Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bosulif (bosutinib (as monohydrate)) – Produktresumé - L01XE14

Updated on site: 05-Oct-2017

Namn på medicineringBosulif
ATC-kodL01XE14
Ämnebosutinib (as monohydrate)
TillverkarePfizer Ltd

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Bosulif 100 mg filmdragerade tabletter

Bosulif 500 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Bosulif 100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg bosutinib (som monohydrat).

Bosulif 500 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 500 mg bosutinib (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Bosulif 100 mg filmdragerade tabletter

Gul, oval, bikonvex, filmdragerad tablett med ”Pfizer” präglat på den ena sidan och ”100” på den andra.

Bosulif 500 mg filmdragerade tabletter

Röd, oval, bikonvex, filmdragerad tablett med ”Pfizer” präglat på den ena sidan och ”500” på den andra.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Bosulif är indicerat för behandling av vuxna patienter med Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (Ph+ KML) i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas, som tidigare behandlats med en eller flera tyrosinkinashämmare (TKI) och för vilka imatinib, nilotinib och dasatinib inte är lämpliga behandlingsalternativ.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av patienter med KML.

Dosering

Rekommenderad dos är 500 mg bosutinib en gång dagligen. I kliniska prövningar pågick behandling med bosutinib fram till sjukdomsprogression eller tills behandlingen inte längre tolererades av patienten.

Dosjusteringar

I den kliniska fas 2-prövningen på vuxna patienter med tidigare behandlad Ph-positiv leukemi ökades dosen till 600 mg en gång dagligen med föda till patienter som inte fick svåra eller kvarstående

måttliga biverkningar, under någon av följande förutsättningar. Dosen höjdes till 600 mg bosutinib hos totalt 85 patienter (15,2 %) som påbörjade behandling med </= 500 mg (n=558).

Förutsättningar för dosökning

-Ingen komplett hematologisk respons (CHR) uppnådd vecka 8.

-Ingen komplett cytogenetisk respons (CCyR) uppnådd vecka 12.

Doser över 600 mg/dag har inte studerats och ska därför inte ges.

Dosjusteringar på grund av biverkningar

Dosjusteringar på grund av icke-hematologiska biverkningar

Om kliniskt signifikant måttlig eller svår icke-hematologisk toxicitet utvecklas ska behandlingen med bosutinib avbrytas. Behandlingen kan återupptas till dosen 400 mg en gång dagligen när biverkningarna har försvunnit. Om så är kliniskt lämpligt kan dosökning till 500 mg en gång dagligen åter övervägas (se avsnitt 4.4).

Förhöjda levertransaminaser: Vid förhöjda levertransaminasvärden > 5 x institutionell övre normalgräns (ULN) ska behandlingen med bosutinib avbrytas tills återhämtning till ≤ 2,5 x ULN har skett och kan därefter återupptas till dosen 400 mg en gång dagligen. Om återhämtningen tar längre tid än 4 veckor ska utsättande av bosutinib övervägas. Om förhöjda transaminaser ≥ 3 x ULN uppträder samtidigt med förhöjt bilirubin > 2 x ULN och alkaliskt fosfatas < 2 x ULN ska behandlingen med bosutinib sättas ut (se avsnitt 4.4).

Diarré: Vid diarré grad 3-4 enligt NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), ska behandlingen med bosutinib avbrytas och kan sedan återupptas till dosen 400 mg en gång dagligen så snart återhämtning skett till grad ≤ 1 (se avsnitt 4.4).

Dosjusteringar på grund av hematologiska biverkningar

Dosreducering rekommenderas vid svår eller kvarstående neutropeni och trombocytopeni, se tabell 1.

Tabell 1 – Dosjusteringar vid neutropeni och trombocytopeni

ANCa < 1,0 x 109/l

Gör uppehåll med bosutinib tills ANC är 1,0 x 109/l och

och/eller

trombocyter 50 x 109/l.

Återuppta behandling med bosutinib till samma dos som tidigare

trombocyter < 50 x 109/l

om återhämtning sker inom 2 veckor. Om värdena är fortsatt

 

låga i mer än 2 veckor minskas dosen med 100 mg och

 

behandlingen återupptas.

 

Vid cytopeni minskas dosen med 100 mg efter återhämtning och

 

behandlingen återupptas.

 

Doser under 300 mg/dag har inte utvärderats.

a ANC = absolut neutrofiltal

 

Särskilda populationer

Äldre patienter (≥ 65 år)

Inga särskilda dosrekommendationer krävs för äldre patienter. Det finns endast begränsad information om behandling av äldre patienter och försiktighet ska därför iakttas i dessa fall.

Nedsatt njurfunktion

Patienter med serumkreatinin > 1,5 x ULN exkluderades från KML-studier. Ökande exponering (AUC) hos patienter med måttligt och kraftigt nedsatt njurfunktion observerades.

Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] 30 till 50 ml/min, beräknad enligt Cockroft-Gault-formeln) är den rekommenderade dosen bosutinib 400 mg dagligen (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min, beräknad enligt Cockroft-Gault- formeln) är den rekommenderade dosen bosutinib 300 mg dagligen (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Dosökning till 500 mg en gång dagligen hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion eller till 400 mg en gång dagligen hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion kan övervägas för de patienter som inte fick allvarliga eller kvarstående måttliga biverkningar, under någon av följande förutsättningar.

Förutsättningar för dosökning

-Ingen komplett hematologisk respons (CHR) uppnådd vecka 8.

-Ingen komplett cytogenetisk respons (CCyR) uppnådd vecka 12.

Hjärtsjukdomar

Patienter med ej kontrollerad eller betydande hjärtsjukdom (t.ex. nyligen genomgången hjärtinfarkt, hjärtsvikt eller instabil angina) exkluderades från kliniska studier. Försiktighet bör iakttas för patienter med relevanta hjärtsjukdomar (se avsnitt 4.4).

Nyligen genomgången eller pågående kliniskt signifikant gastrointestinal sjukdom

Patienter med nyligen genomgången eller pågående kliniskt signifikant gastrointestinal sjukdom (t.ex. svåra kräkningar och/eller diarré) exkluderades från kliniska studier. Försiktighet bör iakttas om patienterna nyligen haft eller har kliniskt signifikant gastrointestinal sjukdom (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt hos bosutinib för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Bosulif ska tas peroralt en gång dagligen med föda (se avsnitt 5.2). Om patienten glömmer en dos ska ingen extra dos tas. Patienten ska ta den vanliga ordinerade dosen följande dag.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.1 och 5.2).

4.4Varningar och försiktighet

Onormal leverfunktion

Behandling med bosutinib är förknippat med förhöjda serumtransaminaser (ALAT, ASAT). Förhöjda transaminaser uppträdde vanligen tidigt under behandlingen (hos >80 % av de patienter som fick förhöjda transaminaser av någon grad inträffade den första händelsen inom de 3 första månaderna). Leverfunktionsprover ska tas innan behandlingsstart och varje månad under de tre första behandlingsmånaderna på patienter som får bosutinib, och när så är kliniskt indikerat.

Patienter med förhöjda transaminaser ska behandlas genom tillfälligt avbrott i bosutinibbehandlingen (med övervägande av dosminskning efter återhämtning till Grad 1 eller baslinjevärdena), och/eller utsättning av bosutinib. Förhöjda transaminaser, särskilt vid samtidig ökning av bilirubin, kan vara en tidig indikation på läkemedelsorsakad leverskada och dessa patienter ska behandlas på lämpligt sätt (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Diarré och kräkningar

Behandling med bosutinib är förknippat med diarré och kräkningar. Patienter som nyligen har haft eller har en pågående kliniskt signifikant gastrointestinal sjukdom ska därför använda detta läkemedel med försiktighet och endast efter en noggrann nytta-riskbedömning, eftersom patienter med dessa sjukdomar exkluderades från de kliniska studierna. Patienter med diarré och kräkningar ska behandlas med standardbehandling, däribland läkemedel mot diarré eller antiemetiska preparat och/eller vätskeersättning. Dessa tillstånd kan också behandlas genom tillfälligt avbrott i bosutinib- behandlingen, dosminskning och/eller utsättning av bosutinib (se avsnitt 4.2 och 4.8). Det antiemetiska preparatet domperidon kan ge ytterligare QT-intervallsförlängning (QTc-förlängning) och kan inducera ”torsade de pointes”-arytmier, varför samtidig behandling med domperidon bör undvikas. Det bör endast användas om andra läkemedel inte har någon effekt. I dessa situationer är en individuell nytta-riskbedömning obligatorisk och patienterna ska följas med avseende på QTc- förlängning.

Benmärgssuppression

Behandling med bosutinib är förknippat med benmärgssuppression i form av anemi, neutropeni och trombocytopeni. Fullständig blodstatus ska tas varje vecka under den första behandlingsmånaden och därefter varje månad, eller när så är kliniskt indikerat. Benmärgssuppression bör/kan behandlas genom tillfälligt avbrott i bosutinibbehandlingen, dosminskning och/eller utsättning av bosutinib (se

avsnitt 4.2 och 4.8).

Vätskeretention

Behandling med bosutinib är förknippat med vätskeretention såsom perikardiell vätskeutgjutning, pleuravätskeutgjutning och lungödem. Patienterna ska övervakas och behandlas enligt gängse standardbehandling. Dessa tillstånd kan också behandlas genom tillfälligt avbrott i bosutinibbehandlingen, dosminskning och/eller utsättning av bosutinib (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Serumlipas

Förhöjt serumlipasvärde har observerats. Försiktighet rekommenderas vid användning till patienter med pankreatit i anamnesen. Om lipasökningarna åtföljs av buksymtom ska behandlingen med bosutinib avbrytas och lämpliga diagnostiska åtgärder övervägas för att utesluta pankreatit (se avsnitt 4.2).

Infektioner

Behandling med bosutinib kan medföra predisposition för bakterie-, svamp-, virus- och protozoinfektioner.

Proarytmisk potential

Automatisk maskinavläst QTc-förlängning utan åtföljande arytmi har observerats. Bosutinib bör ges med försiktighet till patienter med anamnes på eller predisposition för QTc-förlängning, som har okontrollerad eller betydande kardiell sjukdom inklusive nyligen genomgången hjärtinfarkt, hjärtsvikt, instabil angina eller kliniskt signifikant bradykardi, eller som tar läkemedel som man vet förlänger QT-intervallet (t.ex. antiarytmika och andra substanser som kan förlänga QTc [se avsnitt 4.5]). Vid hypokalemi och hypomagnesemi kan denna effekt förstärkas ytterligare.

Kontroller avseende effekt på QTc tillråds och ett baslinje elektrokardiogram(EKG) rekommenderas innan behandling med bosutinib inleds, och när så är kliniskt indicerat. Hypokalemi eller hypomagnesemi måste korrigeras innan bosutinib administreras och ska kontrolleras med jämna mellanrum under behandlingen.

Nedsatt njurfunktion

Behandling med bosutinib kan leda till en kliniskt signifikant försämring av njurfunktionen hos KML- patienter. En försämring över tid av skattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) har observerats hos patienter som behandlades med bosutinib i kliniska studier. Patienter med förbehandlad och långt framskriden Ph-positiv leukemi i den globala enarmade kliniska fas 1/2-prövningen visade en medianförsämring från baslinjen av eGFR på 5,29 ml/min/1,73 m2 vid 3 månader,

7,11 ml/min/1,73 m2 vid 6 månader och 10,92 ml/min/1,73 m2 vid 36 månader. Tidigare obehandlade KML-patienter visade en medianförsämring från baslinjen av eGFR på 5,06 ml/min/1,73 m2 vid 3 månader, 7,65 ml/min/1,73 m2 vid 6 månader och 15,62 ml/min/1,73 m² vid 48 månader. Det är viktigt att njurfunktionen fastställs före behandlingsstart och noga följs under behandling med bosutinib, särskilt hos patienter som redan har nedsatt njurfunktion samt hos patienter som uppvisar riskfaktorer för nedsatt njurfunktion, inklusive samtidig användning av läkemedel som är potentiellt nefrotoxiska, som diuretika, ACE-hämmare (angiotensinkonverterande enzym-hämmare), angiotensinreceptorblockerare och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).

I en studie kring nedsatt njurfunktion ökades exponering för bosutinib hos försökspersoner med måttligt och kraftigt nedsatt njurfunktion. Dosminskning rekommenderas för patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Patienter med serumkreatinin > 1,5 x ULN exkluderades från KML-studierna. På grundval av en populationsfarmakokinetisk analys observerades ökande exponering (AUC) hos patienter med måttligt och kraftigt nedsatt njurfunktion vid behandlingsstart under studierna (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Kliniska data är mycket begränsade (n=3) för KML-patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som får en ökad dos om 600 mg bosutinib.

Allvarliga hudreaktioner

Bosutinib kan orsaka allvarliga hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Bosutinib ska sättas ut permanent om patienten får en allvarlig hudreaktion under behandlingen.

Tumörlyssyndrom

På grund av risken för tumörlyssyndrom (TLS) rekommenderas korrigering av kliniskt signifikant dehydrering samt behandling av höga urinsyranivåer innan bosutinib sätts in (se avsnitt 4.8).

Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa patienter fått BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med bosutinib påbörjas. Specialister på leversjukdomar och på behandling av HBV bör konsulteras innan behandling påbörjas hos patienter som testats positivt för HBV-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom) och vid patienter som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som behöver behandling med bosutinib ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8).

CYP3A-hämmare

Samtidig användning av bosutinib och starka eller måttliga CYP3A-hämmare bör undvikas eftersom koncentrationen av bosutinib i plasma kommer att öka (se avsnitt 4.5).

Val av ett alternativt samtidigt läkemedel utan eller med minimal CYP3A-hämmande potential rekommenderas, om möjligt.

Om en stark eller måttlig CYP3A-hämmare måste administreras under behandling med bsutinib ska avbrott i bosutinib-behandlingen alternativt lägre dos övervägas.

CYP3A-inducerare

Samtidig användning av bosutinib och starka eller måttliga CYP3A-inducerare bör undvikas eftersom plasmakoncentrationen av bosutinib kommer att sjunka (se avsnitt 4.5).

Effekt av föda

Grapefruktprodukter, däribland grapefruktjuice, och andra livsmedel som man vet hämmar CYP3A bör undvikas (se avsnitt 4.5).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekter av andra läkemedel på bosutinib

CYP3A-hämmare

Samtidig användning av bosutinib och starka CYP3A-hämmare (inklusive, men inte begränsat till itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, boceprevir, telaprevir, grapefruktprodukter t.ex. grapefruktjuice) eller måttliga CYP3A-hämmare (inklusive, men inte begränsat till flukonazol, ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib) bör undvikas, eftersom koncentrationen av bosutinib i plasma kommer att öka.

Försiktighet bör iakttas vid användning av milda CYP3A-hämmare samtidigt med bosutinib. Val av ett alternativt samtidigt läkemedel utan eller med minimal CYP3A-hämmande potential rekommenderas, om möjligt.

Om en stark eller måttlig CYP3A-hämmare måste administreras under behandling med bosutinib ska avbrott i bosutinib-behandlingen alternativt lägre dos övervägas.

I en studie av 24 friska fastande försökspersoner som fick 5 dagliga doser om 400 mg ketokonazol (en stark CYP3A-hämmare) samtidigt med en singeldos bosutinib om 100 mg, framkallade ketokonazol

en 5,2-faldig ökning av Cmax för bosutinib och en 8,6-faldig ökning av AUC för bosutinib i plasma, jämfört med när enbart bosutinib administrerades.

I en studie av 20 friska icke-fastande försökspersoner som fick en dos om 125 mg aprepitant (en måttlig CYP3A-hämmare) samtidigt med en singeldos bosutinib om 500 mg, framkallade aprepitant

en 1,5-faldig ökning av Cmax för bosutinib och en 2,0-faldig ökning av AUC för bosutinib i plasma, jämfört med när enbart bosutinib administrerades.

CYP3A-inducerare

Samtidig användning av bosutinib och starka CYP3A-inducerare (inklusive, men inte begränsat till karbamazepin, fenytoin, rifampicin, johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (inklusive, men inte begränsat till bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin) bör undvikas, eftersom plasmakoncentrationen av bosutinib kommer att sjunka.

Grundat på den kraftiga minskningen av bosutinibexponeringen som inträffade när bosutinib gavs samtidigt med rifampicin, kan en dosökning av bosutinib när det ges samtidigt med starka eller måttliga CYP3A-inducerare sannolikt inte fullt ut kompensera för den minskade exponeringen.

Försiktighet bör iakttas vid användning av milda CYP3A-hämmare samtidigt med bosutinib. Efter samtidig administrering av en singeldos bosutinib och 6 dagliga doser rifampicin 600 mg till 24 friska, icke fastande försökspersoner, sjönk bosutinibexponeringen (Cmax och AUC i plasma) till 14 % respektive 6 % av de värden som sågs när enbart bosutinib 500 mg administrerades.

Protonpumpshämmare (PPI)

Försiktighet bör iakttas när bosutinib administreras samtidigt med PPI. Kortverkande antacida bör övervägas som alternativ till PPI och bosutinib och antacida bör tas vid olika tidpunkter (t.ex. kan bosutinib tas på morgonen och antacida på kvällen), när så är möjligt. Bosutinib uppvisar pH-beroende vattenlöslighet in vitro. När en peroral singeldos av bosutinib (400 mg) administrerades samtidigt med flera perorala doser av lansoprazol (60 mg) i en studie av 24 friska fastande försökspersoner, sjönk Cmax och AUC för bosutinib till 54 % respektive 74 % av de värden som sågs när enbart bosutinib (400 mg) administrerades.

Effekter av bosutinib på andra läkemedel

I en studie av 27 friska icke-fastande försökspersoner som fick en dos om 500 mg bosutinib samtidigt med en singeldos dabigatranetexilatmesilat (ett P-glykoproteinsubstrat [P-gp-substrat]) om 150 mg, framkallade bosutinib inte någon ökning av Cmax eller AUC för dabigatran i plasma, jämfört med när enbart dabigatranetexilatmesilat administrerades. Studieresultaten indikerar att bosutinib inte uppvisar kliniskt relevanta P-gp-hämmande effekter.

En in vitro-studie visar att interaktioner mellan läkemedel sannolikt inte inträffar vid terapeutiska doser som resultat av att bosutinib inducerar metabolism av läkemedel som är substrat för CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4.

In vitro-studier visar att kliniska interaktioner mellan läkemedel sannolikt inte inträffar vid terapeutiska doser som resultat av att bosutinib hämmar metabolismen av läkemedel som är substrat för CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4/5.

Antiarytmiska läkemedel och andra substanser som kan förlänga QT-intervallet

Bosutinib bör användas med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla förlängt QT-intervall, inklusive patienter som tar antiarytmika som amiodaron, disopyramid, prokainamid, kinidin och sotalol eller andra läkemedel som kan medföra QT-förlängning, såsom klorokin, halofantrin, klaritromycin, domperidon, haloperidol, metadon och moxifloxacin (se avsnitt 4.4)

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska tillrådas att använda ett ändamålsenligt preventivmedel och undvika graviditet under behandlingen med bosutinib. Patienten ska också informeras om att kräkningar och diarré kan minska effekten av orala preventivmedel genom att förhindra en fullständig absorption.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av bosutinib i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Bosutinib rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Om bosutinib används under graviditet, eller om patienten blir gravid under behandlingen med bosutinib, ska hon underrättas om den möjliga risken för fostret.

Amning

Det är okänt om bosutinib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölken hos människa. En studie av C14-märkt radioaktivt bosutinib hos råtta visade utsöndring av bosutinibderiverad radioaktivitet i bröstmjölk (se avsnitt 5.3). En potentiell risk för barnet som ammas kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med bosutinib.

Fertilitet

Baserat på icke-kliniska resultat kan bosutinib försämra reproduktionsförmåga och fertilitet hos människa (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Bosutinib har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om en patient som tar bosutinib besväras av yrsel, trötthet, synnedsättning eller andra biverkningar som kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner på ett säkert sätt, ska patienten emellertid avstå från dessa aktiviteter så länge biverkningarna kvarstår.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Totalt 870 Ph-positiva leukemipatienter fick minst en dos av enbart bosutinib. Dessa patienter hade antingen nyligen fått diagnosen Ph-positiv KML i kronisk fas, alternativt hade inte svarat på eller inte tolererat tidigare behandling, och hade Ph-positiv KML i kronisk, accelererad eller blastfas eller Ph- positiv akut lymfoblastisk leukemi (ALL). Av dessa patienter kommer 248 från fas 3-studien av tidigare obehandlade KML-patienter och 570 respektive 52 patienter kommer från 2 fas 1/2-studier av tidigare behandlad Ph-positiv leukemi. Medianbehandlingstiden var 16,6 månader (0,03–

30,4 månader), 11 månader (0,03–55,1 månader) respektive 5,5 månader (0,3–30,4 månader).

Minst en biverkning av någon toxicitetsgrad rapporterades hos 848 patienter (97,5 %). De vanligaste biverkningarna, som rapporterades hos 20 % av patienterna, var diarré (78,5 %), illamående

(42,1 %), trombocytopeni (38,5 %), kräkningar (37,1 %), buksmärtor (33,4 %), hudutslag (32,4 %), anemi (27,4 %), pyrexi (23,4 %) och förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (22,3 %). Minst en biverkning av grad 3 eller 4 rapporterades hos 531 patienter (61,0 %). Biverkningar av grad 3 eller 4 som rapporterades hos 5 % av patienterna var trombocytopeni (25,4 %), anemi (12,3 %), neutropeni (11,5 %), förhöjt ALAT (10,2 %), diarré (9,1 %), hudutslag (6,1 %), förhöjt lipas (5,2 %) och förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) (5,0 %).

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har rapporterats i kliniska studier av bosutinib (tabell 2). De återger en bedömning av biverkningsdata från 870 patienter med nydiagnostiserad Ph-positiv KML i kronisk fas, eller med Ph-positiv KML i kronisk, accelererad eller blastfas, eller Ph-positiv ALL som inte hade svarat på eller inte tolererat tidigare behandling och hade fått bosutinib som singelbehandling. Biverkningarna redovisas indelade efter organsystem och frekvens. Frekvenskategorierna är: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna efter fallande svårighetsgrad.

Tabell 2 Biverkningar av bosutinib

Klassificering av

Frekvens

Biverkning

Alla grader

Grad 3

Grad 4

organsystem

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Infektioner och

Mycket vanliga

Luftvägsinfektiona

(11,4)

4 (0,5)

infestationer

Vanliga

Pneumonib

(5,2)

21 (2,4)

5 (0,6)

 

 

Influensa

(5,4)

2 (0,2)

 

 

Bronkit

(3,1)

1 (0,1)

 

 

Nasofaryngit

(9,3)

Neoplasier

Mindre vanliga

Tumörlyssyndrom*

4 (0,5)

2 (0,2)

benigna, maligna

 

 

 

 

 

 

och

 

 

 

 

 

 

ospecificerade

 

 

 

 

 

 

(samt cystor och

 

 

 

 

 

 

polyper)

 

 

 

 

 

 

Blodet och

Mycket vanliga

Trombocytopeni

335 (38,5)

127 (14,6)

94 (10,8)

lymfsystemet

 

Neutropeni

141 (16,2)

67 (7,7)

33 (3,8)

 

 

Anemi

238 (27,4)

82 (9,4)

25 (2,9)

 

 

Leukopeni

(10,8)

31 (3,6)

8 (0,9)

 

Vanliga

Febril neutropeni

(1,5)

8 (0,9)

3 (0,3)

 

Mindre vanliga

Granulocytopeni

2 (0,2)

2 (0,2)

Immunsystemet

Vanliga

Läkemedels-

(1,4)

7 (0,8)

 

 

överkänslighet

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

Anafylaktisk chock

2 (0,2)

2 (0,2)

Metabolism och

Mycket vanliga

Minskad aptit

109 (12,5)

4 (0,5)

nutrition

Vanliga

Dehydrering

(2,3)

2 (0,2)

 

 

Hyperkalemi

(2,6)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

Hypofosfatemi

(6,2)

18 (2,1)

Centrala och

Mycket vanliga

Huvudvärk

148 (17,0)

9 (1,0)

3 (0,3)

perifera

Vanliga

Yrsel

(8,5)

2 (0,2)

nervsystemet

 

Dysgeusi

(2,1)

Öron och

Mindre vanliga

Tinnitus

8 (0,9)

balansorgan

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

Vanliga

Perikardiell vätske-

(1,8)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

utgjutning

 

 

 

 

 

 

QT-förlängning

(1,1)

1 (0,1)

 

 

EKGc

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

Perikardit

1 (0,1)

1 (0,1)

Blodkärl

Vanliga

Hypertonid

(5,5)

14 (1,6)

Andningsvägar,

Mycket vanliga

Hosta

125 (14,4)

bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

Vanliga

Dyspné

(9,4)

15 (1,7)

3 (0,3)

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

Pleurautgjutning

(6,0)

14 (1,6)

1 (0,1)

 

 

 

 

 

 

 

Mindre vanliga

Andningssvikt

5 (0,6)

1 (0,1)

1 (0,1)

 

 

Akut lungödem

3 (0,3)

1 (0,1)

1 (0,1)

 

 

Pulmonell hypertension

4 (0,5)

1 (0,1)

Klassificering av

Frekvens

Biverkning

Alla grader

Grad 3

Grad 4

organsystem

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Magtarm-

Mycket vanliga

Diarré

683 (78,5)

78 (9,0)

1 (0,1)

kanalen

 

 

 

 

 

 

 

 

Kräkningar

323 (37,1)

25 (2,9)

 

 

Illamående

366 (42,1)

10 (1,1)

 

 

Buksmärtae

291 (33,4)

15 (1,7)

 

Vanliga

Gastrit

(2,9)

3 (0,3)

1 (0,1)

 

Mindre vanliga

Akut pankreatit

3 (0,3)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

Gastrointestinal

6 (0,7)

5 (0,6)

 

 

blödningf

 

 

 

 

Lever och

Mycket vanliga

Förhöjt ALAT

194 (22,3)

79 (9,1)

10 (1,1)

gallvägar

 

 

 

 

 

 

Förhöjt ASAT

160 (18,4)

41 (4,7)

3 (0,3)

 

Vanliga

Levertoxicitetg

(1,7)

5 (0,6)

1 (0,1)

 

 

Onormal leverfunktion

(3,1)

8 (0,9)

3 (0,3)

 

 

Förhöjt bilirubin

(3,8)

8 (0,9)

 

 

Förhöjt gamma-GT

(3,3)

7 (0,8)

 

Mindre vanliga

Leverskada

2 (0,2)

1 (0,1)

1 (0,1)

Hud och

Mycket vanliga

Hudutslagh

282 (32,4 )

51 (5,9)

2 (0,2)

subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

 

Vanliga

Urtikaria

(3,0)

2 (0,2)

1 (0,1)

 

 

Akne

(2,9)

 

 

Pruritus

(8,2)

3 (0,3)

 

Mindre vanliga

Erythema multiforme

1 (0,1)

1 (0,1)

 

 

Exfoliativt hudutslag

6 (0,7)

1 (0,1)

 

 

Läkemedelsutslag

5 (0,6)

1 (0,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ingen känd

Stevens-Johnsons

---

 

---

---

 

frekvens

syndrom och toxisk

 

 

 

 

 

 

epidermal nekrolys*

 

 

 

 

Muskuloskele-

Mycket vanliga

Artralgi

(11,0)

3 (0,3)

tala systemet och

 

 

 

 

 

 

bindväv

 

 

 

 

 

 

 

Vanliga

Myalgi

(5,6)

3 (0,3)

 

 

Ryggsmärtor

(8,3)

7 (0,8)

1 (0,1)

Njurar och

Vanliga

Njursvikt

(1,5)

2 (0,2)

1 (0,1)

urinvägar

Mindre vanliga

Akut njursvikt

7 (0,8)

3 (0,3)

1 (0,1)

 

 

Nedsatt njurfunktion

8 (0,9)

1 (0,1)

Allmänna

Mycket vanliga

Feber

204 (23,4)

6 (0,7)

1 (0,1)

symtom och/eller

 

 

 

 

 

 

symtom vid

 

 

 

 

 

 

administrerings-

 

 

 

 

 

 

stället

 

 

 

 

 

 

 

 

Ödemi

100 (11,5)

1 (0,1)

 

 

Trötthetj

169 (19,4)

14 (1,6)

1 (0,1)

 

Vanliga

Bröstsmärtork

(7,0)

4 (0,5)

1 (0,1)

 

 

Smärta

(4,7)

5 (0,6)

 

 

Asteni

(9,9)

7 (0,8)

2 (0,2)

Undersökningar

Vanliga

Förhöjt lipas

(8,7)

41 (4,7)

4 (0,5)

 

 

Förhöjt kreatinin i

(4,8)

2 (0,2)

 

 

blodet

 

 

 

 

 

 

Förhöjt amylas i blodet

(3,6)

7 (0,8)

 

 

Förhöjt kreatinin-

(3,2)

3 (0,3)

2 (0,2)

 

 

fosfokinas i blodet

 

 

 

 

Följande begrepp har slagits samman:

aLuftvägsinfektion, övre luftvägsinfektion, nedre luftvägsinfektion, virusinfektion i övre luftvägarna, virusinfektion i luftvägarna.

bPneumoni, bronkopneumoni, primär atypisk pneumoni, lobär pneumoni

cQTc-förlängning på EKG, långt QTc-syndrom.

dHypertensiv kärlsjukdom, förhöjt blodtryck.

eBuksmärta, övre buksmärta, nedre buksmärta, obehag från buken, ömhet över buken, gastrointestinal smärta.

fGastrointestinal blödning, gastrisk blödning, blödning i övre magtarmkanalen.

gLevertoxicitet, toxisk hepatit, cytolytisk hepatit.

hUtslag, makulopapulärt utslag, makulärt utslag, kliande utslag, generaliserat utslag, papulärt utslag.

iÖdem, ansiktsödem, lokaliserat ödem, perifert ödem.

jTrötthet, sjukdomskänsla.

kBröstsmärta, obehag från bröstet.

*Läkemedelsbiverkning identifierad efter godkännandet för försäljning.

Beskrivning av ett urval biverkningar

Beskrivningen nedan baseras på en säkerhetspopulation om 870 patienter som fick minst en dos bosutinib i antingen en fas 3-studie av nydiagnostiserad Ph-positiv KML i kronisk fas, eller en klinisk singelgruppsstudie i fas 1/2 omfattande patienter som var inte hade svarat på eller inte tolererat tidigare behandling och hade Ph-positiv KML i kronisk, accelererad eller blastfas eller Ph-positiv akut lymfoblastisk leukemi (ALL).

Blodet och lymfsystemet

Av de 224 patienterna (26 %) som rapporterade biverkningen anemi, avbröt 5 bosutinibbehandlingen på grund av anemi. Hos dessa patienter var biverkningen maximalt av toxicitetsgrad 1 eller 2 hos 125 patienter (56 %), grad 3 hos 76 patienter (34 %) och grad 4 hos 23 patienter (10 %). Bland dessa patienter var mediantiden till den första biverkningshändelsen 28 dagar (intervall mellan 1

och 658 dagar) och medianduration per händelse var 12 dagar (intervall mellan 1 och 502 dagar).

Av de 135 patienterna (16 %) som rapporterade biverkningen neutropeni avbröt 13 bosutinib- behandlingen på grund av neutropeni. Hos 37 patienter (27 %) var maximal biverkningsgrad grad 1 eller 2. Neutropeni av maximal toxicitetsgrad 3 förekom hos 66 patienter (49 %) och grad 4 hos

32 patienter (24 %). Mediantiden till den första biverkningshändelsen var 56 dagar (intervall mellan 2 och 840 dagar) och medianduration per händelse var 14 dagar (intervall mellan 1 och 454 dagar).

Av de 326 patienterna (38 %) som rapporterade biverkningen trombocytopeni avbröt 29 (9 %) bosutinibbehandlingen på grund av trombocytopeni. Hos 115 patienter (35 %) var maximal biverkningsgrad Grad 1 eller 2. Trombocytopeni av maximal toxicitetsgrad 3 förekom hos

124 patienter (38 %) och grad 4 hos 87 patienter (27 %). Bland patienterna med trombocytopeni var mediantiden till den första biverkningshändelsen 28 dagar (intervall mellan 1 och 968 dagar) och medianduration per händelse var 14 dagar (intervall mellan 1 och 666 dagar).

Lever och gallvägar

Hos de patienter som rapporterade biverkningen förhöjda ALAT- eller ASAT-värden (samtliga grader) var mediantiden för debut i studien 28 dagar med ett intervall mellan 6 och 841 dagar för ALAT och mellan 1 och 680 dagar för ASAT. Mediandurationen för en händelse var 15 dagar för ALAT (mellan 1 och 336 dagar) respektive 14 dagar för ASAT (mellan 1 och 595 dagar).

Samtidig ökning av transaminaser ≥3 x ULN och bilirubin >2 x ULN medan alkaliskt fosfatas sjönk till <2 x ULN uppträdde utan uppenbar orsak under hela utvecklingsprogrammet hos

1/1 209 patienter(<0,1 %) som behandlades med bosutinib. Detta framkom i en studie av bosutinib i kombination med letrozol hos 1 patient med metastaserad bröstcancer.

Hepatit B-reaktivering

Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se avsnitt 4.4).

Magtarmkanalen

Av de 681 patienterna (78 %) som fick diarré, fick 665 patienter läkemedelsrelaterad diarré och

8 patienter avbröt bosutinibbehandlingen av denna orsak. Samtidig läkemedelsbehandling mot diarré gavs till 461 patienter (68 %). Maximal toxicitetsgrad för diarré var Grad 1 eller 2 hos 89 % av patienterna. Grad 3 förekom hos 11 % av patienterna och Grad 4 hos 1 patient (<1 %). Bland de patienter som fick diarré var mediantiden för debut 2 dagar (intervall mellan 1 och 594 dagar) och medianduration för diarré av någon grad var 2 dagar (intervall mellan 1 och 910 dagar).

Bland de 681 patienterna som fick diarré kunde 104 fall (15 %) åtgärdas genom behandlingsavbrott och behandlingen med bosutinib återupptogs hos 98 (94 %) av dessa patienter. Av de patienter som återinsattes på bosutinib fick 95 (97 %) ingen efterföljande diarré eller behövde inte avbryta bosutinibbehandlingen på grund av diarré.

Hjärtat

Tre patienter (0,3 %) fick förlängt QTcF-intervall (mer än 500 ms). Åtta patienter (0,9 %), varav två av patienterna som ingick hade förlängt QTcF-intervall som översteg 500 ms, fick en QTcF-ökning på över 60 ms jämfört med vid baslinjen. Patienter som vid baslinjen hade en okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive förlängt QT-intervall, inkluderades inte i kliniska studier (se avsnitt 5.1 och 5.3).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Erfarenheterna av överdosering av bosutinib i kliniska studier begränsas till enstaka fall. Patienter som tagit en överdos av bosutinib ska observeras och få lämplig stödjande behandling.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE14.

Verkningsmekanism

Bosutinib tillhör läkemedelsgruppen kinashämmare. Bosutinib hämmar det onormala Bcr-Abl-kinaset som främjar KML. Modellstudier visar att bosutinib binder till kinasdomänen på Bcr-Abl. Bosutinib hämmar även Src-kinasfamiljen, med Src, Lyn och Hck. Bosutinib har minimal hämmande verkan på PDGF-receptor och c-Kit.

I in vitro-studier hämmar bosutinib proliferation och överlevnad hos etablerade KML-cellinjer, Ph- positiva ALL-cellinjer samt patientderiverade primära primitiva KML-celler. Bosutinib hämmade 16 av 18 imatinibresistenta former av Bcr-Abl som uttrycktes i murina myeloiska cellinjer. Behandling med bosutinib minskade storleken på KML-tumörer hos nakenmöss och hämmade tillväxten av murina myeloiska tumörer som uttryckte imatinibresistenta former av Bcr-Abl. Bosutinib hämmar också receptortyrosinkinaserna c-Fms-, EphA- och B-receptorer, kinaser i Trk-familjen, kinaser i Axl- familjen, kinaser i Tec-familjen, vissa kinaser i ErbB-familjen, icke-receptortyrosinkinasen Csk, serin/treoninkinaserna i Ste20-familjen samt två kalmodulinberoende proteinkinaser.

Farmakodynamisk effekt

Effekten av bosutinib 500 mg på korrigerat QTc undersöktes i en randomiserad, singeldos-, dubbelblind (avseende bosutinib), placebokontrollerad, öppen, moxifloxacinkontrollerad överkorsningsstudie på friska försökspersoner.

Data från denna studie visar att bosutinib inte förlänger QTc hos friska personer vid den rekommenderade dosen 500 mg dagligen med föda, och under förhållanden som ger supraterapeutiska plasmakoncentrationer. Efter administrering av en peroral singeldos bosutinib 500 mg (terapeutisk dos) och bosutinib 500 mg med ketokonazol 400 mg (för att uppnå supraterapeutiska koncentrationer av bosutinib) till friska försökspersoner, var det övre gränsvärdet för det ensidiga 95-procentiga konfidensintervallet (KI) för genomsnittlig QTc-förändring mindre än 10 ms vid alla tidpunkter efter doseringen. Inga biverkningar som tydde på förlängt QTc observerades.

I en studie på patienter med nedsatt leverfunktion sågs en ökande frekvens av QTC-förlängning > 450 ms vid försämrad leverfunktion. I den kliniska fas 1/2-studien på patienter med tidigare

behandlade Ph-positiva leukemier, sågs förändring av QTcF-intervallet på > 60 ms från baslinjen hos 6 (1,1 %) av 562 patienter. I den kliniska fas 3-studien på patienter med nydiagnostiserad Ph+ KML i kronisk fas sågs förändring av QTcF-intervallet på > 60 ms från baslinjen hos 2 (0,8 %) av

248 patienter som fick bosutinib. En proarytmisk potential hos bosutinib kan inte uteslutas.

Klinisk effekt

Klinisk studie av KML med imatinibresistens eller -intolerans, i kronisk fas, accelererad fas och blastfas.

En öppen, singelgrupps-, multicenterstudie i fas 1/2 har utförts för att undersöka effekt och säkerhet av bosutinib 500 mg en gång dagligen till patienter med imatinibresistent eller -intolerant KML, med skilda kohorter för sjukdom i kronisk, accelererad och blastfas, som tidigare behandlats med en TKI (imatinib) eller flera TKI (imatinib följt av dasatinib och/eller nilotinib).

I denna studie gavs bosutinib till 570 patienter med KML i kronisk fas som tidigare behandlats med endast 1 TKI (imatinib), patienter med KML i kronisk fas som tidigare behandlats med imatinib och minst ytterligare 1 TKI (dasatinib och/eller nilotinib), patienter med KML i accelererad fas eller blastfas som tidigare behandlats med minst en TKI (imatinib) och patienter med Ph-positiv ALL som tidigare behandlats med minst 1 TKI (imatinib).

Primärt effektmått i studien var betydande cytogenetisk respons (MCyR) vecka 24 hos patienter med imatinibresistent KML i kronisk fas som tidigare behandlats med endast 1 TKI (imatinib). Övriga effektmått var kumulativ MCyR-frekvens, tid till och duration för MCyR, samt tid till och duration för komplett hematologisk respons (CHR) hos patienter med KML i kronisk fas som tidigare behandlats med endast en TKI (imatinib). För patienter som tidigare behandlas med både imatinib och minst ytterligare en TKI var effektmåtten kumulativ MCyR-frekvens, tid till och duration för MCyR samt tid till och duration för CHR. För patienter med KML i accelererad fas och blastfas som tidigare behandlats med minst 1 TKI (imatinib) var effektmåtten kumulativ total hematologisk respons (OHR) samt tid till och duration för OHR. Övriga effektmått var omvandling till accelererad fas/blastfas, progressionsfri överlevnad samt total överlevnad för alla kohorter.

Kronisk fas

Effektresultaten för patienterna med Ph-positiv KML i kronisk fas som tidigare behandlats med imatinib och minst ytterligare en TKI (minsta uppföljningstid 25 månader och median behandlingstid 8,6 månader), samt resultaten för patienterna med Ph-positiv KML i kronisk fas som tidigare behandlats med enbart imatinib (minsta uppföljningstid 24 månader och median behandlingstid 22,1 månader) redovisas i tabell 3. Effektresultaten för undergruppen av patienter gällande den godkända indikationen visas nedan.

Effekten har studerats hos patienter i fas 1/2-studien med behandlingssvikt på enbart imatinib eller imatinib i kombination med 1 av eller båda andra generationens tyrosinkinashämmare (dasatinib och nilotinib) och för vilka, baserat på förekomsten av komorbiditeter, en anamnes på TKI-intolerans, eller

Bcr-Abl-resistensmutation, de återstående godkända tyrosinkinashämmarna inte anses som lämpliga behandlingsalternativ. Av de 52 patienter som studerades ingick 36 i undergruppen KML i kronisk fas (av dessa hade 21 tidigare fått två TKI-behandlingar och 15 hade fått en TKI-behandling).

Av de 21 patienterna med KML i kronisk fas som behandlades med bosutinib efter behandlingssvikt på imatinib och ytterligare en andra generationens TKI, hade 9 MCyR eller bättre, däribland

2 patienter med komplett molekylär respons (CMR), 1 patient med betydande molekylär respons (MMR), 4 patienter med CCyR och 2 patienter med partiell cytogenetisk respons (PCyR). Behandlingstiden översteg 24 veckor. Ytterligare 7 patienter uppvisade en CHR på bosutinib-- behandlingen. Bland de 9 patienter som uppvisade en respons med MCyR eller bättre varierade durationen för MCyR från 8 till 204 veckor med en behandlingsduration från 35 till över 215 veckor.

Av de patienter som fick imatinib och ingen andra generationens TKI uppfyllde 15 dessa kriterier. Av dessa 15 patienter med ouppfyllda medicinska behov som tidigare fått enbart imatinib, fick 9 patienter en respons på bosutinib-behandlingen med MCyR eller bättre, därav 3 patienter med CMR, 1 patient med MMR, 4 patienter med CCyR och 1 patient med PCyR, med en duration för MCyR som varierade från 12 till 155 veckor och en behandlingsduration från 24 till över 197 veckor.

Patienter med KML i accelererad fas och blastfas

Effektresultaten för Ph-positiva KML-patienter i accelererad fas (minsta uppföljningstid 12 månader och median behandlingstid 10 månader) och blastfas (minsta uppföljningstid 18 månader och median behandlingstid 2,8 månader) redovisas i tabell 3. Effektresultaten för undergruppen av patienter gällande den godkända indikationen visas nedan.

Det fanns även en undergrupp bestående av 16 patienter med framskriden sjukdom (5 patienter med KML i accelererad fas och 11 patienter med KML i blastfas) som inte svarat på behandling med enbart imatinib eller imatinib i kombination med 1 av eller båda andra generationens tyrosinkinashämmare (dasatinib och nilotinib) och för vilka, baserat på förekomsten av komorbiditeter, en anamnes på TKI- intolerans, eller en Bcr-Abl-resistensmutation, de återstående godkända tyrosinkinashämmarna inte ansågs som lämpliga behandlingsalternativ. Av de 5 patienterna med sjukdom i accelererad fas uppnådde 4 en betydande behandlingsduration som varierade mellan 46 och 114 veckor, med behandlingssvar som CMR (1 patient), CCyR (2 patienter) och betydande hematologisk respons (MaHR) (1 patient) och 1 patient fortfarande under behandling. Av de 11 patienterna med sjukdom i blastfas kvarstod 3 patienter på behandling i mer än 24 veckor med betydande respons (2 patienter med CcyR och 1 patient med MaHR), en behandlingsduration på mellan 46 och 118 veckor och med 1 patient fortfarande under behandling.

Tabell 3 Effektresultat för tidigare behandlade patienter med KML* i kronisk och avancerad fas

 

Ph+ KML i

Ph+ KML i

Accelererad fas

Blastfas

 

kronisk fas

kronisk fas

tidigare

tidigare behand-

 

tidigare

tidigare

behandling

ling med minst

 

behandling

behandling

med minst

imatinib

 

med enbart

med imatinib

imatinib

 

 

imatinib

och dasatinib

 

 

 

 

eller nilotinib

 

 

Kumulativ cytogenetisk

N=266

N=110

N=69

N=54

responsa

 

 

 

 

MCyR, % (95 % CI)

59,0 (52,9; 65,0)

40,9 (31,6; 50,7)

34,8 (23,7; 47,2)

29,6 (18,0; 43,6)

CCyR, % (95 % CI)

48,1 (42,0; 54,3)

31,8 (23,3; 41,4)

24,6 (15,1; 36,5)

20,4 (10,6; 33,5)

Tid till MCyR för

 

 

 

 

respondenter enbartb,

 

 

 

 

veckor (95 % CI)

12,3 (12,1; 12,9)

12,3 (12,0; 22,3)

12 (8,1; 12,3)

8,2 (4,3; 12,1)

Duration för MCyRb

N=157

N=45

N=24

N=16

 

Ph+ KML i

Ph+ KML i

Accelererad fas

Blastfas

 

kronisk fas

kronisk fas

tidigare

tidigare behand-

 

tidigare

tidigare

behandling

ling med minst

 

behandling

behandling

med minst

imatinib

 

med enbart

med imatinib

imatinib

 

 

imatinib

och dasatinib

 

 

 

 

eller nilotinib

 

 

K-M vid år 1, %

 

 

 

 

(95 % CI)

76,5 (68,5; 82,7)

74,0 (56,9; 85,1)

62,4 (38,6; 79,1)

7,9 (0,5; 29,8)

K-M vid år 2, % (95 %

 

 

N/Ac

N/Ac

CI)

76,5 (68,5; 82,7)

70,9 (53,5; 82,8)

Median, veckor (95 %

 

 

 

 

CI)

N/R

N/R

73,0 (36,1; N/E)

28,9 (11,9; 29,6)

Kumulativ

N=287

N=115

N=69

N=60

hematologisk responsd

 

 

 

 

Totalt, % (95 % CI)

N/A

N/A

55,1 (42,6; 67,1)

28,3 (17,5; 41,4)

Betydande, %

 

 

 

 

(95 % CI)

N/A

N/A

46,4 (34,3; 58,8)

18,3 (9,5; 30,4)

Komplett, %

 

 

34,8 (23,7; 47,2)

15,0 (7,1; 26,6)

(95 % CI)

85,0 (80,4; 88,9)

73,0 (64,0; 80,9)

Tid till OHR för

N/A

N/A

12 (11,1; 12,1)

8,9 (4,1; 12,0)

respondenter enbart,

 

 

 

 

veckor (95 % CI)

 

 

 

 

Duration för

N=244

N=84

N=38

N=17

CHR/OHRe

 

 

 

 

K-M vid år 1, %

 

 

 

 

(95 % CI)

84,6 (79,0; 88,8)

72,6 (60,7; 81,5)

80,0 (60,5; 90,5)

25,0 (7,8; 47,2)

K-M vid år 2, %

 

 

N/Ac

N/Ac

(95 % CI)

72,1 (65,2; 77,8)

67,4 (54,9; 77,2)

Median, veckor

 

 

 

31,5 (28,9; 48,0)

(95 % CI)

N/R

N/R

N/R

Omvandling till

N=288

N=118

N=63

 

accel.fas/blastfasf

 

 

 

 

Omvandling under

 

 

behandling, n

N/A

Progressionsfri

N=288

N=119

N=76

N=64

överlevnadg

 

 

 

 

K-M vid år 1, %

91,3 (86,8; 94,3)

78,3 (67,9; 85,6)

 

 

(95 % CI)

64,9 (51,8; 75,3)

14,4 (6,0; 26,4)

K-M vid år 2, %

80,6 (74,3; 85,4)

75,1 (64,2; 83,1)

N/Ac

N/Ac

(95 % CI)

Median, månader

N/R

N/R

 

 

(95 % CI)

22,1 (14,6; N/E)

5,5 (3,2; 8,3)

Total överlevnadg

N=288

N=119

N=76

N=64

K-M vid år 1, %

96,8 (94,0; 98,3)

91,4 (84,6; 95,3)

 

 

(95 % CI)

76,0 (64,7; 84,2)

43,8 (31,3; 55,6)

K-M vid år 2, %

90,6 (86,5; 93,5)

84,0 (75,8; 89,6)

N/Ac

N/Ac

(95 % CI)

Median, månader

N/R

N/R

 

 

(95 % CI)

N/R

11,1 (8,9; 19,8)

*Se ovan för effektresultaten för undergruppen av patienter gällande den godkända indikationen.

Datum för datainsamling: 15 februari 2012 för kronisk fas behandlad med imatinib och minst ytterligare en TKI och 28 mars 2011 för accelererad fas och blastfas behandlad med enbart imatinib.

Förkortningar: K-M = Kaplan-Meier, N/A = Not applicable (ej tillämpligt), N/R = Not reached (ej uppnått), N/E = Not estimable (kan ej beräknas), CI = konfidensintervall, MCyR = Major Cytogenetic Response (betydande cytogenetisk respons), CCyR = Complete Cytogenetic Response (komplett cytogenetisk respons), OHR = Overall Haemotologic Response (total hematologisk respons), CHR = Complete haemotologic Response (komplett hematologisk respons).

Kriterier för cytogenetisk respons: Betydande cytogenetisk respons innebar komplett [0 % Ph-positiva metafaser från benmärgen eller < 1 % positiva celler vid fluoroscerande in situ-hybridisering (FISH)] eller partiell (1 % - 35 %) cytogenetisk respons. Cytogenetisk respons baserades på procentandelen Ph-positiva metafaser bland >/= 20 metafasceller i varje enskilt benmärgsprov. FISH-analys

(>/= 200 celler) kunde användas för cytogenetisk bedömning efter baslinjen om >/=20 metafaser inte var tillgängliga.

Total hematologisk respons (OHR) = betydande hematologisk respons (komplett hematologisk respons + inga tecken på leukemi) eller återgång till kronisk fas (RCP). Samtliga typer av respons bekräftades efter 4 veckor. Komplett hematologisk respons (CHR) för KML i accelererad fas och blastfas: Antal vita blodkroppar lägre än eller lika med institutionell övre normalgräns (ULN), blodplättar över eller lika med institutionell övre normalgräns (ULN) 100 000/mm3 och färre än 450 000/mm3, absolut neutrofiltal (ANC) över eller lika med 1,0 x 109/l, inga blaster eller promyelocyter i perifert blod, mindre än 5 % myelocyter + metamyelocyter i benmärgen, mindre än 20 % basofiler i perifert blod, ingen extramedullär involvering. Inga tecken på leukemi (NEL): Uppfyller alla andra kriterier för komplett hematologisk respons förutom att trombocytopeni kan föreligga (antal blodplättar över eller lika med 20 000/mm3 och under 100 000/mm3) och/eller

neutropeni (ANC över eller lika med 0,5 x 109/l och under 1,0 x 109/l). Återgång till kronisk fas (RCP, return to chronic phase) = karaktäristika för accelererad fas eller blastfas försvinner men sjukdomen är fortfarande i kronisk fas.

aInkluderar patienter (N) med giltig baslinjebedömning. I denna analys kan patienter i kronisk fas med respons vid baslinjen som bibehöll denna respons räknas som respondenter. Kortaste uppföljningstid (tiden från den sista patientens första dos till datum för datainsamling) var 25 månader för kronisk fas, 12 månader för accelererad fas och 18 månader för blastfas.

bAvser patienter i kronisk fas och inkluderar patienter (N) som uppnådde eller upprätthöll MCyR.

cInga 2-årsdata redovisas för patienter i accelererad fas eller blastfas eftersom minsta uppföljningstid för dessa är 12 respektive 18 månader.

dUrvalets storlek (N) omfattar patienter med en giltig hematologisk bedömning vid baslinjen. I dessa analyser kan patienter med respons vid baslinjen som bibehöll denna respons räknas som respondenter.

eInkluderar patienter (N) som uppnådde eller upprätthöll komplett hematologisk respons (gäller kronisk fas) och total hematologisk respons (gäller accelererad fas och blastfas).

fInkluderar patienter (N) med minst 1 hematologisk bedömning efter baslinjen.

gInkluderar patienter (N) som fick minst en dos bosutinib.

Grundat på den begränsade mängd klinisk information som framkom i fas 1/2-studien finns vissa tecken på klinisk aktivitet hos patienter med Bcr-Abl-mutationer (se tabell 4).

Tabell 4 – Respons indelad efter Bcr-Abl-mutationsstatus vid baslinjen hos bedömningsbara patienter:

tidigare behandling med imatinib och dasatinib och/eller nilotinib (tredje linjen)

Bcr-Abl-mutationsstatus vid baslinjen

Incidens vid

MCyR uppnådd eller

kvarstående

 

baslinjen

Resp/Evalb (%)

 

n (%)a

n=110

Mutation bedömd

86 (100,0)

32/82 (39,0)

Ingen mutation

(53,5)

18/45 (40,0)

 

 

 

 

Minst 1 mutation

(46,5)

14/37 (37,8)

 

 

 

 

Dasatinibresistenta mutationer

(11,6)

1/9 (11,1)

E255K/V

(2,3)

F317L

(9,3)

1/7 (14,3)

Nilotinibresistenta mutationerc

(14,0)

7/12 (58,3)

Y253H

(7,0)

5/6 (83,3)

E255K/V

(2,3)

F359C/V

(5,8)

3/5 (60,0)

Datum för datainsamling: 15 februari 2012

Förkortningar: MCyR = major cytogenetic response (betydande cytogenetisk respons), Resp=responders, Eval = bedömningsbara.

Obs: Mutationer vid baslinjen konstaterades innan patienten fick den första dosen studieläkemedel

aProcentvärdet baseras på antalet patienter med bedömd mutation vid baslinjen.

bDen bedömningsbara populationen omfattar patienter med giltig sjukdomsbedömning vid baslinjen.

c1 person hade mer än 1 mutation i denna kategori.

En patient med E255V-mutation, tidigare behandlad med nilotinib, uppnådde CHR (komplett hematologisk respons) som bästa svar.

In vitro-tester visade att bosutinib hade begränsad aktivitet mot T315I- och V299L-mutation. Klinisk aktivitet hos patienter med dessa mutationer förväntas därför inte.

Klinisk studie av tidigare obehandlad KML i kronisk fas

En internationell, randomiserad, öppen, jämförande fas 3-multicenterstudie av effekt och säkerhet har utförts på patienter med nydiagnostiserad Ph-positiv KML i kronisk fas. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till behandling med antingen bosutinib 500 mg en gång dagligen eller imatinib

400 mg en gång dagligen.

Studiens primära syfte var att jämföra komplett cytogenetisk respons (CCyR) efter 1 år hos patienter med nydiagnostiserad Ph-positiv KML i kronisk fas som behandlades med bosutinib respektive imatinib. Det primära effektmåttet uppnåddes inte. Övriga effektmått var att bedöma betydande molekylär respons (MMR), att bedöma varaktigheten för CCyR, CHR och MMR, samt att bedöma tiden till omvandling till accelererad fas/blastfas.

Totalt randomiserades 250 patienter till att få bosutinib och 252 patienter till att få imatinib. Dessa utgjorde ITT-populationen. Randomisering av patienterna stratifierades efter Sokal-score och geografiskt område.

När det gått minst 24 månader efter den sista patientens första besök och efter en median behandlingstid på 27,51 månader, fick 62,9 % av patienterna som randomiserats till bosutinibgruppen och 71,3 % av patienterna som randomiserats till imatinibgruppen fortfarande första linjens behandling. Effektresultaten redovisas i tabell 5. Baserat på dessa resultat, har en positiv nytta-risk, för patienter med tidigare obehandlad KML i kronisk fas, inte fastställts.

Tabell 5 – Effektresultat för patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, ITT-population

 

Bosutinib

Imatinib

p-värdea

 

(n=250)

(n=252)

 

CCyR, % (95 % CI)

 

 

 

Vid 24 mån.b

57,6 (51,5; 63,7)

65,1 (59,2; 71,0)

0,081

Vid 12 mån.c

70,0 (64,3; 75,7)

67,9 (62,1; 73,6)

0,601

Kumulativ CCyRb

78,8 (73,7; 83,9)

81,0 (76,1; 85,8)

0,546

MMRd, % (95 % CI)

 

 

 

Vid 24 mån.b

46,8 (40,6; 53,0)

41,3 (35,2; 47,3)

0,205

Vid 12 mån.b

39,2 (33,1; 45,3)

25,4 (20,0; 30,8)

<0,001

Kumulativ MMRb

61,2 (55,2; 67,2)

52,0 (45,8; 58,2)

0,035

Mediantid till MMR för

 

 

 

respondenter enbart,

36,0 (35,4; 36,3)

48,3 (48,1; 59,7)

0,004

veckorb, (95 % CI)

 

 

 

K-M-beräkning av OS

97,4 (94,3; 98,8)

94,7 (91,0; 96,9)

n/a

vid 24 mån.b % (95 % CI)

aAnalyserna stratifierades efter Sokal-riskgrupp (låg, intermediär, hög) och område. Samtliga p- värden är tvåsidiga.

bDatum för datainsamling: 26 sept. 2011. Minsta uppföljningstid: 24 månader.

cDatum för datainsamling: 31 aug. 2010. Minsta uppföljningstid: 12 månader.

dMMR (3 log sensitivitet) definieras som ((Bcr-kopior/Abl-kopior)IS) </= 0,001 och Abl-kopior >/= 3 000 och CMR (4,5 log sensitivitet) definieras som [(Bcr-kopior/Abl-kopior)IS] </= 0,000032 och Abl-kopior >/= 25,614

.

Ingen anpassning gjordes för multipla tester.

Förkortningar: n/a= not available (ej tillgängligt); CI=konfidensintervall; CCyR=Complete Cytogenetic Response (komplett cytogenetisk respons); MMR=major molecular response (betydande molekylär respons), CMR=Complete Molecular Response (komplett molekylär respons); IS=International Scale.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultatet för Bosulif för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av KML (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Villkorat godkännande

Detta läkemedel har fått ett”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter administrering av en singeldos bosutinib (500 mg) tillsammans med föda till friska försökspersoner var den absoluta biotillgängligheten 34 %. Absorptionen var relativt långsam med en mediantid till max-koncentration (tmax) på 6 timmar. Genomsnittligt +SD Cmax-värde var

112 +29 ng/ml och genomsnittlig AUC var 2 740 +790 ng x tim/ml. Bosutinib uppvisar dosproportionella ökningar av AUC och Cmax över dosintervallet 200 till 600 mg. Födointag ökade Cmax 1,8 gånger och AUC 1,7 gånger för bosutinib jämfört med vid fasta. Efter 15 dagliga doser av bosutinib tillsammans med föda, hos patienter med KML, var genomsnittligt Cmax-

värde 200 +12 ng/ml och genomsnittlig AUC var 3 650 +425 ng x tim/ml. Bosutinibs löslighet är pH- beroende och absorptionen minskar med ökat gastriskt pH (se avsnitt 4.5).

Distribution

Efter en singeldos om 500 mg bosutinib tillsammans med föda hade bosutinib en genomsnittlig skenbar distributionsvolym på 9 560 l ± 3 030 l, vilket tyder på att bosutinib i hög grad distribueras till extravaskulär vävnad.

Bosutinib hade hög bindningsgrad till humana plasmaproteiner in vitro (94 %) och ex vivo hos friska personer (96 %). Bindningen var inte koncentrationsberoende.

Metabolism

In vitro- och in vivo-studier har visat att bosutinib (modersubstansen) i första hand metaboliseras i levern hos människa. Efter administrering av en singeldos eller multipla doser bosutinib (400 eller 500 mg) till människa, var de främsta cirkulerande metaboliterna oxidativt deklorerat (M2) och N- demetylerat (M5) bosutinib. Bosutinib-N-oxid (M6) utgjorde en mindre mängd cirkulerande metabolit. Den systemiska exponeringen för den N-demetylerade metaboliten utgjorde 25 % av modersubstansen, medan den oxidativt deklorerade metaboliten utgjorde 19 % av modersubstansen. Samtliga tre metaboliter uppvisade en aktivitet som var 5 % av bosutinibs aktivitet i en analys av förankringsoberoende proliferation (hos Src-transformerade fibroblaster). Bosutinib och N- demetylbosutinib var de viktigaste läkemedelsrelaterade komponenterna i feces. In vitro-studier av humana levermikrosomer har visat att det viktigaste cytokrom P450-isozymet som är involverat i nedbrytningen av bosutinib är CYP3A4. Läkemedelsinteraktionsstudier har visat att ketokonazol och rifampicin har betydande effekt på farmakokinetiken för bosutinib (se avsnitt 4.5). Ingen nedbrytning av bosutinib observerades med CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, eller 3A5.

Eliminering

Efter intag av en dos bosutinib 500 mg peroralt tillsammans med föda var genomsnittligt halveringstid cirka 34 timmar och genomsnittlig clearance (Cl/F) var 197 +57 l/tim. I en massbalansstudie med oralt bosutinib återfanns i genomsnitt 94,6 % av den totala dosen inom 9 dagar. Feces var den huvudsakliga utsöndringsvägen (91,3 % av dosen), medan 3,29 % återfanns i urinen. Sjuttiofem procent av dosen återfanns inom 96 timmar. Utsöndring av oförändrat bosutinib i urinen var låg med ungefär 1 % av dosen, hos såväl friska försökspersoner som personer med avancerade maligna solida tumörer.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion: En 200 mg-dos bosutinib administrerad tillsammans med föda utvärderades i en kohort på 18 patienter med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A, B och C) och 9 friska försökspersoner. Cmax för bosutinib i plasma ökade 2,4 gånger, 2 gånger respektive 1,5 gånger i Child- Pugh-klasserna A, B och C. AUC för bosutinib i plasma ökade 2,3 gånger, 2 gånger respektive

1,9 gånger. T1/2 för bosutinib ökade hos patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med hos friska personer.

Nedsatt njurfunktion: I en studie kring nedsatt njurfunktion gavs en singeldos om 200 mg bosutinib tillsammans med föda till 26 försökspersoner med lätt, måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion och 8 matchande friska frivilliga. Nedsatt njurfunktion baserades på (CrCl)-värdena (beräknad enligt Cockroft-Gault-formeln) < 30 ml/min (kraftigt nedsatt njurfunktion), 30 CrCl 50 ml/min (måttligt nedsatt njurfunktion) eller 50 < CrCl 80 ml/min (lätt nedsatt njurfunktion). Försökspersoner med måttligt och kraftigt nedsatt njurfunktion hade en ökning av AUC jämfört med friska frivilliga på 35 % respektive 60 %. Maximal exponering Cmax ökade med 28 % och 34 % i gruppen med måttligt respektive kraftigt nedsatt njurfunktion. Exponeringen av bosutinib ökade inte hos försökspersoner med lätt nedsatt njurfunktion. Halveringstiden för bosutinib hos försökspersoner med nedsatt njurfunktion var nästan samma som hos friska försökspersoner.

På grundval av en populationsfarmakokinetisk modell kan man förvänta sig att en daglig dos om 400 mg hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion och en daglig dos om 300 mg hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion leder till en liknande AUC som den som har observerats hos patienter med normal njurfunktion som får 500 mg dagligen.

Ålder, kön och etnicitet: Inga formella studier har utförts för att bedöma effekterna av dessa demografiska faktorer. Populationsfarmakokinetiska analyser av patienter med Ph-positiv leukemi eller malign solid tumör visar att ålder, kön, kroppsvikt och etnicitet inte har några kliniskt relevanta effekter.

Pediatrisk population: Bosulif har ännu inte studerats hos barn under 18 år.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Bosutinib har undersökts i studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet, reproduktionstoxicitet och fototoxicitet.

Säkerhetsfarmakologi

Bosutinib hade inga effekter på andningsfunktionen. I en studie av centrala nervsystemet (CNS) uppvisade råttor som behandlades med bosutinib minskad pupillstorlek och försämrad gångförmåga. Ingen nivå för ej observerad effekt (NOEL, No Observed Effect Level) fastställdes avseende pupillstorlek, men NOEL för försämrad gångförmåga inträffad vid exponeringar som var > 8 gånger högre än exponeringen hos KML-patienter som behandlades med en 500 mg-dos. Bosutinibs aktivitet in vitro i hERG-analyser tydde på att det finns en möjlighet till förlängning av hjärtats repolarisering (QTc). I en studie där bosutinib gavs till hundar peroralt orsakade bosutinib inte några förändringar av blodtrycket, onormalt förmaks- eller kammarflimmer, eller förlängt PR-, QRS- eller QTc på EKG vid exponeringar upp till 2 gånger den kliniska exponeringen vid 500 mg-dosen (jämförelse av Cmax och baserat på obunden fraktion hos respektive art). En fördröjd ökning av hjärtfrekvensen observerades. I en studie där bosutinib gavs till hundar intravenöst, observerades övergående ökning av hjärtfrekvensen och sänkning av blodtrycket samt minimal förlängning av QTc (< 10 millisek.) vid exponeringar som var 4,2 till 14,6 gånger högre än den kliniska exponeringen efter 500 mg-dosen. Inga slutsatser kunde dras avseende sambandet mellan de observerade effekterna och läkemedelsbehandlingen.

Toxicitet vid upprepade doser

Toxicitet vid upprepade doser till råtta i upp till 6 månader och till hundar i upp till 9 månader visade att det gastrointestinala systemet var det främsta målorganet för toxiska verkningar av bosutinib. Kliniska tecken på toxicitet var förändrade fekalier och hade samband med minskat födointag och viktnedgång, vilket i en del fall ledde till döden eller avlivning.

Histopatologiskt observerades dilaterat lumen, bägarcellshyperplasi, blödning, erosion och ödem i tarmkanalen samt sinuserytrocytos och blödning i mesenteriska lymfkörtlar. Även levern var ett målorgan hos råtta. De toxiska reaktionerna var ökad levervikt kopplat till hepatocellulär hypertrofi, och uppträdde utan förhöjda leverenzymer eller mikroskopiska tecken på hepatocellulär cytotoxicitet. Betydelsen för människa är okänd. Vid jämförelse av exponeringarna mellan de olika arterna fann man att de exponeringar som inte gav några biverkningar vid de 6 och 9 månader långa toxicitetsstudierna på råtta respektive hund var desamma eller något högre än exponeringarna hos människa efter multipla doser om 500 mg.

Gentoxicitet

Studier av gentoxicitet i bakteriella in vitro-system och hos däggdjur in vitro och in vivo, med och utan metabolisk aktivering, visade inte några belägg för mutagen potential hos bosutinib.

Reproduktionstoxicitet och utvecklingstoxicitet

I en fertilitetsstudie på råtta fann man något nedsatt fertilitet hos hanråttor. Hos honråttor observerades ökad embryoresorption och färre implantationer och livsdugliga embryon. Den dos vid vilken inga reproduktionseffekter sågs hos hanråtta (30 mg/kg/dag) och honråtta (3 mg/kg/dag) resulterade i exponeringar som motsvarar 0,5 respektive 0,2 gånger exponeringen hos människa efter den kliniska dosen 500 mg (baserat på obundet AUC hos respektive art).

Fostrets exponering för bosutinibderiverad radioaktivitet under dräktigheten visades i en studie av överföring via placenta hos dräktiga Sprague-Dawley-råttor. Nivån för ingen observerad skadlig effekt (NOAEL) avseende utvecklingstoxicitet hos råtta inträffade vid exponeringar som motsvarar

1,2 gånger exponeringen hos människa vid 500 mg-dosen. I en studie av utvecklingstoxicitet hos kanin vid den för moderdjuret toxiska dosen, sågs anomalier hos fostren (sammanväxta sternebrae, hos två foster varierande viscerala effekter), samt en något minskad fostervikt. Exponeringen vid den högsta dos som testats på kanin (10 mg/kg) som inte gav några negativa effekter på fostren var 0,7 gånger exponeringen hos människa vid 500 mg-dosen (baserat på obundet AUC hos respektive art).

Efter administrering av en oral singeldos (10 mg/kg) av 14C-märkt radioaktivt bosutinib till lakterande Sprague-Dawley-råttor, utsöndrades radioaktivitet i mjölken så tidigt som 0,5 timme efter doseringen. Koncentrationen av radioaktivitet i mjölken var upp till 8 gånger högre än i plasma. Mätbara koncentrationer av radioaktivitet sågs därför i plasma hos diande ungar.

Karcinogenicitet

Bosutinib visade inga tecken på karcinogenicitet i den 2-åriga karcinogenicitetsstudien på råtta.

Fototoxicitet

Bosutinib har visats kunna absorbera ljus i UV-B- och UV-A-spektrat och distribueras i hud och uvea hos pigmenterade råttor. Bosutinib uppvisade emellertid ingen fototoxisk effekt på hud eller ögon hos pigmenterade råttor som exponerades för bosutinib i närvaro av UV-strålning vid bosutinibexponeringar som var minst 8 gånger högre än den hos människa efter 500 mg-dosen.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Kroskarmellosnatrium (E468)

Poloxamer 188

Povidon (E1201)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350

Talk (E553b)

Ytterligare för Bosulif 100 mg filmdragerade tabletter

Gul järnoxid (E172)

Ytterligare för Bosulif 500 mg filmdragerade tabletter

Röd järnoxid (E172)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

4 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Bosulif 100 mg filmdragerade tabletter

Vita, opaka treskiktsblisterkartor av PVC/ACLAR/PVC, förslutna med foliebaksida och innehållande antingen 14 eller 15 tabletter.

En kartong innehåller 28 eller 30 tabletter (två blisterkartor per förpackning) eller 112 tabletter (åtta blisterkartor per förpackning).

Bosulif 500 mg filmdragerade tabletter

Vita, opaka treskiktsblisterkartor av PVC/ACLAR/PVC, förslutna med foliebaksida och innehållande antingen 14 eller 15 tabletter.

En kartong innehåller 28 eller 30 tabletter (två blisterkartor per förpackning).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bosulif 100 mg filmdragerade tabletter

EU/1/13/818/001

EU/1/13/818/002

EU/1/13/818/005

Bosulif 500 mg filmdragerade tabletter

EU/1/13/818/003

EU/1/13/818/004

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 27 mars 2013

Datum för förnyat godkännande: 7 januari 2016

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel