Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ceplene (histamine dihydrochloride) – Produktresumé - L03AX14

Updated on site: 05-Oct-2017

Namn på medicineringCeplene
ATC-kodL03AX14
Ämnehistamine dihydrochloride
TillverkareMeda AB

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Ceplene 0,5 mg/0,5 ml injektionsvätska, lösning.

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska med 0,5 ml lösning innehåller 0,5 mg histamindihydroklorid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning.

Klar, färglös vattenlösning.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Ceplene underhållsbehandling är indicerad vid samtidig behandling med interleukin-2 (IL-2) för vuxna patienter med akut myeloisk leukemi (AML) i första remission. Ceplenes effekt har inte visats fullständigt hos patienter över 60 års ålder.

4.2Dosering och administreringssätt

Ceplene underhållsbehandling ska ges efter slutförd konsolideringsbehandling till patienter som samtidigt behandlas med IL-2 under överinseende av läkare som har erfarenhet av att behandla akut myeloid leukemi.

Dosering

För doseringsanvisningar för Ceplene i kombination med IL-2, se nedan.

Interleukin-2 (IL-2)

IL-2 administreras två gånger dagligen som en subkutan injektion 1 till 3 minuter före administrering av Ceplene. Varje dos IL-2 är 16 400 IE/kg (1 µg/kg).

Interleukin-2 (IL-2) är kommersiellt tillgänglig som en rekombinant IL-2; aldesleukin. Nedanstående anvisningar för dispensering och förvaring är specifika för aldesleukin.

Dispenseringsanvisningar för IL-2 (aldesleukin)

IL-2 (aldesleukin) ska av apoteket rekonstitueras, spädas och dispenseras aseptiskt i tuberkulinsprutor av polypropen med lock, baserat på den enskilda patientens vikt (se administreringstabell för aldesleukin nedan), vid den rekommenderade dosen på 16 400 IE/kg (1 µg/kg). Patienten kan få förfyllda tuberkulinsprutor med lock för upp till två veckors administrering i hemmet, med anvisningar om att sprutorna ska förvaras i kylskåp vid 2°C – 8°C före administrering.

Studier har visat kemisk stabilitet och sterilitet för spätt aldesleukin (dispenserat i tuberkulinsprutor av polypropen med lock) i upp till tre veckor om de bereds i en kontrollerad aseptisk miljö och förvaras i kylskåp vid 2°C – 8°C

OBSERVERA! Aldesleukin måste dispenseras under kontrollerade aseptiska förhållanden.

Dispensering av spätt IL-2 (aldesleukin) för varje patient

Spätt IL-2 (aldesleukin) dras aseptiskt upp i sterila tuberkulinsprutor av polypropen och förses med lock för varje patient vid en dos på 1 µg/kg, med en minsta standarddos på 0,25 ml (50 µg) och en maximal dos på 0,5 ml (100 µg). Doseringsvolymer baserade på patientvikt anges i Tabell 1 nedan. I tabellen anges också den volym som krävs om en dosreduktion på 20 % ordineras.

Tabell 1: Administreringstabell för IL-2 (aldesleukin)

 

 

Injektionsvolym*

Injektionsvolym

Patientvikt (kg)

Standarddosering

(ml) vid 20 %

 

(µg)

(ml)

dosreduktion**

 

 

 

 

 

 

≤50

0,25

0,20

 

 

 

 

>50 till ≤60

0,30

0,25

 

 

 

 

>60 till ≤70

0,35

0,30

 

 

 

 

>70 till ≤80

0.40

0,30

 

 

 

 

>80 till ≤90

0,45

0,35

 

 

 

 

>90 till ≤100

0,50

0,40

 

 

 

 

>100

0,50

0,40

 

 

 

 

*Injektionsvolym avrundad uppåt till närmaste 0,05 ml

** Injektionsvolymer baserade på 20 % reduktioner är avrundade och de faktiska dosreduktionerna varierar mellan 15 % och 25 %

Ceplene

0,5 ml lösning räcker till en dos (se avsnitt 6.6).

Ceplene administreras 1 till 3 minuter efter varje injektion av IL-2. Varje dos Ceplene på 0,5 ml injiceras långsamt subkutant, under 5-15 minuter (se vidare under ”Administreringsmetod”).

Behandlingscykler

Ceplene och IL-2 administreras i 10 behandlingscykler: varje cykel utgörs av en behandlingsperiod på 21 dagar (3 veckor) som följs av en tre- eller sexveckors behandlingsfri period.

För cyklerna 1-3 utgörs varje cykel av 3 veckors behandling som följs av en behandlingsfri period på 3 veckor. För cyklerna 4-10 utgörs varje cykel av 3 veckors behandling som följs av en behandlingsfri period på 6 veckor.

Den rekommenderade doseringsregimen visas i tabellerna 2 och 3.

Tabell 2: Behandlingscyklerna 1-3 med Ceplene och IL-2

 

Vecka nr (v)*

 

Behandling*

Cykel 1

Cykel 2

Cykel 3

 

v1 till v3

v7 till v9

v13 till v15

IL-2 16 400 IE/kg följt av 0,5 ml Ceplene.

(dag 1-21)

(dag 1-21)

(dag 1-21)

Två gånger dagligen.

v4 till v6

v10 till v12

v16 till v18

Behandlingsfri period (3 veckor)

*se ”Dosjustering” för anvisningar om ändringar av dos och doseringsschema

Tabell 3: För behandlingscyklerna 4-10 med Ceplene och IL-2 gäller samma anvisningar som enligt tabell 2 ovan, med undantag av antalet cykler och viloperiodernas längd

 

 

Vecka nr (v)*

 

 

Behandling*

 

 

 

Cykler

 

 

 

 

 

v19

v28

v37

v46

v55

v64

v73

IL-2 16 400 IE/kg följt av 0,5 ml Ceplene.

till

till

till

till

till

till

till

Två gånger dagligen.

v21

v30

v39

v48

v57

v66

v75

 

v22

v31

v40

v49

v58

v67

v76

Behandlingsfri period (6 veckor)

till

till

till

till

till

till

till

 

v27

v36

v45

v54

v63

v72

v81

 

*se ”Dosjustering” för anvisningar om ändringar av dos och doseringsschema

Dosjustering

Patienterna bör övervakas med avseende på de förväntade symptomatiska biverkningar och förändringar av laboratorievärden som är förknippade med denna behandling. Doserna av Ceplene och IL-2 ska justeras vid behov utifrån enskilda patienters tolerans för behandlingen. Det rekommenderas att dosjusteringar övervägs tidigt i behandlingen. Dosen kan sänkas tillfälligt eller permanent.

Om Ceplene-relaterad toxicitet skulle uppträda (t.ex. hypotension, huvudvärk) kan injektionstiden förlängas från 5 minuter till maximalt 15 minuter.

För patienter som upplever toxicitet grad 1

Ingen ändring av doseringsrekommendationerna utom vid neurologisk toxicitet grad 1 och generaliserad toxisk dermatit grad 1. För doseringsrekommendationer vid dessa typer av toxicitet grad 1, se relevanta avsnitt nedan:

-Vid toxicitet grad 1 till 3 ska behandlingen avbrytas tills toxicitet grad 0 har uppnåtts. Behandlingen ska sedan återupptas med 20 procent lägre dos av både Ceplene och IL-2.

-Vid toxicitet grad 4 ska utsättning av behandlingen övervägas.

-Vid toxicitet grad 1 ska behandlingen skjutas upp i 48 timmar eller tills alla symptom har upphört. Behandlingen ska sedan återupptas med full dos Ceplene men med 20 procent lägre dos IL-2.

-Vid toxicitet grad 2 ska IL-2-dosen minskas med 50 procent och ökas till full dos endast om symptomen inte återkommer. Ceplene- och IL-2-doserna ska ges med 60 minuters mellanrum. Detta gäller under hela den återstående behandlingen.

-Vid toxicitet grad 3 och 4 ska behandlingen avbrytas och inte återupptas förrän toxicitetssymptomen har upphört. Behandlingen ska återupptas först efter en bedömning av fördelarna i förhållande till riskerna för patienten.

För patienter som upplever toxicitet grad 2 (som påverkar bland annat hjärtfunktion, njurar och lever)

-Behandlingen ska avbrytas tills toxiciteten har återgått till grad 1.

-Injektionstiden för Ceplene ska förlängas till maximalt 15 minuter.

-Vid toxicitet som drabbar hjärta, lever eller njurar ska 20 procent lägre dos ges av både Ceplene och IL-2.

För patienter som upplever toxicitet grad 3 och 4 (bland annat hypotension och arytmi)

-Behandlingen ska avbrytas tills toxicitetssymptom inte längre föreligger. En fördröjning motsvarande högst en behandlingscykel kan övervägas i väntan på att symptom på toxicitet grad 3 och 4 upphör.

Vid ihållande hypotension, huvudvärk och arytmi samt toxicitet som påverkar hjärta, lever och njurar

-Injektionstiden för Ceplene ska förlängas till maximalt 15 minuter.

-Doserna av både Ceplene och IL-2 ska minskas med 20 procent.

Feber

-IL-2 kan sättas ut i 24 timmar varefter behandlingen återupptas med 20 procent lägre dos.

Onormalt antal vita blodkroppar

-IL-2-dosen kan minskas med 20 procent under resterande tid av behandlingscykeln. Om ett onormalt antal vita blodkroppar observeras på nytt under nästföljande cykel rekommenderas en permanent minskning av IL-2-dosen.

Lokaliserad toxisk dermatit

-Behandlingen ska avbrytas tills symptomen har upphört. Behandlingen kan återupptas med administrering av full dos Ceplene och 50 procent lägre IL-2-dos.

Speciella populationer

Nedsatt njurfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion kan vara känsligare för Ceplenes blodtryckssänkande effekt. Även om graden av funktionsnedsättning inte har någon påvisbar effekt på Ceplenes farmakokinetiska profil bör försiktighet iakttas när Ceplene ges till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion. Normalt krävs dock ingen minskning av Ceplene-dosen för patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Ceplene ska användas med försiktighet till patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Plasmanivåerna av Ceplene blir högre hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion, och dessa patientgrupper tenderar att uppleva mer takykardi och få lägre blodtryck efter

Ceplene-doserna än patienter med normal eller lätt nedsatt leverfunktion. Plasmanivåerna var dock inte prediktiva för oönskade effekter, och ingen nära korrelation förelåg mellan effekter och exponering för läkemedlet. Normalt är ingen minskning av Ceplene-dosen nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion, men försiktighet bör iakttas vid behandling av sådana patienter.

Pediatrisk population

Det finns inga data på säkerhet och effekt av Ceplene hos barn under 18 år.

Administreringsmetod

Ceplene är endast avsett för subkutant bruk.

1 till 3 minuter efter det att subkutan administrering av IL-2 har slutförts ska Ceplene administreras genom långsam subkutan injektion med en hastighet som inte överstiger 0,1 ml (0,1 mg histamindihydroklorid) per minut. Den normala administreringstiden för en dos av Ceplene på 0,5 ml är 5 minuter. För att minska risken för biverkningar kan administreringstiden förlängas till maximalt 15 minuter, se nedan. Ceplene kan administreras med en mobil sprutpump för infusion eller genom kontrollerad manuell subkutan injektion med timerförsedd spruta.

Den första dosen av Ceplene och IL-2 på dag 1 av den första behandlingscykeln ska administreras på kliniken under direkt överinseende av en läkare. Patientövervakningen dag 1 ska inkludera vitaltecken, bland annat puls, blodtryck och andningsfrekvens. Om patientens vitaltecken förändras påtagligt ska läkaren bedöma patientens status och fortsätta övervaka vitala funktioner. Dessa patienter ska övervakas under efterföljande behandlingar.

Efterföljande injektioner av Ceplene kan göras av patienten själv i hemmet, förutsatt att patienten har god förståelse för de nödvändiga försiktighetsåtgärderna och har visat sig kunna hantera injektionstekniken.

Injektionerna ska helst ges under övervakning i närvaro av en vuxen familjemedlem, vän eller annan vårdgivare närvarande som kan vidta lämpliga åtgärder vid tecken på blodtrycksfall.

Injektionen ska helst göras i låret eller buken. Ceplene ska inte injiceras i samma kroppsdel som IL-2.

De två dagliga doserna av IL-2 och Ceplene ska ges med minst 6 timmars mellanrum. Patienten ska vila i 20 minuter efter injektion av Ceplene.

För instruktion för rekonstituering och spädning av Interleukin-2 (aldesleukin) före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne angivna i avsnitt 6.1.

Patienter med påtagligt nedsatt hjärtmuskelfunktion, t.ex. NYHA klass III/IV.

Patienter som får systemisk steroidbehandling, klonidin och H2-blockerande medel.

Patienter som har genomgått allogen stamcellstransplantation.

Under graviditet.

Under amning.

4.4Varningar och försiktighet

Ceplene ska administreras 1 till 3 minuter efter IL-2-administrering och inte samtidigt.

Snabb subkutan injektion eller injektion i det vaskulära rummet kan leda till svår hypotension, takykardi eller synkope.

Behandling med Ceplene tillsammans med IL-2 ska användas med försiktighet hos patienter med dåligt kompenserad hjärtfunktion. Patienter med hjärtsjukdom ska bedömas med avseende på kammarejektionsfraktion och väggfunktion med hjälp av ekokardiografi eller stresstest med nukleärmedicinska metoder och därefter behandlas med försiktighet.

Patienterna ska övervakas under behandling med avseende på eventuella kliniska komplikationer på grund av hypotension eller hypovolemi. Ceplene ska administreras på kliniken under överinseende av läkare på dag 1 i den första behandlingscykeln. Patientövervakningen dag 1 ska inkludera vitaltecken, inkluderande puls, blodtryck och andningsfrekvens.

Patientövervakningen under efterföljande behandlingsdagar eller -cykler ska göras så länge patienten fortsätter att uppleva påtagliga förändringar av vitaltecknen under administrering av Ceplene. Om kraftig hypotension eller relaterade symptom observeras vid efterföljande behandlingscykler ska dosen minskas och vid behov ska administrering ske på sjukhus tills behandlingssvaret gör administrering i hemmet möjlig.

Försiktighet ska iakttas för patienter med något av följande: Symptomatisk perifer arteriell kärlsjukdom, tidigare eller nuvarande peptiska eller esofageala sår med anamnes på blödning, kliniskt signifikant njursjukdom eller slaganfall inom de senaste 12 månaderna. I tillämpliga fall ska möjligheten till samtidig behandling med en protonpumpshämmare övervägas.

Patienter med kliniskt signifikant infektion som kräver behandling med antibiotika, fungicider eller antivirala läkemedel eller som har slutfört en tidigare behandling mot infektion inom mindre än 14 dagar före behandlingsstart ska behandlas med försiktighet förutom om dessa läkemedel användes i förebyggande syfte.

Patienter med anamnes på autoimmun sjukdom (inklusive systemisk lupus, inflammatorisk tarmsjukdom, psoriasis och reumatoid artrit) ska behandlas med försiktighet.

Monitorering av resultat från laboratorietester rekommenderas, inklusive standardanalyser av hematologi och blodkemi.

Patienter som får följande läkemedel ska behandlas med försiktighet (se avsnitt 4.5):

-Betablockerare eller andra läkemedel mot högt blodtryck.

-H1-blockerande medel och neuroleptika (antipsykotiska läkemedel) med H1-receptorblockerande egenskaper.

-Tricykliska antidepressiva som kan ha H1- och H2-receptorblockerande egenskaper.

-Monoaminoxidashämmare och läkemedel mot malaria och trypanosomer.

-Substanser med neuromuskulär blockeringseffekt, narkotiska analgetika och olika kontrastmedel.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Även om doseringen skiljer sig åt ska läkare när Ceplene används tillsammans med IL-2 också konsultera produktresumén för IL-2 och ta hänsyn till respektive läkemedelsinteraktioner.

H2-receptorantagonister med imidazolstruktur som liknar histamin, t.ex. cimetidin, systemiska steroider och klonidin får inte användas under behandling med Ceplene (se avsnitt 4.3).

Betablockerare och andra läkemedel mot hypertoni ska användas med försiktighet under behandling med Ceplene. Samtidig administrering av läkemedel som är kardiotoxiska eller har blodtryckssänkande effekt kan öka Ceplenes toxicitet.

H1-receptorblockerande antihistaminer eller neuroleptika (antipsykotiska läkemedel) med H1- receptorblockerande egenskaper som kan minska Ceplenes effekt ska undvikas.

Tricykliska antidepressiver kan ha H1- och H2-receptorblockerande egenskaper och ska undvikas.

Monoaminoxidashämmare samt de aktiva substanserna i läkemedel mot malaria och trypanosomer kan förändra metaboliseringen av Ceplene och ska undvikas (se avsnitt 4.4).

Det har noterats att substanser med neuromuskulär blockeringseffekt, narkotiska analgetika och olika kontrastmedel kan inducera frisättning av endogent histamin. Hos patienter som genomgår diagnostiska procedurer eller kirurgiska ingrepp ska därför Ceplenes additiva effekt beaktas före proceduren eller ingreppet (se avsnitt 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Preventivmetoder för män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder och sexuellt aktiva män måste använda effektiva preventivmetoder under behandling med Ceplene och IL-2.

Graviditet

Inga kliniska data finns tillgängliga för behandling av gravida med Ceplene. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet, men endast i maternotoxiska doser, och resultaten från studierna tydde inte på några direkt skadliga effekter med avseende på graviditet, embryonal/fetal utveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3). Ceplene tillsammans med IL-2 får inte användas under graviditet.

Amning

Det är inte känt om histamin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Utsöndringen av histamin i mjölk har inte undersökts i djurstudier men vid tester med maternotoxiska doser på råtta visade avkomman lindriga toxicitetssymptom under tidig digivning (se avsnitt 5.3). Ceplene tillsammans med IL-2 får inte användas under amning.

Se produktresumén för IL-2 för information om graviditet och amning i samband med IL-2- behandling.

Fertilitet

Inga kliniska data finns för Ceplenes effekt på fertiliteten. Djurstudier har inte visat någon negativ effekt på fertiliteten förutom en liten minskning av antalet implanterade och livsdugliga foster (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ceplene har små eller måttliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Administrering av Ceplene kan orsaka hypotension som kan ge yrsel och dimsyn. Patienter ska inte framföra fordon eller använda maskiner under minst 1 timme efter att ha fått Ceplene.

4.8Biverkningar

Akut myeloid leukemi

Oönskade effekter med åtminstone möjligt samband till behandlingen med IL-2 och Ceplene har rapporterats för nästan alla patienter i studier avseende akut myeloid leukemi (AML).

De vanligaste biverkningarna, som upplevdes av 30 procent eller mer av de patienter som fick IL-2 och Ceplene (listade i fallande frekvens), var: blodvallningar, huvudvärk, trötthet, granulom vid injektionsstället, pyrexi och erytem vid injektionsstället.

De biverkningar som ansågs kunna ha orsakats av behandling med låga doser av IL-2 tillsammans med Ceplene i AML-studier (n=280 för behandlingsarmen med IL-2 och Ceplene) listas nedan efter organsystemklass och frekvens. Biverkningarna presenteras efter fallande allvarlighetsgrad inom varje frekvensgruppering. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta

(<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Klassificering av

mycket vanliga

vanliga

Organsystem

 

 

Blodet och det lymfatiska

eosinofili, trombocytopeni

leukopeni, neutropeni

systemet

 

 

Infektioner och infestationer

övre luftvägsinfektioner

lunginflammation

 

 

 

Nutritionsrubbningar och

 

anorexi

ämnesomsättningssjukdomar

 

 

Psykiatriska störningar

 

sömnsvårigheter

 

 

 

Sjukdomar i nervsystemet

huvudvärk, yrsel, dysgeusi

 

 

 

 

Hjärtsjukdomar

takykardi

hjärtklappning

 

 

 

Kärlsjukdomar

blodvallningar, hypotension

 

 

 

 

Sjukdomar i andningsorgan,

hosta, dyspné

nästäppa

bröstkorg och mediastinum

 

 

Mag-tarmkanalens sjukdomar

illamående, dyspepsi, diarré

kräkningar, smärta i övre delen

 

 

av buken, muntorrhet, gastrit,

 

 

uppspänd buk

Hud och subkutan vävnad

hudutslag

erytem, ökad svettning,

 

 

nattsvettningar, klåda

Sjukdomar i muskulo-skeletala

artralgi, myalgi

smärta i extremiteterna,

systemet och bindväven

 

ryggsmärta

Allmänna symptom och fynd

granulom vid injektionsstället,

urtikaria vid injektionsstället,

vid administrationsstället

trötthet, feber, pyrexi, erytem

blåmärken vid injektionsstället,

 

vid injektionsstället,

hudutslag vid injektionsstället,

 

svullnad vid injektionsstället,

 

reaktion vid injektionsstället,

 

svaghetskänsla, bröstsmärta

 

klåda vid injektionsstället,

 

 

 

influensaliknande symtom,

 

 

frossa, inflammation vid

 

 

injektionsstället, smärta vid

 

 

injektionsstället

 

Andra onkologiska studier (avancerade tumörer)

Ceplene och lågdos-IL-2 har undersökts i andra kliniska studier vid andra doser (1,0 mg histamindihydroklorid två gånger dagligen) och med olika dosregimer av lågdos-IL-2 och alfa- interferon. Följande oönskade effekter, som inte listats ovan, bedömdes åtminstone möjligen ha samband med studiemedicinen:

Klassificering av

mycket vanliga (≥ 1/10)

vanliga (≥ 1/100 till < 1/10)

Organsystem

 

 

 

 

 

Blodet och det lymfatiska

 

anemi

systemet

 

 

Endokrina sjukdomar

 

hypotyreoidism

 

 

 

Nutritionsrubbningar och

nedsatt aptit

uttorkning

ämnesomsättningssjukdomar

 

 

Psykiatriska störningar

ångest

depression

 

 

 

Sjukdomar nervsystemet

 

parestesi

 

 

 

Öron- och balansorgan

 

yrsel

 

 

 

Kärlsjukdomar

 

blodvallningar

 

 

 

Sjukdomar i andningsorgan,

 

väsande andning

bröstkorg och mediastinum

 

 

Mag-tarmkanalens sjukdomar

 

förstoppning, utspänd buk,

 

 

stomatit

Hud och subkutan vävnad

hudutslag

 

 

 

 

Allmänna symptom och fynd

allmän sjukdomskänsla, perifert

fibros vid injektionsstället,

vid administrationsstället

ödem

smärta

Undersökningar

viktminskning

 

 

 

 

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Administrering av Ceplene eller IL-2 genom snabb infusion eller in i vaskulära utrymmen, vid högre doser än de godkända, kan förstärka de biverkningar som är förknippade med Ceplene.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga immunostimulerande medel. ATC-kod: L03AX14.

Verkningsmekanism

Ceplene/IL-2 är en immunbehandling som syftar till att inducera immunmedierad nedbrytning av återstående myeloiska leukemiceller och därigenom förhindra recidiv av leukemi. Ceplenes roll är att skydda lymfocyter, särskilt NK- och T-celler, som svarar för den immunmedierade nedbrytningen av återstående leukemiceller. Rollen för IL-2 är att stimulera NK- och T-cellerna genom att aktivera deras antileukemiska egenskaper och öka populationerna av dem genom att inducera cellcykelproliferation.

Farmakodynamisk effekt

Mekanismen bakom Ceplenes stimulering av lymfocyternas antileukemiska funktion vid AML är inte helt klarlagd. Man tror att det rör sig om hämning av reaktiva syreinnehållande ämnen (ROS eller ’fria syreradikaler’) som syntetiseras av monocyter/makrofager och granulocyter. ROS är kända för att begränsa de antileukemiska effekterna av lymfocytaktivatorer som IL-2 genom att utlösa dysfunktion

och programmerad celldöd (apoptos) hos NK- och T-celler. Ceplene hämmar NAPDH-oxidas, som initierar bildning och frisättning av ROS från fagocyter. Genom att hämma oxidasfunktionen och minska ROS-produktionen skyddar Ceplene IL-2-aktiverade NK- och T-celler från den hämning och apoptos som induceras av fria syreradikaler. Syftet med samtidig administrering av Ceplene och IL-2 är därför att optimera NK- och T-cellernas antileukemiska funktion.

Klinisk effekt och säkerhet

Två kliniska studier har gjorts för att utvärdera användning av Ceplene för att upprätthålla remission hos vuxna AML-patienter. Studien AML-1 var en explorativ studie med 39 AML-patienter i remission. Syftet var att fastställa dos för och användbarhet av Ceplene administrerat tillsammans med IL-2. Resultaten av denna pilotstudie användes för att utforma och genomföra en multinationell fas 3-prövning. I den randomiserade fas 3-prövningen (0201) jämfördes behandling med Ceplene+IL- 2 med ingen behandling på 261 patienter i första remission (CR1) och på ytterligare 59 patienter i efterföljande remission efter recidiv (CR>1). För CR1-patienterna ökade mediandurationen för den leukemifria överlevnadstiden från 291 dagar (9,7 månader) till 450 dagar (15 månader) efter Ceplene/IL-2 jämfört med för de patienter som inte fick någon underhållsbehandling (ITT, p=0,01, n= 261). Antalet CR1-patienter som förblev leukemifria i 3 år var 40 procent efter Ceplene+IL-2 jämfört med 26 procent av dem som inte fick denna behandling (p=0,01).

Detta läkemedel har godkänts i enlighet med reglerna om ’godkännande i undantagsfall’. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel beroende på att sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten kommer att granska all ny information som eventuellt blir tillgänglig varje år och uppdatera denna produktresumé vid behov.

Pediatrisk population

Ceplene är indicerat för användning av vuxna. Det finns inga data över farmakodynamiska förhållanden hos barn under 18 år.

5.2Farmakokinetiska uppgifter

Absorption

Histamin absorberas snabbt efter subkutan injektion. Maximal plasmakoncentration uppnås ca 10 minuter efter att den subkutana injektionen har slutförts. Histaminkoncentrationer och farmakokinetik varierade kraftigt såväl mellan studierna som inom grupperna av friska frivilliga och patientgrupperna. Patienterna visade hög variabilitet med avseende på systemisk exponering jämfört med friska deltagare.

Distribution

Patienter visade en högre grad av variabilitet avseende systemisk exponering jämfört med friska frivilliga. Överhuvudtaget var systemisk exponering av Ceplene högre i patienter jämfört med friska frivilliga men denna skillnad var inte statistiskt signifikant.

Det är inte känt om histamin passerar placenta.

Metabolism/ Eliminering

Histamin elimineras genom metabolism i njure, lever och annan vävnad. Huvud enzymen involverade i metabolismen av histamin är HNMT (histamine-N-metyltransferas) och DAO (diamin oxidas). Metaboliterna utsöndras huvudsakligen via urin. Medel halveringstiden är 0,75 till 1,5 timme i patienter.

Varken ålder eller vikt har någon signifikant inverkan på histamins farmakokinetiska egenskaper. Clearance för Ceplene är nästan dubbelt så hög hos kvinnor, vilket innebär att den systemiska exponeringen är betydligt lägre för kvinnor än för män.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för histamin är densamma hos friska frivilliga med normal njurfunktion som hos dem med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion. Hos deltagare med svårt nedsatt njurfunktion förekom sänkt systoliskt och diastoliskt blodtryck vid histaminhalter i plasma som inte gav någon mätbar blodtryckssänkning hos andra deltagare. Individer med svårt nedsatt njurfunktion kan alltså vara känsligare för den blodtryckssänkande effekten av exogent administrerat histamin än individer med normal njurfunktion eller med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Trots att graden av njurfunktionsnedsättning har liten effekt på histamins farmakokinetik ska försiktighet iakttas vid administrering av histamin till patienter med svårt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

En studie gjordes för att mäta histamins farmakokinetik hos friska frivilliga jämfört med hos patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion. Inga kliniskt signifikanta skillnader förelåg för säkerhetsparametrarna eller farmakodynamiken. Plasmakoncentrationerna av histamin varierade kraftigt och var avsevärt högre hos patientgrupper med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (medianen var 10 respektive 5 gånger högre än hos friska frivilliga). Patienter med alla grader av leverfunktionsnedsättning kan uppleva takykardi eller hypotension i 30-60 minuter efter administrering av Ceplene+IL-2.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-kliniska data visar inte några särskilda risker för människa baserat på gängse studier avseende upprepad dostoxicitet, lokal tolerans och genotoxicitet. I icke-kliniska studier sågs effekter endast vid exponeringar avsevärt högre än maximal klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför ha liten klinisk relevans. Inga karcinogenicitetsstudier har gjorts med Ceplene.

Histamindihydroklorid var inte teratogent hos råtta eller kanin vid doser som gav flera hundra gånger högre systemisk exponering än den kliniska. Hos honråttor som doserades före parning och fram till dräktighetens sjunde dag observerades en minskning av antalet implanterade och livsdugliga foster, men utan någon dosrespons och inom intervallet för historiska kontrolldata. I den peri-postnatala utvecklingsstudien orsakade höga doser av histamindihydroklorid maternell toxicitet, och avkomman visade toxicitetssymptom under laktationen (färre levande ungar på dag 21 jämfört med vid laktationen på dag 4) men inte efter avvänjning.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Saltsyra (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel, spädningsvätskor eller infusionslösningar.

6.3Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Ceplene

Får ej frysas.

Interleukin-2 (IL-2)

Spätt IL-2 (aldesleukin) dispenserat i tuberkulinsprutor av polypropen med lock ska förvaras i kylskåp (2°C – 8°C).

6.5Förpackningstyp och innehåll

2 ml injektionsflaska av typ I-glas med brombutylgummipropp och aluminiumförsegling med snäpplock, innehållande 0,5 ml lösning (0,7 ml inklusive överfyllning).

Varje kartong innehåller 14 injektionsflaskor.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ceplene

Injektionsflaskorna innehåller 0,70 ml lösning (inklusive överfyllning) för att underlätta uppdragning av en dos på 0,5 ml.

Patienterna skall förses med polypropylensprutor med hätta och instrueras att dra upp 0,5 ml lösning i sprutan.

Lösningen ska inspekteras visuellt för kontroll av partiklar och missfärgning. Lösningen ska vara klar och färglös.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Interleukin-2 (IL-2; aldesleukin)

Spätt IL-2 dispenserat i tuberkulinsprutor av polypropen med lock ska beredas av apoteket i en kontrollerad aseptisk miljö och förvaras i kylskåp vid 2°C –8°C.

Initial rekonstituering

Varje injektionsflaska aldesleukin (1,3 mg/injektionsflaska) rekonstitueras aseptiskt med 1,2 ml vatten för injektionsvätskor (se produktresumén för kommersiellt tillgänglig aldesleukin). Rikta spädningsmedlet mot injektionsflaskans sida för att undvika kraftig skumning. Snurra injektionsflaskan försiktigt för att underlätta fullständig upplösning av pulvret. Skaka INTE injektionsflaskan under rekonstitueringen. Den spädda lösningen innehåller 22 x 10 6 IE (1 300 µg) aldesleukin per 1,2 ml.

Efterföljande spädning till 200 µg/ml

Hela innehållet i den rekonstituerade injektionsflaskan (1,2 ml) späds därefter aseptiskt med 5,3 ml dextros 5 % vikt/volym injektionsvätska, lösning till en total volym på 6,5 ml, vilket ger en slutlig koncentration på 200 µg/ml (3,3 x 106 IE/ml) IL-2 (aldesleukin).

Efter rekonstituering och spädning har stabilitet för spätt IL-2 (aldesleukin) i tuberkulinsprutor av polypropen med lock påvisats i upp till 21 dagar vid förvaring i kylskåp vid 2°C – 8°C.

Se avsnitt för 4.2 för dispenseringsanvisningar för IL-2.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Meda AB

Box 906

SE 170 09 Solna

Sverige

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/08/477/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:

07/10/2008

Datum för den senaste förnyelsen:

26/08/2013

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel