas en dosreduktion med 50% vid samtidig administrering med teriflunomid. För andra substrat av BCRP (t.ex. metotrexat, topotecan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) och OATP-familjen, särskilt HMG-Co-reduktashämmare (t.ex. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotrexat, nateglinid, repaglinid, rifampicin) ska samtidig administrering av teriflunomid också göras med försiktighet. Patienterna ska övervakas noga avseende tecken och symtom på alltför stor exponering för läkemedlen och dosminskning av dessa läkemedel bör övervägas.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Användning hos män

Risken för av mannen medierad toxicitet för embryot/fostret genom teriflunomidbehandling anses vara liten (se avsnitt 5.3).

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användning av teriflunomid hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Teriflunomid kan orsaka allvarliga missbildningar vid administrering under graviditeten. Teriflunomid är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Fertila kvinnor skall använda effektiva preventivmedel under behandlingen, så länge plasmakoncentrationen av teriflunomid är över 0,02 mg/l. Under denna period ska kvinnorna diskutera eventuella planer på att sluta med eller byta ut preventivmedlet med behandlande läkare.

Patienten ska uppmanas att, om menstruationen är försenad eller om det finns andra orsaker att misstänka graviditet, omedelbart informera läkaren och göra ett graviditetstest. Om detta är positivt måste läkaren och patienten diskutera risken med en fortsatt graviditet. Det är möjligt att en snabb sänkning av blodnivån av teriflunomid kan minska risken för fostret, genom att omedelbart när menstruationen är försenad sätta in den accelererade elimineringsproceduren som beskrivs nedan.

För kvinnor som behandlas med teriflunomid och som önskar bli gravida ska läkemedlet sättas ut och en accelererad elimineringsprocedur rekommenderas för att snabbare nå en koncentration under 0,02 mg/l (se nedan).

Om en accelererad elimineringsprocedur inte används kan plasmanivåerna av teriflunomid förväntas ligga över 0,02 mg/l under i genomsnitt 8 månader, men för vissa patienter kan det ta upp till 2 år att nå plasmakoncentrationer under 0,02 mg/l. Plasmakoncentrationerna av teriflunomid bör därför mätas innan en kvinna börjar försöka bli gravid. Så snart det fastställts att plasmakoncentrationen av teriflunomid ligger under 0,02 mg/l, måste plasmakoncentrationen fastställas på nytt efter ett intervall på minst 14 dagar. Om båda plasmakoncentrationerna ligger under 0,02 mg/l förväntas ingen risk föreligga för fostret.

Ytterligare upplysningar om provtagning kan erhållas från innehavaren av godkännandet för försäljning eller lokalt ombud (se avsnitt 7).

Accelererad elimineringsprocedur

Efter utsättande av behandlingen med teriflunomid:

kolestyramin 8 g administreras tre gånger dagligen under en period på 11 dagar. Om detta inte tolereras väl kan kolestyramin 4 g tre gånger dagligen i 11 dagar användas.

alternativt kan 50 g aktivt kol ges peroralt var 12:e timme under en period på 11 dagar.

Även efter någon av dessa accelererade elimineringsprocedurer krävs emellertid verifiering genom 2 separata tester med minst 14 dagars mellanrum och en väntetid på en och en halv månad mellan den första förekomsten av en plasmakoncentration under 0,02 mg/l och befruktning.

Både kolestyramin och aktivt kol kan påverka absorptionen av östrogen och progestogen, så att en tillförlitlig effekt av orala preventivmedel inte kan garanteras under den accelererade elimineringsproceduren med kolestyramin eller aktivt kol. Användning av alternativa preventivmedel rekommenderas.

Amning

Djurstudier har uppvisat utsöndring av teriflunomid i bröstmjölk. Ammande kvinnor får därför inte använda teriflunomid.

Fertilitet

Resultaten av djurstudier har inte visat någon effekt på fertiliteten (se avsnitt 5.3). Även om det inte finns några data från människor förväntas ingen effekt på manlig och kvinnlig fertilitet.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

AUBAGIO har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Vid fall av biverkningar som exempelvis yrsel, som har rapporterats med modersubstansen leflunomid, kan patientens koncentrations- och reaktionsförmåga vara nedsatt. I dessa fall bör patienterna avstå från att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Sammanlagt 2267 patienter exponerades för teriflunomid (1155 för teriflunomid 7 mg och 1112 för teriflunomid 14 mg) en gång dagligen med en medianduration på cirka 672 dagar i fyra placebokontrollerade studier (1045 och 1002 patienter för teriflunomid 7 mg respektive 14 mg) samt en aktiv jämförande studie (110 patienter i var och en av teriflunomidbehandlingsgrupperna) på patienter med skovvis förlöpande former av multipel skleros (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS).

Teriflunomid är huvudmetaboliten av leflunomid. Säkerhetsprofilen för leflunomid hos patienter som lider av reumatoid artrit eller psoriasisartrit kan vara relevant vid förskrivning av teriflunomid till MS-patienter.

Den placebokontrollerade poolade analysen baserades på 2047 patienter med skovvis förlöpande former av multipel skleros som behandlades med teriflunomid en gång dagligen. I denna patientpopulation var de vanligast rapporterade biverkningarna hos de patienter som behandlades med teriflunomid: huvudvärk, diarré, förhöjt ALAT, illamående samt alopeci. Huvudvärk, diarré, illamående och alopeci var i allmänhet milda till måttliga, övergående och ledde sällan till att behandlingen avbröts.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar som rapporterats med AUBAGIO i placebokontrollerade studier, för teriflunomid 7 mg eller 14 mg med ≥ 1% högre frekvens än för placebo, visas nedan. Frekvenserna definieras enligt följande system: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100), sällsynta

(≥1/10 000 till <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Klassificering

Mycket

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

av

vanliga

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

organsystem

 

 

 

 

 

 

Infektioner och

 

Influensa,

 

 

 

Allvarliga

infestationer (se

 

Övre luftvägs-

 

 

 

infektioner

avsnitt 4.4)

 

infektion,

 

 

 

inklusive

 

 

Urinvägs-

 

 

 

sepsisa

 

 

infektion,

 

 

 

 

 

 

Bronkit,

 

 

 

 

 

 

Sinusit,

 

 

 

 

 

 

Faryngit,

 

 

 

 

 

 

Cystit,

 

 

 

 

 

 

Viral

 

 

 

 

 

 

gastroenterit,

 

 

 

 

 

 

Oral herpes,

 

 

 

 

 

 

Tandinfektion,

 

 

 

 

 

 

Laryngit,

 

 

 

 

 

 

Tinea pedis

 

 

 

 

Blodet och

 

Neutropeni

Mild trombo-

 

 

 

lymfsystemet

 

(se avsnitt

cytopeni

 

 

 

 

 

4.4),

(blodplättar

 

 

 

 

 

Anemi

<100 g/l)

 

 

 

Immunsystemet

 

Milda

 

 

 

Överkänslig-

 

 

allergiska

 

 

 

hetsreaktioner

 

 

reaktioner

 

 

 

(omedelbara

 

 

 

 

 

 

eller

 

 

 

 

 

 

fördröjda)

 

 

 

 

 

 

inklusive

 

 

 

 

 

 

anafylaxi och

 

 

 

 

 

 

angioödem

Psykiska

 

Ångest

 

 

 

 

störningar

 

 

 

 

 

 

Centrala och

Huvudvärk

Parestesier,

Hyperestesi,

 

 

 

perifera

 

Ischias,

Neuralgi,

 

 

 

nervsystemet

 

Karpaltunnel-

Perifer

 

 

 

 

 

syndrom

neuropati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

Palpitationer

 

 

 

 

Blodkärl

 

Hypertoni (se

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4)

 

 

 

 

Andningsvägar,

 

 

 

 

 

Interstitiell

bröstkorg och

 

 

 

 

 

lungsjukdom

mediastinum

 

 

 

 

 

 

Magtarm-

Diarré,

Smärta i

 

 

 

Pankreatit.

kanalen

Illamående

bukens övre

 

 

 

Stomatit

 

 

del,

 

 

 

 

 

 

Kräkningar,

 

 

 

 

 

 

Tandvärk

 

 

 

 

Lever och

Förhöjt

Förhöjt

 

 

 

Akut hepatit

gallvägar

alaninamino-

gamma-

 

 

 

 

 

transferas

glutamyl-

 

 

 

 

 

(ALAT) (se

transferas

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4)

(GGT) (se

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4),

 

 

 

 

 

 

Förhöjt

 

 

 

 

 

 

aspartatamino-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klassificering

Mycket

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

av

vanliga

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

organsystem

 

 

 

 

 

 

 

 

transferas (se

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4)

 

 

 

 

Hud och

Alopeci

Hudutslag,

 

 

 

Allvarliga

subkutan

 

Akne

 

 

 

hudreaktio-

vävnad

 

 

 

 

 

nera

 

 

 

 

 

 

Nagelsjuk-

 

 

 

 

 

 

domar

Muskuloskele-

 

Muskulo-

 

 

 

 

tala systemet

 

skeletal

 

 

 

 

och bindväv

 

smärta,

 

 

 

 

 

 

Myalgi,

 

 

 

 

 

 

Artralgi

 

 

 

 

Njurar och

 

Pollakiuri

 

 

 

 

urinvägar

 

 

 

 

 

 

Reproduktions-

 

Menorragi

 

 

 

 

organ och

 

 

 

 

 

 

bröstkörtel

 

 

 

 

 

 

Allmänna

 

Smärta

 

 

 

Asteni

symtom

 

 

 

 

 

 

och/eller

 

 

 

 

 

 

symtom vid

 

 

 

 

 

 

administrerings-

 

 

 

 

 

 

stället

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

Viktnedgång,

 

 

 

 

 

 

Minskat antal

 

 

 

 

 

 

neutrofiler (se

 

 

 

 

 

 

avsnitt 4.4),

 

 

 

 

 

 

Minskat antal

 

 

 

 

 

 

vita

 

 

 

 

 

 

blodkroppar

 

 

 

 

 

 

(se avsnitt

 

 

 

 

 

 

4.4),

 

 

 

 

 

 

Förhöjt

 

 

 

 

 

 

kreatinin-

 

 

 

 

 

 

fosfokinas i

 

 

 

 

 

 

blodet

 

 

 

 

Skador och

 

 

Posttrauma-

 

 

 

förgiftningar

 

 

tisk smärta

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

behandlings-

 

 

 

 

 

 

komplikationer

 

 

 

 

 

 

a: se nedanstående

detaljerade

beskrivning

 

 

 

 

Beskrivning av utvalda biverkningar

Alopeci

Alopeci rapporterades som hårförtunning, minskad hårtäthet, håravfall, associerad eller inte associerad med förändrad hårtextur, hos 13,9% av patienterna som behandlades med 14 mg teriflunomid jämfört med 5,1% av patienterna som behandlades med placebo. De flesta fallen beskrevs som diffusa eller generaliserade över hårbotten (ingen fullständig hårförlust rapporterades) och inträffade för det mesta under de första 6 månadernas behandling och gick tillbaka hos 121 av 139 (87,1%) patienter som behandlades med 14 mg teriflunomid. Avbrytande av behandlingen på grund av alopeci var 1,3% i teriflunomidgruppen som fick

14 mg jämfört med 0,1% i placebogruppen.

Leverpåverkan

Under de placebokontrollerade studierna upptäcktes följande:

Förhöjt ALAT (baserat på laboratoriedata) jämfört med utgångsläget - Säkerhetspopulation i placebokontrollerade studier

 

Placebo

Teriflunomid 14 mg

 

(N=997)

(N=1002)

>3 ULN

66/994 (6,6%)

80/999 (8,0%)

>5 ULN

37/994 (3,7%)

31/999 (3,1%)

>10 ULN

16/994 (1,6%)

9/999 (0,9%)

>20 ULN

4/994 (0,4%)

3/999 (0,3%)

ALT >3 ULN och TBILI >2 ULN

5/994 (0,5%)

3/999 (0,3%)

Lätt förhöjning av transaminas (ALAT under eller lika med 3-faldig ULN) sågs oftare i de teriflunomidbehandlade grupperna jämfört med placebo. Frekvensen av förhöjningar över 3-faldig ULN och högre var balanserad mellan behandlingsgrupperna. Dessa förhöjningar av transaminas inträffade oftast under de första 6 månaderna av behandlingen och var reversibla när behandlingen avslutats. Återhämtningstiden varierade mellan månader och år.

Effekter på blodtrycket

I de placebokontrollerade studierna fastställdes följande:

-systoliskt blodtryck var >140 mm Hg hos 19,9% av patienterna som fick 14 mg teriflunomid/dag, jämfört med 15,5% av de som fick placebo;

-systoliskt blodtryck var >160 mm Hg hos 3,8% av patienterna som fick 14 mg teriflunomid/dag, jämfört med 2,0% av de som fick placebo;

-diastoliskt blodtryck var >90 mm Hg hos 21,4% av patienterna som fick 14 mg teriflunomid/dag, jämfört med 13,6% av de som fick placebo.

Infektioner

I placebokontrollerade studier observerades ingen ökning av allvarliga infektioner med 14 mg teriflunomid (2,7%) jämfört med placebo (2,2%). Allvarliga opportunistiska infektioner inträffade hos 0,2% i vardera gruppen.

Allvarliga infektioner inklusive sepsis, ibland med dödlig utgång, har rapporterats efter lansering.

Hematologiska effekter

En genomsnittlig minskning av antalet vita blodkroppar (<15% från utgångsvärdena, huvudsakligen en minskning av neutrofiler och lymfocyter) observerades i placebokontrollerade studier med AUBAGIO, även om en större minskning sågs hos vissa patienter. Den genomsnittliga minskningen från utgångsvärdena inträffade under de första 6 veckornas behandling och stabiliserades sedan över tid, men på lägre nivåer (mindre än en 15%-ig minskning från utgångsvärdet). Effekten på antalet röda blodkroppar (<2%) och trombocyter (<10%) var mindre uttalad.

Perifer neuropati

I placebokontrollerade studier rapporterades perifer neuropati, inklusive både polyneuropati och mononeuropati (t.ex. karpaltunnelsyndrom) oftare hos patienter som fick teriflunomid än hos patienter som fick placebo. I de pivotala placebokontrollerade studierna var incidensen av perifer neuropati som bekräftades med nervledningsstudier 1,9% (17 patienter av 898) för 14 mg teriflunomid, jämfört med 0,4 % (4 patienter av 898) för placebo. Behandlingen avbröts p.g.a. perifer neuropati hos 5 patienter som behandlades med teriflunomid 14 mg. Återhämtning efter utsättning av behandlingen rapporterades hos 4 av dessa patienter.

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inkl. cystor och polyper)

Det verkar inte föreligga någon ökad risk för malignitet med teriflunomid enligt erfarenheterna från kliniska prövningar. Risken för malignitet, särskilt lymfoproliferativa sjukdomar, är förhöjd vid användning av vissa andra medel som påverkar immunsystemet (klasseffekt).

Allvarliga hudreaktioner

Allvarliga fall av hudreaktioner har rapporterats med teriflunomid efter lansering (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Symtom

Det finns ingen erfarenhet av överdosering av teriflunomid eller förgiftning hos människor. Teriflunomid 70 mg dagligen administrerades i upp till 14 dagar till friska försökspersoner. Biverkningarna överensstämde med säkerhetsprofilen för teriflunomid hos MS-patienter.

Åtgärder

Vid relevant överdos eller toxicitet rekommenderas kolestyramin eller aktivt kol för att skynda på elimineringen. Den rekommenderade elimineringsproceduren är 8 g kolestyramin tre gånger dagligen i 11 dagar. Om detta inte tolereras väl kan kolestyramin 4 g tre gånger dagligen i 11 dagar användas. Alternativt kan, om kolestyramin inte är tillgängligt, 50 g aktivt kol två gånger dagligen i 11 dagar också användas. Dessutom, om det krävs av tolerabilitetsskäl, behöver administreringen av kolestyramin eller aktivt kol inte ske på varandra följande dagar (se avsnitt 5.2).

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva immunsuppressiva medel, ATC-kod: L04AA31.

Verkningsmekanism

Teriflunomid är ett immunomodulerande medel med antiinflammatoriska egenskaper som selektivt och reversibelt hämmar det mitokondriella enzymet dihydroorotatdehydrogenas (DHODH), som krävs för de novo-syntes av pyrimidin. Som en konsekvens av detta reducerar teriflunomid proliferationen av celler som delar sig och som är beroende av de novo-syntes av pyrimidin för att kunna expandera. Den exakta mekanismen genom vilken teriflunomid utövar sin terapeutiska effekt vid MS är inte helt klarlagd, men den medieras av ett minskat antal lymfocyter.

Farmakodynamisk effekt

Immunsystemet

Effekter på antalet immunceller i blodet: I de placebokontrollerade studierna ledde 14 mg teriflunomid en gång om dagen till en mild genomsnittlig minskning av antalet lymfocyter på mindre än 0,3 x 109/l, vilket inträffade under de 3 första behandlingsmånaderna, och nivåerna bibehölls till slutet av behandlingen.

Potential att förlänga QT-intervallet

I en placebokontrollerad grundlig QT-studie som utfördes på friska försökspersoner visade teriflunomid, vid genomsnittliga steady state-koncentrationer, inte någon potential för att förlänga QTcF-intervallet jämfört med placebo: den längsta tidsmatchade genomsnittliga skillnaden mellan teriflunomid och placebo var

3,45 ms, och den övre gränsen för 90% CI (konfidensintervall) var 6,45 ms.

Effekter på renala tubulära funktioner

I de placebokontrollerade studierna observerades genomsnittliga minskningar av urinsyra i serum i intervallet 20 till 30% hos patienter som behandlades med teriflunomid jämfört med placebo. Genomsnittlig minskning av serumfosfor var runt 10% i teriflunomidgruppen jämfört med placebo. Dessa effekter anses

vara relaterade till ökningen av renal tubulär utsöndring och inte till förändringar av de glomerulära funktionerna.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av AUBAGIO påvisades i två placebokontrollerade studier, TEMSO- och TOWER-studien, som utvärderade dagliga doser (en gång om dagen) med 7 mg och 14 mg teriflunomid till patienter med RMS.

Sammanlagt 1088 patienter med RMS randomiserades i TEMSO till att få 7 mg (n=366) eller 14 mg (n=359) teriflunomid eller placebo (n=363) under 108 veckor. Alla patienterna hade en definitiv MS-diagnos (baserat på McDonalds kriterier (2001)) med ett skovvist kliniskt förlopp, med eller utan progression, och hade upplevt minst ett skov under året före prövningen eller minst 2 skov under de närmaste 2 åren före prövningen. Vid studiens start hade patienterna ≤5,5 poäng på Expanded Disability Status Scale (EDSS). Den genomsnittliga åldern i studiepopulationen var 37,9 år. Majoriteten av patienterna hade skovvis förlöpande multipel skleros (RRMS) (91,5%), medan en subgrupp av patienterna hade sekundär progressiv multipel skleros (4,7%) eller progressiv multipel skleros med skov (3,9%). Genomsnittligt antal skov året innan studieinklusionen var 1,4 och gadoliniumladdande lesioner sågs hos 36,2% av patienterna vid studiens start (baseline). Medianen för EDSS-poäng vid studiestart var 2,50; 249 patienter (22,9%) hade EDSS- poäng >3,5 vid studiens start. Genomsnittlig sjukdomsduration efter de första symtomen var 8,7 år. En majoritet av patienterna (73%) hade inte erhållit sjukdomsmodifierande behandling de närmaste 2 åren före inträdet i studien. Resultaten av studien framgår av tabell 1.

Sammanlagt 1169 patienter med RMS randomiserades i TOWER till att få 7 mg (n=408) eller 14 mg (n=372) teriflunomid eller placebo (n=389) under en variabel behandlingstid som avslutades 48 veckor efter att den sista patienten randomiserats. Alla patienterna hade en definitiv MS-diagnos (baserat på McDonalds kriterier (2005)) med ett skovvist kliniskt förlopp, med eller utan progression, och hade upplevt minst ett skov under året före prövningen eller minst 2 skov under de närmaste 2 åren före prövningen. Vid studiens start hade patienterna ≤5,5 poäng på Expanded Disability Status Scale (EDSS).

Den genomsnittliga åldern i studiepopulationen var 37,9 år. Majoriteten av patienterna hade skovvis förlöpande multipel skleros (97,5%), medan en subgrupp av patienterna hade sekundär progressiv multipel skleros (0,8%) eller progressiv multipel skleros med skov (1,7%). Genomsnittligt antal skov året innan studieinklusionen var 1,4. Data betr. förekomst av gadoliniumladdande lesioner vid studiestart saknas. Medianen EDSS-poäng vid studiestart var 2,50; 298 patienter (25,5%) hade en EDSS-poäng >3,5 vid studiens start. Genomsnittlig sjukdomsduration sedan de första symtomen var 8,0 år. En majoritet av patienterna (67,2%) hade inte erhållit sjukdomsmodifierande behandling de närmaste 2 åren före inträdet i studien. Resultaten av studien framgår av tabell 1.

Tabell 1 - Huvudsakliga resultat (för godkänd dos, ITT-population)

N

Kliniskt resultat

Årlig skovfrekvens

Riskdifferens (CI95%)

Andel skovfria pat vecka 108 Hazard ratio (CI95%)

3 månaders kvarstående progress av funktions-

nedsättning vecka 108

Hazard ratio (CI95%)

6 månaders kvarstående progress av funktions-

nedsättning vecka 108

Hazard ratio (CI95%)

MRT-endpoints

Förändring i BOD vecka

108(1)

Förändring i förhållande till placebo

Genomsnittligt antal Gd- förstärkta lesioner i vecka 108

Förändring i förhållande till placebo (CI95%)

Antal unika aktiva lesioner per scanning

Förändring i förhållande till placebo (CI95%)

TEMSO-studie

TOWER-studie

Teriflunomid

Placebo

Teriflunomid

Placebo

14 mg

14 mg

 

 

0,37

0,54

0,32

0,50

-0,17 (-0,26, -0,08)

-0,18 (-0,27, -0,09)

56,5%

45,6%

57,1%

46,8%

0,72, (0,58, 0,89)

063, (0,50, 0,79)

20,2%

27,3%

15,8%

19,7%

0,70 (0,51, 0,97)

0,68 (0,47, 1,00)

13,8%

18,7%

11,7%

11,9%

0,75 (0,50, 1,11)

0,84 (0,53, 1,33)

0,722,21

67%

0,38

1,18

Ej uppmätt

 

 

-0,80 (-1,20, -0,39)

0,752,46

69%, (59%; 77%)

p<0.0001 p<0.001 p<0.01 p<0.05 jämfört med placebo

(1) BOD: burden of disease: total lesionsvolym (T2 och T1 hypointensiva lesioner) i ml

Effekten hos patienter med hög sjukdomsaktivitet:

En bestående behandlingseffekt på skov och tid till 3 månaders kvarstående progress av funktionsnedsättning observerades hos en subgrupp av patienter i TEMSO (n=127) med hög sjukdomsaktivitet. Beroende på studiens design definierades hög sjukdomsaktivitet som 2 eller flera skov inom ett år och med en eller flera Gd-förstärkta lesioner vid MRT av hjärnan. Ingen liknande subgruppsanalys utfördes i TOWER, eftersom inga MRT data hade erhållits.

Inga data finns tillgängliga för patienter som inte har svarat på en fullständig och adekvat behandling (vanligen minst ett års behandling) med beta interferon och som har haft minst 1 skov under behandlingen föregående år och minst 9 T2-hyperintensvia lesioner vid MRT av hjärnan eller minst 1 Gd-förstärkt lesion, eller för patienter som har haft en oförändrad eller ökad frekvens av skov föregående år jämfört med de två tidigare åren.

TOPIC var en dubbelblind, placebokontrollerad studie som utvärderade dagliga doser av 7 mg och 14 mg teriflunomid i upp till 108 veckor hos patienter med en första demyeliniseringsepisod (genomsnittlig ålder

32,1 år). Det primära effektmåttet var tid till en andra klinisk episod (skov). Sammanlagt 618 patienter randomiserades till att få 7 mg (n=205) eller 14 mg (n=216) teriflunomid eller placebo (n=197).

Risken för ett andra kliniskt anfall under 2 år var 35,9% i placebogruppen och 24,0% i behandlingsgruppen som fick 14 mg teriflunomid (hazard ratio: 0,57, 95% konfidensintervall: 0,38 till 0,87, p=0,0087). Resultaten från TOPIC-studien bekräftade effekten av teriflunomid vid RRMS (inklusive tidig RRMS med en första demyeliniseringsepisod och MRT-lesioner spridda i tid och rum).

Teriflunomids effektivitet jämfördes med effektiviteten av subkutant interferon beta-1a (med den rekommenderade dosen 44 µg tre gånger i veckan) hos 324 randomiserade patienter i en studie (TENERE) med en behandlingstid på minst 48 veckor (högst 114 veckor). Det primära effektmåttet var risken för misslyckande (bekräftat skov eller permanent utsättande av behandlingen, det som inträffade först). Antalet patienter med permanent utsättning av behandlingen i gruppen med 14 mg teriflunomid var 22 av 111 (19,8%). Orsakerna var biverkningar (10,8%), brist på effekt (3,6%), andra orsaker (4,5%) och missad uppföljning (0,9%). Antal patienter med permanent utsättning av behandlingen i gruppen med subkutant interferon beta-1a var 30 av 104 (28,8%). Orsakerna var biverkningar (21,2%), brist på effekt (1,9%), andra orsaker (4,8%) och dålig följsamhet till protokollet (1%). Teriflunomid 14 mg/dag var inte överlägset interferon beta-1a avseende det primära effektmåttet: den uppskattade procentandelen patienter med behandlingsmisslyckande vid 96 veckor var 41,1% respektive 44,4 % (teriflunomid 14 mg respektive interferon beta-1a-gruppen, p=0,595) ( Kaplan-Meier-metoden).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har frångått skyldigheten att skicka in studieresultat för AUBAGIO för barn från födseln upp till 10 år vid behandling av multipel skleros (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för AUBAGIO för en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen vid multipel skleros (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Mediantiden för att nå maximala plasmakoncentrationer inträffar mellan 1 och 4 timmar efter dosen vid upprepad oral administrering av teriflunomid, med hög biotillgänglighet (cirka 100 %).

Föda har inte någon kliniskt relevant effekt på teriflunomids farmakokinetik.

Från de förutspådda genomsnittliga farmakokinetiska parametrarna som beräknats från den populationsfarmakokinetiska (PopPK) analysen med hjälp av data från friska frivilliga försökspersoner och MS-patienter sker ett långsamt närmande till steady state-koncentration (dvs. cirka 100 dagar (3,5 månader) för att uppnå 95% av steady state-koncentrationer) och den uppskattade AUC-ackumuleringskvoten är cirka 34-faldig.

Distribution

Teriflunomid binds i stor utsträckning till plasmaprotein (>99 %), troligen till albumin och distribueras i huvudsak i plasma. Distributionsvolym är 11 l efter en enda intravenös (IV) administrering. Detta är emellertid troligen en underskattning, eftersom omfattande organdistribution observerades hos råttor.

Metabolism

Teriflunomid metaboliseras i måttlig grad och är den enda komponent som detekterats i plasma. Det primära biotransformationssättet för teriflunomid är hydrolys, med oxidering som ett mindre betydelsefullt sätt. Sekundära vägar omfattar oxidering, N-acetylisering och sulfatkonjugering.

Eliminering

Teriflunomid utsöndras i magtarmkanalen, i huvudsak genom gallan i form av oförändrat läkemedel och mest sannolikt genom direkt utsöndring. Teriflunomid är ett substrat av uttransportören BCRP, som kan vara involverad i direkt utsöndring. Under 21 dagar utsöndras 60,1% av administrerad dos via avföring (37,5%) och urin (22,6%). Efter den snabba elimineringsproceduren med kolestyramin återfanns ytterligare 23,1%

(mestadels i avföring). Baserat på individuell förutsägelse av farmakokinetiska parametrar med användning av PopPK-modellen för teriflunomid på friska frivilliga försökspersoner och MS-patienter var median-t1/2z efter upprepade doser på 14 mg cirka 19 dagar. Efter en enda intravenös administrering är kroppens totala clearance av teriflunomid 30,5 ml/timme.

Accelererad elimineringsprocedur: Kolestyramin och aktivt kol

Elimineringen av teriflunomid från cirkulationen kan accelereras genom administrering av kolestyramin eller aktivt kol, förmodligen genom att avbryta återabsorptionsprocesserna på tarmnivå. Teriflunomidkoncentrationerna, som mättes under en 11-dagars procedur för att accelerera teriflunomidelimineringen med antingen 8 g kolestyramin tre gånger dagligen, 4 g kolestyramin tre gånger dagligen eller 50 g aktivt kol två gånger dagligen efter avslutad teriflunomidbehandling, har visat att dessa regimer var effektiva och ledde till över 98% minskning av plasmakoncentrationerna av teriflunomid, där kolestyramin var snabbare än kol. Efter utsättning av teriflunomid och administrering av 8 g kolestyramin tre gånger dagligen var plasmakoncentrationen av teriflunomid reducerad med 52% i slutet av dag 1, 91% i slutet av dag 3, 99,2% i slutet av dag 7 och 99,9% i slutet av dag 11. Valet mellan de tre elimineringsprocedurerna ska baseras på patientens tolerabilitet. Om kolestyramin 8 g tre gånger dagligen inte tolereras väl kan kolestyramin 4 g tre gånger om dagen användas. Alternativt kan aktivt kol användas (de 11 dagarna behöver inte vara i följd såvida det inte finns behov av att snabbt minska plasmakoncentrationen av teriflunomid).

Linjäritet/icke-linjäritet

Den systemiska exponeringen ökar på ett dosproportionellt sätt efter peroral administrering av 7 till 14 mg teriflunomid.

Egenskaper för vissa patientgrupper

Kön, äldre, pediatriska patienter

Flera olika källor till inre variabilitet identifierades på friska försökspersoner och MS-patienter baserat på PopPK-analys: ålder, kroppsvikt, kön, ras samt albumin- och bilirubinnivåer. Inte desto mindre är effekten av

dessa faktorer begränsad ( 31 %).

Nedsatt leverfunktion

Lindrigt och måttligt nedsatt leverfunktion hade ingen inverkan på teriflunomids farmakokinetik. Därför förväntas ingen dosjustering för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Teriflunomid är emellertid kontraindicerat hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.3).

Nedsatt njurfunktion

Allvarligt nedsatt njurfunktion hade ingen inverkan på teriflunomids farmakokinetik. Ingen dosjustering förväntas därför för patienter med lindrigt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Upprepad oral administrering av teriflunomid till möss, råttor och hundar i upp till 3, 6 respektive 12 månader visade att de största toxicitetsmålen var benmärgen, lymforganen, munhålan/magtarmkanalen, reproduktionsorganen och bukspottkörteln. Tecken på oxidativ effekt på röda blodkroppar observerades också. Anemi, minskat antal blodplättar och effekter på immunsystemet, inklusive leukopeni, lymfopeni och sekundära infektioner var relaterade till effekterna på benmärgen och/eller lymforganen. Den största delen av effekterna återspeglar substansens grundläggande verkningsmekanism (hämning av celldelningen). Djur är mer känsliga för teriflunomids farmakologi, och därmed toxicitet, än människor. Som ett resultat av detta visade sig toxiska effekter hos djur vid exponeringar som var likvärdiga med eller under de terapeutiska nivåerna för människor.

Teriflunomid var inte mutagent in vitro eller klastogent in vivo. Klastogenicitet som observerades in vitro ansågs vara en indirekt effekt relaterad till obalans i den nukleotida poolen, som berodde på farmakologin av DHODH-hämningen. Den mindre metaboliten TFMA (4-trifluormetylanilin) orsakade mutagenicitet och klastogenicitet in vitro, men inte in vivo.

Inga tecken på karcinogenicitet observerades hos råttor och möss.

Fertiliteten var opåverkad hos råttor trots teriflunomids negativa effekter på de manliga reproduktionsorganen, inklusive minskat antal spermier. Det förekom inga yttre missbildningar på avkomman till hanråttor som fått teriflunomid innan de parade sig med obehandlade honråttor. Teriflunomid var embryotoxiskt och teratogent hos råttor och kaniner vid doser inom behandlingsområdet för människor. Negativa effekter på avkomman sågs också när teriflunomid administrerades till dräktiga råttor under dräktighet och digivningstid. Risken för av mannen medierad toxicitet för embryot/fostret genom teriflunomidbehandling anses vara liten. Den uppskattade plasmaexponeringen hos kvinnan via sädesvätskan från en behandlad patient förväntas vara 100 gånger lägre än plasmaexponeringen efter 14 mg teriflunomid peroralt.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna laktosmonohydrat majsstärkelse mikrokristallin cellulosa

natriumstärkelseglykolat (typ A) hydroxypropylcellulosa magnesiumstearat

Tablettdragering hypromellos titandioxid (E171) talk

makrogol 8000 indigotin/indigokarmin (E132)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Aluminium-aluminiumblister i vikförpackningar (14 och 28 filmdragerade tabletter) och förpackade i kartonger innehållande 14, 28, 84 (3 vikförpackningar med 28) och 98 (7 vikförpackningar med 14) filmdragerade tabletter.

Varje vikförpackning är placerad i ett skyddshölje.

Aluminium-aluminium perforerade endosblister i kartonger med 10 x 1 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris Frankrike

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/838/001

EU/1/13/838/002

EU/1/13/838/003

EU/1/13/838/004

EU/1/13/838/005

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2013-08-26

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel