Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Beromun (tasonermin) – Produktresumé - L03AX11

Updated on site: 05-Oct-2017

Namn på medicineringBeromun
ATC-kodL03AX11
Ämnetasonermin
TillverkareBoehringer Ingelheim International GmbH

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Beromun 1 mg pulver till infusionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 1 mg tasonermin, motsvarande* 3,0-6,0 x 107 IE (Internationella enheter).

* Tumor Necrosis Factor alfa-1a (TNF -1a) producerad med rekombinant DNA-teknologi i E. coli.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller 20,12 mg (0,87 mmol) natrium. Efter beredning i 9 mg/ml (0,9 %) fysiologisk natriumkloridlösning är mängden 37,82 mg (1,64 mmol) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Pulver till infusionsvätska, lösning (pulver till infusionsvätska).

Pulvret är vitt till benvitt.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Beromun är avsett för vuxna, som adjuvans till kirurgi inför borttagande av tumör för att undvika eller fördröja amputation, eller i palliativa situationer med icke resecerbara mjukdelssarkom i extremiteterna. Beromun används i kombination med melfalan vid mild hypertermisk isolerad regional perfusion (ILP).

4.2Dosering och administreringssätt

Denna behandling ska genomföras på specialiserade centra av kirurgteam med erfarenhet av behandling av sarkom i extremiteterna och av ILP-proceduren, med tillgång till intensivvårdsenhet med utrustning för kontinuerlig övervakning för att kunna följa läckage av läkemedel till systemcirkulationen.

Dosering

Beromun:

Övre extremiteten: 3 mg totalt via ILP Nedre extremiteten: 4 mg totalt via ILP

Melfalan:

Melfalan-dosen beräknas enligt Wieberdinks liter-volym-metod (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905- 910.). Maximal dos är 150 mg.

13 mg/l perfunderad övre extremitetsvolym

10 mg/l perfunderad nedre extremitetsvolym

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Beromun för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Vid beredning och hantering av Beromun lösning bör handskar användas. Tvätta noggrant med vatten om pulver eller färdigberedd lösning av Beromun skulle komma i kontakt med hud eller slemhinnor.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Beromun ska administreras med mild hypertermisk ILP. Perfusionskretsen (cirkulationspump, oxygenator med integrerad behållare, värmeväxlare, anslutande slangar) ska före operationen primas med 700-800 ml perfusat, med hematokrit 0,25 - 0,30.

Perfusionsnivån ska väljas för att ge tillräcklig försörjning till berörda vävnader (tillförsel via arteria iliaca externa, a. femoralis, a. poplitea, a. axillaris eller a. brachealis rekommenderas). Extern värmeförlust från extremiteten kan förhindras genom användning av värmeisolerande filtar. Temperaturen i extremiteten bör monitoreras kontinuerligt med hjälp av termistorer placerade i subkutana vävnader och muskler. Händer och fötter bör skyddas med Esmarch kompressionsbandage ifall de inte är berörda av ingreppet. En stas bör anbringas på extremiteten proximalt om perfusionskretsen.

Flödeshastigheten skall justeras till 35-40 ml/l extremitetsvolym/min och läckaget från extremiteten till systemcirkulationen kontrolleras med hjälp av radioaktiv markörmetodik (se avsnitt 4.4). Justering av flödeshastighet och stastryck kan vara nödvändigt för att försäkra sig om att läckaget från perfusionskretsen till systemcirkulationen ej överskrider 10% och är stabilt (systemnivån av radioaktivitet har nått en platå). Beromun ska endast administreras om läckaget är mindre än 10 %.

När temperaturen i det distala subkutana partiet av extremiteten har uppnått >38°C (men ej över 39°C) och pH i perfusatet är mellan 7,2 och 7,35 ska Beromun injiceras som bolus i den arteriella delen av kretsen. Efter 30 minuters perfusion med enbart Beromun, ska melfalan läggas till som bolus i behållaren i perfusionskretsen, eller långsamt tillföras i den arteriella delen av kretsen. Temperaturen bör då öka till >39°C (men ej över 40°C) vid två olika mätningar inom tumörområdet. Perfusionstiden efter tillägg av melfalan bör vara 60 minuter. Den totala perfusionstiden bör därmed uppgå till

90 minuter.

I slutet av perfusionen ska perfusatet samlas i behållaren samtidigt som wash-out-vätska tillförs i kretsen och cirkuleras med samma flödeshastighet, 35-40 ml/l extremitetsvolym/min. Sköljningen ska fortsätta tills perfusatet är klart rosa, genomskinligt (se avsnitt 4.4).

Kirurgisk resektion av tumörresterna ska genomföras om det är möjligt. Om det behövs kan en andra ILP övervägas 6-8 veckor efter den första (se avsnitt 4.4).

4.3Kontraindikationer

Kontraindikationer mot Beromun ILP, uppdelat på de olika komponenterna i proceduren är:

Kontraindikationer mot Beromun:

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Signifikant kardiovaskulär sjukdom, t ex hjärtinsufficiens (NYHA klass II, III eller IV), svår angina pectoris, hjärtarytmi, hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna före behandling, venös trombos, ocklusiv perifer arteriell sjukdom, nyligen genomgången lungemboli.

Kraftigt nedsatt lungfunktion.

Nyligen genomgånget eller aktivt magsår.

Svår ascites.

Signifikant hematologisk rubbning, t ex leukocyter < 2,5 x 109/l, hemoglobin < 9 g/dl, trombocyter < 60 x 109/l, hemmoragisk diates eller aktiv blödningsrubbning.

Signifikant njurpåverkan, t ex nefrotiskt syndrom, serumkreatinin > 150 mol/l eller kreatininclearance < 50 ml/min.

Signifikant leverinsufficiens, t ex > 2 x övre normalgränsen för asparat-aminotransferas, alanin- aminotransferas eller alkaliska fosfataser; eller bilirubinnivå > 1.25 x övre normalgränsen.

Hyperkalcemi > 12 mg/dl (2.99 mmol/l).

Patienter hos vilka det är kontraindicerat att använda kärlsammandragande preparat.

Patienter hos vilka det är kontraindicerat att använda antikoagulantia.

Samtidig behandling med kardiotoxiska läkemedel (t ex antracykliner).

Graviditet och amning (se avsnitt 4.6).

Kontraindikationer mot melfalan:

Var god se produktresumé för melfalan.

Kontraindikationer mot ILP-proceduren:

Svår ascites.

Uttalat lymfödem i extremiteten.

Patienter hos vilka det är kontraindicerat att använda kärlsammandragande preparat.

Patienter hos vilka det är kontraindicerat att använda antikoagulantia.

Patienter hos vilka det är kontraindicerat att använda radioaktiva markörer.

Patienter hos vilka det är kontraindicerat att genomföra hypertermi i extremiteterna.

Patienter hos vilka blodtillförseln till extremiteten distalt om tumören misstänks vara höggradigt beroende av tumörassocierade blodkärl. Detta kan klarläggas med angiografi.

Graviditet och amning.

4.4Varningar och försiktighet

ILP ska genomföras på specialiserade centra av kirurgteam med erfarenhet av behandling av sarkom i extremiteterna och av ILP-proceduren, med tillgång till intensivvårdsenhet och möjlighet att följa läckage av läkemedlet till systemcirkulationen. Beromun får inte tillföras systemiskt.

Var god läs produktresumén för melfalan innan ILP-proceduren påbörjas.

Allmän anestesi och därefter assisterad andning ska genomföras enligt standardmetoder. Det är viktigt att bibehålla en konstant nivå av anestesi för att motverka stora förändringar i systemblodtrycket, vilket kan påverka läckaget till systemcirkulationen från perfusionskretsen.

Under ILP-behandling rekommenderas monitorering av centralvenöst och arteriellt tryck. Dessutom bör man följa blodtryck, urinproduktion och EKG rutinmässigt under de första 24-48 timmarna efter avslutad ILP, eller längre vid behov. Monitorering av pulmonellt arteriellt tryck och "wedge"-tryck under ILP samt postoperativt med en Swan-Ganz-kateter kan övervägas.

Paracetamol (oralt eller som suppositorium) eller ett annat analgetikum/antipyretikum kan användas som profylax och behandling av feber, frossa och andra influensaliknande symtom i samband med Beromun-behandling.

Patienterna bör hydreras maximalt före, under och efter perfusionen. Detta motverkar chock och säkerställer optimala hemodynamiska förhållanden, hög urinproduktion och snabb clearance av kvarvarande tasonermin. Dessutom bör vätska (kristallin eller kolloid) finnas tillgänglig för behandling i de fall ett signifikant blodtrycksfall uppträder. Vätskor baserade på kolloider och hydroxietylstärkelse är att föredra eftersom dessa medför mindre risk för läckage till kärlsystemet. Om det finns kliniskt behov kan man dessutom ge kärlsammandragande läkemedel, t ex dopamin, både under ILP- proceduren och post-operativt. I de fall svår chock inträffar innan ILP-proceduren har avslutats, bör perfusionsbehandlingen avbrytas och lämplig behandling ges.

För att minimera risken för läckage av perfusionsvätska till systemcirkulationen, bör flödeshastigheten vid perfusionen inte överskrida 40 ml/l extremitetsvolym/min. Potentiellt läckage bör mätas med radioaktivt märkt albumin eller erytrocyter injicerat i perfusionskretsen, med tillfredsställande metoder för kontinuerlig monitorering av radioaktivt läckage till systemcirkulationen Justering av flödeshastigheten och trycket i stasen kan vara nödvändigt för att säkerställa att läckaget är stabilt (systemnivån av radioaktivitet har nått en platå) och inte överskrider 10 %. Perfusionen bör avslutas om det kumulativa läckaget till systemcirkulationen är >10 %. Detta skall åtföljas av standardiserad wash-out med åtminstone 2 liter dextran 70 intravenös infusion eller motsvarande.

Efter avslutad ILP skall standardiserad wash-out genomföras. Efter perfusion av de nedre extremiteterna bör 3-6 liter dextran 70 intravenös infusion eller motsvarande användas och efter perfusion av de övre extremiteterna 1-2 liter. Efter perfusion av arteria poplitea och arteria brachialis behövs ofta inte mer än 1 liter vätska. Wash-out bör fortgå tills dess ett klart (rosa, genomskinligt) venöst flöde erhålles.

Åtgärder bör vidtagas för att säkerställa att perioderna med avbruten syretillförsel till extremiteterna är så korta som möjligt (maximalt 20 minuter).

Kirurgisk resektion av återstoden av tumören bör genomföras när det är möjligt. Om det är nödvändigt kan en andra ILP övervägas efter 6-8 veckor.

Om en andra ILP är indicerad, bör läkaren ta hänsyn till läckagenivån vid föregående ILP.

Den maximalt tolererade dosen (MTD) av tasonermin vid ILP är 4 mg, vilket är 10 gånger högre än MTD vid systemtillförsel. Av det skälet kan allvarliga oönskade effekter förväntas vid signifikant läckage av tasonermin. Doser upp till 6 mg av andra TNF-preparat har tillförts vid ILP, men denna dos ledde till oacceptabel lokal regional toxicitet.

Kombination med kardiotoxiska substanser (t ex antracykliner) ska undvikas eftersom det är möjligt att tasonermin kan öka kardiotoxiciteten, vilket har observerats i prekliniska 13-veckors toxikologiska studier. Samtidig tillförsel av medel som väntas orsaka signifikant hypotension rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Ett antal terapeutiska åtgärder används rutinmässigt under ILP och omedelbart postoperativt. Dessa inkluderar vanliga anestesimedel, analgetika, antipyretika, intravenös vätsketillförsel, antikoagulantia och kärlsammandragande preparat. Det finns inga tecken på att något av dessa läkemedel motverkar den farmakodynamiska effekten av tasonermin. Ingen signifikant interaktion har än så länge noterats, men försiktighet bör iakttagas (se avsnitt 4.5).

Om tecken på systemtoxicitet föreligger, t ex feber, hjärtarytmier, chock/hypotension, "adult respiratory distress syndrome" (ARDS) bör generella stödåtgärder sättas in och patienten bör omedelbart överföras till intensivvårdsavdelning för övervakning. Volymexpansion och kärlsammandragande medel rekommenderas. Respiratorbehandling kan behövas vid ARDS. Njur- och leverfunktionen bör följas noga. Hematologiska förändringar, särskilt leukopeni, trombocytopeni och koagulationsstörningar kan väntas.

Fall av kompartmentsyndrom karaktäriserade av smärta, svullnad och neurologiska symtom, liksom muskelskador som påverkar den perfunderade extremiteten har observerats hos enstaka patienter som behandlats med Beromun. Patienterna ska därför monitoreras under de första 3 dagarna efter ILP. Om den kliniska diagnosen kompartmentssyndrom ställs bör följande behandling övervägas:

-Fasciotomi av alla muskelkompartment i den berörda extremiteten.

-Forcerad diures och alkalisering av urinen, om en muskelskada med förhöjda nivåer myoglobin i plasma och urin förekommer.

Den färdigberedda lösningen innehåller upp till 151,27 mg (6,58 mmol) natrium per rekommenderad dos. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Läkemedelsförpackningens material innehåller latex. Kan ge allvarliga allergiska reaktioner.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

Beromun har använts tillsammans med interferon-gamma vid ILP, men ingen additiv effekt har visats. Tillägg av interferon-gamma till tasonermin-perfusatet förefaller inte resultera i någon signifikant ökning av produktionen av endogent TNF eller andra inflammatoriska cytokiner vilket visats hos patienter med svårt trauma. Kliniska data indikerar emellertid att den totala incidensen av biverkningar ökar om patienterna samtidigt använder tasonermin och interferon-gamma.

Kombination med kardiotoxiska läkemedel (t ex antracykliner) bör undvikas eftersom det är möjligt att tasonermin ökar kardiotoxiciteten, vilket observerats i en preklinisk 13-veckors toxikologisk studie (se avsnitt 4.4).

Ett antal terapeutiska åtgärder används rutinmässigt under ILP och omedelbart postoperativt. Detta inkluderar vanliga anestesimedel, analgetika, antipyretika, intravenös vätsketillförsel, antikoagulantia och kärlsammandragande preparat. Det finns inga tecken på att något av dessa läkemedel motverkar den terapeutiska effekten av tasonermin. Ingen signifikant interaktion har än så länge noterats, men försiktighet bör iakttagas (se avsnitt 4.4).

Samtidig tillförsel av medel som väntas orsaka signifikant hypotension rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

Beträffande information om interaktioner för melfalan, se produktresumén för melfalan.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av tasonermin i gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller effekter på graviditet, embryonal utveckling och utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Beromun är kontraindicerat vid graviditet (se avsnitt 4.3).

Amning

Det är okänt om tasonermin utsöndras i bröstmjölk. Med tanke på att risken för barnet inte är känd, är amning kontraindicerat under 7 dagar efter ILP (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Inga data om den eventuella effekten av detta läkemedel på manlig eller kvinnlig fertilitet finns tillgängliga.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ej relevant.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningar kan vara relaterade till Beromun, till melfalan eller till ILP och därmed sammanhängande åtgärder eller en kombination av dessa faktorer.

De mest frekventa biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar var feber, illamående, kräkningar, trötthet, arytmi, frossa, smärta, sårinfektion och hudreaktion. Biverkningarna är antingen lokala och påverkar den lem som behandlas med ILP, eller systemiska. Systemiska biverkningar inkluderar lindriga konstitutionella reaktioner och toxiska effekter på olika organsystem.

Tabellsammandrag av biverkningar

Biverkningar har sorterats enligt frekvens enligt följande konvention:

mycket vanliga

(≥1/10)

vanliga

(≥1/100, <1/10)

mindre vanliga

(≥1/1 000, <1/100)

sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000).

Infektioner och infestationer

 

Vanliga:

Infektion, sårinfektion

Mindre vanliga:

Sepsis

Blodet och lymfsystemet

 

Vanliga:

Leukopeni, trombocytopeni

Immunsystemet

 

Vanliga:

Överkänslighetsreaktion

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Nervskador, perifer neurotoxicitet, förändrat medvetandetillstånd, huvudvärk

Hjärtat

 

Mycket vanliga:

Arytmi

Vanliga:

Hjärtsvikt

Blodkärl

 

Vanliga:

Ventrombos, artäriell trombos, chock, hypotension

Mindre vanliga:

Perifer arteriell ocklusionssjukdom

Andningsvägar bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Andnödssyndrom hos vuxna (ARDS)

Mindre vanliga:

Lungödem

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga:

Illamående, kräkningar

Vanliga:

Diarré, förstoppning

Mindre vanliga:

Smärta från bukens övre del, eroderande gastrit

Lever och gallvägar

 

Mycket vanliga:

Levertoxicitet

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga:

Hudreaktioner

Vanliga:

Hudnekros, perifert ödem

Mindre vanliga:

Onychomadesis (förlust av naglar)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Kompartmentsyndrom, myalgi

Njurar och urinvägar

 

Vanliga:

Proteinuri

Mindre vanlig:

Akut njursvikt

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Feber, frossa, smärta, trötthet

Vanliga:

Nattliga svettningar,

Undersökningar

 

Mindre vanliga:

Förhöjt blodkreatinin

Kirurgiska och medicinska åtgärder

Vanliga:

Nekros i extremiteter, allvarliga nog att kräva amputation

Beskrivning av utvalda biverkningar

Nekros i extremiteter samt kompartmentssyndrom kan vara tillräckligt allvarligt för att kräva amputation.

Fördröjd debut av perifer arteriell ocklusionssjukdom (PAOD, Peripheral arterial occlusive disease) i nedre extremiteterna har rapporterats hos patienter flera år efter ILP-behandling, framförallt hos patienter med etablerade kardiovaskulära riskfaktorer, eller hos patienter som genomgått strålning av den drabbade extremiteten.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Skulle överdosering av misstag inträffa, ska ILP avslutas omedelbart och extremiteten sköljas med minst 2 liter dextran 70 intravenös infusion eller motsvarande (se även avsnitt 4.4).

Om tecken på systemtoxicitet förekommer (t ex feber, hjärtarytmier, chock/hypotension, ARDS) bör allmänna stödåtgärder sättas in och patienten omedelbart överföras till intensivvårdsavdelning för övervakning. Volymexpanderande medel och kärlsammandragande preparat rekommenderas. Respiratorbehandling kan vara nödvändigt om ARDS utvecklas. Njur- och leverfunktion bör följas noggrant. Hematologiska störningar, speciellt leukopeni, trombocytopeni och koagulationsstörningar kan förväntas.

Det finns ingen specifik antidot mot tasonermin. Behandling med anti-TNF antikroppar rekommenderas inte.

Var god se produktresumé för melfalan för information om överdosering med melfalan.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga immunstimulerande medel, ATC-kod L03A X11

Verkningsmekanism

In vivo antitumöraktiviteten är troligen baserad på direkta och indirekta effekter.

Direkt hämning av proliferationen av tumörcellen: Tasonermin är cytotoxisk eller cytostatisk in vitro för ett antal tumörcellinjer av olika histogenes.

Direkt effekt på tumörkärlen: Tasonermin påverkar morfologin och reducerar proliferationen av endotelceller och modifierar uttrycket av specifika cellytor och sekretoriska proteiner (inklusive adhesionsmolekyler och proteiner som modulerar koagulationen, interleukiner och hematopoietiska tlllväxtfaktorer). Dessa förändringar leder i sin tur till ett prokoagulativt tillstånd, som leder till mikrovaskulär trombos. Dessutom, ökar vidhäftningen och extravasation av leukocyter, vilket leder till infiltration av tumören med lymfocyter, monocyter och granulocyter,

Anledningen till den skilda känsligheten hos tumörkärlen (hög) jämfört med normal kärlbädd (låg) är för närvarande inte känd.

Indirekt och direkt immunmodulering: Tasonermin har genomgripande effekter på de cellulära komponenterna i immunsystemet. Proliferationen av aktiverade B- och T-lymfocyter, utveckling av cytotoxiska T-celler och celler som utsöndrar immunglobulin ökar. Monocyter/makrofager aktiveras för att döda tumörceller. Granulocyter aktiveras för att utveckla ökad fagocyt-aktivitet, "respiratory burst" och degranulering samt vidhäftning till endotelet. Som tillägg till den direkta effekten modulerar tasonermin immunsvaret genom induktion av produktionen av cytokiner och lågmolekulära mediatorer (prostaglandiner, trombocytaktiverande faktor). Mycket tyder på att dessa immunmodulerande aktiviteter har betydelse för den antitumorala effekten, bl a är den tumörhämmande effekten betydligt mindre uttalad hos immundepriverade djur. Djur som motstått utveckling av experimentella tumörer efter behandling med tasonermin kan dessutom utveckla specifik immunitet för den aktuella tumörcellstypen.

Farmakodynamisk effekt

Tasonermin är aktivt i klassiska analyssystem av ”tumour necrosis factor, och framkallar hemorrhagisk nekros i tumörnoduli i murina syngena och humana xenogena tumörsystem efter lokal eller systemisk injektion.

Systemisk tillförseln av tasonermin begränsas av toxiska effekter, den effektiva dosen förutsagd från prekliniska studier är väsentligt högre än den observerade humana maximalt tolererade dosen.

Klinisk effekt

Isolerad loco-regional tillförsel av Beromun, i kombination med melfalan, har visats vara mycket effektiv vid mjukdelssarkom i extremiteterna. Behandlingen är emellertid loco-regional och påverkan på överlevnaden kan ej förväntas. En analys av överlevnaden hos matchade par som behandlats med Beromun och melfalan via ILP visade ingen skillnad gentemot historiska kontroller beträffande överlevnad (p=0.5).

5.2Farmakokinetiska uppgifter

Systemisk farmakokinetik:

Den farmakokinetiska informationen beträffande systemisk tillförsel av tasonermin är sparsam. Ett dosberoende har observerats beträffande minskningen i clearance och ökningen i halveringstid med ökande dos. Den terminala halveringstiden vid maximalt tolererad intravenös dos (150 g/m2) var 15- 30 minuter.

Farmakokinetik vid ILP:

ILP medger tillförsel av höga och relativt stabila koncentrationer av tasonermin. Data från 51 ILP- patienter visade att maximal koncentration av tasonermin (mellan 3000 och 4000 ng/ml) i perfusionskretsen uppnåddes 30 minuter efter start av ILP. Under förutsättning av mindre än 2% systemläckage (observerat hos 38 av 51 patienter) uppnåddes maximal systemkoncentration av tasonermin inom 5 minuter efter start av ILP med ungefär 200 gånger lägre nivå än i perfusionskretsen. Under förutsättning av systemläckage större än 2 % (observerat hos 13 av

51 patienter) var den maximala systemkoncentrationen av tasonermin ändå minst 10 gånger lägre än i perfusionskretsen.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den toxikologiska profilen hos tasonermin har undersökts i prekliniska studier (mus, råtta, kanin, hund och apa). Förändringar i hematologi och cirkulation, minskat välbefinnande, viktökning samt förändrad lever- och njurfunktion var de främsta bieffekterna som observerades vid upprepad tillförsel av tasonermin. De hematologiska förändringarna omfattade anemi, förhöjda hematokritvärden samt ökat eller minskat antal leukocyter och trombocyter beroende på species och behandlingstid. Cirkulationsförändringarna bestod av minskat blodtryck och i vissa studier ökad hjärtfrekvens och minskad kontraktilitet. Leverns synteskapacitet minskade, vilket indikerades av ökande leverenzymer. Förändrad njurfunktion noterades med ökad vatten- och natriumutsöndring samt ökade nivåer av urinämne och kreatinin. Lägsta toxiska nivå (NOTEL) kunde inte bestämmas i de prekliniska studierna med ett undantag, efter 7 dagars tillförsel av 0.l g/kg till apa. De förändringar som observerades vid låg dosering i en 13 veckors-studie var minimala och helt reversibla.

Tasonermin passerar inte en intakt blod-hjärn-barriär hos mus i någon signifikant utsträckning. Hos Rhesusapa visade helkroppsautoradiografi med radioaktivt märkt tasonermin inget specifikt distributionsmönster. Tasonermin passerade inte placentabarriären och gick inte över i nekrotiska tumörer. Hos Rhesusapa indikerade farmakokinetiska studier efter intravenös tillförsel av tasonermin en ospecifik, ej mättnadsbar utsöndring via glomerulär filtration. Specifik och mättnadsbar eliminationsmekanism som involverar tasonermin-receptorn är mindre trolig.

Inga tecken på mutagena effekter har visats in vivo eller in vitro. Inga reproduktionsstudier eller carcinogenstudier har genomförts eftersom detta inte är tillämpligt vid den avsedda indikationen för Beromun, ILP vid mjukdelssarkom.

För att studera det avsedda kliniska användningsområdet för Beromun, har experiment utförts på bakbenen hos friska råttor med olika doser med syfte att uppnå samma koncentration av tasonermin som vid klinisk tillförsel till människa. Förutom svag ökning av ischemiska effekter vid högre doser, visade histologisk undersökning av hud, muskler, ben, nerver och kärl ingen skillnad mellan de djur som behandlats med tasonermin och kontrolldjuren. Man noterade inga sena negativa effekter av tasonermin.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Natriumdivätefosfatdihydrat

Dinatriumfosfatdodekahydrat

Humant Serumalbumin

6.2Inkompatibiliteter

Vid ILP är inga inkompatibiliteter kända vad gäller andra beståndsdelar i perfusionsvätskan, eller vad gäller hypertermi, membranoxygenatorer och silikonslang. Prover från perfusionsvätskan under ett flertal ILP har visat stabila nivåer av tasonermin (mätt med ELISA) upp till 100 minuter efter start av perfusionen, utan tecken till nedbrytning.

Var god se produktresumén för melfalan för information om inkompatibiliteter med melfalan.

6.3Hållbarhet

3 år

Färdigberedd vätska:

Kemisk och fysikalisk hållbarhet vid användning har visats under upp till 48 timmar vid 25 °C.

Från mikrobiologisk synpunkt, bör vätskan användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, faller hållbarhetstiden och förvaringsbetingelserna på användarens ansvar. Normalt bör förvaringstiden inte vara längre än 24 timmar vid 2-8 ºC om inte beredningen skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C - 8°C)

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska med pulver

Injektionsflaska av typ I glas med klorobutylgummipropp och med "flip-off"-lock av aluminium.

Varje förpackning innehåller 4 injektionsflaskor.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Instruktioner för rekonstituering

Innehållet i en injektionsflaska med Beromun pulver bereds med 5,3 ml steril natriumklorid 0,9 % (9 mg/ml) injektionsvätska, lösning. Genom att skaka försiktigt blir lösningen homogen. Den färdigberedda lösningen bör inspekteras visuellt med avseende på partiklar före administrering. Lösningen är klar till ljusgul.

Den färdigberedda lösningen innehåller inte konserveringsmedel och är avsedd för engångsbruk. När den har öppnats bör den normalt användas omedelbart (se avsnitt 6.3). För instruktioner om administrering, se avsnitt 4.2.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim

Tyskland

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/99/097/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 13 april 1999

Datum för den senaste förnyelsen: 13 april 2009

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel