Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Biograstim (filgrastim) – Produktresumé - L03AA02

Updated on site: 05-Oct-2017

Namn på medicineringBiograstim
ATC-kodL03AA02
Ämnefilgrastim
TillverkareAbZ-Pharma GmbH

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Biograstim 30 MIE injektions- eller infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml injektions– eller infusionsvätska innehåller 60 miljoner internationella enheter [MIE] (600 mikrog) filgrastim.

En förfylld spruta innehåller 30 MIE (300 mikrog) filgrastim i 0,5 ml injektions- eller infusionsvätska, lösning.

Filgrastim (rekombinant metionyl human granulocytkolonistimulerande faktor) framställt med rekombinant DNA–teknik i Escherichia coli K802.

Hjälpämne med känd effekt

En ml lösning innehåller 50 mg sorbitol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

 

 

 

 

för

försäljning

Injektions- eller infusionsvätska, lösning

 

godkänt

 

 

 

 

Klar, färglös lösning.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

längre

 

 

4.

KLINISKA UPPGIFTER

 

 

 

 

 

4.1

Terapeutiska indikationer

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Biograstim är indicerad för att reduce a durationen av neutropeni och incidensen av febril neutropeni

hos patienter som behandlats

är

 

 

 

 

 

etablerad cytotoxisk kemoterapi för malignitet (med undantag för

kronisk myeloisk leukemiLäkemedletoch myelodysplastiska syndrom) och för att reducera durationen av

neutropeni hos patienter som genomgår myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation och som bedöms utsättas för ökad risk av förlängd svår neutropeni. Säkerheten och effekten av filgrastim är densamma för vuxna och barn so får cytotoxisk kemoterapi.

Biograstim är indicerad för mobilisering av perifera stamceller (PBPC).

Hos patienter, barn eller vuxna, med svår kongenital, cyklisk eller idiopatisk neutropeni med ett absolut antal neutrofila granulocyter (ANC) på 0,5 x 109/l och som tidigare haft svåra eller återkommande infektioner, är långtidsadministrering av Biograstim indicerad för att öka antalet neutrofila granulocyter och för att minska incidensen och durationen av infektionsrelaterade händelser.

Biograstim är indicerad vid behandling av persisterande neutropeni (ANC färre eller lika med 1,0 x 109/l) hos patienter med avancerad HIV-infektion för att reducera risken för bakteriella infektioner då annan behandling av neutropeni är olämplig.

4.2Dosering och administreringssätt

Särskilda krav

Behandling med filgrastim bör endast ske i samarbete med en onkologklinik som har erfarenhet av behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och hematologi och har tillgång till

nödvändiga diagnostiska hjälpmedel. Mobilisering och aferes bör utföras i samarbete med en onkolog-hematologklinik med godtagbar erfarenhet inom detta område och där kontroll av utbytet av hematopoetiska stamceller kan göras på ett korrekt sätt.

Etablerad cytotoxisk kemoterapi

Rekommenderad dos av filgrastim är 0,5 MIE (5 mikrog)/kg/dag. Den första dosen filgrastim får ges tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi. Filgrastim får ges som en daglig subkutan injektion eller som en daglig intravenös infusion utspädd i 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för infusion given under 30 minuter (se avsnitt 6.6 för spädningsinstruktion).

Den subkutana administreringen föredras i de flesta fall. Det finns belägg från en studie med singeldosadministrering att intravenös tillförsel kan förkorta durationen av effekten. Den kliniska relevansen av dessa fynd vid upprepad dosering är inte säker. Val av administreringssätt ska göras med tanke på individuella kliniska omständigheter. I randomiserade kliniska studier har en subkutan dos på 23 MIE (230 mikrog)/m2/dag (4,0 till 8,4 mikrog/kg/dag) använts.

Daglig behandling med filgrastim bör fortsätta tills förväntat nadir för neutrofila granulocyter är över

typ, dos och schema för den aktuella cytotoxiska kemoterapin.

försäljning

och antalet neutrofila granulocyter har normaliserats. Efter etablerad kemoterapi av solida tumörer, lymfom och lymfoida leukemier förväntas durationen av den behandling som krävs för att uppfylla dessa kriterier vara upp till ca 14 dagar. Efter induktions- och konsolideringsbehandling av akut myeloisk leukemi kan durationen av behandlingen vara avsevärt längre (upp till 38 dagar) beroende på

godkänt

för

Hos patienter som får cytotoxisk kemoterapi ser man en kortvarig ökning av antalet neutrofila

granulocyter 1 till 2 dagar efter påbörjad filgrastimbehandling. För ett bestående terapisvar bör filgrastimbehandlingen dock inte avbrytas före förväntat nadir och innan antalet neutrofila granulocyter har normaliserats. Det rekommenderas inte att behandlingen med filgrastim avslutas

 

längre

innan tiden för förväntat nadir för neutrofila granulocyter har passerat.

Till patienter behandlade med myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation

inte

 

Rekommenderad startdos filgrastim är 1,0 MIE (10 mikrog)/kg/dag given som 30 minuters eller

är

 

24 timmars intravenös infusion eller 1,0 MIE (10 mikrog)/kg/dag given genom kontinuerlig

24 timmars subkutan infusion. Filgrastim bör spädas i 20 ml glukoslösning 50 mg/ml (5 %) för infusion (se avsnittLäkemedlet6.6 för spädningsinstruktion).

Den första dosen filgrastim får ges tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi och inom 24 timmar efter benmärgsinfusion.

När nadir för neutrofila granulocyter har passerats, ska dagsdosen filgrastim titreras mot neutrofilsvaret enligt följande:

Antal neutrofila granulocyter

Dosjustering av filgrastim

> 1,0 x 109/l 3 dagar i följd

Reducera till 0,5 MIE (5 mikrog)/kg/dag

Om ANC är > 1,0 x 109/l ytterligare 3 dagar i

Avsluta filgrastim

följd

 

Om ANC sjunker till < 1,0 x 109/l under behandlingsperioden bör filgrastimdosen höjas igen enligt stegen ovan

För mobilisering av perifera stamceller hos patienter som genomgår myelosuppressiv eller myeloablativ terapi följd av transplantation av autologa perifera stamceller

Rekommenderad dos filgrastim vid mobilisering av perifera stamceller med enbart filgrastim: 1,0 MIE (10 mikrog)/kg/dag som 24 timmars kontinuerlig subkutan infusion eller som en daglig subkutan singelinjektion 5 till 7 dagar i följd. Filgrastim bör spädas i 20 ml glukoslösning 50 mg/ml (5 %) för infusion (se avsnitt 6.6 för spädningsinstruktion). Tidpunkt för leukaferes: en eller två leukafereser på

dag 5 och 6 är ofta tillräckligt. Under andra omständigheter kan ytterligare leukafereser vara nödvändiga. Filgrastimbehandlingen bör fortsätta till den sista leukaferesen.

Rekommenderad dos filgrastim vid mobilisering av perifera stamceller efter myelosuppressiv kemoterapi är 0,5 MIE (5 mikrog)/kg/dag given som daglig subkutan injektion från första dagen efter avslutad kemoterapi tills förväntat nadir för neutrofila granulocyters har passerats och antalet neutrofila granulocyter har återgått till normalintervallet. Leukaferes bör göras under den period då ANC ökar från < 0,5 x 109/l till > 5,0 x 109/l. För patienter som inte fått omfattande kemoterapi är oftast en leukaferes tillräcklig. Under andra omständigheter rekommenderas ytterligare leukafereser.

För mobilisering av perifera stamceller hos friska donatorer före allogen perifer stamcellstransplantation

För mobilisering av perifera stamceller hos friska donatorer bör filgrastim ges subkutant i 4 till 5 dagar i följd med en dos av 1,0 MIE (10 mikrog)/kg/dag. Leukaferes bör påbörjas dag 5 och fortsätta till dag 6 om det behövs för att samla 4 x 106 CD34+–celler/kg av mottagarens kroppsvikt.

Till patienter med svår kronisk neutropeni

försäljning

Kongenital neutropeni

 

Rekommenderad startdos är 1,2 MIE (12 mikrog)/kg/dag subkutant som enkeldos eller uppdelat på flera doser.

Idiopatisk eller cyklisk neutropeni

godkänt

för

 

Rekommenderad startdos är 0,5 MIE (5 mikrog)/kg/dag subku ant som enkeldos eller uppdelat på flera doser.

Dosjustering

adekvat antal neutrofila granulocyter. Eft r längretill två veckors behandling kan startdosen dubbleras

Filgrastim bör administreras dagligen med subkutan injektion tills antalet neutrofila granulocyter har

nått och kan bibehållas över 1,5 x 109/l. När svar på behandlingen erhållits bör minsta effektiva dos

som krävs för att uppehålla denna nivå fastst llas. Daglig långtidsbehandling krävs för att bibehålla ett

inte

eller halveras beroende på patientens svar. Därefter kan dosen justeras individuellt varje eller varannan vecka för att bibehålla ett genomsnittligtär antal neutrofila granulocyter mellan 1,5 x 10 /l och

(24 mikrog)/kg/dag till patienter med svår kronisk neutropeni (SCN) har inte fastställts.

10 x 109/l. En snabbare dosökning kan övervägas hos patienter med svåra infektioner. 97 % av de patienter som svaradeLäkemedletpå behand ingen i kliniska studier svarade fullständigt på doser om ≤ 2,4 MIE (24 mikrog/kg/dag). Säkerh n av filgrastim vid långtidsbehandling med doser över 2,4 MIE

Till patienter med HIV–infektion

För att upphäva neutropeni

Rekommenderad startdos filgrastim är 0,1 MIE (1 mikrog)/kg/dag given dagligen som subkutan injektion med en titrering upp till maximalt 0,4 MIE (4 mikrog)/kg/dag tills antalet neutrofila granulocyter har normaliserats och kan bibehållas (ANC > 2,0 x 109/l). I kliniska studier har mer än 90 % av patienterna svarat på dessa doser med upphävd neutropeni inom en median på 2 dagar.

Hos ett mindre antal patienter (< 10 %) krävdes doser på upp till 1,0 MIE (10 mikrog)/kg/dag för att upphäva neutropenin.

För att bibehålla normalt antal neutrofila granulocyter

När neutropenin är upphävd bör minsta effektiva dos för att bibehålla ett normalt antal neutrofila granulocyter fastställas. Initial dosjustering till alternerade dagliga doser med 30 MIE

(300 mikrog)/dag via subkutan injektion rekommenderas. Beroende på patientens ANC kan ytterligare dosjustering vara nödvändig för att bibehålla antalet neutrofila granulocyter > 2,0 x 109/l. I kliniska studier krävdes 30 MIE (300 mikrog)/dag i 1 till 7 dagar per vecka för att bibehålla ANC över

Varningar

2,0 x 109/l. Frekvensen var i genomsnitt 3 dagar per vecka. Långtidsbehandling kan krävas för att bibehålla ANC över 2,0 x 109/l.

Speciella populationer

Äldre patienter

Kliniska studier med filgrastim har inkluderat ett litet antal äldre patienter, men särskilda studier har inte utförts på denna grupp och därför kan specifika dosrekommendationer inte ges.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Studier av filgrastim hos patienter med svårt nedsatt njur- eller leverfunktion visar att det har en likartad farmakokinetisk och farmakodynamisk profil som hos normala individer. Dosjustering krävs inte under dessa omständigheter.

Användning till barn med svår kronisk neutropeni (SCN) och vid cancer

Sextiofem procent av patienterna med SCN, som ingått i kliniska studier, var under 18 år. Effekten av behandlingen var påtaglig hos denna åldersgrupp som främst omfattade patienter med kongenital

neutropeni. Det fanns inga skillnader i säkerhetsprofilerna för pediatriska patienter som behandlats för

svår kronisk neutropeni.

försäljning

 

Data från kliniska studier av pediatriska patienter visar att säkerheten och effekten av filgrastim är densamma för vuxna och barn som behandlas med cytotoxisk kemoterapi.

för

Doseringsrekommendationer till barn är desamma som för vuxna som behandlas med myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi.

4.3 Kontraindikationer

godkänt

 

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

längre

 

4.4 Varningar och försiktighet

är inte Filgrastim ska inteLäkemedletanvändas för a öka dosen av cytotoxisk kemoterapi utöver fastställda doseringsanvisningar (se nedan).

Filgrastim bör inte ges till patienter med svår kongenital neutropeni (Kostmans syndrom) med onormal cytogenetik (se nedan).

Försiktighet hos patienter med akut myeloid leukemi

Malign celltillväxt

Granulocytkolonistimulerande faktor kan aktivera tillväxt av maligna myeloida celler in vitro och liknande effekter kan också ses hos vissa icke-myeloida celler in vitro.

Säkerheten och effekten av filgrastimadministrering hos patienter med myelodysplastiskt syndrom eller kronisk myelogen leukemi har inte fastställts. Därför är filgrastim inte indicerat för användning vid dessa tillstånd. Särskild försiktighet bör iakttagas för att skilja diagnosen blasttransformation vid kronisk myeloisk leukemi från akut myeloisk leukemi.

Då säkerhets- och effektdata är begränsade hos patienter med sekundär AML bör försiktighet iakttas vid administrering av filgrastim.

Säkerheten och effekten av filgrastimadministrering hos de novo AML patienter < 55 år med god cytogenetik [t(8;21), t(15;17) och inv(16)] har inte fastställts.

Övrig försiktighet

Monitorering av skelettdensiteten kan vara indicerat hos patienter som har underliggande osteoporotiska skelettsjukdomar och genomgår kontinuerlig behandling med filgrastim i mer än 6 månader.

Sällsynta pulmonella biverkningar, framförallt interstitiell pneumoni, har rapporterats efter administrering av G-CSF. Hos patienter som nyligen haft lunginfiltrat eller pneumoni kan risken vara större. Debut av pulmonella symtom som hosta, feber och dyspné i kombination med radiologiska tecken på lunginfiltrat eller nedsatt lungfunktion kan vara begynnande tecken på akut andningssviktsyndrom hos vuxna (ARDS). Administrering av filgrastim bör avbrytas och lämplig behandling ges i dessa fall.

Kapillärläckagesyndrom har rapporterats efter administrering av G-CSF. Det utmärks av hypotoni, hypoalbuminemi, ödem och hemokoncentration. Patienter som utvecklar symtom på kapillärläckagesyndrom ska övervakas noga och deras symtom behandlas rutinmässigt, vilket kan innebära intensivvård (se avsnitt 4.8).

Speciell försiktighet hos cancerpatienter

Leukocytos

Leukocytvärden på 100 x 109/l eller högre har observerats hos färre änförsäljning5 % av patienter som har

behandlats med filgrastimdoser över 0,3 MIE (3 mikrog)/kg/dag. Inga biverkningar som direkt kan

hänföras till denna grad av leukocytos har rapporterats. Mot bakgrund av de potentiella risker svår

 

för

leukocytos kan innebära bör leukocytantalet dock kontrolleras regelbundet under behandlingen med

 

godkänt

 

filgrastim. Om antalet leukocyter överstiger 50 x 10 /l efter förväntat nadir bör filgrastimbehandlingen omedelbart avbrytas. När filgrastim används för mobilisering av perifera stamceller bör behandlingen dock avbrytas eller dosen minskas när leukocytantalet ökar till > 70 x 109/l.

Risker associerade med ökade kemoterapidoser

Speciell försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som får höga doser kemoterapi eftersom

förbättrade tumörresultat inte har visats och ökade doser av kemoterapeutiska medel kan leda till ökad

inte

 

och dermatologiska effekter (se Produktresumé

toxicitet, inklusive kardiella, pulmonella, urologiskalängre

för respektive kemoterapeutiska medel som används).

 

Behandling med enbart filgrastim förhindrarär

inte trombocytopeni och anemi orsakad av

Läkemedlet

 

 

myelosuppressiv kemoterapi. På grund av möjligheten att få högre doser kemoterapi (dvs. fulla doser enligt doseringsschemat) löp r patienten större risk att utveckla trombocytopeni och anemi. Regelbunden kontroll av trombocytantalet och hematokritvärden rekommenderas. Särskild försiktighet bör iakttagas vid administrering av kemoterapeutiska medel ensamma eller i kombination vilka är kända för att orsaka svår trombocytopeni.

Användning av perifera stamceller mobiliserade med filgrastim har visats reducera graden och durationen av den trombocytopeni som följer av myelosuppressiv eller myeloablativ kemoterapi.

Övrig försiktighet

Effekterna av filgrastim hos patienter med avsevärt reducerat antal myeloida stamceller har inte studerats. Filgrastim verkar primärt på neutrofila prekursorer så att ett förhöjt antal neutrofila granulocyter erhålls. Därför kan neutrofilsvaret vara nedsatt hos patienter med reducerat antal prekursorer (t.ex. de som behandlats med omfattande strålbehandling eller kemoterapi eller har tumörinfiltrat i benmärgen).

Det har kommit rapporter om graft versus host-reaktion (GvHD) och dödsfall hos patienter som fått G-CSF efter allogen benmärgstransplantation (se avsnitt 5.1).

En ökad hematopoetisk aktivitet i benmärgen vid behandling med tillväxthormoner kan associeras med en transient positiv benscanning. Detta måste tas i beaktan då benscanningsresultat analyseras.

Speciell försiktighet hos patienter som genomgår mobilisering av perifera stamceller

Mobilisering

Det finns ingen prospektiv randomiserad jämförelse mellan de två rekommenderade mobiliseringsmetoderna (filgrastim enbart eller i kombination med myelosuppressiv kemoterapi) inom samma patientpopulation. Graden av variation mellan enskilda patienter och mellan laboratorieanalyser av CD34+-celler gör att en direkt jämförelse mellan olika studier är svår. Det är därför svårt att rekommendera en optimal metod. Valet av mobiliseringsmetod bör därför övervägas i relation till de allmänna målen för behandling av en enskild patient.

Tidigare exponering för cytostatika

Patienter som har genomgått mycket omfattande myelosuppressiv behandling uppvisar eventuellt inte tillräcklig mobilisering av perifera stamceller för att åstadkomma rekommenderat minimiutbyte

(2,0 x 106 CD34+-celler/kg) eller påskyndad trombocytnormalisering i samma grad.

Vissa cytotoxiska medel uppvisar särskild toxicitet på den hematopoetiska stamcellspoolen och kan därför påverka mobiliseringen negativt. Substanser såsom melfalan, karmustin (BCNU) och karboplatin, administrerade under långa perioder före försök till stamcellsmobilisering, kan minska stamcellsutbytet. Administrering av melfalan, karboplatin eller BCNU tillsamma med filgrastim har däremot visats sig vara effektiv för mobilisering av stamceller. När transplantation av perifera stamceller förutses, bör man planera in mobiliseringen tidigt i patientens behandlingsplan. Speciell

uppmärksamhet bör riktas på antalet mobiliserade stamceller hos dessa patienter innan administrering

av högdoskemoterapi sker. Om utbytet enligt kriterierna ovan är otill äckligt bör andra

behandlingsalternativ som inte kräver stamceller övervägas.

 

försäljning

för

 

 

Bestämning av stamcellsutbytet

godkänt

 

+

 

Vid bestämning av antalet perifera stamceller efter skörd hos patienter behandlade med filgrastim bör särskild uppmärksamhet riktas på kvantifieringsmetoden. Resultaten av flödescytometrianalyser av CD34 -celler varierar beroende på den exakta metod som används och därför behöver rekommendationer för antal baserade på studier i andra laboratorier tolkas med försiktighet.

Statistisk analys av förhållandet mellaninted antallängreCD34+-celler som återförs till patienten och

hastigheten för trombocytnormalisering efter högdoskemoterapi indikerar ett komplext men kontinuerligt samband.

Den rekommenderade minimimängden 2 x 106 CD34+-celler/kg baseras på publicerad erfarenhet som har resulterat i adekvat hematologisk återuppbyggnad. Ett utbyte högre än detta förefaller höra samman med en snabbare återhämtning, ett lägre utbyte med långsammare återhämtning.

Speciell försiktighet hos friska donatorer som genomgår mobilisering av perifera stamceller

Läkemedlet

är

 

Mobilisering av perifera stamceller ger inte en direkt klinisk fördel hos friska donatorer och bör endast övervägas i syftet allogen stamcellstransplantation.

Mobilisering av perifera stamceller bör endast övervägas hos donatorer som uppfyller kliniska och laboratoriemässiga kriterier för stamcellsdonation. Speciell uppmärksamhet bör riktas på hematologiska värden och infektionssjukdomar.

Säkerheten och effekten av filgrastim har inte utvärderats hos friska donatorer < 16 år eller > 60 år.

Övergående trombocytopeni (antal trombocyter < 100 x 109/l) efter filgrastimbehandling och leukaferes observerades hos 35 % av undersökta personer. Av dessa rapporterades två fall där antalet trombocyter var < 50 x 109/l och tillskrevs leukaferesen.

Om mer än en leukaferes krävs bör speciell uppmärksamhet ägnas åt donatorer med trombocytantal

<100 x 109/l före leukaferesen. Generellt bör inte aferes utföras när antalet trombocyter är

<75 x 109/l.

Leukaferes bör inte utföras hos donatorer som behandlas med antikoagulantia eller som har kända defekter i hemostasen.

Administrering av filgrastim bör avbrytas eller dosen minskas när leukocytantalet ökar till > 70 x 109/l.

Donatorer som behandlas med G-CSF för mobilisering av perifera stamceller bör kontrolleras tills hematologiska värden återgår till normala.

Övergående cytogena förändringar har observerats hos friska donatorer efter G-CSF-behandling. Betydelsen av dessa förändringar gällande utveckling av hematologisk malignitet är okänd. Långtidsuppföljning avseende säkerhet hos donatorer pågår. Emellertid kan inte risk för aktivering av en malign myeloid klon uteslutas. Det rekommenderas att aferescentrum utför en systematisk registrering och följer stamcellsdonatorer i minst 10 år för att försäkra sig om uppföljning avseende långtidssäkerheten.

Vanliga men normalt asymtomatiska fall av splenomegali och mycket sällsynta fall av mjältruptur har rapporterats hos friska donatorer och patienter efter behandling med G-CSFs. E staka fall av mjältruptur var fatala. Därför skall mjältens storlek kontrolleras noggrant (t.ex. klinisk undersökning, ultraljud). En diagnos på mjältruptur bör övervägas hos donatorer och/eller patienter som rapporterar vänstersidig smärta i övre buken eller vid skuldran.

 

 

 

 

 

försäljning

Pulmonella biverkningar (hemoptys, lungblödning, lunginfiltrat, dyspné och hypoxi) har i mycket

 

 

 

 

för

 

sällsynta fall rapporterats hos friska donatorer efter marknadsföringen. Vid misstänkta eller bekräftade

pulmonella biverkningar skall utsättande av behandlingen med filgrastim övervägas och lämplig

medicinsk behandling ges.

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

 

Speciell försiktighet hos mottagare av allogena pe if ra stamceller mobiliserade med filgrastim

 

 

längre

 

 

 

Nuvarande data tyder på att immunologiska interaktioner mellan allogent PBPC-transplantat och

mottagaren kan vara förenat med en ökad risk för akut och kronisk GvHD jämfört med

benmärgstransplantation.

inte

 

 

 

 

Speciell försiktighet hos patienter medär

 

 

 

 

SCN

 

 

 

 

Blodbilden

Trombocytantalet bör kontrolleras noggrant, särskilt under de första veckorna av filgrastimbehandlingen. Tillfälligt behandlingsuppehåll eller dosreducering av filgrastim bör

övervägas hos patienter som utvecklar trombocytopeni, dvs. trombocytantal konsekvent

< 100 000/mm3.

Läkemedlet

Även andra blodbildsförändringar förekommer så som anemi och övergående ökningar av myeloida stamceller, vilka kräver noggrann kontroll av blodbilden.

Övergång till leukemi eller myelodysplastiskt syndrom

Speciell uppmärksamhet bör iakttagas vid diagnosen svår kronisk neutropeni för att skilja denna från andra hematopoetiska störningar såsom aplastisk anemi, myelodysplasi och myeloid leukemi. Fullständig kontroll av blodbilden med differential- och trombocyträkning samt utredning av benmärgens morfologi och karyotyp bör utföras innan behandling startas.

Frekvensen av myelodysplastiska syndrom (MDS) eller leukemi var låg (ca 3 %) vid kliniska försök hos patienter med SCN som behandlats med filgrastim. Denna observation har bara gjorts hos patienter med kongenital neutropeni. MDS och leukemier är naturliga komplikationer av sjukdomen och sambandet med filgrastimbehandling är osäkert. En subgrupp med cirka 12 % av patienterna som hade normal cytogenetik vid utgångsläget utvecklade senare abnormiteter, inklusive monosomi 7, vid upprepad utvärdering. Om patienter med SCN utvecklar onormal cytogenetik bör nyttan av fortsatt

filgrastimbehandling noggrant vägas mot riskerna. Behandlingen med filgrastim bör avbrytas om MDS eller leukemi uppkommer. Det är för närvarande oklart om långtidsbehandling av patienter med SCN predisponerar dessa patienter för onormal cytogenetik, MDS eller leukemi. Morfologisk och cytogenetisk benmärgsundersökning rekommenderas regelbundet (ca var 12:e månad) hos patienterna.

Övrig försiktighet

Orsaker till övergående neutropeni, så som virusinfektioner, bör uteslutas.

Splenomegali är en direkt effekt av behandling med filgrastim. Trettioen procent (31 %) av patienterna i studier dokumenterades med palperbar splenomegali. Ökning i volym (mätt med röntgen) uppkom tidigt under behandlingen med filgrastim och tenderade att plana ut. Dosreduktioner observerades bromsa eller hindra progressionen av mjältförstoring och hos 3 % av patienterna krävdes splenektomi. Mjältens storlek bör kontrolleras regelbundet. Abdominell palpation bör vara tillräckligt för att upptäcka onormal ökning av mjältens volym.

Hematuri/proteinuri förekom hos ett fåtal patienter. Regelbunden urinanalys bör utföras för kontroll av detta.

Blodbilden

 

försäljning

ANC bör kontrolleras noggrant, särskilt under de första veckorna av filgrastimbehandlingen. En del

 

för

 

Säkerhet och effekt hos nyfödda och patienter med autoimmun neutropeni har te fastställts.

Speciell försiktighet hos patienter med HIV-infektion

patienter kan svara mycket snabbt på den första dosen filgrastim med en väsentlig ökning av antalet

neutrofila granulocyter. Det rekommenderas att ANC kontrolleras dagligen under de 2 till 3 första

dagarna av filgrastimbehandlingen. Därefter bör ANC kontrolleras minst två gånger per vecka de

första två veckorna och därefter en gång per vecka eller en gång varannan vecka vid

 

 

 

längre

underhållsbehandling. Vid oregelbunden dosering m godkänt30 MIE (300 mikrog)/dag av filgrastim kan en

stor variation i patientens ANC förekomma över tiden. För att bestämma patientens nadir-ANC

rekommenderas det att blodprov tas för mätning av ANC omedelbart före en planerad

filgrastimbehandling.

inte

 

 

 

Risk associerad med ökade doser av myelosuppressiva läkemedel

Behandling med enbart filgrastim utesluterär

inte trombocytopeni och anemi orsakad av

Läkemedlet

 

 

 

myelosuppressiva läkemedel. Ett resultat av möjligheten att få högre doser eller ett större antal av

dessa läkemedel tillsammans

filgrastimbehandling är att patienten kan löpa större risk att utveckla

trombocytopeni och ane i. Regelbunden kontroll av blodvärden rekommenderas (se ovan).

Myelosuppression orsakad av infektioner och maligniteter

Påverkan av benmärgen vid opportunistiska infektioner så som komplex av Mycobacterium avium eller av maligniteter så som lymfom kan orsaka neutropeni. Hos patienter med känd benmärgspåverkan på grund av infektion eller malignitet ska behandling av den underliggande orsaken övervägas som komplement till administrering av filgrastim för behandling av neutropeni. Effekterna av filgrastim på neutropeni som orsakats genom benmärgspåverkan på grund av infektion eller malignitet är inte fastställd.

Speciell försiktighet hos patienter med sicklecellssjukdom

Sicklecellkriser, i vissa fall fatal, har rapporterats vid användning av filgrastim hos patienter med sicklecellssjukdom. Läkare skall iaktta försiktighet vid bedömning om filgrastim skall användas av patienter med sicklecellssjukdom. Filgrastim skall endast ges efter noggrann bedömning av potentiella risker och fördelar.

Hjälpämnen

Biograstim innehåller sorbitol. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: fruktosintolerans.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per förfylld spruta, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Säkerheten och effekten av filgrastimbehandling given samma dag som myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi har inte fastställts definitivt. Administrering av filgrastim rekommenderas inte i intervallet 24 timmar före till 24 timmar efter kemoterapi p.g.a. snabbt delande myeloida cellers känslighet för myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi. Preliminära resultat från ett litet antal patienter, vilka behandlats samtidigt med filgrastim och 5-fluorouracil visar att svårighetsgraden av neutropenin kan förvärras.

Möjliga interaktioner med andra hematopoetiska tillväxtfaktorer och cytokiner har inte undersökts i kliniska studier.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

försäljning

Då litium påverkar frisättningen av neutrofila granulocyter är det troligt att litium kan förstärka

effekten av filgrastim. Fastän denna interaktion inte har studerats formellt fi

det inga bevis för att

en sådan interaktion är skadlig.

 

 

Graviditet

för

 

Det finns inga adekvata data från användningen av filgrastim i gravida kvinnor. Rapporter från

litteraturen har påvisat att filgrastim passerar över placenta hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är inte känd. Filgrastim skall

 

 

godkänt

användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

längre

 

 

 

Det är okänt om filgrastim utsöndras i bröstmjölk. Utsöndring av filgrastim i mjölk har inte studerats

på djur. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med

 

 

 

inte

filgrastim efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling

för kvinnan.

 

är

 

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

 

Läkemedlet

 

 

Filgrastim har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ifall patienten upplever trötthet skall patienten rådas vara försiktig vid bilkörning och vid användning av maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I kliniska studier exponerades 541 cancerpatienter och 188 friska frivilliga för Biograstim. Den säkerhetsprofil av Biograstim som observerades i dessa kliniska studier stämde överens med den som rapporterades med referensprodukten i dessa studier.

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) fall av kapillärläckagesyndrom, som kan vara livshotande om inte behandling sätts in omedelbart, har rapporterats hos cancerpatienter som behandlas med kemoterapi och friska donatorer som genomgår mobilisering av perifera stamceller efter det att de fått GCS-F, se avsnitt 4.4 och delavsnittet ”Beskrivning av valda biverkningar” i avsnitt 4.8.

Följande biverkningar och frekvenser har observerats vid behandling med filgrastim baserat på publicerad information.

Utvärderingen av biverkningar baserar sig på följande frekvenser:

Mycket vanliga:

≥1/10

Vanliga:

≥1/100, <1/10

Mindre vanliga:

≥1/1 000, <1/100

Sällsynta:

≥1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta:

<1/10 000

Ingen känd frekvens:

kan inte beräknas från tillgängliga data

Inom varje frekvens presenteras biverkningarna enligt fallande svårighetsgrad

Cancerpatienter

De vanligaste biverkningarna av filgrastim i kliniska studier med rekommenderad dos var mild eller måttlig muskel- och skelettvärk (hos 10 % av patienterna) och svår muskel– och skelettvärk (hos 3 % av patienterna). Muskel- och skelettvärk kan vanligen kontrolleras med vanliga analgetika. Mindre vanliga biverkningar var påverkan på urinvägarna, främst mild eller måttlig dysuri.

I randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier, ökade inte filgrastim inc densen av biverkningar förknippade med cytotoxisk kemoterapi. De biverkningar som rapporterats, med samma frekvens hos patienter behandlade med filgrastim/kemoterapi och placebo/kemoterapi, inkluderade

(LDH), alkalisk fosfatas, serumurinsyra respektive gammaglutamyltransferas (GGT) förekom med filgrastim hos cirka 50 %, 35 %, 25 % respektive 10 % av patienterna vid rekommenderad dos

illamående och kräkningar, alopeci, diarré, trötthet, anorexi, inflammation slemhinnorna, huvudvärk,

hosta, hudutslag, bröstsmärta, allmän svaghet, ont i halsen, förstoppning och ospecifik smärta.

 

för

försäljning

Reversibla, dosberoende och vanligen milt eller måttligt förhöjda värden av laktatdehydrogenas

godkänt

 

 

Det har kommit rapporter om graft versus hostlängreeaktion- (GvHD) och dödsfall hos patienter som fått

Övergående minskning av blodtrycket, som inte kräv r medicinsk behandling, har rapporterats i enstaka fall.

G-CSF efter allogen benmärgstransplaintetation (se avsnitt 5.1).

Mycket sällsynta fall av kutan vaskulit har rapporterats hos patienter behandlade med filgrastim. Mekanismen för vaskulit hos patienter som behandlas med filgrastim är okänd.

Vaskulära störningar, inkluderandeärveno-ocklusiv sjukdom och rubbningar i vätskevolym, har rapporterats i enstakaLäkemedletfall hos pati nter som genomgår högdosbehandling med kemoterapi följd av autolog benmärgstransplantation. Orsakssambandet med filgrastim har inte fastställts.

Förekomst av Sweets syndrom (akut febril dermatos) har rapporterats i enstaka fall. Då en signifikant andel av dessa patienter led av leukemi, vilket kan vara förenat med Sweets syndrom, har ett orsakssamband med filgrastim inte fastställts.

Exacerbation av reumatoid artrit har observerats i enstaka fall.

Pseudogikt har rapporterats hos cancerpatienter som behandlats med filgrastim.

Sällsynta pulmonella biverkningar omfattande interstitiell pneumoni, lungödem och lunginfiltrat har rapporterats. I några fall resulterade detta i andningssvikt eller akut andningssviktsyndrom hos vuxna (ARDS) som kan vara fatalt (se avsnitt 4.4).

Allergiska reaktioner: allergiliknande reaktioner, inklusive anafylaxi, hudutslag, nässelutslag, angioödem, dyspné och hypotoni, som uppträdde vid initial eller upprepad behandling, har rapporterats hos patienter som fått filgrastim. Rapporteringen var totalt sett vanligare efter intravenös administrering. I en del fall har symptomen återkommit vid behandling, vilket antyder ett kausalt

samband. Filgrastim skall avslutas permanent hos patienter som upplever en allvarlig allergisk reaktion.

Enstaka fall av sicklecellkriser har rapporterats hos patienter med sicklecellssjukdom (se avsnitt 4.4).

Organsystem

Frekvens

 

 

Biverkningar

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

 

 

Förhöjt alkalisk fosfatas, förhöjt

 

 

 

 

 

 

LDH, förhöjd urinsyra

Centrala och perifera

Vanliga

 

 

 

Huvudvärk

nervsystemet

 

 

 

 

 

 

Blodkärl

Sällsynta

 

 

Vaskulära rubbningar

 

Mindre vanliga

 

 

Kapillärläckagesyndrom*

Andningsvägar, bröstkorg och

Vanliga

 

 

 

Hosta, ont i halsen

mediastinum

Mycket sällsynta

 

 

Lunginfiltrat

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

 

 

Illamående/kräkningar

 

Vanliga

 

 

 

Förstoppning, anorexi, diarré,

 

 

 

 

 

 

inflammation i slemhinnorna

Lever och gallvägar

Mycket vanliga

 

 

förhöjt GGT–värde

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

 

 

 

Alopeci, hudutslag

 

Mycket sällsynta

 

 

Sweets syndrom, kutan vaskulit

Muskuloskeletala systemet och

Mycket vanliga

 

 

B tsmärta, muskel- och

bindväv

 

 

 

 

 

skelettvärk

 

 

 

 

 

 

försäljning

 

Mycket sällsynta

 

för

Exacerbation av reumatoid artrit

 

 

 

 

 

 

Njurar och urinvägar

Mycket sällsynta

 

 

Påverkan på urinvägarna

Allmänna symtom och/eller

Vanliga

 

 

 

Trötthet, allmän svaghet

symtom vid

Mindre vanliga

godkänt

 

Ospecifik smärta

administreringsstället

Mycket sällsynta

 

 

Allergisk reaktion

*Se delavsnittet ”Beskrivning av

valda biverk i ar” i avsnitt 4.8.

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mobilisering av perifera stamceller hos friska donatorer

 

 

är

inte

 

 

 

 

Den vanligaste rapporterade biverkningen var mild till måttlig övergående muskel– och skelettvärk.

Läkemedlet

/l) observerades hos 41 % av donatorerna och övergående

Leukocytos (leukocyter > 50 x 10

trombocytopeni (trombocyter < 100 x 109/l) hos 35 % av donatorerna efter administrering av filgrastim och leukaferes.

Övergående mindre höjningar av alkalisk fosfatas, LDH, ASAT (aspartataminotransferas i serum) och urinsyra har rapporterats hos friska donatorer som har behandlats med filgrastim. Dessa gav inga kliniska sequela.

Exacerbation av artritsymtom har observerats i mycket sällsynta fall.

Symtom som tyder på svåra allergiska reaktioner har rapporterats i mycket sällsynta fall.

Huvudvärk troligen orsakad av filgrastim har rapporterats i studier med perifera stamcellsdonatorer.

Vanliga men normalt asymtomatiska fall av splenomegali och mycket sällsynta fall av mjältruptur har rapporterats hos friska donatorer och patienter efter behandling med G-CSFs (se avsnitt 4.4). Pulmonella biverkningar (hemoptys, lungblödning, lunginfiltrat, dyspné och hypoxi) har i mycket sällsynta fall rapporterats hos friska donatorer efter marknadsföringen (se avsnitt 4.4).

Organsystem

Frekvens

Biverkningar

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Leukocytos, trombocytopeni

 

Mindre vanliga

Mjältrubbning

Metabolism och nutrition

Vanliga

Förhöjt alkalisk fosfatas, förhöjt

 

 

LDH

 

Mindre vanliga

Förhöjt ASAT, hyperurikemi

Centrala och perifera

Mycket vanliga

Huvudvärk

nervsystemet

 

 

Blodkärl

Mindre vanliga

Kapillärläckagesyndrom*

Muskuloskeletala systemet och

Mycket vanliga

Muskel- och skelettvärk

bindväv

Mindre vanliga

Exacerbation av reumatoid artrit

Allmänna symtom och/eller

Mindre vanliga

Svår allergisk reaktion

symtom vid

 

 

administreringsstället

 

 

*Se delavsnittet ”Beskrivning av

valda biverkningar” i avsnitt 4.8.

 

Patienter med SCN

 

Biverkningar relaterade till filgrastimbehandling hos patienter med svår kronisk neutropeni har

rapporterats och för några av dessa tycks frekvensen avta med tiden.

 

De vanligaste biverkningarna av filgrastim var bensmärta och allmän muskel- och skelettvärk.

 

försäljning

Andra biverkningar som har observerats är mjältförstoring, vilkenförkan vara progressiv i en minoritet

av fallen, samt trombocytopeni. Huvudvärk och diarré har rapporterats kort efter

filgrastimbehandlingens start hos färre än 10 % av patienterna. Anemi och näsblödning har också rapporterats.

godkänt

Övergående förhöjda serumvärden av urinsyralängrei se um, laktatdehydrogenas och alkalisk fosfatas utan

kliniska symtom observerades. Övergående måttlig nedgång i blodglukosvärde (icke-fastevärde) har också observerats.

Biverkningar som möjligen kan relateärasintetill filgrastimbehandling och som förekom hos < 2 % av

patienterna med svår kronisk neutropeni var reaktion vid injektionsstället, huvudvärk, hepatomegali, artralgi, alopeci, osteoporosLäkemedletoch utslag.

Under långtidsbehandling har kutan vaskulit rapporterats hos 2 % av patienter med svår kronisk neutropeni. Proteinuri/h maturi har rapporterats i mycket sällsynta fall.

Patienter med HIV

Organsystem

Frekvens

Biverkningar

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Anemi, splenomegali

 

Vanliga

Trombocytopeni

 

Mindre vanliga

Mjältrubbning

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Sänkt glukos, förhöjt alkalisk

 

 

fosfatas, förhöjt LDH,

 

 

hyperurikemi

Centrala och perifera

Vanliga

Huvudvärk

nervsystemet

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och

Mycket vanliga

Näsblödning

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Vanliga

Diarré

Lever och gallvägar

Vanliga

Hepatomegali

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Alopeci, kutan vaskulit, smärta

 

 

vid injektionsstället, utslag

Muskuloskeletala systemet och

Mycket vanliga

Muskel- och skelettvärk

bindväv

Vanliga

Osteoporos

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Hematuri, proteinuri

 

 

försäljning

De enda biverkningar som i kliniska studier konsekvent ansågs vara relaterade till behandling med

filgrastim var muskel- och skelettvärk, främst mild till måttlig bensmärta och myalgi. Incidensen

liknade den som rapporterats för cancerpatienter.

för

samtliga fall var den mild till måttlig vid palpation ochgodkäntförloppet var benignt. Ingen patient hade diagnosen hypersplenism och ingen genomgick sp nektomi. Orsakssambandet med filgrastim är

Mjältförstoring rapporterades vara relaterat till behandling med filgrastim hos < 3 % av patienterna. I

oklart då mjältförstoring är ett vanligt fynd hos patienter med HIV–infektion och förekommer i olika

grad hos de flesta AIDS–patienter.

längre

 

 

 

 

 

Organsystem

 

 

Frekvens

Biverkningar

Blodet och lymfsystemet

 

Vanligainte

Mjältrubbning

Muskuloskeletala systemet och

 

ärMycket vanliga

Muskel- och skelettvärk

bindväv

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

Beskrivning av valda biverkningar

Fall av kapillärläckagesyndrom har rapporterats efter marknadsintroduktionen i samband med användning av G-CSF. Dessa fall har normalt drabbat patienter med långt framskridna tumörsjukdomar, sepsis, som behandlas med flera kemoterapipreparat eller som genomgår aferes (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats.

Utsättande av filgrastimbehandling resulterar vanligen i en 50 % nedgång i antalet cirkulerande neutrofila granulocyter inom 1 till 2 dagar, med återgång till normalnivån inom 1 till 7 dagar.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunstimulerande medel, kolonistimulerande faktorer, ATC-kod L03AA02

Biograstim tillhör gruppen ”biosimilars”. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Humant G-CSF är ett glykoprotein som reglerar produktion och frisättning av funktionella neutrofila granulocyter från benmärg. Biograstim innehållande r-metHuG-CSF (filgrastim) orsakar en markant ökning av antalet neutrofila granulocyter i perifert blod inom 24 timmar efter administrering, samt en mindre ökning av antalet monocyter. I vissa fall av SCN kan filgrastim även inducera en mindre ökning av antalet cirkulerande eosinofila och basofila granulocyter i förhållande till basvärdet. En del av dessa patienter kan ha eosinofili eller basofili före behandlingen. Ökningen av antalet neutrofila granulocyter är dosberoende vid rekommenderad dos. Neutrofila granulocyter som produceras i samband med behandling med filgrastim uppvisar normal eller ökad funktion tester av kemotaxi och

fagocytos. Vid avslutad filgrastimbehandling minskar antalet cirkulerande neutrofila granulocyter med

50 % inom 1 till 2 dagar och återgår till normala värden inom 1 till 7 dagar.

Behandling med filgrastim till patienter som behandlas med cytotoxiskförsäljningkemoterapi leder till en

signifikant minskning av förekomst, svårighetsgrad och duration av neutropeni och febril neutropeni.

 

för

Behandling med filgrastim minskar signifikant den febrila neu ropenitiden, antibiotikaanvändningen

och sjukhusvistelsen efter induktionskemoterapi vid akut myeloisk leukemi eller myeloablativ

behandling följt av benmärgstransplantation. Incidensen av feber och dokumenterade infektioner

godkänt

 

minskade inte vid någon av dessa behandlingar. Durationen av feber minskade inte hos patienter som

genomgick myeloablativ behandling följd av benmärgstransplantation.

Behandling med filgrastim, enbart eller efterlängrekemoterapi, mobiliserar hematopoetiska stamceller till perifert blod. Dessa autologa perifera stamc lle kan skördas och infunderas efter cytotoxisk

kemoterapi i högdos, antingen istället inteför eller som tillägg till benmärgstransplantation. Infusion av perifera stamceller påskyndar hematopoesensär återhämtning och minskar durationen för risk för blödningskomplikationer och behovet av trombocyttransfusioner.

behandlingsstöd jämförtLäkemedletvid allogen benmärgstransplantation.

Mottagare av allogena perif ra stamceller mobiliserade med filgrastim erhöll signifikant snabbare hematologisk återhämtning, vilket gav en signifikant kortare tid för trombocytåterhämtning utan

En retrospektiv europeisk studie som utvärderade användningen av G-CSF efter allogen benmärgstransplantation hos patienter med akuta leukemier tydde på en ökad risk för GvHD, behandlingsrelaterad mortalitet (TRM) och mortalitet när G-CSF administrerades. I en separat retrospektiv internationell studie på patienter med akuta och kroniska myelogena leukemier sågs ingen effekt på risken för GvHD, TRM och mortalitet. I en metaanalys av studier av allogen transplantation, som inkluderade resultaten av nio prospektiva, randomiserade prövningar, 8 retrospektiva studier och 1 fall-kontrollstudie, påvisades ingen effekt på riskerna för akut GvHD, kronisk GvHD eller tidig behandlingsrelaterad mortalitet.

Relativ risk (95 % KI) för GvHD och TRM efter behandling med G-CSF efter

 

benmärgstransplantation

 

 

 

 

Publikation

Studieperiod

N

Akut GvHD av

Kronisk

TRM

 

 

 

grad II-IV

GvHD

 

Metaanalys

1986-2001a

1 198

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

Europeisk

1992-2002b

1 789

1,33

1,29

1,73

retrospektiv

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

studie (2004)

 

 

 

 

 

Internationell

1995-2000b

2 110

1,11

1,10

1,26

retrospektiv

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

studie (2006)

 

 

 

 

 

aAnalysen inkluderade studier som inbegrep benmärgstransplantation under denna period; några

studier använde GM-CSF (granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor)

bAnalysen inkluderar patienter som genomgick benmärgstransplantation under denna period

Hos majoriteten av friska donatorer, som före allogen perifer stamcellstransplantation behandlas med filgrastim för mobilisering av perifera stamceller, fås en skörd av 4 x 106 CD34+-celler/kg av mottagarens kroppsvikt efter två leukafereser. Friska donatorer ges en subkutan dos om

10 mikrog/kg/dag under 4 till 5 dagar i följd.

Behandling med filgrastim till patienter, barn eller vuxna, med svår kronisk neutropeni (svår

kongenital, cyklisk och idiopatisk neutropeni) inducerar en ihållande ökningförsäljningav antalet neutrofila

granulocyter i perifert blod och en reduktion av antalet infektioner och relaterade händelser.

 

för

Behandling med filgrastim normaliserar antalet neutrofila granulocyter hos patienter med

godkänt

 

HIV-infektion. Detta underlättar planerad dosering av antivirala och/eller andra myelosuppressiva

läkemedel. Det finns inga belägg för att HIV-infekterade patienter som behandlas med filgrastim visar

en ökning i HIV-replikation.

 

 

längre

 

 

 

Som andra hematopoetiska tillväxtfaktorer har G-CSF visat in vitro stimulerande egenskaper på

humana endotelceller.

är

inte

 

 

 

 

 

 

Effekten och säkerheten av Biograstim har utvärderats i randomiserade, kontrollerade studier i fas III

av bröstcancer, lungcancer och non-Hodgkinlymfom. Det fanns inga relevanta skillnader mellan

Läkemedlet

 

 

 

Biograstim och referensprodukten avseende duration av svår neutropeni och incidens av febril neutropeni.

5.2 Farmakokinetis a egenskaper

Randomiserade, singelblinda crossover-studier med singeldos på 196 friska frivilliga visade att Biograstims farmakokinetiska profil var jämförbar med referensproduktens efter subkutan och intravenös administrering.

Clearance av filgrastim har visats följa första ordningens farmakokinetik både efter subkutan och intravenös administrering. Halveringstiden för elimination av filgrastim i serum är cirka 3,5 timmar och clearance är ungefär 0,6 ml/min/kg. Kontinuerlig infusion av filgrastim över en period på upp till 28 dagar till patienter som återhämtar sig efter autolog benmärgstransplantation, visade inga tecken på läkemedelsackumulering och resulterade i jämförbara halveringstider. Det finns en positiv linjär korrelation mellan dos och serumkoncentration av filgrastim både vid intravenös och subkutan administrering. Efter subkutan administrering av rekommenderade doser bibehölls serumkoncentrationer över 10 ng/ml under 8 till 16 timmar. Distributionsvolymen i blod är cirka

150 ml/kg.

Hos cancerpatienter var den farmakokinetiska profilen för Biograstim och referensprodukten jämför efter engångsdos och upprepad dos vid subkutan administrering.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet och lokal tolerans visade inte några särskilda risker för människa.
Prekliniska data från gängse studier avseende allmäntoxicitet visade förväntade farmakologiska effekter inklusive ökat antal leukocyter, myeloid hyperplasi i benmärg, extramedullär hematopoes och mjältförstoring.
Ingen effekt observerades varken på fertiliteten eller dräktigheten hos råttor. Det finns inga bevis från studier på råttor och kaniner att filgrastim är teratogent. En ökad förekomst av embryoförlust har observerats hos kaniner, men inga missbildningar har setts.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Ättiksyra

 

 

försäljning

Natriumhydroxid

 

 

Sorbitol (E420)

 

 

Polysorbat 80

 

 

Vatten för injektionsvätskor

 

för

6.2 Inkompatibiliteter

 

 

 

godkänt

 

Biograstim skall inte spädas i natriumkloridlösning.

 

Detta läkemedel får inte blandas med andra

 

 

kem d l förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

avsnitt 6.6.

längre

 

 

Utspädd filgrastim kan adsorberas till glas- och plastmaterial utom när det är utspätt som nämns under

6.3 Hållbarhet

 

är

inte

Läkemedlet

 

 

30 månader.

 

 

 

 

 

Efter utspädning: Den spädda lösningen för infusion har visat kemisk och fysikalisk stabilitet i

24 timmar vid 2 °C till 8 °C. Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsbetingelser användarens ansvar. Förvaringstiden skall normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C till 8 °C såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 C-8 C).

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Förfylld spruta av typ I glas med en permanent fastsatt kanyl av rostfritt stål med eller utan säkerhetsanordning för att förhindra nålstick och återanvändning.

Förpackning innehållande 1, 5 eller 10 förfyllda sprutor med 0,5 ml vätska, eller multiförpackningar innehållande 10 (2 förpackningar med 5) förfyllda sprutor med 0,5 ml vätska.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Vid behov kan Biograstim spädas i 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för infusion.

Spädning till en slutkoncentration mindre än 0,2 MIE (2 mikrog) per ml rekommenderas aldrig.

Lösningen skall inspekteras visuellt före användning. Bara klara lösningar utan partiklar skall användas.

För patienter som behandlas med filgrastim spätt till en koncentration lägre än 1,5 MIE (15 mikrog) per ml bör humant serumalbumin (HSA) tillföras till en slutkoncentration av 2 mg/ml.

Exempel: Vid en slutlig injektionsvolym av 20 ml då totaldosen av filgrastim är lägre än 30 MIE (300 mikrog) skall man tillsätta 0,2 ml 20 % human serumalbuminlösning.

Utspädd i 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för infusion är Biograstim kompatibelt med glas och flera olika plaster, så som PVC, polyolefin (kopolymer av polypropen och polyeten) och polypropen.

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Biograstim innehåller inget konserveringsmedel. Beroende på risken mikrobiell kontaminering är

Biograstim i förfyllda sprutor endast avsedda för engångsbruk.

 

försäljning

 

 

 

 

 

 

Oavsiktlig nedfrysning påverkar inte stabiliteten hos Biograstim negativt.

 

 

 

 

 

för

 

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

 

 

 

 

godkänt

 

 

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AbZ-Pharma GmbH

 

 

längre

 

 

 

Graf-Arco-Straße 3

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

89079 Ulm

är

 

 

 

 

Tyskland

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/08/450/001

EU/1/08/450/002

EU/1/08/450/003

EU/1/08/450/004

EU/1/08/450/009

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 15 september 2008

Datum för den senaste förnyelsen: 25 juli 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Biograstim 48 MIE injektions- eller infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml injektions- eller infusionsvätska innehåller 60 miljoner internationella enheter [MIE] (600 mikrog) filgrastim.

En förfylld spruta innehåller 48 MIE (480 mikrog) filgrastim i 0,8 ml injektions- eller infusionsvätska, lösning.

Filgrastim (rekombinant metionyl human granulocytkolonistimulerande faktor) framställt med rekombinant DNA-teknik i Escherichia coli K802.

Hjälpämne med känd effekt

En ml lösning innehåller 50 mg sorbitol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

 

 

 

 

för

försäljning

Injektions- eller infusionsvätska, lösning

 

godkänt

 

 

 

 

Klar, färglös lösning.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

längre

 

 

4.

KLINISKA UPPGIFTER

 

 

 

 

 

4.1

Terapeutiska indikationer

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Biograstim är indicerad för att reduce a durationen av neutropeni och incidensen av febril neutropeni

hos patienter som behandlats

är

 

 

 

 

 

etablerad cytotoxisk kemoterapi för malignitet (med undantag för

kronisk myeloisk leukemiLäkemedletoch myelodysplastiska syndrom) och för att reducera durationen av

neutropeni hos patienter som genomgår myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation och som bedöms utsättas för ökad risk av förlängd svår neutropeni. Säkerheten och effekten av filgrastim är densamma för vuxna och barn so får cytotoxisk kemoterapi.

Biograstim är indicerad för mobilisering av perifera stamceller (PBPC).

Hos patienter, barn eller vuxna, med svår kongenital, cyklisk eller idiopatisk neutropeni med ett absolut antal neutrofila granulocyter (ANC) på 0,5 x 109/l och som tidigare haft svåra eller återkommande infektioner, är långtidsadministrering av Biograstim indicerad för att öka antalet neutrofila granulocyter och för att minska incidensen och durationen av infektionsrelaterade händelser.

Biograstim är indicerad vid behandling av persisterande neutropeni (ANC färre eller lika med 1,0 x 109/l) hos patienter med avancerad HIV-infektion för att reducera risken för bakteriella infektioner då annan behandling av neutropeni är olämplig.

4.2Dosering och administreringssätt

Särskilda krav

Behandling med filgrastim bör endast ske i samarbete med en onkologklinik som har erfarenhet av behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och hematologi och har tillgång till

nödvändiga diagnostiska hjälpmedel. Mobilisering och aferes bör utföras i samarbete med en onkolog- hematologklinik med godtagbar erfarenhet inom detta område och där kontroll av utbytet av hematopoetiska stamceller kan göras på ett korrekt sätt.

Etablerad cytotoxisk kemoterapi

Rekommenderad dos av filgrastim är 0,5 MIE (5 mikrog)/kg/dag. Den första dosen filgrastim får ges tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi. Filgrastim får ges som en daglig subkutan injektion eller som en daglig intravenös infusion utspädd i 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för infusion given under 30 minuter (se avsnitt 6.6 för spädningsinstruktion).

Den subkutana administreringen föredras i de flesta fall. Det finns belägg från en studie med singeldosadministrering att intravenös tillförsel kan förkorta durationen av effekten. Den kliniska relevansen av dessa fynd vid upprepad dosering är inte säker. Val av administreringssätt ska göras med tanke på individuella kliniska omständigheter. I randomiserade kliniska studier har en subkutan dos på 23 MIE (230 mikrog)/m2/dag (4,0 till 8,4 mikrog/kg/dag) använts.

Daglig behandling med filgrastim bör fortsätta tills förväntat nadir för neutrofila granulocyter är över

typ, dos och schema för den aktuella cytotoxiska kemoterapin.

försäljning

och antalet neutrofila granulocyter har normaliserats. Efter etablerad kemoterapi av solida tumörer, lymfom och lymfoida leukemier förväntas durationen av den behandling som krävs för att uppfylla dessa kriterier vara upp till ca 14 dagar . Efter induktions- och konsolideringsbehandling av akut myeloisk leukemi kan durationen av behandlingen vara avsevärt längre (upp till 38 dagar) beroende på

godkänt

för

Hos patienter som får cytotoxisk kemoterapi ser man en kortvarig ökning av antalet neutrofila

granulocyter 1 till 2 dagar efter påbörjad filgrastimbehandling. För ett bestående terapisvar bör filgrastimbehandlingen dock inte avbrytas före förväntat nadir och innan antalet neutrofila granulocyter har normaliserats. Det rekommenderas inte att behandlingen med filgrastim avslutas

 

längre

innan tiden för förväntat nadir för neutrofila granulocyter har passerat.

Till patienter behandlade med myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation

inte

 

Rekommenderad startdos filgrastim är 1,0 MIE (10 mikrog)/kg/dag given som 30 minuters eller

är

 

24 timmars intravenös infusion eller 1,0 MIE (10 mikrog)/kg/dag given genom kontinuerlig

24 timmars subkutan infusion. Filgrastim bör spädas i 20 ml glukoslösning 50 mg/ml (5 %) för infusion (se avsnittLäkemedlet6.6 för spädningsinstruktion).

Den första dosen filgrastim får ges tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi och inom 24 timmar efter benmärgsinfusion.

När nadir för neutrofila granulocyter har passerats, ska dagsdosen filgrastim titreras mot neutrofilsvaret enligt följande:

Antal neutrofila granulocyter

Dosjustering av filgrastim

> 1,0 x 109/l 3 dagar i följd

Reducera till 0,5 MIE (5 mikrog)/kg/dag

Om ANC är > 1,0 x 109/l ytterligare 3 dagar i

Avsluta filgrastim

följd

 

Om ANC sjunker till < 1,0 x 109/l under behandlingsperioden bör filgrastimdosen höjas igen enligt stegen ovan

För mobilisering av perifera stamceller hos patienter som genomgår myelosuppressiv eller myeloablativ terapi följd av transplantation av autologa perifera stamceller

Rekommenderad dos filgrastim vid mobilisering av perifera stamceller med enbart filgrastim: 1,0 MIE (10 mikrog)/kg/dag som 24 timmars kontinuerlig subkutan infusion eller som en daglig subkutan singelinjektion 5 till 7 dagar i följd. Filgrastim bör spädas i 20 ml glukoslösning 50 mg/ml (5 %) för infusion (se avsnitt 6.6 för spädningsinstruktion). Tidpunkt för leukaferes: en eller två leukafereser på

dag 5 och 6 är ofta tillräckligt. Under andra omständigheter kan ytterligare leukafereser vara nödvändiga. Filgrastimbehandlingen bör fortsätta till den sista leukaferesen.

Rekommenderad dos filgrastim vid mobilisering av perifera stamceller efter myelosuppressiv kemoterapi är 0,5 MIE (5 mikrog)/kg/dag given som daglig subkutan injektion från första dagen efter avslutad kemoterapi tills förväntat nadir för neutrofila granulocyters har passerats och antalet neutrofila granulocyter har återgått till normalintervallet. Leukaferes bör göras under den period då ANC ökar från < 0,5 x 109/l till > 5,0 x 109/l. För patienter som inte fått omfattande kemoterapi är oftast en leukaferes tillräcklig. Under andra omständigheter rekommenderas ytterligare leukafereser.

För mobilisering av perifera stamceller hos friska donatorer före allogen perifer stamcellstransplantation

För mobilisering av perifera stamceller hos friska donatorer bör filgrastim ges subkutant i 4 till 5 dagar i följd med en dos av 1,0 MIE (10 mikrog)/kg/dag. Leukaferes bör påbörjas dag 5 och fortsätta till dag 6 om det behövs för att samla 4 x 106 CD34+–celler/kg av mottagarens kroppsvikt.

Till patienter med svår kronisk neutropeni

försäljning

Kongenital neutropeni

 

Rekommenderad startdos är 1,2 MIE (12 mikrog)/kg/dag subkutant som enkeldos eller uppdelat på flera doser.

Idiopatisk eller cyklisk neutropeni

godkänt

för

 

Rekommenderad startdos är 0,5 MIE (5 mikrog)/kg/dag subku ant som enkeldos eller uppdelat på flera doser.

Dosjustering

adekvat antal neutrofila granulocyter. Eft r längretill två veckors behandling kan startdosen dubbleras

Filgrastim bör administreras dagligen med subkutan injektion tills antalet neutrofila granulocyter har

nått och kan bibehållas över 1,5 x 109/l. När svar på behandlingen erhållits bör minsta effektiva dos

som krävs för att uppehålla denna nivå fastst llas. Daglig långtidsbehandling krävs för att bibehålla ett

inte

eller halveras beroende på patientens svar. Därefter kan dosen justeras individuellt varje eller varannan vecka för att bibehålla ett genomsnittligtär antal neutrofila granulocyter mellan 1,5 x 10 /l och

(24 mikrog)/kg/dag till patienter med svår kronisk neutropeni (SCN) har inte fastställts.

10 x 109/l. En snabbare dosökning kan övervägas hos patienter med svåra infektioner. 97 % av de patienter som svaradeLäkemedletpå behand ingen i kliniska studier svarade fullständigt på doser om ≤ 2,4 MIE (24 mikrog/kg/dag). Säkerh n av filgrastim vid långtidsbehandling med doser över 2,4 MIE

Till patienter med HIV–infektion

För att upphäva neutropeni

Rekommenderad startdos filgrastim är 0,1 MIE (1 mikrog)/kg/dag given dagligen som subkutan injektion med en titrering upp till maximalt 0,4 MIE (4 mikrog)/kg/dag tills antalet neutrofila granulocyter har normaliserats och kan bibehållas (ANC > 2,0 x 109/l). I kliniska studier har mer än 90 % av patienterna svarat på dessa doser med upphävd neutropeni inom en median på 2 dagar.

Hos ett mindre antal patienter (< 10 %) krävdes doser på upp till 1,0 MIE (10 mikrog)/kg/dag för att upphäva neutropenin.

För att bibehålla normalt antal neutrofila granulocyter

När neutropenin är upphävd bör minsta effektiva dos för att bibehålla ett normalt antal neutrofila granulocyter fastställas. Initial dosjustering till alternerade dagliga doser med 30 MIE

(300 mikrog)/dag via subkutan injektion rekommenderas. Beroende på patientens ANC kan ytterligare dosjustering vara nödvändig för att bibehålla antalet neutrofila granulocyter > 2,0 x 109/l. I kliniska studier krävdes 30 MIE (300 mikrog)/dag i 1 till 7 dagar per vecka för att bibehålla ANC över

Varningar

2,0 x 109/l. Frekvensen var i genomsnitt 3 dagar per vecka. Långtidsbehandling kan krävas för att bibehålla ANC över 2,0 x 109/l.

Speciella populationer

Äldre patienter

Kliniska studier med filgrastim har inkluderat ett litet antal äldre patienter, men särskilda studier har inte utförts på denna grupp och därför kan specifika dosrekommendationer inte ges.

Patienter med nedsatt njur– eller leverfunktion

Studier av filgrastim hos patienter med svårt nedsatt njur- eller leverfunktion visar att det har en likartad farmakokinetisk och farmakodynamisk profil som hos normala individer. Dosjustering krävs inte under dessa omständigheter.

Användning till barn med svår kronisk neutropeni (SCN) och vid cancer

Sextiofem procent av patienterna med SCN, som ingått i kliniska studier, var under 18 år. Effekten av behandlingen var påtaglig hos denna åldersgrupp som främst omfattade patienter med kongenital

neutropeni. Det fanns inga skillnader i säkerhetsprofilerna för pediatriska patienter som behandlats för

svår kronisk neutropeni.

försäljning

 

Data från kliniska studier av pediatriska patienter visar att säkerheten och effekten av filgrastim är densamma för vuxna och barn som behandlas med cytotoxisk kemoterapi.

för

Doseringsrekommendationer till barn är desamma som för vuxna som behandlas med myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi.

4.3 Kontraindikationer

godkänt

 

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

längre

 

4.4 Varningar och försiktighet

är inte Filgrastim ska inteLäkemedletanvändas för a öka dosen av cytotoxisk kemoterapi utöver fastställda doseringsanvisningar (se nedan).

Filgrastim bör inte ges till patienter med svår kongenital neutropeni (Kostmans syndrom) med onormal cytogenetik (se nedan).

Försiktighet hos patienter med akut myeloid leukemi

Malign celltillväxt

Granulocytkolonistimulerande faktor kan aktivera tillväxt av maligna myeloida celler in vitro och liknande effekter kan också ses hos vissa icke-myeloida celler in vitro.

Säkerheten och effekten av filgrastimadministrering hos patienter med myelodysplastiskt syndrom eller kronisk myelogen leukemi har inte fastställts. Därför är filgrastim inte indicerat för användning vid dessa tillstånd. Särskild försiktighet bör iakttagas för att skilja diagnosen blasttransformation vid kronisk myeloisk leukemi från akut myeloisk leukemi.

Då säkerhets- och effektdata är begränsade hos patienter med sekundär AML bör försiktighet iakttas vid administrering av filgrastim.

Säkerheten och effekten av filgrastimadministrering hos de novo AML patienter < 55 år med god cytogenetik [t(8;21), t(15;17) och inv(16)] har inte fastställts.

Övrig försiktighet

Monitorering av skelettdensiteten kan vara indicerat hos patienter som har underliggande osteoporotiska skelettsjukdomar och genomgår kontinuerlig behandling med filgrastim i mer än 6 månader.

Sällsynta pulmonella biverkningar, framförallt interstitiell pneumoni, har rapporterats efter administrering av G-CSF. Hos patienter som nyligen haft lunginfiltrat eller pneumoni kan risken vara större. Debut av pulmonella symtom som hosta, feber och dyspné i kombination med radiologiska tecken på lunginfiltrat eller nedsatt lungfunktion kan vara begynnande tecken på akut andningssviktsyndrom hos vuxna (ARDS). Administrering av filgrastim bör avbrytas och lämplig behandling ges i dessa fall.

Kapillärläckagesyndrom har rapporterats efter administrering av G-CSF. Det utmärks av hypotoni, hypoalbuminemi, ödem och hemokoncentration. Patienter som utvecklar symtom på kapillärläckagesyndrom ska övervakas noga och deras symtom behandlas rutinmässigt, vilket kan innebära intensivvård (se avsnitt 4.8).

Speciell försiktighet hos cancerpatienter

Leukocytos

Leukocytvärden på 100 x 109/l eller högre har observerats hos färre änförsäljning5 % av patienter som har

behandlats med filgrastimdoser över 0,3 MIE (3 mikrog)/kg/dag. Inga biverkningar som direkt kan

hänföras till denna grad av leukocytos har rapporterats. Mot bakgrund av de potentiella risker svår

 

för

leukocytos kan innebära bör leukocytantalet dock kontrolleras regelbundet under behandlingen med

 

godkänt

 

filgrastim. Om antalet leukocyter överstiger 50 x 10 /l efter förväntat nadir bör filgrastimbehandlingen omedelbart avbrytas. När filgrastim används för mobilisering av perifera stamceller bör behandlingen dock avbrytas eller dosen minskas när leukocytantalet ökar till > 70 x 109/l.

Risker associerade med ökade kemoterapidoser

Speciell försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som får höga doser kemoterapi eftersom

förbättrade tumörresultat inte har visats och ökade doser av kemoterapeutiska medel kan leda till ökad

inte

 

och dermatologiska effekter (se Produktresumé

toxicitet, inklusive kardiella, pulmonella, urologiskalängre

för respektive kemoterapeutiska medel som används).

 

Behandling med enbart filgrastim förhindrarär

inte trombocytopeni och anemi orsakad av

Läkemedlet

 

 

myelosuppressiv kemoterapi. På grund av möjligheten att få högre doser kemoterapi (dvs. fulla doser enligt doseringsschemat) löp r patienten större risk att utveckla trombocytopeni och anemi. Regelbunden kontroll av trombocytantalet och hematokritvärden rekommenderas. Särskild försiktighet bör iakttagas vid administrering av kemoterapeutiska medel ensamma eller i kombination vilka är kända för att orsaka svår trombocytopeni.

Användning av perifera stamceller mobiliserade med filgrastim har visats reducera graden och durationen av den trombocytopeni som följer av myelosuppressiv eller myeloablativ kemoterapi.

Övrig försiktighet

Effekterna av filgrastim hos patienter med avsevärt reducerat antal myeloida stamceller har inte studerats. Filgrastim verkar primärt på neutrofila prekursorer så att ett förhöjt antal neutrofila granulocyter erhålls. Därför kan neutrofilsvaret vara nedsatt hos patienter med reducerat antal prekursorer (t.ex. de som behandlats med omfattande strålbehandling eller kemoterapi eller har tumörinfiltrat i benmärgen).

Det har kommit rapporter om graft versus host-reaktion (GvHD) och dödsfall hos patienter som fått G-CSF efter allogen benmärgstransplantation (se avsnitt 5.1).

En ökad hematopoetisk aktivitet i benmärgen vid behandling med tillväxthormoner kan associeras med en transient positiv benscanning. Detta måste tas i beaktan då benscanningsresultat analyseras.

Speciell försiktighet hos patienter som genomgår mobilisering av perifera stamceller

Mobilisering

Det finns ingen prospektiv randomiserad jämförelse mellan de två rekommenderade mobiliseringsmetoderna (filgrastim enbart eller i kombination med myelosuppressiv kemoterapi) inom samma patientpopulation. Graden av variation mellan enskilda patienter och mellan laboratorieanalyser av CD34+-celler gör att en direkt jämförelse mellan olika studier är svår. Det är därför svårt att rekommendera en optimal metod. Valet av mobiliseringsmetod bör därför övervägas i relation till de allmänna målen för behandling av en enskild patient.

Tidigare exponering för cytostatika

Patienter som har genomgått mycket omfattande myelosuppressiv behandling uppvisar eventuellt inte tillräcklig mobilisering av perifera stamceller för att åstadkomma rekommenderat minimiutbyte

(2,0 x 106 CD34+-celler/kg) eller påskyndad trombocytnormalisering i samma grad.

Vissa cytotoxiska medel uppvisar särskild toxicitet på den hematopoetiska stamcellspoolen och kan därför påverka mobiliseringen negativt. Substanser såsom melfalan, karmustin (BCNU) och karboplatin, administrerade under långa perioder före försök till stamcellsmobilisering, kan minska stamcellsutbytet. Administrering av melfalan, karboplatin eller BCNU tillsamma med filgrastim har däremot visats sig vara effektiv för mobilisering av stamceller. När transplantation av perifera stamceller förutses, bör man planera in mobiliseringen tidigt i patientens behandlingsplan. Speciell

uppmärksamhet bör riktas på antalet mobiliserade stamceller hos dessa patienter innan administrering

av högdoskemoterapi sker. Om utbytet enligt kriterierna ovan är otill äckligt bör andra

behandlingsalternativ som inte kräver stamceller övervägas.

 

försäljning

för

 

 

Bestämning av stamcellsutbytet

godkänt

 

+

 

Vid bestämning av antalet perifera stamceller efter skörd hos patienter behandlade med filgrastim bör särskild uppmärksamhet riktas på kvantifieringsmetoden. Resultaten av flödescytometrianalyser av CD34 -celler varierar beroende på den exakta metod som används och därför behöver rekommendationer för antal baserade på studier i andra laboratorier tolkas med försiktighet.

Statistisk analys av förhållandet mellaninted antallängreCD34+-celler som återförs till patienten och

hastigheten för trombocytnormalisering efter högdoskemoterapi indikerar ett komplext men kontinuerligt samband.

Den rekommenderade minimimängden 2 x 106 CD34+-celler/kg baseras på publicerad erfarenhet som har resulterat i adekvat hematologisk återuppbyggnad. Ett utbyte högre än detta förefaller höra samman med en snabbare återhämtning, ett lägre utbyte med långsammare återhämtning.

Speciell försiktighet hos friska donatorer som genomgår mobilisering av perifera stamceller

Läkemedlet

är

 

Mobilisering av perifera stamceller ger inte en direkt klinisk fördel hos friska donatorer och bör endast övervägas i syftet allogen stamcellstransplantation.

Mobilisering av perifera stamceller bör endast övervägas hos donatorer som uppfyller kliniska och laboratoriemässiga kriterier för stamcellsdonation. Speciell uppmärksamhet bör riktas på hematologiska värden och infektionssjukdomar.

Säkerheten och effekten av filgrastim har inte utvärderats hos friska donatorer < 16 år eller > 60 år.

Övergående trombocytopeni (antal trombocyter < 100 x 109/l) efter filgrastimbehandling och leukaferes observerades hos 35 % av undersökta personer. Av dessa rapporterades två fall där antalet trombocyter var < 50 x 109/l och tillskrevs leukaferesen.

Om mer än en leukaferes krävs bör speciell uppmärksamhet ägnas åt donatorer med trombocytantal

<100 x 109/l före leukaferesen. Generellt bör inte aferes utföras när antalet trombocyter är

<75 x 109/l.

Leukaferes bör inte utföras hos donatorer som behandlas med antikoagulantia eller som har kända defekter i hemostasen.

Administrering av filgrastim bör avbrytas eller dosen minskas när leukocytantalet ökar till > 70 x 109/l.

Donatorer som behandlas med G-CSF för mobilisering av perifera stamceller bör kontrolleras tills hematologiska värden återgår till normala.

Övergående cytogena förändringar har observerats hos friska donatorer efter G-CSF-behandling. Betydelsen av dessa förändringar gällande utveckling av hematologisk malignitet är okänd. Långtidsuppföljning avseende säkerhet hos donatorer pågår. Emellertid kan inte risk för aktivering av en malign myeloid klon uteslutas. Det rekommenderas att aferescentrum utför en systematisk registrering och följer stamcellsdonatorer i minst 10 år för att försäkra sig om uppföljning avseende långtidssäkerheten.

Vanliga men normalt asymtomatiska fall av splenomegali och mycket sällsynta fall av mjältruptur har rapporterats hos friska donatorer och patienter efter behandling med G–CSFs. E staka fall av mjältruptur var fatala. Därför skall mjältens storlek kontrolleras noggrant (t.ex. klinisk undersökning, ultraljud). En diagnos på mjältruptur bör övervägas hos donatorer och/eller patienter som rapporterar vänstersidig smärta i övre buken eller vid skuldran.

 

 

 

 

 

försäljning

Pulmonella biverkningar (hemoptys, lungblödning, lunginfiltrat, dyspné och hypoxi) har i mycket

 

 

 

 

för

 

sällsynta fall rapporterats hos friska donatorer efter marknadsföringen. Vid misstänkta eller bekräftade

pulmonella biverkningar skall utsättande av behandlingen med filgrastim övervägas och lämplig

medicinsk behandling ges.

 

 

godkänt

 

 

 

 

 

 

 

Speciell försiktighet hos mottagare av allogena pe if ra stamceller mobiliserade med filgrastim

 

 

längre

 

 

 

Nuvarande data tyder på att immunologiska interaktioner mellan allogent PBPC-transplantat och

mottagaren kan vara förenat med en ökad risk för akut och kronisk GvHD jämfört med

benmärgstransplantation.

inte

 

 

 

 

Speciell försiktighet hos patienter medär

 

 

 

 

SCN

 

 

 

 

Blodbilden

Trombocytantalet bör kontrolleras noggrant, särskilt under de första veckorna av filgrastimbehandlingen. Tillfälligt behandlingsuppehåll eller dosreducering av filgrastim bör

övervägas hos patienter som utvecklar trombocytopeni, dvs. trombocytantal konsekvent

< 100 000/mm3.

Läkemedlet

Även andra blodbildsförändringar förekommer så som anemi och övergående ökningar av myeloida stamceller, vilka kräver noggrann kontroll av blodbilden.

Övergång till leukemi eller myelodysplastiskt syndrom

Speciell uppmärksamhet bör iakttagas vid diagnosen svår kronisk neutropeni för att skilja denna från andra hematopoetiska störningar såsom aplastisk anemi, myelodysplasi och myeloid leukemi. Fullständig kontroll av blodbilden med differential- och trombocyträkning samt utredning av benmärgens morfologi och karyotyp bör utföras innan behandling startas.

Frekvensen av myelodysplastiska syndrom (MDS) eller leukemi var låg (ca 3 %) vid kliniska försök hos patienter med SCN som behandlats med filgrastim. Denna observation har bara gjorts hos patienter med kongenital neutropeni. MDS och leukemier är naturliga komplikationer av sjukdomen och sambandet med filgrastimbehandling är osäkert. En subgrupp med cirka 12 % av patienterna som hade normal cytogenetik vid utgångsläget utvecklade senare abnormiteter, inklusive monosomi 7, vid upprepad utvärdering. Om patienter med SCN utvecklar onormal cytogenetik bör nyttan av fortsatt

filgrastimbehandling noggrant vägas mot riskerna. Behandlingen med filgrastim bör avbrytas om MDS eller leukemi uppkommer. Det är för närvarande oklart om långtidsbehandling av patienter med SCN predisponerar dessa patienter för onormal cytogenetik, MDS eller leukemi. Morfologisk och cytogenetisk benmärgsundersökning rekommenderas regelbundet (ca var 12:e månad) hos patienterna.

Övrig försiktighet

Orsaker till övergående neutropeni, så som virusinfektioner, bör uteslutas.

Splenomegali är en direkt effekt av behandling med filgrastim. Trettioen procent (31 %) av patienterna i studier dokumenterades med palperbar splenomegali. Ökning i volym (mätt med röntgen) uppkom tidigt under behandlingen med filgrastim och tenderade att plana ut. Dosreduktioner observerades bromsa eller hindra progressionen av mjältförstoring och hos 3 % av patienterna krävdes splenektomi. Mjältens storlek bör kontrolleras regelbundet. Abdominell palpation bör vara tillräckligt för att upptäcka onormal ökning av mjältens volym.

Hematuri/proteinuri förekom hos ett fåtal patienter. Regelbunden urinanalys bör utföras för kontroll av detta.

Blodbilden

 

försäljning

ANC bör kontrolleras noggrant, särskilt under de första veckorna av filgrastimbehandlingen. En del

 

för

 

Säkerhet och effekt hos nyfödda och patienter med autoimmun neutropeni har te fastställts.

Speciell försiktighet hos patienter med HIV-infektion

patienter kan svara mycket snabbt på den första dosen filgrastim med en väsentlig ökning av antalet

neutrofila granulocyter. Det rekommenderas att ANC kontrolleras dagligen under de 2 till 3 första

dagarna av filgrastimbehandlingen. Därefter bör ANC kontrolleras minst två gånger per vecka de

första två veckorna och därefter en gång per vecka eller en gång varannan vecka vid

 

 

 

längre

underhållsbehandling. Vid oregelbunden dosering m godkänt30 MIE (300 mikrog)/dag av filgrastim kan en

stor variation i patientens ANC förekomma över tiden. För att bestämma patientens nadir-ANC

rekommenderas det att blodprov tas för mätning av ANC omedelbart före en planerad

filgrastimbehandling.

inte

 

 

 

Risk associerad med ökade doser av myelosuppressiva läkemedel

Behandling med enbart filgrastim utesluterär

inte trombocytopeni och anemi orsakad av

Läkemedlet

 

 

 

myelosuppressiva läkemedel. Ett resultat av möjligheten att få högre doser eller ett större antal av

dessa läkemedel tillsammans

filgrastimbehandling är att patienten kan löpa större risk att utveckla

trombocytopeni och ane i. Regelbunden kontroll av blodvärden rekommenderas (se ovan).

Myelosuppression orsakad av infektioner och maligniteter

Påverkan av benmärgen vid opportunistiska infektioner så som komplex av Mycobacterium avium eller av maligniteter så som lymfom kan orsaka neutropeni. Hos patienter med känd benmärgspåverkan på grund av infektion eller malignitet ska behandling av den underliggande orsaken övervägas som komplement till administrering av filgrastim för behandling av neutropeni. Effekterna av filgrastim på neutropeni som orsakats genom benmärgspåverkan på grund av infektion eller malignitet är inte fastställd.

Speciell försiktighet hos patienter med sicklecellssjukdom

Sicklecellkriser, i vissa fall fatal, har rapporterats vid användning av filgrastim hos patienter med sicklecellssjukdom. Läkare skall iaktta försiktighet vid bedömning om filgrastim skall användas av patienter med sicklecellssjukdom. Filgrastim skall endast ges efter noggrann bedömning av potentiella risker och fördelar.

Hjälpämnen

Biograstim innehåller sorbitol. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: fruktosintolerans.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per förfylld spruta, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Säkerheten och effekten av filgrastimbehandling given samma dag som myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi har inte fastställts definitivt. Administrering av filgrastim rekommenderas inte i intervallet 24 timmar före till 24 timmar efter kemoterapi p.g.a. snabbt delande myeloida cellers känslighet för myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi. Preliminära resultat från ett litet antal patienter, vilka behandlats samtidigt med filgrastim och 5-fluorouracil visar att svårighetsgraden av neutropenin kan förvärras.

Möjliga interaktioner med andra hematopoetiska tillväxtfaktorer och cytokiner har inte undersökts i kliniska studier.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

försäljning

Då litium påverkar frisättningen av neutrofila granulocyter är det troligt att litium kan förstärka

effekten av filgrastim. Fastän denna interaktion inte har studerats formellt fi

det inga bevis för att

en sådan interaktion är skadlig.

 

 

Graviditet

för

 

Det finns inga adekvata data från användningen av filgrastim i gravida kvinnor. Rapporter från

litteraturen har påvisat att filgrastim passerar över placenta hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är inte känd. Filgrastim skall

 

 

godkänt

användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

längre

 

 

 

Det är okänt om filgrastim utsöndras i bröstmjölk. Utsöndring av filgrastim i mjölk har inte studerats

på djur. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med

 

 

 

inte

filgrastim efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling

för kvinnan.

 

är

 

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

 

Läkemedlet

 

 

Filgrastim har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ifall patienten upplever trötthet skall patienten rådas vara försiktig vid bilkörning och vid användning av maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I kliniska studier exponerades 541 cancerpatienter och 188 friska frivilliga för Biograstim. Den säkerhetsprofil av Biograstim som observerades i dessa kliniska studier stämde överens med den som rapporterades med referensprodukten i dessa studier.

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) fall av kapillärläckagesyndrom, som kan vara livshotande om inte behandling sätts in omedelbart, har rapporterats hos cancerpatienter som behandlas med kemoterapi och friska donatorer som genomgår mobilisering av perifera stamceller efter det att de fått GCS-F, se avsnitt 4.4 och delavsnittet ”Beskrivning av valda biverkningar” i avsnitt 4.8.

Följande biverkningar och frekvenser har observerats vid behandling med filgrastim baserat på publicerad information.

Utvärderingen av biverkningar baserar sig på följande frekvenser:

Mycket vanliga:

≥1/10

Vanliga:

≥1/100, <1/10

Mindre vanliga:

≥1/1 000, <1/100

Sällsynta:

≥1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta:

<1/10 000

Ingen känd frekvens:

kan inte beräknas från tillgängliga data

Inom varje frekvens presenteras biverkningarna enligt fallande svårighetsgrad

Cancerpatienter

De vanligaste biverkningarna av filgrastim i kliniska studier med rekommenderad dos var mild eller måttlig muskel- och skelettvärk (hos 10 % av patienterna) och svår muskel– och skelettvärk (hos 3 % av patienterna). Muskel- och skelettvärk kan vanligen kontrolleras med vanliga analgetika. Mindre vanliga biverkningar var påverkan på urinvägarna, främst mild eller måttlig dysuri.

I randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier, ökade inte filgrastim inc densen av biverkningar förknippade med cytotoxisk kemoterapi. De biverkningar som rapporterats, med samma frekvens hos patienter behandlade med filgrastim/kemoterapi och placebo/kemoterapi, inkluderade

(LDH), alkalisk fosfatas, serumurinsyra respektive gammaglutamyltransferas (GGT) förekom med filgrastim hos cirka 50 %, 35 %, 25 % respektive 10 % av patienterna vid rekommenderad dos

illamående och kräkningar, alopeci, diarré, trötthet, anorexi, inflammation slemhinnorna, huvudvärk,

hosta, hudutslag, bröstsmärta, allmän svaghet, ont i halsen, förstoppning och ospecifik smärta.

 

för

försäljning

Reversibla, dosberoende och vanligen milt eller måttligt förhöjda värden av laktatdehydrogenas

godkänt

 

 

Det har kommit rapporter om graft versus hostlängreeaktion- (GvHD) och dödsfall hos patienter som fått

Övergående minskning av blodtrycket, som inte kräv r medicinsk behandling, har rapporterats i enstaka fall.

G-CSF efter allogen benmärgstransplaintetation (se avsnitt 5.1).

Mycket sällsynta fall av kutan vaskulit har rapporterats hos patienter behandlade med filgrastim. Mekanismen för vaskulit hos patienter som behandlas med filgrastim är okänd.

Vaskulära störningar, inkluderandeärveno–ocklusiv sjukdom och rubbningar i vätskevolym, har rapporterats i enstakaLäkemedletfall hos pati nter som genomgår högdosbehandling med kemoterapi följd av autolog benmärgstransplantation. Orsakssambandet med filgrastim har inte fastställts.

Förekomst av Sweets syndrom (akut febril dermatos) har rapporterats i enstaka fall. Då en signifikant andel av dessa patienter led av leukemi, vilket kan vara förenat med Sweets syndrom, har ett orsakssamband med filgrastim inte fastställts.

Exacerbation av reumatoid artrit har observerats i enstaka fall.

Pseudogikt har rapporterats hos cancerpatienter som behandlats med filgrastim.

Sällsynta pulmonella biverkningar omfattande interstitiell pneumoni, lungödem och lunginfiltrat har rapporterats. I några fall resulterade detta i andningssvikt eller akut andningssviktsyndrom hos vuxna (ARDS) som kan vara fatalt (se avsnitt 4.4).

Allergiska reaktioner: allergiliknande reaktioner, inklusive anafylaxi, hudutslag, nässelutslag, angioödem, dyspné och hypotoni, som uppträdde vid initial eller upprepad behandling, har rapporterats hos patienter som fått filgrastim. Rapporteringen var totalt sett vanligare efter intravenös administrering. I en del fall har symptomen återkommit vid behandling, vilket antyder ett kausalt

samband. Filgrastim skall avslutas permanent hos patienter som upplever en allvarlig allergisk reaktion.

Enstaka fall av sicklecellkriser har rapporterats hos patienter med sicklecellssjukdom (se avsnitt 4.4).

Organsystem

Frekvens

 

 

Biverkningar

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

 

 

Förhöjt alkalisk fosfatas, förhöjt

 

 

 

 

 

 

LDH, förhöjd urinsyra

Centrala och perifera

Vanliga

 

 

 

Huvudvärk

nervsystemet

 

 

 

 

 

 

Blodkärl

Sällsynta

 

 

Vaskulära rubbningar

 

Mindre vanliga

 

 

Kapillärläckagesyndrom*

Andningsvägar, bröstkorg och

Vanliga

 

 

 

Hosta, ont i halsen

mediastinum

Mycket sällsynta

 

 

Lunginfiltrat

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

 

 

Illamående/kräkningar

 

Vanliga

 

 

 

Förstoppning, anorexi, diarré,

 

 

 

 

 

 

inflammation i slemhinnorna

Lever och gallvägar

Mycket vanliga

 

 

förhöjt GGT-värde

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

 

 

 

Alopeci, hudutslag

 

Mycket sällsynta

 

 

Sweets syndrom, kutan vaskulit

Muskuloskeletala systemet och

Mycket vanliga

 

 

B tsmärta, muskel- och

bindväv

 

 

 

 

 

skelettvärk

 

 

 

 

 

 

försäljning

 

Mycket sällsynta

 

för

Exacerbation av reumatoid artrit

 

 

 

 

 

 

Njurar och urinvägar

Mycket sällsynta

 

 

Påverkan på urinvägarna

Allmänna symtom och/eller

Vanliga

 

 

 

Trötthet, allmän svaghet

symtom vid

Mindre vanliga

godkänt

 

Ospecifik smärta

administreringsstället

Mycket sällsynta

 

 

Allergisk reaktion

*Se delavsnittet ”Beskrivning av

valda biverk i ar” i avsnitt 4.8.

 

 

 

 

längre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mobilisering av perifera stamceller hos friska donatorer

 

 

är

inte

 

 

 

 

Den vanligaste rapporterade biverkningen var mild till måttlig övergående muskel- och skelettvärk.

Läkemedlet

/l) observerades hos 41 % av donatorerna och övergående

Leukocytos (leukocyter > 50 x 10

trombocytopeni (trombocyter < 100 x 109/l) hos 35 % av donatorerna efter administrering av filgrastim och leukaferes.

Övergående mindre höjningar av alkalisk fosfatas, LDH, ASAT (aspartataminotransferas i serum) och urinsyra har rapporterats hos friska donatorer som har behandlats med filgrastim. Dessa gav inga kliniska sequela.

Exacerbation av artritsymtom har observerats i mycket sällsynta fall.

Symtom som tyder på svåra allergiska reaktioner har rapporterats i mycket sällsynta fall.

Huvudvärk troligen orsakad av filgrastim har rapporterats i studier med perifera stamcellsdonatorer.

Vanliga men normalt asymtomatiska fall av splenomegali och mycket sällsynta fall av mjältruptur har rapporterats hos friska donatorer och patienter efter behandling med G-CSFs (se avsnitt 4.4).

Pulmonella biverkningar (hemoptys, lungblödning, lunginfiltrat, dyspné och hypoxi) har i mycket sällsynta fall rapporterats hos friska donatorer efter marknadsföringen (se avsnitt 4.4).

Organsystem

Frekvens

Biverkningar

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Leukocytos, trombocytopeni

 

Mindre vanliga

Mjältrubbning

Metabolism och nutrition

Vanliga

Förhöjt alkalisk fosfatas, förhöjt

 

 

LDH

 

Mindre vanliga

Förhöjt ASAT, hyperurikemi

Centrala och perifera

Mycket vanliga

Huvudvärk

nervsystemet

 

 

Blodkärl

Mindre vanliga

Kapillärläckagesyndrom*

Muskuloskeletala systemet och

Mycket vanliga

Muskel- och skelettvärk

bindväv

Mindre vanliga

Exacerbation av reumatoid artrit

Allmänna symtom och/eller

Mindre vanliga

Svår allergisk reaktion

symtom vid

 

 

administreringsstället

 

 

*Se delavsnittet ”Beskrivning av

valda biverkningar” i avsnitt 4.8.

 

Patienter med SCN

 

Biverkningar relaterade till filgrastimbehandling hos patienter med svår kronisk neutropeni har

rapporterats och för några av dessa tycks frekvensen avta med tiden.

 

De vanligaste biverkningarna av filgrastim var bensmärta och allmän muskel-och skelettvärk.

 

försäljning

Andra biverkningar som har observerats är mjältförstoring, vilkenförkan vara progressiv i en minoritet

av fallen, samt trombocytopeni. Huvudvärk och diarré har rapporterats kort efter

filgrastimbehandlingens start hos färre än 10 % av patienterna. Anemi och näsblödning har också rapporterats.

godkänt

Övergående förhöjda serumvärden av urinsyralängrei se um, laktatdehydrogenas och alkalisk fosfatas utan

kliniska symtom observerades. Övergående måttlig nedgång i blodglukosvärde (icke-fastevärde) har också observerats.

Biverkningar som möjligen kan relateärasintetill filgrastimbehandling och som förekom hos < 2 % av

patienterna med svår kronisk neutropeni var reaktion vid injektionsstället, huvudvärk, hepatomegali, artralgi, alopeci, osteoporosLäkemedletoch utslag.

Under långtidsbehandling har kutan vaskulit rapporterats hos 2 % av patienter med svår kronisk neutropeni. Proteinuri/h maturi har rapporterats i mycket sällsynta fall.

Patienter med HIV

Organsystem

Frekvens

Biverkningar

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Anemi, splenomegali

 

Vanliga

Trombocytopeni

 

Mindre vanliga

Mjältrubbning

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Sänkt glukos, förhöjt alkalisk

 

 

fosfatas, förhöjt LDH,

 

 

hyperurikemi

Centrala och perifera

Vanliga

Huvudvärk

nervsystemet

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och

Mycket vanliga

Näsblödning

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Vanliga

Diarré

Lever och gallvägar

Vanliga

Hepatomegali

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Alopeci, kutan vaskulit, smärta

 

 

vid injektionsstället, utslag

Muskuloskeletala systemet och

Mycket vanliga

Muskel- och skelettvärk

bindväv

Vanliga

Osteoporos

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Hematuri, proteinuri

 

 

försäljning

De enda biverkningar som i kliniska studier konsekvent ansågs vara relaterade till behandling med

filgrastim var muskel- och skelettvärk, främst mild till måttlig bensmärta och myalgi. Incidensen

liknade den som rapporterats för cancerpatienter.

för

samtliga fall var den mild till måttlig vid palpation ochgodkäntförloppet var benignt. Ingen patient hade diagnosen hypersplenism och ingen genomgick sp nektomi. Orsakssambandet med filgrastim är

Mjältförstoring rapporterades vara relaterat till behandling med filgrastim hos < 3 % av patienterna. I

oklart då mjältförstoring är ett vanligt fynd hos patienter med HIV-infektion och förekommer i olika

grad hos de flesta AIDS-patienter.

längre

 

 

 

 

 

Organsystem

 

 

Frekvens

Biverkningar

Blodet och lymfsystemet

 

Vanligainte

Mjältrubbning

Muskuloskeletala systemet och

 

ärMycket vanliga

Muskel- och skelettvärk

bindväv

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

Beskrivning av valda biverkningar

Fall av kapillärläckagesyndrom har rapporterats efter marknadsintroduktionen i samband med användning av G-CSF. Dessa fall har normalt drabbat patienter med långt framskridna tumörsjukdomar, sepsis, som behandlas med flera kemoterapipreparat eller som genomgår aferes (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats.

Utsättande av filgrastimbehandling resulterar vanligen i en 50 % nedgång i antalet cirkulerande neutrofila granulocyter inom 1 till 2 dagar, med återgång till normalnivån inom 1 till 7 dagar.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunstimulerande medel, kolonistimulerande faktorer, ATC-kod L03AA02

Biograstim tillhör gruppen ”biosimilars”. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Humant G-CSF är ett glykoprotein som reglerar produktion och frisättning av funktionella neutrofila granulocyter från benmärg. Biograstim innehållande r-metHuG-CSF (filgrastim) orsakar en markant ökning av antalet neutrofila granulocyter i perifert blod inom 24 timmar efter administrering, samt en mindre ökning av antalet monocyter. I vissa fall av SCN kan filgrastim även inducera en mindre ökning av antalet cirkulerande eosinofila och basofila granulocyter i förhållande till basvärdet. En del av dessa patienter kan ha eosinofili eller basofili före behandlingen. Ökningen av antalet neutrofila granulocyter är dosberoende vid rekommenderad dos. Neutrofila granulocyter som produceras i samband med behandling med filgrastim uppvisar normal eller ökad funktion tester av kemotaxi och

fagocytos. Vid avslutad filgrastimbehandling minskar antalet cirkulerande neutrofila granulocyter med

50 % inom 1 till 2 dagar och återgår till normala värden inom 1 till 7 dagar.

Behandling med filgrastim till patienter som behandlas med cytotoxiskförsäljningkemoterapi leder till en

signifikant minskning av förekomst, svårighetsgrad och duration av neutropeni och febril neutropeni.

 

för

Behandling med filgrastim minskar signifikant den febrila neu ropenitiden, antibiotikaanvändningen

och sjukhusvistelsen efter induktionskemoterapi vid akut myeloisk leukemi eller myeloablativ

behandling följt av benmärgstransplantation. Incidensen av feber och dokumenterade infektioner

godkänt

 

minskade inte vid någon av dessa behandlingar. Durationen av feber minskade inte hos patienter som

genomgick myeloablativ behandling följd av benmärgstransplantation.

Behandling med filgrastim, enbart eller efterlängrekemoterapi, mobiliserar hematopoetiska stamceller till perifert blod. Dessa autologa perifera stamc lle kan skördas och infunderas efter cytotoxisk

kemoterapi i högdos, antingen istället inteför eller som tillägg till benmärgstransplantation. Infusion av perifera stamceller påskyndar hematopoesensär återhämtning och minskar durationen för risk för blödningskomplikationer och behovet av trombocyttransfusioner.

behandlingsstöd jämförtLäkemedletvid allogen benmärgstransplantation.

Mottagare av allogena perif ra stamceller mobiliserade med filgrastim erhöll signifikant snabbare hematologisk återhämtning, vilket gav en signifikant kortare tid för trombocytåterhämtning utan

En retrospektiv europeisk studie som utvärderade användningen av G-CSF efter allogen benmärgstransplantation hos patienter med akuta leukemier tydde på en ökad risk för GvHD, behandlingsrelaterad mortalitet (TRM) och mortalitet när G-CSF administrerades. I en separat retrospektiv internationell studie på patienter med akuta och kroniska myelogena leukemier sågs ingen effekt på risken för GvHD, TRM och mortalitet. I en metaanalys av studier av allogen transplantation, som inkluderade resultaten av nio prospektiva, randomiserade prövningar, 8 retrospektiva studier och 1 fall–kontrollstudie, påvisades ingen effekt på riskerna för akut GvHD, kronisk GvHD eller tidig behandlingsrelaterad mortalitet.

Relativ risk (95 % KI) för GvHD och TRM efter behandling med G-CSF efter

 

benmärgstransplantation

 

 

 

 

Publikation

Studieperiod

N

Akut GvHD av

Kronisk

TRM

 

 

 

grad II-IV

GvHD

 

Metaanalys

1986-2001a

1 198

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

Europeisk

1992-2002b

1 789

1,33

1,29

1,73

retrospektiv

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

studie (2004)

 

 

 

 

 

Internationell

1995-2000b

2 110

1,11

1,10

1,26

retrospektiv

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

studie (2006)

 

 

 

 

 

aAnalysen inkluderade studier som inbegrep benmärgstransplantation under denna period; några

studier använde GM-CSF (granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor)

bAnalysen inkluderar patienter som genomgick benmärgstransplantation under denna period

Hos majoriteten av friska donatorer, som före allogen perifer stamcellstransplantation behandlas med filgrastim för mobilisering av perifera stamceller, fås en skörd av 4 x 106 CD34+-celler/kg av mottagarens kroppsvikt efter två leukafereser. Friska donatorer ges en subkutan dos om

10 mikrog/kg/dag under 4 till 5 dagar i följd.

Behandling med filgrastim till patienter, barn eller vuxna, med svår kronisk neutropeni (svår

kongenital, cyklisk och idiopatisk neutropeni) inducerar en ihållande ökningförsäljningav antalet neutrofila

granulocyter i perifert blod och en reduktion av antalet infektioner och relaterade händelser.

 

för

Behandling med filgrastim normaliserar antalet neutrofila granulocyter hos patienter med

godkänt

 

HIV-infektion. Detta underlättar planerad dosering av antivirala och/eller andra myelosuppressiva

läkemedel. Det finns inga belägg för att HIV-infekterade patienter som behandlas med filgrastim visar

en ökning i HIV-replikation.

 

 

längre

 

 

 

Som andra hematopoetiska tillväxtfaktorer har G-CSF visat in vitro stimulerande egenskaper på

humana endotelceller.

är

inte

 

 

 

 

 

 

Effekten och säkerheten av Biograstim har utvärderats i randomiserade, kontrollerade studier i fas III

av bröstcancer, lungcancer och non-Hodgkinlymfom. Det fanns inga relevanta skillnader mellan

Läkemedlet

 

 

 

Biograstim och referensprodukten avseende duration av svår neutropeni och incidens av febril neutropeni.

5.2 Farmakokinetis a egenskaper

Randomiserade, singelblinda crossover-studier med singeldos på 196 friska frivilliga visade att Biograstims farmakokinetiska profil var jämförbar med referensproduktens efter subkutan och intravenös administrering.

Clearance av filgrastim har visats följa första ordningens farmakokinetik både efter subkutan och intravenös administrering. Halveringstiden för elimination av filgrastim i serum är cirka 3,5 timmar och clearance är ungefär 0,6 ml/min/kg. Kontinuerlig infusion av filgrastim över en period på upp till 28 dagar till patienter som återhämtar sig efter autolog benmärgstransplantation, visade inga tecken på läkemedelsackumulering och resulterade i jämförbara halveringstider. Det finns en positiv linjär korrelation mellan dos och serumkoncentration av filgrastim både vid intravenös och subkutan administrering. Efter subkutan administrering av rekommenderade doser bibehölls serumkoncentrationer över 10 ng/ml under 8 till 16 timmar. Distributionsvolymen i blod är cirka

150 ml/kg.

Hos cancerpatienter var den farmakokinetiska profilen för Biograstim och referensprodukten jämför efter engångsdos och upprepad dos vid subkutan administrering.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet och lokal tolerans visade inte några särskilda risker för människa.
Prekliniska data från gängse studier avseende allmäntoxicitet visade förväntade farmakologiska effekter inklusive ökat antal leukocyter, myeloid hyperplasi i benmärg, extramedullär hematopoes och mjältförstoring.
Ingen effekt observerades varken på fertiliteten eller dräktigheten hos råttor. Det finns inga bevis från studier på råttor och kaniner att filgrastim är teratogent. En ökad förekomst av embryoförlust har observerats hos kaniner, men inga missbildningar har setts.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen

Ättiksyra

 

 

försäljning

Natriumhydroxid

 

 

Sorbitol (E420)

 

 

Polysorbat 80

 

 

Vatten för injektionsvätskor

 

för

6.2 Inkompatibiliteter

 

 

 

godkänt

 

Biograstim skall inte spädas i natriumkloridlösning.

 

Detta läkemedel får inte blandas med andra

 

 

kem d l förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

avsnitt 6.6.

längre

 

 

Utspädd filgrastim kan adsorberas till glas- och plastmaterial utom när det är utspätt som nämns under

6.3 Hållbarhet

 

är

inte

Läkemedlet

 

 

30 månader.

 

 

 

 

 

Efter utspädning: Den spädda lösningen för infusion har visat kemisk och fysikalisk stabilitet i

24 timmar vid 2 °C till 8 °C. Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsbetingelser användarens ansvar. Förvaringstiden skall normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C till 8 °C såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 C-8 C).

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Förfylld spruta av typ I glas med en permanent fastsatt kanyl av rostfritt stål med eller utan säkerhetsanordning för att förhindra nålstick och återanvändning.

Förpackning innehållande 1, 5 eller 10 förfyllda sprutor med 0,8 ml vätska, eller multiförpackningar innehållande 10 (2 förpackningar med 5) förfyllda sprutor med 0,8 ml vätska.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Vid behov kan Biograstim spädas i 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för infusion.

Spädning till en slutkoncentration mindre än 0,2 MIE (2 mikrog) per ml rekommenderas aldrig.

Lösningen skall inspekteras visuellt före användning. Bara klara lösningar utan partiklar skall användas.

För patienter som behandlas med filgrastim spätt till en koncentration lägre än 1,5 MIE (15 mikrog) per ml bör humant serumalbumin (HSA) tillföras till en slutkoncentration av 2 mg/ml.

Exempel: Vid en slutlig injektionsvolym av 20 ml då totaldosen av filgrastim är lägre än 30 MIE (300 mikrog) skall man tillsätta 0,2 ml 20 % human serumalbuminlösning.

Utspädd i 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för infusion är Biograstim kompatibelt med glas och flera olika plaster, så som PVC, polyolefin (kopolymer av polypropen och polyeten) och polypropen.

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Biograstim innehåller inget konserveringsmedel. Beroende på risken mikrobiell kontaminering är

Biograstim i förfyllda sprutor endast avsedda för engångsbruk.

 

försäljning

 

 

 

 

 

 

Oavsiktlig nedfrysning påverkar inte stabiliteten hos Biograstim negativt.

 

 

 

 

 

för

 

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

 

 

 

 

godkänt

 

 

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AbZ-Pharma GmbH

 

 

längre

 

 

 

Graf-Arco-Straße 3

 

inte

 

 

 

 

 

 

 

 

89079 Ulm

är

 

 

 

 

Tyskland

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/08/450/005

EU/1/08/450/006

EU/1/08/450/007

EU/1/08/450/008

EU/1/08/450/010

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 15 september 2008

Datum för den senaste förnyelsen: 25 juli 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel