Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Avonex (interferon beta-1a) – Produktresumé - L03AB07

Updated on site: 05-Oct-2017

Namn på medicineringAvonex
ATC-kodL03AB07
Ämneinterferon beta-1a
TillverkareBiogen Idec Ltd

1.LÄKEMEDLETS NAMN

AVONEX 30 mikrogram pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje BIO-SET-injektionsflaska innehåller 30 mikrogram (6 miljoner IE) interferon beta-1a.

Efter rekonstituering med lösningsmedel (vatten för injektionsvätskor) innehåller flaskan 1,0 ml lösning. Koncentrationen är 30 mikrogram per ml.

Om man använder WHO:s (World Health Organisation) standard, International Standard for Interferon, innehåller 30 mikrogram AVONEX 6 miljoner IE antiviral aktivitet. Aktiviteten mot andra standarder är inte känd.

Hjälpämne(n) med känd effekt

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Injektionsflaskan innehåller en vit till off-white kaka.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

AVONEX är indicerat för behandling av:

Patienter som diagnostiserats med multipel skleros (MS), fortlöpande i skov. I kliniska prövningar karakteriserades detta av två eller flera akuta exacerbationer (skov) under föregående treårsperiod utan tecken på kontinuerlig progression mellan skoven; AVONEX fördröjer utvecklingen av invaliditet och minskar frekvensen av skov.

Patienter som har upplevt en enda demyeliniseringsepisod med en aktiv inflammationsprocess om den är allvarlig nog att motivera behandling med intravenösa kortikosteroider, om alternativa diagnoser har uteslutits, och om patienterna bedöms uppvisa hög risk för att utveckla kliniskt definitiv MS (se avsnitt 5.1).

Behandlingen med AVONEX skall avbrytas hos patienter som utvecklar progressiv MS.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandlingen bör inledas under överinseende av en läkare med erfarenhet av sjukdomen.

Dosering

Vuxna: Den rekommenderade dosen för behandling av MS förlöpande i skov är 30 mikrogram (1 ml lösning) injicerat intramuskulärt (i.m.) en gång per vecka (se avsnitt 6.6). Ingen ytterligare behandlingseffekt har visats genom att administrera en högre dos (60 mikrogram) en gång i veckan.

Titrering: För att hjälpa patienter att minska incidensen och allvarlighetsgraden av influensaliknande symtom (se avsnitt 4.8) kan titrering utföras vid behandlingens inledning. Titrering med användning av BIOSET eller den förfyllda sprutan kan ske genom att behandlingen inleds med stegvisa ökningar om 1/4 dos per vecka så att full dos (30 mikrogram/vecka) uppnås i den fjärde veckan.

Ett alternativt titreringsschema är att inleda behandlingen med cirka 1/2 dos AVONEX en gång per vecka innan man ökar till full dos. För att erhålla adekvat effekt bör en dos på 30 mikrogram en gång per vecka uppnås och upprätthållas efter den inledande titreringsperioden.

Före injektion och under 24 timmar efter varje injektion rekommenderas ett antipyretiskt analgetikum för att lindra influensaliknande symtom i samband med AVONEX-behandlingen. Sådana symtom är vanliga under de första behandlingsmånaderna.

Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för AVONEX hos ungdomar mellan 12 och16 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8 och 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Säkerhet och effekt för AVONEX hos barn under 12 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre: Kliniska studier omfattade inte ett tillräckligt stort antal patienter som var 65 år och äldre för att avgöra om de ger ett annat svar på läkemedlet än yngre patienter. Baserat på elimineringssättet för den aktiva substansen finns det dock inte några teoretiska skäl till att någon dosjustering skulle erfordras hos äldre.

Administreringssätt

Det intramuskulära injektionsstället skall varieras från vecka till vecka (se avsnitt 5.3).

Läkare kan förskriva en 25 mm, 25G injektionsnål till patienter för vilka en sådan nål är lämplig för administrering av en intramuskulär injektion.

Det är för närvarande inte känt hur länge patienter skall behandlas. Patienter skall utvärderas kliniskt efter två års behandling och längre tids behandling skall beslutas på individuell basis av den behandlande läkaren. Behandlingen bör avbrytas om patienten utvecklar kronisk progressiv MS.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3

Kontraindikationer

-

Behandlingsstart under graviditet (se avsnitt 4.6).

-

Patienter som tidigare drabbats av överkänslighet mot naturligt eller rekombinant β-interferon,

 

humant albumin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-

Patienter med aktuell svår depression och/eller självmordstankar (se avsnitt 4.4 och 4.8).

4.4

Varningar och försiktighet

AVONEX bör ges med försiktighet till patienter med tidigare eller aktuella depressiva tillstånd, speciellt till sådana med självmordstankar i anamnesen (se avsnitt 4.3). Det är känt att depression och självmordstankar uppträder i ökad frekvens i patientpopulationen med multipel skleros och i samband med interferonanvändning. Patienter skall tillrådas att omedelbart informera förskrivande läkare om eventuella symtom på depression och/eller självmordstankar.

Patienter som uppvisar depression skall under behandlingen noga övervakas och behandlas på lämpligt sätt. Upphörande av AVONEX-behandlingen bör övervägas (se även avsnitt 4.3 och 4.8).

AVONEX skall ges med försiktighet till patienter med tidigare krampsjukdom, till patienter som behandlas med antiepileptika, speciellt om epilepsin ej kontrolleras på ett adekvat sätt med antiepileptika (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Försiktighet bör iakttas och noggrann uppföljning övervägas vid administrering av AVONEX till patienter med starkt nedsatt njur- och leverfunktion samt till patienter med allvarlig myelosuppression.

Trombotisk mikroangiopati (TMA): Fall av trombotisk mikroangiopati (TMA), som manifesterar sig som trombotisk trombocytopen purpura (TTP) eller hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS), inklusive dödliga fall, har rapporterats i samband med interferon beta-produkter. Händelserna rapporterades vid olika tidpunkter under behandlingen och kan uppträda flera veckor till flera år efter påbörjad behandling med interferon beta. De tidiga kliniska tecknen utgörs av trombocytopeni, nydebuterad hypertoni, feber, CNS-symtom (t.ex. förvirring och pares) samt nedsatt njurfunktion. Laboratorieresultat som tyder på TMA inkluderar sänkt trombocytantal, förhöjt serumlaktatdehydrogenas (LDH) till följd av hemolys och schistocyter (fragmenterade erytrocyter) på blodutstryk. Om kliniska tecken på TMA observeras, rekommenderas därför ytterligare testning av trombocytvärden, serum-LDH, blodutstryk och njurfunktion. Om TMA diagnostiseras krävs snabb behandling (överväg plasmabyte), och omedelbar utsättning av Avonex rekommenderas.

Nefrotiskt syndrom: Fall av nefrotiskt syndrom med olika bakomliggande njursjukdomar inklusive fokal segmentell glomerulonekros (FSGS), kollapsande variant, minimal change disease (MCD), membranproliferativ glomerulonefrit (MPGN) och membranös glomerulopati (MGN) har rapporterats under behandling med interferon beta-produkter. Händelser har rapporterats vid olika tidpunkter under behandling och kan uppkomma efter flera års behandling med interferon beta. Regelbunden övervakning av tidiga tecken eller symtom, t.ex. ödem, proteinuri och nedsatt njurfunktion rekommenderas, särskilt för patienter med högre risk för njursjukdom. Snabbt insatt behandling av nefrotiskt syndrom krävs och utsättning av behandlingen med Avonex bör övervägas.

Leverskada med förhöjda leverenzymnivåer i serum, hepatit, autoimmun hepatit och leversvikt har rapporterats med interferon beta vid klinisk användning (se avsnitt 4.8). I vissa fall har dessa reaktioner förekommit vid närvaro av andra läkemedel som associeras med leverskada. Potentialen för additiva effekter från flera läkemedel eller andra hepatotoxiska medel (t.ex. alkohol) är inte fastställd. Tecken på leverskada hos patienter bör monitoreras och försiktighet iakttas när interferoner används samtidigt med andra läkemedel associerade med risk för leverskada.

Patienter med hjärtsjukdomar, såsom angina, kronisk hjärtinsufficiens eller arytmi bör övervakas noggrant med avseende på eventuell försämring av deras kliniska tillstånd under behandlingen med AVONEX. Influensaliknande symtom i samband med AVONEX-behandling kan öka belastningen hos patienter med underliggande hjärtbesvär.

Avvikande laboratorievärden förekommer vid användning av interferoner. Förutom de vanliga laboratorieprover som behövs för övervakning av patienter med MS rekommenderas därför att man under behandling med AVONEX gör fullständig blodstatus, differentialräkning av leukocyter, trombocyträkning och andra kemiska tester inklusive leverfunktionstester. Patienter med myelosuppression kan behöva extra intensiv kontroll av blodstatus, inklusive differentialräkning och trombocyträkning.

Patienter kan utveckla antikroppar mot AVONEX. Hos vissa av dessa patienter reducerar antikropparna aktiviteten av interferon beta-1a in vitro (neutraliserande antikroppar). Neutraliserande antikroppar är associerade med en reduktion av de biologiska effekterna av AVONEX in vivo och kan potentiellt vara associerade med en reduktion av den kliniska effekten. Det har uppskattats att platån för incidensen av antikroppsbildning uppnås efter 12 månaders behandling. Data från patienter behandlade upp till 2 år tyder på att cirka 8 % av patienterna utvecklar neutraliserande antikroppar mot AVONEX.

Användningen av varierande testmetoder för att spåra serumantikroppar mot interferoner begränsar möjligheten att jämföra antigenicitet mellan olika preparat.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga formella interaktionsstudier har utförts på människa.

Interaktionen mellan AVONEX och kortikosteroider eller kortikotropin (ACTH) har inte studerats systematiskt. De kliniska studierna indikerar att patienter med MS kan erhålla AVONEX och kortikosteroider eller ACTH under skov.

Interferoner kan reducera aktiviteten av cytokrom P450-beroende enzymer i levern hos människor och djur. Effekten av en hög dos AVONEX på P450-beroende metabolism hos apor har studerats och inga förändringar av leverns metaboliska kapacitet har observerats. Försiktighet skall iakttas när AVONEX ges i kombination med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt index och som till stor del är beroende av det hepatiska cytokrom P450-systemet för elimination, t.ex. vissa klasser av antiepileptika och antidepressiva.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det föreligger begränsad information om användning av AVONEX under graviditet. Tillgängliga data tyder på att det kan föreligga en förhöjd risk för spontanabort. Behandlingsstart är kontraindicerad under graviditet (se avsnitt 4.3).

Kvinnor i fertil ålder skall använda lämpliga preventivmetoder. Om patienten blir gravid eller planerar att bli gravid medan hon tar AVONEX skall hon informeras om de potentiella riskerna och avbrytande av behandlingen skall övervägas (se avsnitt 5.3). För patienter med en hög skovfrekvens innan behandlingen startade bör risken för ett allvarligt skov efter avbrytande av AVONEX-behandlingen vid graviditet vägas mot en möjlig ökad risk för spontanabort.

Amning

Det är okänt om AVONEX utsöndras i bröstmjölk. Med tanke på den potentiella risken för allvarliga biverkningar hos barn som ammas bör patienten rekommenderas att avbryta antingen amningen eller behandlingen med AVONEX.

Fertilitet

Fertilitets- och utvecklingsstudier på rhesusapor har gjorts med en besläktad form av interferon beta-1a. Vid mycket höga doser har anovulatoriska och abortframkallande effekter observerats hos försöksdjuren.

Ingen information finns beträffande effekten av interferon beta-1a på manlig fertilitet.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekterna hos AVONEX på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. CNS-relaterade biverkningar kan hos känsliga patienter till viss del påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Den vanligaste biverkningen vid AVONEX-behandling är influensaliknande symtom. De vanligaste rapporterade influensaliknande symtomen är myalgi, feber, frossa, svettning, asteni, huvudvärk och

illamående. När titrering av AVONEX sker vid inledningen av behandlingen har det visat sig att de influensaliknande symtomen minskar i allvarlighetsgrad och incidens. Influensaliknande symtom tenderar att vara mest framträdande under behandlingens inledning och minskar i frekvens vid fortsatt behandling.

Övergående neurologiska symtom som kan efterlikna MS-exacerbationer kan inträffa efter injektioner. Övergående hypertoniepisoder och/eller svår muskelsvaghet som förhindrar frivilliga rörelser kan när som helst inträffa under behandlingen. Dessa episoder har begränsad varaktighet, är temporärt relaterade till injektionerna och kan återkomma vid efterföljande injektioner. I vissa fall associeras dessa symtom med influensaliknande symtom.

Biverkningsfrekvensen uttrycks i patientår enligt följande kategorier:

Mycket vanliga (≥1/10 patientår);

Vanliga (≥1/100, <1/10 patientår);

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100 patientår);

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000 patientår);

Mycket sällsynta (<1/10 000 patientår);

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Patienttid är summan av de enskilda tidsenheter som patienten i studien exponerats för Avonex innan patienten erfar biverkningen. Till exempel kan 100 personår observeras hos 100 patienter som behandlats under ett år eller hos 200 patienter som behandlats under ett halvår.

Biverkningar som påvisats genom studier (kliniska prövningar och empiriska studier, med en uppföljningsperiod som sträcker sig från två till sex år) och andra biverkningar som rapporteras in genom bruk, med okänd frekvens, anges i tabellen nedan.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Undersökningar

 

vanliga

minskat lymfocytantal, minskat antal

 

vita blodkroppar, minskat

 

neutrofilantal, minskat

 

hematokritvärde, förhöjt kalium i

 

blodet, förhöjt kväveurea i blodet

mindre vanliga

minskat antal trombocyter

ingen känd frekvens

viktminskning, viktökning, onormala

 

leverfunktionstest

 

 

Hjärtat

 

ingen känd frekvens

kardiomyopati, kronisk

 

hjärtinsufficiens (se avsnitt 4.4),

 

palpitation, arytmi, takykardi

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

ingen känd frekvens

pancytopeni, trombocytopeni

sällsynta

trombotisk mikroangiopati inklusive

 

trombotisk trombocytopen

 

purpura/hemolytiskt uremiskt

 

syndrom.*

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

mycket vanliga

huvudvärk2

vanliga

muskelspasticitet, hypoestesi

ingen känd frekvens

neurologiska symtom, synkope3,

 

hypertoni, yrsel, parestesi, kramper,

 

migrän

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

vanliga

rinorré

sällsynta

dyspné

ingen känd frekvens

pulmonell arteriell hypertoni

 

 

Magtarmkanalen

 

Vanliga

kräkningar, diarré, illamående2

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

vanliga

utslag, ökad svettning, kontusion

mindre vanliga

alopeci

ingen känd frekvens

angioödem, pruritus, vesikulära utslag,

 

urtikaria, försämring av psoriasis

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

vanliga

muskelkramp, nacksmärta, myalgi2,

 

artralgi, smärta i extremiteter, ryggont,

 

muskelstelhet, muskuloskeletal stelhet

ingen känd frekvens

systemisk lupus erytematosus,

 

muskelsvaghet, artrit

 

 

Njurar och urinvägar

 

sällsynta

nefrotiskt syndrom, glomerulonekros

 

(se avsnitt 4.4 ”Varningar och

 

försiktighet”)

 

 

Endokrina systemet

 

ingen känd frekvens

hypotyreoidism, hypertyreoidism

 

 

Metabolism och nutrition

 

vanliga

anorexi

 

 

Infektioner och infestationer

 

ingen känd frekvens

abcess vid injektionsstället1

 

 

Blodkärl

 

vanliga

rodnad

ingen känd frekvens

vasodilatation

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid

 

administreringsstället

 

mycket vanliga

influensalika symtom, pyrexi2, frossa2,

 

svettningar2

vanliga

smärta vid injektionsstället, erytem vid

 

injektionsstället, blåmärke vid

 

injektionsstället, asteni2, smärta,

 

trötthet2, olust, nattsvettning

mindre vanliga

sveda vid injektionsstället

ingen känd frekvens

reaktion vid injektionsstället,

 

inflammation vid injektionsstället,

 

cellulit vid injektionstället1, nekros vid

 

injektionsstället, blödning vid

 

injektionsstället, bröstsmärta

 

 

Immunsystemet

 

ingen känd frekvens

anafylaktisk reaktion, anafylaktisk

 

chock, överkänslighet (angiödem,

 

dyspné, urtikaria, utslag, kliande

 

utslag)

 

 

Lever och gallvägar

 

ingen känd frekvens

leversvikt (se avsnitt 4.4),

 

hepatit, autoimmun hepatit

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Mindre vanliga

metrorragi, menorragi

 

 

Psykiska störningar

 

vanliga

depression, (se avsnitt 4.4), insomnia

ingen känd frekvens

självmord, psykos, oro, förvirring,

 

emotionell labililitet

 

 

*Klassmärkning för interferon beta-produkter (se avsnitt 4.4)

Klassmärkning för interferon-produkter, se nedan Pulmonell arteriell hypertoni.

1Reaktioner vid injektionsstället som t.ex. smärta, inflammation och mycket sällsynt fall av abcess eller cellulit som kan kräva kirurgiskt ingrepp har rapporterats.

2Frekvensen är högre i början av behandlingen.

3En synkopeepisod kan inträffa efter AVONEX-injektion, vanligtvis som en enstaka händelse, normalt framträdande i början av behandlingen och inte återkommande vid efterföljande injektioner.

Pulmonell arteriell hypertoni

Fall av pulmonell arteriell hypertoni (PAH) har rapporterats för produkter innehållande beta- interferon. Biverkningar rapporterades vid olika tidpunkter, även upp till flera år efter att behandling med beta-interferon inletts.

Pediatrisk population

Begränsade publicerade data tyder på att säkerhetsprofilen hos ungdomar från 12 till 16 år som behandlas med AVONEX 30 mikrogram i.m. en gång per vecka, liknar den som ses hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.*

4.9Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats. Om detta trots allt skulle inträffa bör patienten läggas in för observation och lämplig understödjande behandling sättas in.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Interferoner, ATC-kod L03 AB07.

Interferoner tillhör en grupp naturligt förekommande proteiner som produceras av eukaryota celler som svar på virusinfektion och andra biologiska inducerare. Interferoner är cytokiner som förmedlar antivirala, antiproliferativa och immunmodulerande aktiviteter. Tre större grupper av interferoner kan urskiljas: alfa, beta och gamma. Interferon alfa och beta klassificeras som typ-I interferoner och

interferon gamma är ett typ-II interferon. Dessa interferoner har överlappande men klart särskiljande biologiska effekter. De kan också skilja sig åt med avseende på i vilka celler syntesen äger rum.

Interferon beta produceras av olika celltyper, bland andra fibroblaster och makrofager. Naturligt interferon beta och AVONEX (interferon beta-1a) är glykosylerade och har ett enda kvävebundet kolhydratkomplex. Glykosylering av andra proteiner har visats påverka deras stabilitet, aktivitet, biodistribution och halveringstid i blodet. De effekter av interferon beta som är beroende av glykosylering är emellertid inte fullständigt klarlagda.

Verkningsmekanism

AVONEX utövar sin biologiska effekt genom bindning till specifika receptorer på ytan i humanceller. Denna bindning initierar en komplex kaskad av intracellulära förlopp som resulterar i en mängd interferoninducerade genprodukter och markörer. Dessa omfattar MHC klass I, Mx-protein, 2’/5’-oligoadenylatsyntetas, beta-2-mikroglobulin och neopterin. Några av dessa produkter har kunnat mätas i serum och cellfraktioner från blod som samlats från patienter behandlade med AVONEX. Efter en intramuskulär injektion av AVONEX kvarstår förhöjda serumnivåer av dessa produkter under minst fyra dagar och upp till en vecka.

Huruvida effekterna av AVONEX vid behandling av MS medieras som ovan beskrivits är inte känt då patofysiologin för MS är oklar.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av frystorkat AVONEX vid behandling av MS påvisades i en placebo-kontrollerad studie med 301 patienter (AVONEX, n=158; placebo, n=143) med MS fortlöpande i skov karakteriserad av minst 2 exacerbationer (skov) under de 3 föregående åren eller minst en exacerbation (skov) per år innan studiestart då durationen av sjukdomen var mindre än 3 år. Patienter med ett EDSS-värde mellan 1,0 och 3,5 vid studiestart inkluderades i den kliniska studien. Beroende på studiens uppläggning följdes patienterna under varierande tidsperioder. 150 AVONEX -behandlade patienter deltog under ett år i studien och åttiofem under två år. Den kumulativa andel patienter som i studien utvecklade progredierande funktionsnedsättning (enligt Kaplan-Meiers livstabellsanalys) efter två år var 35 % för placebobehandlade patienter och 22 % för AVONEX -behandlade patienter. Funktionsnedsättningen definieras som en ökning, enligt skalan Expanded Disability Status Scale (EDSS), med 1,0 punkt bibehållen under minst sex månader. Man visade också en minskning med en tredjedel i den årliga recidivfrekvensen. Denna senare kliniska effekt observerades efter mer än ett års behandling.

En dubbelblind randomiserad dosjämförande studie med 802 patienter med skovvis förlöpande MS (AVONEX 30 mikrogram n=402, AVONEX 60 mikrogram n=400) visade inte någon signifikant skillnad eller trend mellan 30 mikrograms- och 60 mikrogramsdoserna av AVONEX med avseende på kliniska parametrar eller allmänna MRI-parametrar.

Effekterna av AVONEX vid behandling av MS påvisades i en randomiserad dubbelblind studie med 383 patienter (AVONEX n = 193, placebo n= 190) med en enda demyeliniseringsepisod i samband med minst två kompatibla hjärn-MRI-lesioner. En minskning av risken att uppleva ytterligare en episod noterades i gruppen som behandlades med AVONEX. En effekt på MRI-parametrarna sågs också. Beräknad risk för en andra episod var 50 % inom tre år och 39 % inom två år i placebogruppen och 35 % (tre år) och 21 % (två år) i Avonex-gruppen. I en post-hoc-analys uppvisade de patienter som hade en baslinje-MRT med minst en kontrastladdande lesion och nio T2-lesioner en 2-årsrisk att drabbas av en andra episod på 56 % i placebogruppen och 21 % i den AVONEX-behandlade gruppen. Effekten av tidig behandling med AVONEX är dock okänd också i denna högriskundergrupp eftersom studien huvudsakligen gick ut på att utvärdera tiden fram till den andra episoden istället för sjukdomens långtidsutveckling. För närvarande finns det dessutom ingen väletablerad definition på en högriskpatient även om en mer försiktig inställning är att acceptera minst niohyperintensiva T2-lesioner vid den första MRI-undersökningen och minst en ny T2- eller en ny kontrastladdande

lesion på den uppföljande undersökningen minst tre månader efter den första. I alla händelser bör behandling endast övervägas för patienter som klassificerats vara högriskpatienter.

Pediatrisk population

Begränsade data om effekt/säkerhet av AVONEX 15 mikrogram i.m. en gång per vecka (n=8) jämfört med ingen behandling (n=8), med en uppföljningstid på 4 år, visade resultat jämförbara med resultat för vuxna. EDSS-värdena ökade dock i den behandlade gruppen under uppföljningsperioden på 4 år, vilket tyder på sjukdomsprogression. Ingen direkt jämförelse med nuvarande rekommenderad dos för vuxna finns tillgänglig.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Den farmakokinetiska profilen för AVONEX har studerats indirekt med en analysmetod som mäter antiviral aktivitet av interferon. Denna analysmetod är begränsad då den är känslig för interferon men saknar specificitet för interferon beta. Alternativa analysmetoder är inte tillräckligt känsliga.

Efter intramuskulär administrering av AVONEX uppnås maximal antiviral aktivitet 5–15 timmar efter given dos och avtar med en halveringstid på cirka 10 timmar. Med korrigering för absorptionshastigheten från injektionsstället är den beräknade biotillgängligheten cirka 40 %. Den beräknade biotillgängligheten är större utan sådana korrigeringar. Subkutan administrering kan inte ersätta intramuskulär administrering.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Karcinogenicitet: Uppgifter om karcinogenicitet för interferon beta-1a från djur och människor saknas.

Kronisk toxicitet: I en 26-veckors toxicitetsstudie med upprepad dosering på rhesusapa, med intramuskulär administrering en gång per vecka och i kombination med ett annat immunmodulerande agens (en monoklonal antikropp mot CD40-liganden), kunde ej något immunsvar mot interferon beta-1a eller några tecken på toxicitet påvisas.

Lokal tolerans: Intramuskulär irritation har inte noterats hos djur efter upprepad administrering på samma injektionsställe.

Mutagenicitet: Begränsade men relevanta mutagenicitetstester har utförts. Dessa resultat är negativa.

Nedsatt fertilitet: Fertilitets- och utvecklingsstudier på rhesusapor har gjorts med en besläktad form av interferon beta-1a. Vid mycket höga doser har anovulatoriska och abortframkallande effekter observerats hos försöksdjuren. Likartade dosrelaterade effekter har också observerats med andra former av alfa- och beta-interferoner. Inga teratogena effekter eller effekter på fosterutvecklingen har observerats men den tillgängliga informationen om effekter av interferon beta-1a under peri- och postnatalperioderna är begränsad.

Ingen information finns beträffande effekten av interferon beta-1a på manlig fertilitet.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Humant serumalbumin

Dinatriumvätefosfat

Natriumdivätefosfat

Natriumklorid

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

2 år.

AVONEX skall administreras snarast möjligt efter rekonstituering. Den rekonstituerade lösningen kan dock förvaras kallt (2°C–8°C) under upp till sex timmar före injicering.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C.

Pulver eller rekonstituerad produkt FÅR EJ FRYSAS.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

AVONEX levereras i förpackning med fyra individuella doser. Varje dos tillhandahålls i en 3 ml injektionsflaska av klart glas med BIO-SET kopplingsanordning och en 13 mm propp av brombutylgummi och en 1 ml förfylld spruta av glas med vätska för rekonstituering av substansen (vatten för injektionsvätskor) samt en injektionsnål.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Använd den medföljande förfyllda sprutan innehållande sterilt vatten för att rekonstituera AVONEX för injektion. Använd ej något annat lösningsmedel. Spruta in det sterila vattnet i injektionsflaskan med AVONEX genom att ansluta den förfyllda sprutan till BIO-SET kopplingsanordning. Vagga försiktigt innehållet i flaskan fram och tillbaka tills all substans har lösts; SKAKA INTE. Inspektera lösningen: om den innehåller några fasta partiklar eller är annat än färglös eller svagt gul får injektionsflaskan ej användas. Dra efter rekonstituering upp all vätska (1 ml) från flaskan tillbaka in i den förfyllda sprutan för administrering av 30 mikrogram AVONEX. Injektionsnål för intramuskulär administrering medföljer. Läkemedlet innehåller inte något konserveringsmedel. Varje flaska med AVONEX innehåller endast en dos. Kassera eventuellt överbliven lösning i en flaska.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/97/033/002

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 13 mars 1997

Datum för den senaste förnyelsen: 13 mars 2007

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

AVONEX 30 mikrogram/0,5 ml injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje förfylld spruta med 0,5 ml innehåller 30 mikrogram (6 miljoner IE) interferon beta-1a.

Koncentrationen är 30 mikrogram per 0,5 ml.

Om man använder WHO:s (World Health Organisation) standard, International Standard for Interferon, innehåller 30 mikrogram AVONEX 6 miljoner IE antiviral aktivitet. Aktiviteten mot andra standarder är inte känd.

Hjälpämne(n) med känd effekt

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning.

Klar och färglös lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

AVONEX är indicerat för behandling av:

Patienter som diagnostiserats med multipel skleros (MS), fortlöpande i skov. I kliniska prövningar karakteriserades detta av två eller flera akuta exacerbationer (skov) under föregående treårsperiod utan tecken på kontinuerlig progression mellan skoven; AVONEX fördröjer utvecklingen av invaliditet och minskar frekvensen av skov.

Patienter som har upplevt en enda demyeliniseringsepisod med en aktiv inflammationsprocess om den är allvarlig nog att motivera behandling med intravenösa kortikosteroider, om alternativa diagnoser har uteslutits, och om patienterna bedöms uppvisa hög risk för att utveckla kliniskt definitiv MS (se avsnitt 5.1).

Behandlingen med AVONEX skall avbrytas hos patienter som utvecklar progressiv MS.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen bör inledas under överinseende av en läkare med erfarenhet av sjukdomen.

Dosering

Vuxna: Den rekommenderade dosen för behandling av MS förlöpande i skov är 30 mikrogram (0,5 ml lösning) injicerat intramuskulärt (i.m.) en gång per vecka (se avsnitt 6.6). Ingen ytterligare behandlingseffekt har visats genom att administrera en högre dos (60 mikrogram) en gång i veckan.

Titrering: För att hjälpa patienter att minska incidensen och allvarlighetsgraden av influensaliknande symtom (se avsnitt 4.8) kan titrering utföras vid behandlingens inledning. Titrering med användning

av BIOSET eller den förfyllda sprutan kan ske genom att behandlingen inleds med stegvisa ökningar om 1/4 dos per vecka så att full dos (30 mikrogram/vecka) uppnås i den fjärde veckan.

Ett alternativt titreringsschema är att inleda behandlingen med cirka 1/2 dos AVONEX en gång per vecka innan man ökar till full dos. För att erhålla adekvat effekt bör en dos på 30 mikrogram en gång per vecka uppnås och upprätthållas efter den inledande titreringsperioden.

Titreringssatsen AVOSTARTCLIP är utformad enbart för att användas med den förfyllda sprutan. Den kan användas för att uppnå ökningarna om 1/4 eller 1/2 dos. Varje AVOSTARTCLIP får endast användas en gång och ska sedan kasseras tillsammans med eventuella rester av AVONEX i sprutan.Före injektion och under 24 timmar efter varje injektion rekommenderas ett antipyretiskt analgetikum för att lindra influensaliknande symtom i samband med AVONEX-behandlingen. Sådana symtom är vanliga under de första behandlingsmånaderna.

Pediatrisk population: Säkerhet och effekt av AVONEX hos ungdomar mellan 12 och 16 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8 och 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Säkerhet och effekt för AVONEX hos barn under 12 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre: Kliniska studier omfattade inte ett tillräckligt stort antal patienter som var 65 år och äldre för att avgöra om de ger ett annat svar på läkemedlet än yngre patienter. Baserat på elimineringssättet för den aktiva substansen finns det dock inte några teoretiska skäl till att någon dosjustering skulle erfordras hos äldre.

Administreringssätt

Det intramuskulära injektionsstället skall varieras från vecka till vecka (se avsnitt 5.3).

Läkare kan förskriva en 25 mm, 25G injektionsnål till patienter för vilka en sådan nål är lämplig för administrering av en intramuskulär injektion.

Det är för närvarande inte känt hur länge patienter skall behandlas. Patienter skall utvärderas kliniskt efter två års behandling och längre tids behandling skall beslutas på individuell basis av den behandlande läkaren. Behandlingen bör avbrytas om patienten utvecklar kronisk progressiv MS.

4.3

Kontraindikationer

-

Behandlingsstart under graviditet (se avsnitt 4.6).

-

Patienter som tidigare drabbats av överkänslighet mot naturligt eller rekombinant β-interferon

 

eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-

Patienter med aktuell svår depression och/eller självmordstankar (se avsnitt 4.4 och 4.8).

4.4

Varningar och försiktighet

AVONEX bör ges med försiktighet till patienter med tidigare eller aktuella depressiva tillstånd, speciellt till sådana med självmordstankar i anamnesen (se avsnitt 4.3). Det är känt att depression och självmordstankar uppträder i ökad frekvens i patientpopulationen med multipel skleros och i samband med interferonanvändning. Patienter skall tillrådas att omedelbart informera förskrivande läkare om eventuella symtom på depression och/eller självmordstankar.

Patienter som uppvisar depression skall under behandlingen noga övervakas och behandlas på lämpligt sätt. Upphörande av AVONEX-behandlingen bör övervägas (se även avsnitt 4.3 och 4.8).

AVONEX skall ges med försiktighet till patienter med tidigare krampsjukdom, till patienter som behandlas med antiepileptika, speciellt om epilepsin ej kontrolleras på ett adekvat sätt med antiepileptika (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Försiktighet bör iakttas och noggrann uppföljning övervägas vid administrering av AVONEX till patienter med starkt nedsatt njur- och leverfunktion samt till patienter med allvarlig myelosuppression.

Trombotisk mikroangiopati (TMA): Fall av trombotisk mikroangiopati (TMA), som manifesterar sig som trombotisk trombocytopen purpura (TTP) eller hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS), inklusive dödliga fall, har rapporterats i samband med interferon beta-produkter. Händelserna rapporterades vid olika tidpunkter under behandlingen och kan uppträda flera veckor till flera år efter påbörjad behandling med interferon beta. De tidiga kliniska tecknen utgörs av trombocytopeni, nydebuterad hypertoni, feber, CNS-symtom (t.ex. förvirring och pares) samt nedsatt njurfunktion. Laboratorieresultat som tyder på TMA inkluderar sänkt trombocytantal, förhöjt serumlaktatdehydrogenas (LDH) till följd av hemolys och schistocyter (fragmenterade erytrocyter) på blodutstryk. Om kliniska tecken på TMA observeras, rekommenderas därför ytterligare testning av trombocytvärden, serum-LDH, blodutstryk och njurfunktion. Om TMA diagnostiseras krävs snabb behandling (överväg plasmabyte), och omedelbar utsättning av Avonex rekommenderas.

Nefrotiskt syndrom: Fall av nefrotiskt syndrom med olika bakomliggande njursjukdomar inklusive fokal segmentell glomerulonekros (FSGS), kollapsande variant, minimal change disease (MCD), membranproliferativ glomerulonefrit (MPGN) och membranös glomerulopati (MGN) har rapporterats under behandling med interferon beta-produkter. Händelser har rapporterats vid olika tidpunkter under behandling och kan uppkomma efter flera års behandling med interferon beta. Regelbunden övervakning av tidiga tecken eller symtom, t.ex. ödem, proteinuri och nedsatt njurfunktion rekommenderas, särskilt för patienter med högre risk för njursjukdom. Snabbt insatt behandling av nefrotiskt syndrom krävs och utsättning av behandlingen med Avonex bör övervägas.

Leverskada med förhöjda leverenzymnivåer i serum, hepatit, autoimmun hepatit och leversvikt har rapporterats med interferon beta vid klinisk användning (se avsnitt 4.8). I vissa fall har dessa reaktioner förekommit vid närvaro av andra läkemedel som associeras med leverskada. Potentialen för additiva effekter från flera läkemedel eller andra hepatotoxiska medel (t.ex. alkohol) är inte fastställd. Tecken på leverskada hos patienter bör monitoreras och försiktighet iakttas när interferoner används samtidigt med andra läkemedel associerade med risk för leverskada.

Patienter med hjärtsjukdomar, såsom angina, kronisk hjärtinsufficiens eller arytmi bör övervakas noggrant med avseende på eventuell försämring av deras kliniska tillstånd under behandlingen med AVONEX. Influensaliknande symtom i samband med AVONEX-behandling kan öka belastningen hos patienter med underliggande hjärtbesvär.

Avvikande laboratorievärden förekommer vid användning av interferoner. Förutom de vanliga laboratorieprover som behövs för övervakning av patienter med MS rekommenderas därför att man under behandling med AVONEX gör fullständig blodstatus, differentialräkning av leukocyter, trombocyträkning och andra kemiska tester inklusive leverfunktionstester. Patienter med myelosuppression kan behöva extra intensiv kontroll av blodstatus, inklusive differentialräkning och trombocyträkning.

Patienter kan utveckla antikroppar mot AVONEX. Hos vissa av dessa patienter reducerar antikropparna aktiviteten av interferon beta-1a in vitro (neutraliserande antikroppar). Neutraliserande antikroppar är associerade med en reduktion av de biologiska effekterna av AVONEX in vivo och kan potentiellt vara associerade med en reduktion av den kliniska effekten. Det har uppskattats att platån för incidensen av antikroppsbildning uppnås efter 12 månaders behandling. Nyligen genomförda kliniska studier på patienter som har behandlats upp till tre år med AVONEX tyder på att cirka 5 % till 8 % utvecklar neutraliserande antikroppar.

Användningen av varierande testmetoder för att spåra serumantikroppar mot interferoner begränsar möjligheten att jämföra antigenicitet mellan olika preparat.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga formella interaktionsstudier har utförts på människa.

Interaktionen mellan AVONEX och kortikosteroider eller kortikotropin (ACTH) har inte studerats systematiskt. De kliniska studierna indikerar att patienter med MS kan erhålla AVONEX och kortikosteroider eller ACTH under skov.

Interferoner kan reducera aktiviteten av cytokrom P450-beroende enzymer i levern hos människor och djur. Effekten av en hög dos AVONEX på P450-beroende metabolism hos apor har studerats och inga förändringar av leverns metaboliska kapacitet har observerats. Försiktighet skall iakttas när AVONEX ges i kombination med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt index och som till stor del är beroende av det hepatiska cytokrom P450-systemet för elimination, t.ex. vissa klasser av antiepileptika och antidepressiva.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det föreligger begränsad information om användning av AVONEX under graviditet. Tillgängliga data tyder på att det kan föreligga en förhöjd risk för spontanabort. Behandlingsstart är kontraindicerad under graviditet (se avsnitt 4.3).

Kvinnor i fertil ålder skall använda lämpliga preventivmetoder. Om patienten blir gravid eller planerar att bli gravid medan hon tar AVONEX skall hon informeras om de potentiella riskerna och avbrytande av behandlingen skall övervägas (se avsnitt 5.3). För patienter med en hög skovfrekvens innan behandlingen startade bör risken för ett allvarligt skov efter avbrytande av AVONEX-behandlingen vid graviditet vägas mot en möjlig ökad risk för spontanabort.

Amning

Det är okänt om AVONEX utsöndras i bröstmjölk. Med tanke på den potentiella risken för allvarliga biverkningar hos barn som ammas bör patienten rekommenderas att avbryta antingen amningen eller behandlingen med AVONEX.

Fertilitet

Fertilitets- och utvecklingsstudier på rhesusapor har gjorts med en besläktad form av interferon beta-1a. Vid mycket höga doser har anovulatoriska och abortframkallande effekter observerats hos försöksdjuren.

Ingen information finns beträffande effekten av interferon beta-1a på manlig fertilitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekterna hos AVONEX på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. CNS-relaterade biverkningar kan hos känsliga patienter till viss del påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Den vanligaste biverkningen vid AVONEX-behandling är influensaliknande symtom. De vanligaste rapporterade influensaliknande symtomen är myalgi, feber, frossa, svettning, asteni, huvudvärk och

illamående. När titrering av AVONEX sker vid inledningen av behandlingen har det visat sig att de influensaliknande symtomen minskar i allvarlighetsgrad och incidens. Influensaliknande symtom tenderar att vara mest framträdande under behandlingens inledning och minskar i frekvens vid fortsatt behandling.

Övergående neurologiska symtom som kan efterlikna MS-exacerbationer kan inträffa efter injektioner. Övergående hypertoniepisoder och/eller svår muskelsvaghet som förhindrar frivilliga rörelser kan när som helst inträffa under behandlingen. Dessa episoder har begränsad varaktighet, är temporärt relaterade till injektionerna och kan återkomma vid efterföljande injektioner. I vissa fall associeras dessa symtom med influensaliknande symtom.

Biverkningsfrekvensen uttrycks i patientår enligt följande kategorier:

Mycket vanliga (≥1/10 patientår);

Vanliga (≥1/100, <1/10 patientår);

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100 patientår);

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000 patientår);

Mycket sällsynta (<1/10 000 patientår);

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Patienttid är summan av de enskilda tidsenheter som patienten i studien exponerats för Avonex innan patienten erfar biverkningen. Till exempel kan 100 personår observeras hos 100 patienter som behandlats under ett år eller hos 200 patienter som behandlats under ett halvår.

Biverkningar som påvisats vid studier (kliniska prövningar och empiriska studier, med en uppföljningsperiod som sträcker sig från två till sex år) och andra biverkningar som anmälts vid bruk, med okänd frekvens, anges i tabellen nedan.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Undersökningar

 

vanliga

minskat lymfocytantal, minskat antal

 

vita blodkroppar, minskat

 

neutrofilantal, minskat

 

hematokritvärde, förhöjt kalium i

 

blodet, förhöjt kväveurea i blodet

mindre vanliga

minskat antal trombocyter

ingen känd frekvens

viktminskning, viktökning, onormala

 

leverfunktionstest

 

 

Hjärtat

 

ingen känd frekvens

kardiomyopati, kronisk

 

hjärtinsufficiens (se avsnitt 4.4),

 

palpitation, arytmi, takykardi

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

ingen känd frekvens

pancytopeni, trombocytopeni

sällsynta

trombotisk mikroangiopati inklusive

 

trombotisk trombocytopen

 

purpura/hemolytiskt uremiskt

 

syndrom.*

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

mycket vanliga

huvudvärk2

vanliga

muskelspasticitet, hypoestesi

ingen känd frekvens

neurologiska symtom, synkope3,

 

hypertoni, yrsel, parestesi, kramper,

 

migrän

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

vanliga

rinorré

sällsynta

dyspné

ingen känd frekvens

pulmonell arteriell hypertoni

 

 

Magtarmkanalen

 

Vanliga

kräkningar, diarré, illamående2

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

vanliga

utslag, ökad svettning, kontusion

mindre vanliga

alopeci

ingen känd frekvens

angioödem, pruritus, vesikulära utslag,

 

urtikaria, försämring av psoriasis

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

vanliga

muskelkramp, nacksmärta, myalgi2,

 

artralgi, smärta i extremiteter, ryggont,

 

muskelstelhet, muskuloskeletal stelhet

ingen känd frekvens

systemisk lupus erytematosus,

 

muskelsvaghet, artrit

 

 

Njurar och urinvägar

 

sällsynta

nefrotiskt syndrom, glomerulonekros

 

(se avsnitt 4.4 ”Varningar och

 

försiktighet”)

 

 

Endokrina systemet

 

ingen känd frekvens

hypotyreoidism, hypertyreoidism

 

 

Metabolism och nutrition

 

vanliga

anorexi

 

 

Infektioner och infestationer

 

ingen känd frekvens

abcess vid injektionsstället1

 

 

Blodkärl

 

vanliga

rodnad

ingen känd frekvens

vasodilatation

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid

 

administreringsstället

 

mycket vanliga

influensalika symtom, pyrexi2, frossa2,

 

svettningar2

vanliga

smärta vid injektionsstället, erytem vid

 

injektionsstället, blåmärke vid

 

injektionsstället, asteni2, smärta,

 

trötthet2, olust, nattsvettning

mindre vanliga

sveda vid injektionsstället

ingen känd frekvens

reaktion vid injektionsstället,

 

inflammation vid injektionsstället,

 

cellulit vid injektionstället1, nekros vid

 

injektionsstället, blödning vid

 

injektionsstället, bröstsmärta

 

 

Immunsystemet

 

ingen känd frekvens

anafylaktisk reaktion, anafylaktisk

 

chock, överkänslighet (angiödem,

 

dyspné, urtikaria, utslag, kliande

 

utslag)

 

 

Lever och gallvägar

 

ingen känd frekvens

leversvikt (se avsnitt 4.4),

 

hepatit, autoimmun hepatit

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Mindre vanliga

metrorragi, menorragi

 

 

Psykiska störningar

 

vanliga

depression, (se avsnitt 4.4), insomnia

ingen känd frekvens

självmord, psykos, oro, förvirring,

 

emotionell labililitet

 

 

*Klassmärkning för interferon beta-produkter (se avsnitt 4.4)

Klassmärkning för interferon-produkter, se nedan Pulmonell arteriell hypertoni.

1Reaktioner vid injektionsstället som t.ex. smärta, inflammation och mycket sällsynt fall av abcess eller cellulit som kan kräva kirurgiskt ingrepp har rapporterats.

2Frekvensen är högre i början av behandlingen.

3En synkopeepisod kan inträffa efter AVONEX-injektion, vanligtvis som en enstaka händelse, normalt framträdande i början av behandlingen och inte återkommande vid efterföljande injektioner.

Pulmonell arteriell hypertoni

Fall av pulmonell arteriell hypertoni (PAH) har rapporterats för produkter innehållande beta- interferon. Biverkningar rapporterades vid olika tidpunkter, även upp till flera år efter att behandling med beta-interferon inletts.

Pediatrisk population

Begränsade publicerade data tyder på att säkerhetsprofilen hos ungdomar från 12 till 16 år som behandlas med AVONEX 30 mikrogram i.m. en gång per vecka, liknar den som ses hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.*

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats. Om detta trots allt skulle inträffa bör patienten läggas in för observation och lämplig understödjande behandling sättas in.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Interferoner, ATC-kod L03 AB07.

Interferoner tillhör en grupp naturligt förekommande proteiner som produceras av eukaryota celler som svar på virusinfektion och andra biologiska inducerare. Interferoner är cytokiner som förmedlar antivirala, antiproliferativa och immunmodulerande aktiviteter. Tre större grupper av interferoner kan urskiljas: alfa, beta och gamma. Interferon alfa och beta klassificeras som typ-I interferoner och interferon gamma är ett typ-II interferon. Dessa interferoner har överlappande men klart särskiljande biologiska effekter. De kan också skilja sig åt med avseende på i vilka celler syntesen äger rum.

Interferon beta produceras av olika celltyper, bland andra fibroblaster och makrofager. Naturligt interferon beta och AVONEX (interferon beta-1a) är glykosylerade och har ett enda kvävebundet kolhydratkomplex. Glykosylering av andra proteiner har visats påverka deras stabilitet, aktivitet, biodistribution och halveringstid i blodet. De effekter av interferon beta som är beroende av glykosylering är emellertid inte fullständigt klarlagda.

Verkningsmekanism

AVONEX utövar sin biologiska effekt genom bindning till specifika receptorer på ytan i humanceller. Denna bindning initierar en komplex kaskad av intracellulära förlopp som resulterar i en mängd interferoninducerade genprodukter och markörer. Dessa omfattar MHC klass I, Mx-protein, 2’/5’-oligoadenylatsyntetas, beta-2-mikroglobulin och neopterin. Några av dessa produkter har kunnat mätas i serum och cellfraktioner från blod som samlats från patienter behandlade med AVONEX. Efter en intramuskulär injektion av AVONEX kvarstår förhöjda serumnivåer av dessa produkter under minst fyra dagar och upp till en vecka.

Huruvida effekterna av AVONEX vid behandling av MS medieras som ovan beskrivits är inte känt då patofysiologin för MS är oklar.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av frystorkat AVONEX påvisades i en placebo-kontrollerad studie med 301 patienter (AVONEX, n=158; placebo, n=143) med MS förlöpande i skov karakteriserad av minst 2 exacerbationer (skov) under de 3 föregående åren eller minst en exacerbation (skov) per år innan studiestart då durationen av sjukdomen var mindre än 3 år. Patienter med ett EDSS-värde mellan 1,0 och 3,5 vid studiestart inkluderades i den kliniska studien. Beroende på studiens uppläggning följdes patienterna under varierande tidsperioder. 150 AVONEX -behandlade patienter deltog under ett år i studien och åttiofem under två år. Den kumulativa andel patienter som i studien utvecklade progredierande funktionsnedsättning (enligt Kaplan-Meiers livstabellsanalys) efter två år var 35 % för placebobehandlade patienter och 22 % för AVONEX -behandlade patienter. Funktionsnedsättningen definieras som en ökning, enligt skalan Expanded Disability Status Scale (EDSS), med 1,0 punkt bibehållen under minst sex månader. Man visade också en minskning med en tredjedel i den årliga recidivfrekvensen. Denna senare kliniska effekt observerades efter mer än ett års behandling.

En dubbelblind randomiserad dosjämförande studie med 802 patienter med skovvis förlöpande MS (AVONEX 30 mikrogram n=402, AVONEX 60 mikrogram n=400) visade inte någon signifikant skillnad eller trend mellan 30 mikrograms- och 60 mikrogramsdoserna av AVONEX med avseende på kliniska parametrar eller allmänna MRI-parametrar.

Effekterna av AVONEX vid behandling av MS påvisades i en randomiserad dubbelblind studie med 383 patienter (AVONEX n=193, placebo n=190) med en enda demyeliniseringsepisod i samband med minst två kompatibla hjärn-MRI-lesioner. En minskning av risken att uppleva ytterligare en episod noterades i gruppen som behandlades med AVONEX. En effekt på MRI-parametrarna sågs också. Beräknad risk för en andra episod var 50 % inom tre år och 39 % inom två år i placebogruppen och 35 % (tre år) och 21 % (två år) i AVONEX-gruppen. I en post-hoc-analys uppvisade de patienter som hade en baslinje-MRT med minst en kontrastladdande lesion och nio T2-lesioner en 2-årsrisk att drabbas av en andra episod på 56 % i placebogruppen och 21 % i den AVONEX-behandlade gruppen. Effekten av tidig behandling med AVONEX är dock okänd också i denna högriskundergrupp eftersom

studien huvudsakligen gick ut på att utvärdera tiden fram till den andra episoden istället för sjukdomens långtidsutveckling. För närvarande finns det dessutom ingen väletablerad definition på en högriskpatient även om en mer försiktig inställning är att acceptera minst nio hyperintensiva T2-lesioner vid den första MRI-undersökningen och minst en ny T2- eller en ny kontrastladdande lesion på den uppföljande undersökningen minst tre månader efter den första. I alla händelser bör behandling endast övervägas för patienter som klassificerats vara högriskpatienter.

Pediatrisk population

Begränsade data om effekt/säkerhet av AVONEX 15 mikrogram i.m. en gång per vecka (n=8) jämfört med ingen behandling (n=8), med en uppföljningstid på 4 år, visade resultat jämförbara med resultat för vuxna. EDSS-värdena ökade dock i den behandlade gruppen under uppföljningsperioden på 4 år, vilket tyder på sjukdomsprogression. Ingen direkt jämförelse med nuvarande rekommenderad dos för vuxna finns tillgänglig.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Den farmakokinetiska profilen för AVONEX har studerats indirekt med en analysmetod som mäter antiviral aktivitet av interferon. Denna analysmetod är begränsad då den är känslig för interferon men saknar specificitet för interferon beta. Alternativa analysmetoder är inte tillräckligt känsliga.

Efter intramuskulär administrering av AVONEX uppnås maximal antiviral aktivitet 5–15 timmar efter given dos och avtar med en halveringstid på cirka 10 timmar. Med korrigering för absorptionshastigheten från injektionsstället är den beräknande biotillgängligheten cirka 40 %. Den beräknade biotillgängligheten är större utan sådana korrigeringar. Subkutan administrering kan inte ersätta intramuskulär administrering.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Karcinogenicitet: Uppgifter om karcinogenicitet för interferon beta-1a från djur och människor saknas.

Kronisk toxicitet: I en 26-veckors toxicitetsstudie med upprepad dosering på rhesusapa, med intramuskulär administrering en gång per vecka och i kombination med ett annat immunmodulerande agens (en monoklonal antikropp mot CD40-liganden), kunde ej något immunsvar mot interferon beta-1a eller några tecken på toxicitet påvisas.

Lokal tolerans: Intramuskulär irritation har inte noterats hos djur efter upprepad administrering på samma injektionsställe.

Mutagenicitet: Begränsade men relevanta mutagenicitetstester har utförts. Dessa resultat är negativa.

Nedsatt fertilitet: Fertilitets- och utvecklingsstudier på rhesusapor har gjorts med en besläktad form av interferon beta-1a. Vid mycket höga doser har anovulatoriska och abortframkallande effekter observerats hos försöksdjuren. Likartade dosrelaterade effekter har också observerats med andra former av alfa- och beta-interferoner. Inga teratogena effekter eller effekter på fosterutvecklingen har observerats men den tillgängliga informationen om effekter av interferon beta-1a under peri- och postnatalperioderna är begränsad.

Ingen information finns beträffande effekten av interferon beta-1a på manlig fertilitet.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumacetattrihydrat Ättiksyra, koncentrerad Argininhydroklorid Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

FÅR EJ FRYSAS.

Avonex kan förvaras i rumstemperatur (mellan 15°C och 30°C) i upp till en vecka.

Förvaras i originalförpackningen (försluten plastbehållare). Ljuskänsligt (se avsnitt 6.5).

6.5 Förpackningstyp och innehåll

1 ml förfylld spruta av glas (Typ I) med en skyddshatt med en funktion som påvisar eventuella försök till manipulation och propp (brombutyl) innehållande 0,5 ml lösning.

Förpackningsstorlek: förpackning med fyra eller tolv förfyllda sprutor om 0,5 ml. Sprutorna är individuellt förpackade i förslutna plastbehållare, som också innehåller 1 injektionsnål för intramuskulär användning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

AVONEX tillhandahålles som injektionsvätska, lösning i en förfylld spruta som är färdig att användas.

Efter det att AVONEX i förfylld spruta tagits ut ur kylen, bör den tempereras till rumstemperatur (15°C–30°C) cirka 30 minuter.

Använd inte externa värmekällor som t.ex. varmt vatten för att värma upp AVONEX 30 mikrogram injektionsvätska, lösning.

Om injektionsvätskan innehåller några partiklar eller är annat än klar och färglös får sprutan inte användas. Injektionsnål för intramuskulär injektion medföljer. Injektionsvätskan innehåller inte något konserveringsmedel. En förfylld spruta med AVONEX innehåller endast en dos. Kassera eventuellt överbliven lösning i en förfylld spruta.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/97/033/003

EU/1/97/033/004

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 13 mars 1997

Datum för den senaste förnyelsen: 13 mars 2007

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

AVONEX 30 mikrogram/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i förfylld penna.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje förfylld penna för engångsbruk innehåller 30 mikrogram (6 miljoner IE) interferon-beta-1a i 0,5 ml lösning.

Koncentrationen är 30 mikrogram per 0,5 ml.

Om man använder WHO:s (World Health Organisation) standard, International Standard for Interferon, innehåller 30 mikrogram AVONEX 6 miljoner IE antiviral aktivitet. Aktiviteten mot andra standarder är inte känd.

Hjälpämne(n) med känd effekt

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning i förfylld penna.

Klar och färglös lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

AVONEX är indicerat för behandling av:

Patienter som diagnostiserats med multipel skleros (MS), fortlöpande i skov. I kliniska prövningar karakteriserades detta av två eller flera akuta exacerbationer (skov) under föregående treårsperiod utan tecken på kontinuerlig progression mellan skoven; AVONEX fördröjer utvecklingen av invaliditet och minskar frekvensen av skov.

Patienter som har upplevt en enda demyeliniseringsepisod med en aktiv inflammationsprocess om den är allvarlig nog att motivera behandling med intravenösa kortikosteroider, om alternativa diagnoser har uteslutits, och om patienterna bedöms uppvisa hög risk för att utveckla kliniskt definitiv MS (se avsnitt 5.1).

Behandlingen med AVONEX skall avbrytas hos patienter som utvecklar progressiv MS.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen bör inledas under överinseende av en läkare med erfarenhet av sjukdomen.

Dosering

Vuxna: Den rekommenderade dosen för behandling av MS förlöpande i skov är 30 mikrogram (0,5 ml lösning) injicerat intramuskulärt (i.m.) en gång per vecka (se avsnitt 6.6). Ingen ytterligare behandlingseffekt har visats genom att administrera en högre dos (60 mikrogram) en gång i veckan.

Titrering: För att hjälpa patienter att minska incidensen och allvarlighetsgraden av influensaliknande symtom (se avsnitt 4.8) kan titrering utföras vid behandlingens inledning. Titrering med användning

av BIOSET eller den förfyllda sprutan kan ske genom att behandlingen inleds med stegvisa ökningar om 1/4 dos per vecka så att full dos (30 mikrogram/vecka) uppnås i den fjärde veckan.

Ett alternativt titreringsschema är att inleda behandlingen med cirka 1/2 dos AVONEX en gång per vecka innan man ökar till full dos. För att erhålla adekvat effekt bör en dos på 30 mikrogram en gång per vecka uppnås och upprätthållas efter den inledande titreringsperioden.

Patienter som inleder AVONEX-behandling med den förfyllda sprutan kan börja använda AVONEX PEN när de kommit upp i en hel dos.

Före injektion och under 24 timmar efter varje injektion rekommenderas ett antipyretiskt analgetikum för att lindra influensaliknande symtom i samband med AVONEX-behandlingen. Sådana symtom är vanliga under de första behandlingsmånaderna.

Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för AVONEX hos ungdomar mellan 12 och16 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8 och 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Säkerhet och effekt för AVONEX hos barn under 12 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre: Kliniska studier omfattade inte ett tillräckligt stort antal patienter som var 65 år och äldre för att avgöra om de ger ett annat svar på läkemedlet än yngre patienter. Baserat på elimineringssättet för den aktiva substansen finns det dock inte några teoretiska skäl till att någon dosjustering skulle erfordras hos äldre.

Administreringssätt

Det är för närvarande inte känt hur länge patienter skall behandlas. Patienter skall utvärderas kliniskt efter två års behandling och längre tids behandling skall beslutas på individuell basis av den behandlande läkaren. Behandlingen bör avbrytas om patienten utvecklar kronisk progressiv MS.

AVONEX PEN är en förfylld penna för engångsbruk. Pennan ska endast användas efter adekvat träning.

Rekommenderat injektionsställe för intramuskulär injektion med AVONEX PEN är övre delen av lårets utsida. Injektionsstället ska varieras varje vecka.

Följ anvisningarna i bipacksedeln för administrering av AVONEX med AVONEX PEN.

4.3

Kontraindikationer

-

Behandlingsstart under graviditet (se avsnitt 4.6).

-

Patienter som tidigare drabbats av överkänslighet mot naturligt eller rekombinant β-interferon

 

eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-

Patienter med aktuell svår depression och/eller självmordstankar (se avsnitt 4.4 och 4.8).

4.4

Varningar och försiktighet

AVONEX bör ges med försiktighet till patienter med tidigare eller aktuella depressiva tillstånd, speciellt till sådana med självmordstankar i anamnesen (se avsnitt 4.3). Det är känt att depression och självmordstankar uppträder i ökad frekvens i patientpopulationen med multipel skleros och i samband med interferonanvändning. Patienter skall tillrådas att omedelbart informera förskrivande läkare om eventuella symtom på depression och/eller självmordstankar.

Patienter som uppvisar depression skall under behandlingen noga övervakas och behandlas på lämpligt sätt. Upphörande av AVONEX-behandlingen bör övervägas (se även avsnitt 4.3 och 4.8).

AVONEX skall ges med försiktighet till patienter med tidigare krampsjukdom, till patienter som behandlas med antiepileptika, speciellt om epilepsin ej kontrolleras på ett adekvat sätt med antiepileptika (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Försiktighet bör iakttas och noggrann uppföljning övervägas vid administrering av AVONEX till patienter med starkt nedsatt njur- och leverfunktion samt till patienter med allvarlig myelosuppression.

Trombotisk mikroangiopati (TMA): Fall av trombotisk mikroangiopati (TMA), som manifesterar sig som trombotisk trombocytopen purpura (TTP) eller hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS), inklusive dödliga fall, har rapporterats i samband med interferon beta-produkter. Händelserna rapporterades vid olika tidpunkter under behandlingen och kan uppträda flera veckor till flera år efter påbörjad behandling med interferon beta. De tidiga kliniska tecknen utgörs av trombocytopeni, nydebuterad hypertoni, feber, CNS-symtom (t.ex. förvirring och pares) samt nedsatt njurfunktion. Laboratorieresultat som tyder på TMA inkluderar sänkt trombocytantal, förhöjt serumlaktatdehydrogenas (LDH) till följd av hemolys och schistocyter (fragmenterade erytrocyter) på blodutstryk. Om kliniska tecken på TMA observeras, rekommenderas därför ytterligare testning av trombocytvärden, serum-LDH, blodutstryk och njurfunktion. Om TMA diagnostiseras krävs snabb behandling (överväg plasmabyte), och omedelbar utsättning av Avonex rekommenderas.

Nefrotiskt syndrom: Fall av nefrotiskt syndrom med olika bakomliggande njursjukdomar inklusive fokal segmentell glomerulonekros (FSGS), kollapsande variant, minimal change disease (MCD), membranproliferativ glomerulonefrit (MPGN) och membranös glomerulopati (MGN) har rapporterats under behandling med interferon beta-produkter. Händelser har rapporterats vid olika tidpunkter under behandling och kan uppkomma efter flera års behandling med interferon beta. Regelbunden övervakning av tidiga tecken eller symtom, t.ex. ödem, proteinuri och nedsatt njurfunktion rekommenderas, särskilt för patienter med högre risk för njursjukdom. Snabbt insatt behandling av nefrotiskt syndrom krävs och utsättning av behandlingen med Avonex bör övervägas.

Leverskada med förhöjda leverenzymnivåer i serum, hepatit, autoimmun hepatit och leversvikt har rapporterats med interferon beta vid klinisk användning (se avsnitt 4.8). I vissa fall har dessa reaktioner förekommit vid närvaro av andra läkemedel som associeras med leverskada. Potentialen för additiva effekter från flera läkemedel eller andra hepatotoxiska medel (t.ex. alkohol) är inte fastställd. Tecken på leverskada hos patienter bör monitoreras och försiktighet iakttas när interferoner används samtidigt med andra läkemedel associerade med risk för leverskada.

Patienter med hjärtsjukdomar, såsom angina, kronisk hjärtinsufficiens eller arytmi bör övervakas noggrant med avseende på eventuell försämring av deras kliniska tillstånd under behandlingen med AVONEX. Influensaliknande symtom i samband med AVONEX-behandling kan öka belastningen hos patienter med underliggande hjärtbesvär.

Avvikande laboratorievärden förekommer vid användning av interferoner. Förutom de vanliga laboratorieprover som behövs för övervakning av patienter med MS rekommenderas därför att man under behandling med AVONEX gör fullständig blodstatus, differentialräkning av leukocyter, trombocyträkning och andra kemiska tester inklusive leverfunktionstester. Patienter med myelosuppression kan behöva extra intensiv kontroll av blodstatus, inklusive differentialräkning och trombocyträkning.

Patienter kan utveckla antikroppar mot AVONEX. Hos vissa av dessa patienter reducerar antikropparna aktiviteten av interferon beta-1a in vitro (neutraliserande antikroppar). Neutraliserande antikroppar är associerade med en reduktion av de biologiska effekterna av AVONEX in vivo och kan potentiellt vara associerade med en reduktion av den kliniska effekten. Det har uppskattats att platån för incidensen av antikroppsbildning uppnås efter 12 månaders behandling. Nyligen genomförda

kliniska studier på patienter som har behandlats upp till tre år med AVONEX tyder på att cirka 5 % till 8 % utvecklar neutraliserande antikroppar.

Användningen av varierande testmetoder för att spåra serumantikroppar mot interferoner begränsar möjligheten att jämföra antigenicitet mellan olika preparat.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga formella interaktionsstudier har utförts på människa.

Interaktionen mellan AVONEX och kortikosteroider eller kortikotropin (ACTH) har inte studerats systematiskt. De kliniska studierna indikerar att patienter med MS kan erhålla AVONEX och kortikosteroider eller ACTH under skov.

Interferoner kan reducera aktiviteten av cytokrom P450-beroende enzymer i levern hos människor och djur. Effekten av en hög dos AVONEX på P450-beroende metabolism hos apor har studerats och inga förändringar av leverns metaboliska kapacitet har observerats. Försiktighet skall iakttas när AVONEX ges i kombination med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt index och som till stor del är beroende av det hepatiska cytokrom P450-systemet för elimination, t.ex. vissa klasser av antiepileptika och antidepressiva.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det föreligger begränsad information om användning av AVONEX under graviditet. Tillgängliga data tyder på att det kan föreligga en förhöjd risk för spontanabort. Behandlingsstart är kontraindicerad under graviditet (se avsnitt 4.3).

Kvinnor i fertil ålder skall använda lämpliga preventivmetoder. Om patienten blir gravid eller planerar att bli gravid medan hon tar AVONEX skall hon informeras om de potentiella riskerna och avbrytande av behandlingen skall övervägas (se avsnitt 5.3). För patienter med en hög skovfrekvens innan behandlingen startade bör risken för ett allvarligt skov efter avbrytande av AVONEX-behandlingen vid graviditet vägas mot en möjlig ökad risk för spontanabort.

Amning

Det är okänt om AVONEX utsöndras i bröstmjölk. Med tanke på den potentiella risken för allvarliga biverkningar hos barn som ammas bör patienten rekommenderas att avbryta antingen amningen eller behandlingen med AVONEX.

Fertilitet

Fertilitets- och utvecklingsstudier på rhesusapor har gjorts med en besläktad form av interferon beta-1a. Vid mycket höga doser har anovulatoriska och abortframkallande effekter observerats hos försöksdjuren.

Ingen information finns beträffande effekten av interferon beta-1a på manlig fertilitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekterna hos AVONEX på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. CNS-relaterade biverkningar kan hos känsliga patienter till viss del påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Den vanligaste biverkningen vid AVONEX-behandling är influensaliknande symtom. De vanligaste rapporterade influensaliknande symtomen är myalgi, feber, frossa, svettning, asteni, huvudvärk och illamående. När titrering av AVONEX sker vid inledningen av behandlingen har det visat sig att de influensaliknande symtomen minskar i allvarlighetsgrad och incidens. Influensaliknande symtom tenderar att vara mest framträdande under behandlingens inledning och minskar i frekvens vid fortsatt behandling.

Övergående neurologiska symtom som kan efterlikna MS-exacerbationer kan inträffa efter injektioner. Övergående hypertoniepisoder och/eller svår muskelsvaghet som förhindrar frivilliga rörelser kan när som helst inträffa under behandlingen. Dessa episoder har begränsad varaktighet, är temporärt relaterade till injektionerna och kan återkomma vid efterföljande injektioner. I vissa fall associeras dessa symtom med influensaliknande symtom.

Biverkningsfrekvensen uttrycks i patientår enligt följande kategorier:

Mycket vanliga (≥1/10 patientår);

Vanliga (≥1/100, <1/10 patientår);

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100 patientår);

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000 patientår);

Mycket sällsynta (<1/10 000 patientår);

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Patienttid är summan av de enskilda tidsenheter som patienten i studien exponerats för Avonex innan patienten erfar biverkningen. Till exempel kan 100 personår observeras hos 100 patienter som behandlats under ett år eller hos 200 patienter som behandlats under ett halvår.

Biverkningar som påvisats vid studier (kliniska prövningar och empiriska studier, med en uppföljningsperiod som sträcker sig från två till sex år) och andra biverkningar som anmälts vid bruk, med okänd frekvens, anges i tabellen nedan.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Undersökningar

 

vanliga

minskat lymfocytantal, minskat antal

 

vita blodkroppar, minskat

 

neutrofilantal, minskat

 

hematokritvärde, förhöjt kalium i

 

blodet, förhöjt kväveurea i blodet

mindre vanliga

minskat antal trombocyter

ingen känd frekvens

viktminskning, viktökning, onormala

 

leverfunktionstest

 

 

Hjärtat

 

ingen känd frekvens

kardiomyopati, kronisk

 

hjärtinsufficiens (se avsnitt 4.4),

 

palpitation, arytmi, takykardi

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

ingen känd frekvens

pancytopeni, trombocytopeni

sällsynta

trombotisk mikroangiopati inklusive

 

trombotisk trombocytopen

 

purpura/hemolytiskt uremiskt

 

syndrom.*

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

mycket vanliga

huvudvärk2

vanliga

muskelspasticitet, hypoestesi

ingen känd frekvens

neurologiska symtom, synkope3,

 

hypertoni, yrsel, parestesi, kramper,

 

migrän

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

vanliga

rinorré

sällsynta

dyspné

ingen känd frekvens

pulmonell arteriell hypertoni

 

 

Magtarmkanalen

 

Vanliga

kräkningar, diarré, illamående2

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

vanliga

utslag, ökad svettning, kontusion

mindre vanliga

alopeci

ingen känd frekvens

angioödem, pruritus, vesikulära utslag,

 

urtikaria, försämring av psoriasis

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

vanliga

muskelkramp, nacksmärta, myalgi2,

 

artralgi, smärta i extremiteter, ryggont,

 

muskelstelhet, muskuloskeletal stelhet

ingen känd frekvens

systemisk lupus erytematosus,

 

muskelsvaghet, artrit

 

 

Njurar och urinvägar

 

sällsynta

nefrotiskt syndrom, glomerulonekros

 

(se avsnitt 4.4 ”Varningar och

 

försiktighet”)

 

 

Endokrina systemet

 

ingen känd frekvens

hypotyreoidism, hypertyreoidism

 

 

Metabolism och nutrition

 

vanliga

anorexi

 

 

Infektioner och infestationer

 

ingen känd frekvens

abcess vid injektionsstället1

 

 

Blodkärl

 

vanliga

rodnad

ingen känd frekvens

vasodilatation

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid

 

administreringsstället

 

mycket vanliga

influensalika symtom, pyrexi2, frossa2,

 

svettningar2

vanliga

smärta vid injektionsstället, erytem vid

 

injektionsstället, blåmärke vid

 

injektionsstället, asteni2, smärta,

 

trötthet2, olust, nattsvettning

mindre vanliga

sveda vid injektionsstället

ingen känd frekvens

reaktion vid injektionsstället,

 

inflammation vid injektionsstället,

 

cellulit vid injektionstället1, nekros vid

 

injektionsstället, blödning vid

 

injektionsstället, bröstsmärta

 

 

Immunsystemet

 

ingen känd frekvens

anafylaktisk reaktion, anafylaktisk

 

chock, överkänslighet (angiödem,

 

dyspné, urtikaria, utslag, kliande

 

utslag)

 

 

Lever och gallvägar

 

ingen känd frekvens

leversvikt (se avsnitt 4.4),

 

hepatit, autoimmun hepatit

 

 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Mindre vanliga

metrorragi, menorragi

 

 

Psykiska störningar

 

vanliga

depression, (se avsnitt 4.4), insomnia

ingen känd frekvens

självmord, psykos, oro, förvirring,

 

emotionell labililitet

 

 

*Klassmärkning för interferon beta-produkter (se avsnitt 4.4)

Klassmärkning för interferon-produkter, se nedan Pulmonell arteriell hypertoni.

1Reaktioner vid injektionsstället som t.ex. smärta, inflammation och mycket sällsynt fall av abcess eller cellulit som kan kräva kirurgiskt ingrepp har rapporterats.

2Frekvensen är högre i början av behandlingen.

3En synkopeepisod kan inträffa efter AVONEX-injektion, vanligtvis som en enstaka händelse, normalt framträdande i början av behandlingen och inte återkommande vid efterföljande injektioner.

Pulmonell arteriell hypertoni

Fall av pulmonell arteriell hypertoni (PAH) har rapporterats för produkter innehållande beta- interferon. Biverkningar rapporterades vid olika tidpunkter, även upp till flera år efter att behandling med beta-interferon inletts.

Pediatrisk population

Begränsade publicerade data tyder på att säkerhetsprofilen hos ungdomar från 12 till 16 år som behandlas med AVONEX 30 mikrogram i.m. en gång per vecka, liknar den som ses hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.*

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats. Om detta trots allt skulle inträffa bör patienten läggas in för observation och lämplig understödjande behandling sättas in.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Interferoner, ATC-kod L03 AB07.

Interferoner tillhör en grupp naturligt förekommande proteiner som produceras av eukaryota celler som svar på virusinfektion och andra biologiska inducerare. Interferoner är cytokiner som förmedlar antivirala, antiproliferativa och immunmodulerande aktiviteter. Tre större grupper av interferoner kan urskiljas: alfa, beta och gamma. Interferon alfa och beta klassificeras som typ-I interferoner och

interferon gamma är ett typ-II interferon. Dessa interferoner har överlappande men klart särskiljande biologiska effekter. De kan också skilja sig åt med avseende på i vilka celler syntesen äger rum.

Interferon beta produceras av olika celltyper, bland andra fibroblaster och makrofager. Naturligt interferon beta och AVONEX (interferon beta-1a) är glykosylerade och har ett enda kvävebundet kolhydratkomplex. Glykosylering av andra proteiner har visats påverka deras stabilitet, aktivitet, biodistribution och halveringstid i blodet. De effekter av interferon beta som är beroende av glykosylering är emellertid inte fullständigt klarlagda.

Verkningsmekanism

AVONEX utövar sin biologiska effekt genom bindning till specifika receptorer på ytan i humanceller. Denna bindning initierar en komplex kaskad av intracellulära förlopp som resulterar i en mängd interferoninducerade genprodukter och markörer. Dessa omfattar MHC klass I, Mx-protein, 2’/5’-oligoadenylatsyntetas, beta-2-mikroglobulin och neopterin. Några av dessa produkter har kunnat mätas i serum och cellfraktioner från blod som samlats från patienter behandlade med AVONEX. Efter en intramuskulär injektion av AVONEX kvarstår förhöjda serumnivåer av dessa produkter under minst fyra dagar och upp till en vecka.

Huruvida effekterna av AVONEX vid behandling av MS medieras som ovan beskrivits är inte känt då patofysiologin för MS är oklar.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av frystorkat AVONEX påvisades i en placebo-kontrollerad studie med 301 patienter (AVONEX, n=158; placebo, n=143) med MS förlöpande i skov karakteriserad av minst 2 exacerbationer (skov) under de 3 föregående åren eller minst en exacerbation (skov) per år innan studiestart då durationen av sjukdomen var mindre än 3 år. Patienter med ett EDSS-värde mellan 1,0 och 3,5 vid studiestart inkluderades i den kliniska studien. Beroende på studiens uppläggning följdes patienterna under varierande tidsperioder. 150 AVONEX -behandlade patienter deltog under ett år i studien och åttiofem under två år. Den kumulativa andel patienter som i studien utvecklade progredierande funktionsnedsättning (enligt Kaplan-Meiers livstabellsanalys) efter två år var 35 % för placebobehandlade patienter och 22 % för AVONEX -behandlade patienter. Funktionsnedsättningen definieras som en ökning, enligt skalan Expanded Disability Status Scale (EDSS), med 1,0 punkt bibehållen under minst sex månader. Man visade också en minskning med en tredjedel i den årliga recidivfrekvensen. Denna senare kliniska effekt observerades efter mer än ett års behandling.

En dubbelblind randomiserad dosjämförande studie med 802 patienter med skovvis förlöpande MS (AVONEX 30 mikrogram n=402, AVONEX 60 mikrogram n=400) visade inte någon signifikant skillnad eller trend mellan 30 mikrograms- och 60 mikrogramsdoserna av AVONEX med avseende på kliniska parametrar eller allmänna MRI-parametrar.

Effekterna av AVONEX vid behandling av MS påvisades i en randomiserad dubbelblind studie med 383 patienter (AVONEX n=193, placebo n=190) med en enda demyeliniseringsepisod i samband med minst två kompatibla hjärn-MRI-lesioner. En minskning av risken att uppleva ytterligare en episod noterades i gruppen som behandlades med AVONEX. En effekt på MRI-parametrarna sågs också. Beräknad risk för en andra episod var 50 % inom tre år och 39 % inom två år i placebogruppen och 35 % (tre år) och 21 % (två år) i AVONEX-gruppen. I en post-hoc-analys uppvisade de patienter som hade en baslinje-MRT med minst en kontrastladdande lesion och nio T2-lesioner en 2-årsrisk att drabbas av en andra episod på 56 % i placebogruppen och 21 % i den AVONEX-behandlade gruppen. Effekten av tidig behandling med AVONEX är dock okänd också i denna högriskundergrupp eftersom studien huvudsakligen gick ut på att utvärdera tiden fram till den andra episoden istället för sjukdomens långtidsutveckling. För närvarande finns det dessutom ingen väletablerad definition på en högriskpatient även om en mer försiktig inställning är att acceptera minst nio hyperintensiva T2-lesioner vid den första MRI-undersökningen och minst en ny T2- eller en ny kontrastladdande

lesion på den uppföljande undersökningen minst tre månader efter den första. I alla händelser bör behandling endast övervägas för patienter som klassificerats vara högriskpatienter.

Pediatrisk population

Begränsade data om effekt/säkerhet av AVONEX 15 mikrogram i.m. en gång per vecka (n=8) jämfört med ingen behandling (n=8), med en uppföljningstid på 4 år, visade resultat jämförbara med resultat för vuxna. EDSS-värdena ökade dock i den behandlade gruppen under uppföljningsperioden på 4 år, vilket tyder på sjukdomsprogression. Ingen direkt jämförelse med nuvarande rekommenderad dos för vuxna finns tillgänglig.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Den farmakokinetiska profilen för AVONEX har studerats indirekt med en analysmetod som mäter antiviral aktivitet av interferon. Denna analysmetod är begränsad då den är känslig för interferon men saknar specificitet för interferon beta. Alternativa analysmetoder är inte tillräckligt känsliga.

Efter intramuskulär administrering av AVONEX uppnås maximal antiviral aktivitet 5–15 timmar efter given dos och avtar med en halveringstid på cirka 10 timmar. Med korrigering för absorptionshastigheten från injektionsstället är den beräknande biotillgängligheten cirka 40 %. Den beräknade biotillgängligheten är större utan sådana korrigeringar. Subkutan administrering kan inte ersätta intramuskulär administrering.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Karcinogenicitet: Uppgifter om karcinogenicitet för interferon beta-1a från djur och människor saknas.

Kronisk toxicitet: I en 26-veckors toxicitetsstudie med upprepad dosering på rhesusapa, med intramuskulär administrering en gång per vecka och i kombination med ett annat immunmodulerande agens (en monoklonal antikropp mot CD40-liganden), kunde ej något immunsvar mot interferon beta-1a eller några tecken på toxicitet påvisas.

Lokal tolerans: Intramuskulär irritation har inte noterats hos djur efter upprepad administrering på samma injektionsställe.

Mutagenicitet: Begränsade men relevanta mutagenicitetstester har utförts. Dessa resultat är negativa.

Nedsatt fertilitet: Fertilitets- och utvecklingsstudier på rhesusapor har gjorts med en besläktad form av interferon beta-1a. Vid mycket höga doser har anovulatoriska och abortframkallande effekter observerats hos försöksdjuren. Likartade dosrelaterade effekter har också observerats med andra former av alfa- och beta-interferoner. Inga teratogena effekter eller effekter på fosterutvecklingen har observerats men den tillgängliga informationen om effekter av interferon beta-1a under peri- och postnatalperioderna är begränsad.

Ingen information finns beträffande effekten av interferon beta-1a på manlig fertilitet.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumacetattrihydrat Ättiksyra, koncentrerad Argininhydroklorid Polysorbat 20

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C–8°C).

FÅR EJ FRYSAS.

AVONEX PEN är en förfylld spruta som innehåller AVONEX, och måste förvaras i kylskåp.

Om det inte finns något kylskåp tillgängligt kan AVONEX PEN förvaras i rumstemperatur (mellan 15°C och 30°C) i upp till en vecka.

Förvara AVONEX PEN i innerförpackningen. Ljuskänsligt (se avsnitt 6.5).

6.5 Förpackningstyp och innehåll

En förfylld spruta med AVONEX inuti en fjäderdriven injiceringspenna för engångsbruk som kallas AVONEX PEN. Sprutan inuti pennan är en förfylld spruta om 1 ml. Den är tillverkad av glas (typ I), med en manipuleringssäker skyddshatt och kolvpropp (bromobutyl). Sprutan innehåller 0,5 ml lösning.

Förpackningsstorlek: Varje AVONEX PEN för engångsbruk är förpackad i en enskild förpackning tillsammans med en injektionsnål och en pennhuv. AVONEX PEN finns i förpackningar om fyra och tolv styck.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Endast för engångsbruk. Injektionsvätska, lösningen finns i en förfylld spruta inuti AVONEX PEN.

När AVONEX PEN har tagits ut från kylskåpet, ska den få värmas till rumstemperatur (15°C till 30°C) under cirka 30 minuter.

Använd inte externa värmekällor som t.ex. varmt vatten för att värma upp AVONEX 30 mikrogram injektionsvätska, lösning.

Varje förfylld penna för engångsbruk innehåller en dos AVONEX. Det går att se injektionslösningen genom ett ovalt fönster på AVONEX PEN. Injektionslösningen ska inte innehålla några partiklar och måste vara genomskinlig och färglös. I annat fall ska den förfyllda pennan inte användas.

Injektionsnål medföljer. Lösningen innehåller inte något konserveringsmedel.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/97/033/005

EU/1/97/033/006

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 13 mars 1997

Datum för den senaste förnyelsen: 13 mars 2007

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel