Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cometriq (cabozantinib) – Produktresumé - L01XE

Updated on site: 06-Oct-2017

Namn på medicineringCometriq
ATC-kodL01XE
Ämnecabozantinib
TillverkareIpsen Pharma

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

COMETRIQ 20 mg, hårda kapslar

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En hård kapsel innehåller cabozantinib-(S)-malat motsvarande 20 mg cabozantinib. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

De hårda kapslarna är grå med “XL184 20mg” tryckt i svart på huvuddelen av kapseln. Kapseln innehåller ett benvitt till vitt pulver.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

COMETRIQ är indicerat för behandling av vuxna patienter med progressiv, icke-resektabel lokalt avancerad eller metastaserad medullär tyreoideacancer.

Vid ställningstagande till individuell behandling för patienter som är RET- (Rearranged during Transfection) mutationsnegativ eller där status inte är känt ska man beakta att nyttan av behandlingen kan vara lägre (se viktig information i avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Förskrivning av COMETRIQ ska göras av en läkare med erfarenhet av administrering av cancerläkemedel.

Dosering

Den rekommenderade doseringen av COMETRIQ är 140 mg dagligen, i form av en 80 mg orange kapsel och tre 20 mg grå kapslar. Behandlingen bör fortsätta tills patienten inte längre har någon klinisk nytta av behandlingen eller tills oacceptabel toxicitet uppstår.

Det bör förväntas att majoriteten av de patienter som behandlas med COMETRIQ kommer att behöva en eller fler dosjusteringar (reduktion och/eller avbrott) på grund av toxicitet. Patienter bör därför övevakas noggrant under behandlingens åtta första veckor (se avsnitt 4.4).

Tillfällig utsättning och/eller dossänkning av COMETRIQ kan krävas för att hantera misstänkta biverkningar. Vid nödvändig dossänkning rekommenderas en minskning till 100 mg dagligen i form av en 80 mg orange kapsel och en 20 mg grå kapsel, och vidare ned till 60 mg dagligen, i form av tre 20 mg grå kapslar.

Utsättning rekommenderas för att hantera toxicitet av CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) grad 3 eller högre eller intolerabel toxicitet av grad 2.

Dossänkning rekommenderas för händelser som, om ihållande, kan bli allvarliga eller oacceptabla.

Då de flesta händelser kan inträffa i ett tidigt skede av behandlingen bör läkaren bedöma patienten noggrant under de första åtta veckorna för att avgöra om dosjusteringar är motiverade. Händelser som i allmänhet har tidig debut inkluderar hypokalcemi, hypokalemi, trombocytopeni, hypertension, palmar-plantar erytrodysestesi (PPES) och gastrointestinala biverkningar (buk- eller munsmärta, slemhinneinflammation, förstoppning, diarré och kräkningar).

Förekomsten av vissa allvarliga biverkningar (som GI-fistel) kan vara beroende av den kumulativa dosen och uppstå först i ett senare skede i behandlingen.

Om en patient missar en dos ska den missade dosen inte tas om det är mindre än 12 timmar kvar tills nästa dos.

Samtidig behandling med andra läkemedel

Samtidig behandling med läkemedel som är starka hämmare av CYP3A4 bör användas med försiktighet, och kronisk användning av samtidigt administrerade administrerade läkemedel som är starka inducerare av CYP3A4 bör undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Val av ett annat läkemedel för samtidig administrering som har låg eller obefintlig potential att inducera eller hämma CYP3A4 bör övervägas.

Äldre patienter

Ingen specifik dosjustering för användning av cabozantinib i äldre (≥ 65 år) rekommenderas. Emellertid har en trend av ökad frekvens av allvarliga biverkningar i patienter äldre än 75 år observerats.

Etnicitet

Erfarenheten av cabozantinib i icke-vita patienter är begränsad.

Nedsatt njurfunktion

Cabozantinib ska användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Cabozantinib rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts i denna population.

Nedsatt leverfunktion

För patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion är den rekommenderade dosen av cabozantinib 60 mg en gång dagligen. Övervaka med avseende på biverkningar och justera dosen eller använd doseringsavbrott efter behov (se avsnitt 4.2). Cabozantinib rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts i denna population.

Nedsatt hjärtfunktion

Det finns begränsade data från patienter med nedsatt hjärtfunktion. Inga specifika doseringsrekommendationer kan ges.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt hos barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Kapslarna ska sväljas hela och får inte öppnas. Patienterna ska instrueras att avstå från föda minst 2 timmar före och 1 timme efter att ha tagit COMETRIQ.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Dosreducering och avbrott i behandlingen förekom hos 79% respektive 72% av de patienter som behandlades med cabozantinib i den pivotala kliniska studien. Hos 41% av patienterna krävdes två dosreduceringar. Mediantiden till den första dosreduceringen var 43 dagar, och till första avbrottet 33 dagar. Noggrann övervakning av patienter rekommenderas därför under behandlingens åtta första veckor (se avsnitt 4.2).

Perforeringar, fistlar och intraabdominella abscesser

Allvarliga gastrointestinala perforeringar och fistlar, ibland med dödlig utgång, och intraabdominella abscesser har observerats med cabozantinib. Patienter som nyligen har genomgått strålbehandling, har inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit, peritonit eller divertikulit), har tumörinfiltration i luftstrupen, bronkerna eller matstrupen, har komplikationer från tidigare gastrointestinal kirurgi (särskilt när detta är förenat med fördröjd eller ofullständig läkning), har komplikationer från strålbehandling av brösthålan (inklusive mediastinum) bör noggrant utvärderas före insättande av cabozantinib och bör därefter kontrolleras noggrant för symtom på perforeringar och fistlar. Icke-gastrointestinala fistlar bör vid behov uteslutas när mukosit uppstår efter behandlingsstart. Cabozantinib ska sättas ut vid GI-perforation, eller en GI- eller icke-GI-fistel.

Tromboemboliska biverkningar

Fall av venös tromboembolism och arteriell tromboembolism har observerats med cabozantinib. Cabozantinib bör användas med försiktighet i patienter som löper risk för eller som har en historia av sådana biverkningar. Cabozantinib ska sättas ut i patienter som utvecklar en akut hjärtinfarkt eller någon annan kliniskt signifikant arteriell tromboembolisk komplikation.

Blödning

Blödning har observerats med cabozantinib. Patienter med tecken på involvering av tumör i luftstrupen eller bronkerna eller en historia av hemoptys före behandlingsstart bör noggrant utvärderas före insättande av cabozantinib. Cabozantinib bör inte ges till patienter med allvarlig blödning eller nyligen inträffad hemoptys.

Sårkomplikationer

Sårkomplikationer har observerats med cabozantinib. Behandlingen ska, om möjligt, avbrytas minst 28 dagar före planerad kirurgi. Beslut om återupptagande av behandling efter kirurgi ska baseras på klinisk bedömning av adekvat sårläkning. Cabozantinib ska avbrytas i patienter med sårläkningskomplikationer som kräver läkarvård.

Hypertension

Hypertension har observerats med cabozantinib. Alla patienter ska kontrolleras avseende hypertension och vid behov få vanlig blodtryckssänkande behandling. Vid bestående förhöjning av blodtrycket trots blodtryckssänkande ska dosen reduceras. Cabozantinib ska sättas ut vid allvarlig och ihållande hypertension trots blodtryckssänkande behandling och dosreducering av cabozantinib. Vid hypertonisk kris bör cabozantinib avbrytas.

Osteonekros

Fall av osteonekros i käken har observerats med cabozantinib. En munundersökning bör genomföras före behandlingsstart och regelbundet under pågående behandling. Patienterna bör instrueras i korrekt munhygien. Behandling med cabozantinib bör avbrytas minst 28 dagar före invasiva tandingrepp om så är möjligt. Försiktighet är indicerat i patienter som tar läkemedel associerade med osteonekros i käken, som bifosfonater. Sätt ut cabozantinib i patienter som får osteonekros i käken.

Palmar-plantar erytrodysestesi

Palmar-plantar erytrodysestesi har observerats med cabozantinib. Vid allvarlig PPES bör man överväga att avbryta behandlingen med cabozantinib. Cabozantinib-behandlingen bör återupptas med en lägre dos när PPES har åtgärdats till grad 1.

Proteinuri

Proteinuri har observerats med cabozantinib. Övervaka urinprotein regelbundet under behandling med cabozantinib. Cabozantinib bör sättas ut i patienter som utvecklar nefrotiskt syndrom.

Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom

Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS), även känt som Posteriort reversibelt Encefalopatisyndrom (PRES), har observerats vid behandling med cabozantinib. Cabozantinibbehandlingen bör sättas ut i patienter med RPLS.

Förlängning av QT-intervall

Cabozantinib bör användas med försiktighet till patienter med en historia av förlängt QT-intervall, patienter som behandlas med antiarytmika och patienter med relevant tidigare hjärtsjukdom, bradykardi eller störningar i elektrolytbalansen. Vid användning av cabozantinib ska regelbunden övervakning med on-treatment EKG och elektrolyter (serumkalcium, serumkalium, serummagnesium) övervägas. Samtidig behandling med starka hämmare av CYP3A4, som kan öka plasmanivåerna av cabozantinib, ska användas med försiktighet.

CYP3A4-inducerare och -hämmare

Cabozantinib är ett CYP3A4-substrat. Samtidig administrering av cabozantinib med den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol medförde en ökning av plasmaexponeringen av cabozantinib. Försiktighet krävs vid samtidig administrering av cabozantinib tillsammans med potenta CYP34A- hämmare. Samtidig administrering av cabozantinib med den starka CYP3A4-induceraren rifampicin medförde en minskning av plasmaexponeringen av cabozantinib. Därför bör kronisk administrering av ämnen med starkt CYP3A4-inducerande effekt tillsammans med cabozantinib undvikas (se avsnitt 4.2 och 4.5)

P-glykoproteinsubstrat

Cabozantinib var en hämmare (IC50 = 7,0 μM) men inte ett substrat av P-glykoprotein (P-gp)- transportaktiviteter i ett dubbelriktat analyssystem med MDCK-MDR1-celler. Därför kan cabozantinib potentiellt öka plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade substrat av P-gp. Patienterna ska varnas för att ta ett P-gp-substrat (t.ex. fexofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatranetexilat, digoxin, kolchicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) samtidigt med cabozantinib.

MRP2-hämmare

Administration av MRP2-hämmare kan resultera i ökningar av plasmakoncentrationerna av cabozantinib. Därför ska försiktighet iakttas vid samtidig användning av MRP2-hämmare (t.ex. ciklosporin, efavirenz, emtricitabin).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av andra läkemedel på cabozantinib

CYP3A4-hämmare och inducerare

Administrering av den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol (400 mg dagligen i 27 dagar) till friska frivilliga försökspersoner minskade cabozantinibclearance (med 29%) och ökade plasmaexponeringen vid engångsdos av cabozantinib (AUC) med 38%. Därför ska samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice) med cabozantinib hanteras med försiktighet.

Administrering av den potenta CYP3A4-induceraren rifampicin (600 mg dagligen i 31 dagar) till friska frivilliga försökspersoner ökade cabozantinibs clearance (4,3 gånger) och minskade plasmaexponeringen vid engångsdos av cabozantinib (AUC) med 77%. Kronisk samtidig administrering av potenta CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller naturläkemedel som innehåller johannesört [Hypericum perforatum]) med kabozantinib ska därför undvikas.

Medel som förändrar pH i magsäcken

Samtidig administrering av protonpumpshämmaren esomeprazol (40 mg dagligen under 6 dagar) och en enkel dos på 100 mg cabozantinib till friska frivilliga resulterade inte i några kliniskt signifikanta effekter på plasmaexponeringen av cabozantinib (AUC). Ingen dosjustering är indicerad när medel som förändrar pH i magsäcken (bl.a. protonpumpshämmare, H2-receptorantagonister och antacida) ges samtidigt med cabozantinib.

MRP2-hämmare

In vitro-data visar att cabozantinib är ett substrat av MRP2. Därför kan administration av MRP2- hämmare resultera i ökningar av plasmakoncentrationerna av cabozantinib.

Sekvestreringsmedel för gallsalt

Sekvestreringsmedel för gallsalt såsom kolestyramin och cholestagel kan interagera med cabozantinib och kan påverka absorptionen (eller reabsorptionen) vilket medför potentiellt minskad exponering (se avsnitt 5.2). Den kliniska betydelsen av dessa potentiella interaktioner är okänd.

Effekten av cabozantinib på andra läkemedel

Effekten av cabozantinib på farmakokinetiken hos kontraceptiva steroider har inte undersökts. Eftersom opåverkad kontraceptiv effekt inte kan garanteras rekommenderas en ytterligare kontraceptiv metod, exempelvis en barriärmetod.

På grund av cabozantinibs höga plasmaproteinbindningsgrad (avsnitt 5.2) kan interaktion med warfarin vara möjlig genom bortträngning från bindningsställen (”displacement”). I händelse av en sådan kombination, bör INR-värdet övervakas.

P-glykoproteinsubstrat

Cabozantinib var en hämmare (IC50 = 7,0 μM) men inte ett substrat av P-glykoprotein (P-gp)- transportaktiviteter i ett dubbelriktat analyssystem med MDCK-MDR1-celler. Därför kan cabozantinib potentiellt öka plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade substrat av P-gp. Patienterna ska varnas för att ta ett P-gp-substrat (t.ex. fexofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatranetexilat, digoxin, kolchicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) samtidigt med cabozantinib.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder/Preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder måste tillrådas att undvika graviditet medan de tar cabozantinib. Kvinnliga partner till manliga patienter som tar cabozantinib måste också undvika graviditet. Effektiva preventivmetoder bör användas av både manliga och kvinnliga patienter och deras partner under behandling och i minst 4 månader efter avslutad behandling. Eftersom orala preventivmedel möjligen inte anses vara ett ”effektivt preventivmedel”, bör de användas tillsammans med en annan metod, exempelvis en barriärmetod (se avsnitt 4.5).

Graviditet

Inga studier av cabozantinib under graviditet har utförts. Djurstudier har uppvisat embryofetala och teratogena effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd. Cabozantinib bör inte användas under graviditet om inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med cabozantinib.

Amning

Det är okänt om cabozantinib och/eller dess metaboliter utsöndras i modersmjölk. På grund av den potentiella risken för skada på barnet ska mödrar avbryta amningen vid behandling med cabozantinib och undvika amning i minst 4 månader efter att behandlingen har avslutats.

Fertilitet

Data på human fertilitet saknas. Baserat på icke-kliniska säkerhetsdata kan manlig och kvinnlig fertilitet nedsättas av behandling med cabozantinib (se avsnitt 5.3). Både män och kvinnor bör rådas att söka rådgivning och överväga fertilitetsbevarande åtgärder före behandling.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Cabozantinib har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar som trötthet och svaghet har förknippats med cabozantinib. Därför ska patienter rekommenderas att iaktta försiktighet vid framförande av fordon och användning av maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

De vanligaste allvarliga biverkningarna förknippade med cabozantinib är lunginflammation, slemhinneinflammation, hypokalcemi, dysfagi, uttorkning, lungemboli och hypertoni. De vanligaste biverkningarna oavsett grad (som upplevdes av minst 20% av patienterna) inkluderade diarré, PPES, viktnedgång, minskad aptit, illamående, trötthet, smakförändringar, förändrad hårfärg, hypertoni, stomatit, förstoppning, kräkningar, slemhinneinflammation, asteni, hypokalcemi och dysfoni.

De vanligaste laboratorieavvikelserna var ökat aspartataminotransferas (ASAT), ökat alaninaminotransferas (ALAT), ökat alkaliskt fosfatas (ALP), lymfopeni, hypokalcaemi, neutropeni, trombocytopeni, hypofosfatemi, hyperbilirubinemi, hypomagnesemi och hypokalemi.

Översiktstabell över biverkningar

Biverkningarna är listade i tabell 1 efter organsystemklass i MedDRA-systemet och efter frekvenskategori. Frekvenserna baseras på samtliga grader och definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10); mindre vanliga (≥1/1,000 till <1/100). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar som har rapporterats med cabozantinib

MedDRA-

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystemklass

( 1/10)

( 1/100 till <1/10)

( 1/1,000 till <1/100)

Infektioner och

 

abscess (inklusive invärtes,

aspergillom

infestationer

 

hud, tänder),

 

 

 

lunginflammation, follikulit,

 

 

 

svampinfektion (inklusive

 

 

 

hud, oral, genital)

 

Endokrina systemet

 

hypotyreos

 

 

 

 

 

Metabolism och

minskad aptit,

dehydrering, hypoalbumeni

 

nutrition

hypokalcemi,

 

 

 

hypofosfatemi,

 

 

 

hyperbilirubinemi,

 

 

 

hypokalemi,

 

 

 

hypomagnesemi

 

 

Psykiska störningar

 

ångest, depression,

onormala drömmar,

 

 

förvirringstillstånd

delirium

 

 

 

 

Centrala och

dysgeusi, huvudvärk,

perifer neuropati, parestesi,

ataxi, störd

perifera

yrsel

ageusi, tremor

uppmärksamhet,

nervsystemet

 

 

hepatisk encefalopati,

 

 

 

medvetslöshet,

 

 

 

talsvårigheter,

 

 

 

transitorisk ischemisk

 

 

 

attack, posteriort

 

 

 

reversibelt

 

 

 

encefalopatisyndrom

Ögon

 

dimsyn

katarakt, konjunktivit

 

 

 

 

MedDRA-

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystemklass

( 1/10)

( 1/100 till <1/10)

( 1/1,000 till <1/100)

Öron och

 

öronvärk, tinnitus

hörselnedsättning

balansorgan

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

förmaksflimmer

angina pectoris,

 

 

 

supraventrikulär

 

 

 

takykardi

 

 

 

 

Blodkärl

hypertoni

hypotoni, venös trombos,

arteriell trombos

 

 

blekhet, kalla händer och

 

 

 

fötter

 

 

 

 

 

Andningsvägar,

dysfoni, orofaryngeal

icke-gastrointestinala fistlar

atelektas, svalgödem,

bröstkorg och

smärta

(inklusive i luftrören, i

pneumonit

mediastinum

 

pneumomediastinum och

 

 

 

trakeo-esofagala),

 

 

 

lungemboli, blödningar i

 

 

 

andningsvägarna (inklusive

 

 

 

pulmonella, bronkiella,

 

 

 

trakeala),

 

 

 

aspirationspneumoni

 

Magtarmkanalen

diarré, illamående,

gastrointestinal perforation,

gastrointestinal fistel,

 

stomatit, förstoppning,

gastrointestinal blödning,

esofagit

 

kräkningar, buksmärta,

pankreatit, hemorrojder,

 

 

dyspepsi, dysfagi,

analfissur, anal inflammation,

 

 

glossodyni

keilit

 

Lever och gallvägar

 

kolelitias

 

 

 

 

 

Hud och subkutan

palmar-plantar

hyperkeratos, acne, blåsor,

hudsår, telangiektasi

vävnad

erytrodysestesi,

onormal hårväxt, exfoliation,

 

 

förändrad hårfärg,

hypopigmentering

 

 

hudutslag, hudtorrhet,

 

 

 

alopeci, erytem

 

 

Muskuloskeletala

artralgi, muskelspasmer

muskuloskeletal bröstsmärta,

rabdomyolys

systemet och

 

osteonekros i käken

 

bindväv

 

 

 

 

 

 

 

Njurar och

 

proteinuri, dysuri, hematuri

akut njursvikt

urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktionsorga

 

 

amenorré, vaginal

n och bröstkörtel

 

 

blödning

 

 

 

 

Allmänna symtom

trötthet,

försämrad sårläkning, frossa,

cysta, ansiktssmärta,

och/eller symtom

slemhinneinflammation,

ansiktsödem

lokaliserat ödem

vid

asteni

 

 

administreringsställ

 

 

 

et

 

 

 

MedDRA-

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystemklass

( 1/10)

( 1/100 till <1/10)

( 1/1,000 till <1/100)

Undersökningar

viktnedgång, förhöjda

förhöjt kreatininfosfokinas i

förkortad aktiverad

 

serumkoncentrationer av

blod

partiell tromboplastintid,

 

ALAT, ASAT, och ALP,

 

ökade eosinofiler ökade,

 

förhöjt LDH och TSH i

 

trombocyter

 

blod, lymfopeni,

 

 

 

neutropeni,

 

 

 

trombocytopeni

 

 

Beskrivning av utvalda biverkningar

Ett TSH (tyreoideastimulerande hormon)-värde över det normala efter första dosen observerades hos 57% av patienterna på cabozantinib kontra 19% av patienterna på placebo (oavsett

utgångsvärden). Nittiotvå procent av patienterna i cabozantinibarmen hade tyreoidektomi i anamnesen och 89% tog sköldkörtelhormoner före den första dosen.

En ökning från baseline i korrigerat QT-intervall enligt Fridericia (QTcF) på 10 - 15 ms på dag 29 (men inte på dag 1) efter påbörjad cabozantinibbehandling (med en dos på 140 mg dagligen) observerades i en kontrollerad klinisk studie i cancerpatienter. Denna effekt var inte förknippad med en förändring i hjärtvågens form eller nya rytmer. Inga patienter som behandlades med cabozantinib hade ett QTcF-intervall >500 ms.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9Överdosering

Det finns ingen specifik behandling tillgänglig i händelse av överdosering av cabozantinib och möjliga överdoseringssymtom har inte fastställts.

I händelse av misstänkt överdos ska cabozantinib sättas ut och understödjande behandling sättas in. Metabola kliniska laboratorievärden bör kontrolleras minst en gång i veckan eller när så bedöms kliniskt lämpligt för att bedöma eventuella trendförändringar. Biverkningar som förknippas med överdos ska behandlas symtomatiskt.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: cytostatikum, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE26

Verkningsmekanism

Cabozantinib är en liten molekyl som hämmar flera receptortyrosinkinaser (RTK) inblandade i tumörtillväxt och angiogenes, patologisk benremodellering och metastasutveckling av cancer. Cabozantinib utvärderades med avseende på dess hämmande aktivitet mot en mängd olika kinaser och identifierades som en hämmare av MET- (hepatocyttillväxtfaktor) och VEGF- (vaskulär endotelial tillväxtfaktor) receptorerna. Dessutom hämmar cabozantinib andra tyrosinkinaser, inklusive RET, GAS6-receptorn (AXL), stamcellsfaktorreceptorn (KIT) och Fms-liknande tyrosinkinas-3 (FLT3).

Farmakodynamisk effekt

Cabozantinib uppvisade dosrelaterad inhibering av tumörtillväxt, regression, och/eller inhiberad metastasering i ett brett spektrum av prekliniska tumörmodeller.

Cabozantinib befanns vara effektivt i patienter med medullär tyreoideacancer med vildtyp- eller RET- mutation.

Kliniska data i medullär tyreoideacancer

En randomiserad, dubbelblind multicenterstudie som jämförde cabozantinib (N = 219) med placebo (N = 111) genomfördes i patienter med inoperabel lokalt avancerad eller metastaserande MTC och dokumenterad radiologisk sjukdomsprogression inom 14 månader före inträdet i studien. Det primära målet var att jämföra progressionsfri överlevnad (PFS) i patienter som fick cabozantinib kontra patienter som fick placebo. De sekundära målen var att jämföra total objektiv svarsfrekvens (ORR) och total överlevnad (OS). Centraliserad, oberoende, blindad granskning av bilddata användes vid utvärderingen av PFS och ORR. Patienterna behandlades till sjukdomsprogression eller till oacceptabel toxicitet.

Resultaten från PFS-analysen baserad på RECIST-bedömningen i den centrala granskningen visade en statistiskt signifikant skillnad i PFS-duration med cabozantinib jämfört med placebo: mediandurationen var 11,2 månader för patienter i cabozantinibarmen kontra 4,0 månader för patienter i placeboarmen (stratified hazard ratio [HR] = 0,28; 95% CI: 0,19, 0,40; p<0,0001; Figur 1). PFS- resultaten var konsekventa över alla baseline- och demografiska subgrupper som utvärderades, inklusive tidigare behandling med tyrosinkinashämmare (som kan ha bestått av ämnen med riktad verkan mot banor som motverkar angiogenes), RET-mutationsstatus (inklusive patienter som dokumenterats inte lida av RET-mutationer), tidigare cancerbehandling eller strålbehandling eller befintliga skelettmetastaser.

ORR var 27,9% och 0% för patienter i cabozantinibarmen respektive placeboarmen (p<0,0001;

Tabell 2). Mediandurationen för objektiv respons var 14,6 månader (95% CI: 11,1, 17,5) för patienter i cabozantinibarmen.

Figur 1: Kaplan Meier-diagram över progressionsfri överlevnad

Sannolikhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Månader

Antal patienter i riskzonen

Månad

Cometriq

Placebo

Den slutliga analysen av OS utfördes efter att 218 händelser (dödsfall) inträffat och visar på en trend av ökad medianöverlevnad på 5,5 månader i cabozantinibarmen: median (månader) 26,6 för

cabozantinib jämfört med 21,1 för placebo (HR = 0,85 [95% konfidensintervall: 0,64, 1,12], p-värde = 0,2409).

Figur 2: Kaplan Meier-diagram över total överlevnad

Sannolikhet

1 .0

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

0 .8

 

 

 

Placebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

0 .6

0 .4

0 .2

0 .0

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Månader

Tabell 2: Sammanfattning av de viktigaste effektresultaten

 

 

Cabozantinib

 

Placebo

Medianvärde, progressionsfri

11,2 månader

 

4,0 månader

HR: 0,28 (0,19, 0,40)

överlevnad

 

 

 

p <0,0001

 

 

 

 

 

26,6 månader

 

21,1 månader

Medianvärde, total överlevnad

HR: 0,85 (0,64, 1,12)

 

 

 

p = 0,2409

Total objektiv svarsfrekvensa

27,9%

 

0%

(21,9%, 34,5%)

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

p <0,0001

 

 

 

Svarsduration; median (95% CI)

14,6 månader

-

(11,1, 17,5)

 

 

 

 

 

 

Sjukdomskontroll b (95% CI)

55,3%

13,5%

 

 

(48,3%, 62,2%)

(7,6%, 21,6%)

Kalcitoninrespons

a

47%

3%

 

(49/104)c

 

(1/40) c

CEA (carcinoembryonalt antigen)-

33%

2%

responsa

 

(47/143) c

 

(1/55)c

aRespons = CR + PR

bSjukdomskontroll = SD+ ORR

cAvser de patienter som gick att utvärdera avseende respons

RET-mutationsstatus

Av de 215 patienterna med tillräckliga data för att bedöma mutationsstatus klassificerades 78,6% (n=169) som RET-mutationspositiva (av vilka 126 var positiva för M918T-mutationen), och 21,4% (n=46) som RET-mutationsnegativa. För ytterligare 115 patienter gick inte RET-mutationsstatus att fastställa eller var oklar. Alla tre subgrupperna uppvisade förhöjt PFS I cabozantinibarmen jämfört med placeboarmen (HR på 0,23, 0,53 respektive 0,30 för den RET-mutationspositiva, -negativa och okända subgruppen). Objektiva svarsfrekvenser i dessa subgrupper var generellt konsekventa med PFS-resultaten: den RET-positiva, RET-negativa och okända subgruppen uppvisade tumörsvarsfrekvenser på 32%, 22% respektive 25%.

Ytterligare genetisk analys påvisade somatiska tumörmutationer i HRAS, KRAS eller NRAS hos en liten del av patienterna. Dessa patienter (n=16) uppvisade signifikant förlängning av PFS (HR 0,15) och en objektiv svarsfrekvens på 31%. RET-mutationsnegativa patienter utan tecken på RAS-mutation (n=33) uppvisade en minskad PFS-nytta på cabozantinib (HR på 0,87) och en lägre svarsfrekvens

på 18% jämfört med andra mutationssubgrupper.

En signifikant förbättring av OS observerades i undergruppen RET M918T-mutationspositiva patienter (n=81/219 cabozantinibarmen): 44,3 månader i cabozantinibarmen jämfört med 18,9 månader i placeboarmen (HR = 0,60, p = 0,0255). Ingen förbättring av OS förekom i de RET M918T-negativa och okända undergrupperna.

Figur 3: Kaplan-Meier-analys av OS hos patienter med en RET M918T-mutation

Sannolikhet

1 .0

 

 

 

Cometriq (n=81)

0 .8

 

 

 

Placebo (n=45)

 

 

 

 

 

 

 

0 .6

0 .4

0 .2

0 .0

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Månader

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för cabozantinib i en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av maligna solida tumörer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs .

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Vid oral administrering av cabozantinib nås maximal plasmakoncentration vid 2 till 5 timmar efter dosering. Plasma-koncentrationstidsprofiler visar en andra absorptionstopp ungefär 24 timmar efter administrering, vilket tyder på att cabozantinib kan genomgå enterohepatisk recirkulation.

Upprepad daglig dosering av 140 mg cabozantinib i 19 dagar resulterade i en ungefärlig 4- till 5-faldig ackumulering av cabozantinib (baserat på AUC) jämfört med administrering av en enda dos. Steady state uppnås från ungefär dag 15.

En fettrik måltid ökade måttligt Cmax och AUC (41% respektive 57%) jämfört med fastande mage i friska frivilliga försökspersoner som tog en enda peroral dos 140 mg cabozantinib. Det finns ingen information om den exakta effekten av matintag 1 timme efter administrering av cabozantinib.

Distribution

Cabozantinib är starkt proteinbundet in vitro i humanplasma (≥ 99,7%). Baserat på populations- farmakokinetiska (PK) modellen, är distributionsvolymen (V/F) cirka 349 l (SE: ± 2,73%). Proteinbindningen var oförändrad hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion.

Metabolism

Cabozantinib metaboliserades in vivo. Fyra metaboliter observerades i plasma vid exponeringar (AUC) större än 10% av moderföreningen: XL184-N-oxid, XL184 amid-spjälkningsprodukt, XL184-monohydroxisulfat, och 6-desmetylamid-spjälkningsprodukt-sulfat. Två icke-konjugerade metaboliter (XL184-N-oxid och XL184 amid-spjälkningsprodukt) som har <1% av moderföreningen cabozantinibs målriktade kinasinhiberingspotens står för vardera <10% av den totala läkemedelsrelaterade plasmaexponeringen.

Cabozantinib är ett substrat för CYP3A4-metabolism in vitro i egenskap av en neutraliserande antikropp mot CYP3A4-inhiberad bildning av metabolit XL184 N-oxid med >80% i en NADPH- katalyserad humanlevermikrosomal (HLM) inkubering. Däremot hade neutraliserande antikroppar mot CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 och CYP2E1 ingen effekt på bildningen av cabozantinibs metaboliter. En neutraliserande antikropp mot CYP2C9 uppvisade en minimal effekt på cabozantinibs metabolitbildning (dvs en minskning på <20%).

Eliminering

Plasmahalveringstiden för cabozantinib i engångsdosstudier i friska frivilliga försökspersoner är cirka 120 timmar. Genomsnittlig clearance (CL/F) vid steady-state i cancerpatienter uppskattades till 4,4 l/h i en populations PK-analys. Inom en samlingsperiod på 48 dagar efter en engångsdos 14C-cabozantinib i friska frivilliga försökspersoner utsöndrades cirka 81% av den totala administrerade radioaktiviteten, varav 54% i avföring och 27% i urin.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Resultat från en studie på patienter med nedsatt njurfunktion tyder på att förhållandet mellan

geometriska LS-medelvärden för plasma-cabozantinib, Cmax och AUC0-inf var 19% och 30% högre för patienter med lätt nedsatt njurfunktion (90% CI för Cmax 91,60% till 155,51%, AUC0-inf 98,79% till

171,26%) och 2% och 6-7% högre (90% CI för Cmax 78,64% till 133,52%; AUC0-inf 79,61% till 140,11%), för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med personer med normal

njurfunktion. Patienter med gravt nedsatt njurfunktion har inte studerats.

Nedsatt leverfunktion

Resultat från en studie på patienter med nedsatt leverfunktion visar att exponeringen (AUC0-inf) ökade med 81% och 63% hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, respektive (90% CI för AUC0-inf: 121,44% till 270,34% för lätt och 107,37% till 246,67% måttligt). Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte studerats.

Etnicitet

Inga data finns tillgängliga för att avgöra eventuella etnicitetsbaserade skillnader i PK.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Följande effekter har inte setts hos människa, men har setts i exponeringar nära klinisk exponering och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans:

I upp till 6 månader långa studier av toxicitet med upprepad dosering i råttor och hundar var målorganen magtarmkanalen, benmärgen, lymfoida vävnader, njure, binjure och vävnader i reproduktionsorganen. NOAEL (nivå utan observerade skadliga effekter) för dessa fynd var lägre än mänskliga kliniska exponeringsnivåer vid avsedd terapeutisk dos.

Cabozantinib har inte uppvisat någon mutagen eller klastogen potential i en standarduppsättning genotoxiska tester. Cabozantinibs cancerogena potential har utvärderats i två arter: rasH2-transgena möss och Sprague-Dawleyråttor. I den 2 år långa karcinogenicitetsstudien på råttor bestod de cabozantinibrelaterade neoplastiska fynden av en ökad incidens av godartad feokromocytom, ensamt eller i kombination med malign feokromocytom/komplex malign feokromocytom, i binjuremärgen hos båda könen vid exponeringar långt under den avsedda exponeringen hos människa. Den kliniska relevansen av de neoplastiska förändringarna som observerats i råttor är osäker, men är troligen låg. Cabozantinib var inte cancerogen i rasH2 musmodell vid en något högre exponering än den avsedda humana terapeutiska exponeringen.

I fertilitetsstudier i råttor observerades minskad fertilitet i både hanar och honor. Vidare observerades hypospermatogenes hos hanhundar vid exponeringsnivåer under kliniska exponeringsnivåer för människa vid avsedd terapeutisk dos.

Embryofetala utvecklingsstudier utfördes på råtta och kanin. Hos råttor orsakade cabozantinib postimplantationsförlust, fetalt ödem, gomspalt/kluven läpp, dermal aplasi och böjd eller rudimentär svans. Hos kaniner gav cabozantinib upphov till fetala mjukdelsförändringar (minskad mjältstorlek, liten eller saknad mellanliggande lunglob) och ökade den totala förekomsten av fostermissbildningar. NOAEL för embryo-fetal toxicitet och teratogena fynd understeg de kliniska exponeringsnivåerna för människa vid avsedd terapeutisk dos.

Juvenila råttor (jämförbart med en >2 år gammal pediatrisk population) som gavs cabozantinib uppvisade ökade WBC-parametrar, minskad hematopoes, pubescent/omoget kvinnligt reproduktionssystem (utan fördröjd vaginal öppning), tandabnormaliteter, minskat benmineralinnehåll och täthet, leverpigmentering och gallgångshyperplasi. Fynden i livmoder/äggstockar och minskad hematopoes tycks vara övergående, medan effekterna på benparametrar samt leverpigmentering kvarstod. Bedömning i juvenila råttor (jämförbart med en <2 år gammal pediatrisk population) har inte utförts.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Natriumstärkelseglykolat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Stearinsyra

Kapselhölje

Gelatin

Svart järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Tryckfärg

Shellack

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25ºC.

Förvaras i originalförpackningen, fuktkänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

PVC/PE/PCTFE-aluminiumblister med baksida av aluminiumfolie, förseglad i en värmeförseglad förpackning av kartong.

Varje blisterkarta innehåller:

21 kapslar om 20 mg (60 mg/daglig dos ger 7 dagar)

28-dagarsförpackning:

84 kapslar (4 blisterkartor med 21 x 20 mg) (60 mg/daglig dos ger 28 dagar)

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Frankrike

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/890/001

21 x 20 mg kapslar (60 mg daglig dos ger 7 dagar)

EU/1/13/890/004

84 kapslar (4 blisterkartor med 21 x 20 mg) (60 mg daglig dos ger 28 dagar)

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännande: 21 mars 2014

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

COMETRIQ 20 mg, hårda kapslar

COMETRIQ 80 mg, hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En hård kapsel innehåller cabozantinib-(S)-malat motsvarande 20 mg eller 80 mg cabozantinib. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

De hårda kapslarna är grå med “XL184 20mg” tryckt i svart på huvuddelen av kapseln. Kapseln innehåller ett benvitt till vitt pulver.

De hårda kapslarna är orange med “XL184 80mg” tryckt i svart på huvuddelen av kapseln. Kapseln innehåller ett benvitt till vitt pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

COMETRIQ är indicerat för behandling av vuxna patienter med progressiv, icke-resektabel lokalt avancerad eller metastaserad medullär tyreoideacancer.

Vid ställningstagande till individuell behandling för patienter som är RET- (Rearranged during Transfection) mutationsnegativ eller där status inte är känt ska man beakta att nyttan av behandlingen kan vara lägre (se viktig information i avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Förskrivning av COMETRIQ ska göras av en läkare med erfarenhet av administrering av cancerläkemedel.

Dosering

Den rekommenderade doseringen av COMETRIQ är 140 mg dagligen, i form av en 80 mg orange kapsel och tre 20 mg grå kapslar. Behandlingen bör fortsätta tills patienten inte längre har någon klinisk nytta av behandlingen eller tills oacceptabel toxicitet uppstår.

Det bör förväntas att majoriteten av de patienter som behandlas med COMETRIQ kommer att behöva en eller fler dosjusteringar (reduktion och/eller avbrott) på grund av toxicitet. Patienter bör därför övevakas noggrant under behandlingens åtta första veckor (se avsnitt 4.4).

Tillfällig utsättning och/eller dossänkning av COMETRIQ kan krävas för att hantera misstänkta biverkningar. Vid nödvändig dossänkning rekommenderas en minskning till 100 mg dagligen i form av en 80 mg orange kapsel och en 20 mg grå kapsel, och vidare ned till 60 mg dagligen, i form av tre 20 mg grå kapslar.

Utsättning rekommenderas för att hantera toxicitet av CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) grad 3 eller högre eller intolerabel toxicitet av grad 2.

Dossänkning rekommenderas för händelser som, om ihållande, kan bli allvarliga eller oacceptabla.

Då de flesta händelser kan inträffa i ett tidigt skede av behandlingen bör läkaren bedöma patienten noggrant under de första åtta veckorna för att avgöra om dosjusteringar är motiverade. Händelser som i allmänhet har tidig debut inkluderar hypokalcemi, hypokalemi, trombocytopeni, hypertension, palmar-plantar erytrodysestesi (PPES) och gastrointestinala biverkningar (buk- eller munsmärta, slemhinneinflammation, förstoppning, diarré och kräkningar).

Förekomsten av vissa allvarliga biverkningar (som GI-fistel) kan vara beroende av den kumulativa dosen och uppstå först i ett senare skede i behandlingen.

Om en patient missar en dos ska den missade dosen inte tas om det är mindre än 12 timmar kvar tills nästa dos.

Samtidig behandling med andra läkemedel

Samtidig behandling med läkemedel som är starka hämmare av CYP3A4 bör användas med försiktighet, och kronisk användning av samtidigt administrerade administrerade läkemedel som är starka inducerare av CYP3A4 bör undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Val av ett annat läkemedel för samtidig administrering som har låg eller obefintlig potential att inducera eller hämma CYP3A4 bör övervägas.

Äldre patienter

Ingen specifik dosjustering för användning av cabozantinib i äldre (≥ 65 år) rekommenderas. Emellertid har en trend av ökad frekvens av allvarliga biverkningar i patienter äldre än 75 år observerats.

Etnicitet

Erfarenheten av cabozantinib i icke-vita patienter är begränsad.

Nedsatt njurfunktion

Cabozantinib ska användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Cabozantinib rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts i denna population.

Nedsatt leverfunktion

För patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion är den rekommenderade dosen av cabozantinib 60 mg en gång dagligen. Övervaka med avseende på biverkningar och justera dosen eller använd doseringsavbrott efter behov (se avsnitt 4.2). Cabozantinib rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts i denna population.

Nedsatt hjärtfunktion

Det finns begränsade data från patienter med nedsatt hjärtfunktion. Inga specifika doseringsrekommendationer kan ges.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt hos barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Kapslarna ska sväljas hela och får inte öppnas. Patienterna ska instrueras att avstå från föda minst 2 timmar före och 1 timme efter att ha tagit COMETRIQ.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Dosreducering och avbrott i behandlingen förekom hos 79% respektive 72% av de patienter som behandlades med cabozantinib i den pivotala kliniska studien. Hos 41% av patienterna krävdes två dosreduceringar. Mediantiden till den första dosreduceringen var 43 dagar, och till första avbrottet 33 dagar. Noggrann övervakning av patienter rekommenderas därför under behandlingens åtta första veckor (se avsnitt 4.2).

Perforeringar, fistlar och intraabdominella abscesser

Allvarliga gastrointestinala perforeringar och fistlar, ibland med dödlig utgång, och intraabdominella abscesser har observerats med cabozantinib. Patienter som nyligen har genomgått strålbehandling, har inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit, peritonit eller divertikulit), har tumörinfiltration i luftstrupen, bronkerna eller matstrupen, har komplikationer från tidigare gastrointestinal kirurgi (särskilt när detta är förenat med fördröjd eller ofullständig läkning), har komplikationer från strålbehandling av brösthålan (inklusive mediastinum) bör noggrant utvärderas före insättande av cabozantinib och bör därefter kontrolleras noggrant för symtom på perforeringar och fistlar. Icke-gastrointestinala fistlar bör vid behov uteslutas när mukosit uppstår efter behandlingsstart. Cabozantinib ska sättas ut vid GI-perforation, eller en GI- eller icke-GI-fistel.

Tromboemboliska biverkningar

Fall av venös tromboembolism och arteriell tromboembolism har observerats med cabozantinib. Cabozantinib bör användas med försiktighet i patienter som löper risk för eller som har en historia av sådana biverkningar. Cabozantinib ska sättas ut i patienter som utvecklar en akut hjärtinfarkt eller någon annan kliniskt signifikant arteriell tromboembolisk komplikation.

Blödning

Blödning har observerats med cabozantinib. Patienter med tecken på involvering av tumör i luftstrupen eller bronkerna eller en historia av hemoptys före behandlingsstart bör noggrant utvärderas före insättande av cabozantinib. Cabozantinib bör inte ges till patienter med allvarlig blödning eller nyligen inträffad hemoptys.

Sårkomplikationer

Sårkomplikationer har observerats med cabozantinib. Behandlingen ska, om möjligt, avbrytas minst 28 dagar före planerad kirurgi. Beslut om återupptagande av behandling efter kirurgi ska baseras på klinisk bedömning av adekvat sårläkning. Cabozantinib ska avbrytas i patienter med sårläkningskomplikationer som kräver läkarvård.

Hypertension

Hypertension har observerats med cabozantinib. Alla patienter ska kontrolleras avseende hypertension och vid behov få vanlig blodtryckssänkande behandling. Vid bestående förhöjning av blodtrycket trots blodtryckssänkande ska dosen reduceras. Cabozantinib ska sättas ut vid allvarlig och ihållande hypertension trots blodtryckssänkande behandling och dosreducering av cabozantinib. Vid hypertonisk kris bör cabozantinib avbrytas.

Osteonekros

Fall av osteonekros i käken har observerats med cabozantinib. En munundersökning bör genomföras före behandlingsstart och regelbundet under pågående behandling. Patienterna bör instrueras i korrekt munhygien. Behandling med cabozantinib bör avbrytas minst 28 dagar före invasiva tandingrepp om så är möjligt. Försiktighet är indicerat i patienter som tar läkemedel associerade med osteonekros i käken, som bifosfonater. Sätt ut cabozantinib i patienter som får osteonekros i käken.

Palmar-plantar erytrodysestesi

Palmar-plantar erytrodysestesi har observerats med cabozantinib. Vid allvarlig PPES bör man överväga att avbryta behandlingen med cabozantinib. Cabozantinib-behandlingen bör återupptas med en lägre dos när PPES har åtgärdats till grad 1.

Proteinuri

Proteinuri har observerats med cabozantinib. Övervaka urinprotein regelbundet under behandling med cabozantinib. Cabozantinib bör sättas ut i patienter som utvecklar nefrotiskt syndrom.

Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom

Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS), även känt som Posteriort reversibelt Encefalopatisyndrom (PRES), har observerats vid behandling med cabozantinib. Cabozantinibbehandlingen bör sättas ut i patienter med RPLS.

Förlängning av QT-intervall

Cabozantinib bör användas med försiktighet till patienter med en historia av förlängt QT-intervall, patienter som behandlas med antiarytmika och patienter med relevant tidigare hjärtsjukdom, bradykardi eller störningar i elektrolytbalansen. Vid användning av cabozantinib ska regelbunden övervakning med on-treatment EKG och elektrolyter (serumkalcium, serumkalium, serummagnesium) övervägas. Samtidig behandling med starka hämmare av CYP3A4, som kan öka plasmanivåerna av cabozantinib, ska användas med försiktighet.

CYP3A4-inducerare och -hämmare

Cabozantinib är ett CYP3A4-substrat. Samtidig administrering av cabozantinib med den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol medförde en ökning av plasmaexponeringen av cabozantinib. Försiktighet krävs vid samtidig administrering av cabozantinib tillsammans med potenta CYP34A- hämmare. Samtidig administrering av cabozantinib med den starka CYP3A4-induceraren rifampicin medförde en minskning av plasmaexponeringen av cabozantinib. Därför bör kronisk administrering av ämnen med starkt CYP3A4-inducerande effekt tillsammans med cabozantinib undvikas (se avsnitt 4.2 och 4.5)

P-glykoproteinsubstrat

Cabozantinib var en hämmare (IC50 = 7,0 μM) men inte ett substrat av P-glykoprotein (P-gp)- transportaktiviteter i ett dubbelriktat analyssystem med MDCK-MDR1-celler. Därför kan cabozantinib potentiellt öka plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade substrat av P-gp. Patienterna ska varnas för att ta ett P-gp-substrat (t.ex. fexofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatranetexilat, digoxin, kolchicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) samtidigt med cabozantinib.

MRP2-hämmare

Administration av MRP2-hämmare kan resultera i ökningar av plasmakoncentrationerna av cabozantinib. Därför ska försiktighet iakttas vid samtidig användning av MRP2-hämmare (t.ex. ciklosporin, efavirenz, emtricitabin).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av andra läkemedel på cabozantinib

CYP3A4-hämmare och inducerare

Administrering av den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol (400 mg dagligen i 27 dagar) till friska frivilliga försökspersoner minskade cabozantinibclearance (med 29%) och ökade plasmaexponeringen vid engångsdos av cabozantinib (AUC) med 38%. Därför ska samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice) med cabozantinib hanteras med försiktighet.

Administrering av den potenta CYP3A4-induceraren rifampicin (600 mg dagligen i 31 dagar) till friska frivilliga försökspersoner ökade cabozantinibs clearance (4,3 gånger) och minskade

plasmaexponeringen vid engångsdos av cabozantinib (AUC) med 77%. Kronisk samtidig administrering av potenta CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller naturläkemedel som innehåller johannesört [Hypericum perforatum]) med kabozantinib ska därför undvikas.

Medel som förändrar pH i magsäcken

Samtidig administrering av protonpumpshämmaren esomeprazol (40 mg dagligen under 6 dagar) och en enkel dos på 100 mg cabozantinib till friska frivilliga resulterade inte i några kliniskt signifikanta effekter på plasmaexponeringen av cabozantinib (AUC). Ingen dosjustering är indicerad när medel som förändrar pH i magsäcken (bl.a. protonpumpshämmare, H2-receptorantagonister och antacida) ges samtidigt med cabozantinib.

MRP2-hämmare

In vitro-data visar att cabozantinib är ett substrat av MRP2. Därför kan administration av MRP2- hämmare resultera i ökningar av plasmakoncentrationerna av cabozantinib.

Sekvestreringsmedel för gallsalt

Sekvestreringsmedel för gallsalt såsom kolestyramin och cholestagel kan interagera med cabozantinib och kan påverka absorptionen (eller reabsorptionen) vilket medför potentiellt minskad exponering (se avsnitt 5.2). Den kliniska betydelsen av dessa potentiella interaktioner är okänd.

Effekten av cabozantinib på andra läkemedel

Effekten av cabozantinib på farmakokinetiken hos kontraceptiva steroider har inte undersökts. Eftersom opåverkad kontraceptiv effekt inte kan garanteras rekommenderas en ytterligare kontraceptiv metod, exempelvis en barriärmetod.

På grund av cabozantinibs höga plasmaproteinbindningsgrad (avsnitt 5.2) kan interaktion med warfarin vara möjlig genom bortträngning från bindningsställen (”displacement”). I händelse av en sådan kombination, bör INR-värdet övervakas.

P-glykoproteinsubstrat

Cabozantinib var en hämmare (IC50 = 7,0 μM) men inte ett substrat av P-glykoprotein (P-gp)- transportaktiviteter i ett dubbelriktat analyssystem med MDCK-MDR1-celler. Därför kan cabozantinib potentiellt öka plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade substrat av P-gp. Patienterna ska varnas för att ta ett P-gp-substrat (t.ex. fexofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatranetexilat, digoxin, kolchicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) samtidigt med cabozantinib.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder/Preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder måste tillrådas att undvika graviditet medan de tar cabozantinib. Kvinnliga partner till manliga patienter som tar cabozantinib måste också undvika graviditet. Effektiva preventivmetoder bör användas av både manliga och kvinnliga patienter och deras partner under behandling och i minst 4 månader efter avslutad behandling. Eftersom orala preventivmedel möjligen inte anses vara ett ”effektivt preventivmedel”, bör de användas tillsammans med en annan metod, exempelvis en barriärmetod (se avsnitt 4.5).

Graviditet

Inga studier av cabozantinib under graviditet har utförts. Djurstudier har uppvisat embryofetala och teratogena effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd. Cabozantinib bör inte användas under graviditet om inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med cabozantinib.

Amning

Det är okänt om cabozantinib och/eller dess metaboliter utsöndras i modersmjölk. På grund av den potentiella risken för skada på barnet ska mödrar avbryta amningen vid behandling med cabozantinib och undvika amning i minst 4 månader efter att behandlingen har avslutats.

Fertilitet

Data på human fertilitet saknas. Baserat på icke-kliniska säkerhetsdata kan manlig och kvinnlig fertilitet nedsättas av behandling med cabozantinib (se avsnitt 5.3). Både män och kvinnor bör rådas att söka rådgivning och överväga fertilitetsbevarande åtgärder före behandling.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Cabozantinib har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar som trötthet och svaghet har förknippats med cabozantinib. Därför ska patienter rekommenderas att iaktta försiktighet vid framförande av fordon och användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

De vanligaste allvarliga biverkningarna förknippade med cabozantinib är lunginflammation, slemhinneinflammation, hypokalcemi, dysfagi, uttorkning, lungemboli och hypertoni. De vanligaste biverkningarna oavsett grad (som upplevdes av minst 20% av patienterna) inkluderade diarré, PPES, viktnedgång, minskad aptit, illamående, trötthet, smakförändringar, förändrad hårfärg, hypertoni, stomatit, förstoppning, kräkningar, slemhinneinflammation, asteni, hypokalcemi och dysfoni.

De vanligaste laboratorieavvikelserna var ökat aspartataminotransferas (ASAT), ökat alaninaminotransferas (ALAT), ökat alkaliskt fosfatas (ALP), lymfopeni, hypokalcaemi, neutropeni, trombocytopeni, hypofosfatemi, hyperbilirubinemi, hypomagnesemi och hypokalemi.

Översiktstabell över biverkningar

Biverkningarna är listade i Tabell 1 efter organsystemklass i MedDRA-systemet och efter frekvenskategori. Frekvenserna baseras på samtliga grader och definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10); mindre vanliga (≥1/1,000 till <1/100). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar som har rapporterats med cabozantinib

MedDRA-

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystemklass

( 1/10)

( 1/100 till <1/10)

( 1/1,000 till <1/100)

Infektioner och

 

abscess (inklusive invärtes,

aspergillom

infestationer

 

hud, tänder),

 

 

 

lunginflammation, follikulit,

 

 

 

svampinfektion (inklusive

 

 

 

hud, oral, genital)

 

Endokrina systemet

 

hypotyreos

 

 

 

 

 

Metabolism och

minskad aptit,

dehydrering, hypoalbumeni

 

nutrition

hypokalcemi,

 

 

 

hypofosfatemi,

 

 

 

hyperbilirubinemi,

 

 

 

hypokalemi,

 

 

 

hypomagnesemi

 

 

Psykiska störningar

 

ångest, depression,

onormala drömmar,

 

 

förvirringstillstånd

delirium

 

 

 

 

MedDRA-

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystemklass

( 1/10)

( 1/100 till <1/10)

( 1/1,000 till <1/100)

Centrala och

dysgeusi, huvudvärk,

perifer neuropati, parestesi,

ataxi, störd

perifera

yrsel

ageusi, tremor

uppmärksamhet,

nervsystemet

 

 

hepatisk encefalopati,

 

 

 

medvetslöshet,

 

 

 

talsvårigheter,

 

 

 

transitorisk ischemisk

 

 

 

attack, posteriort

 

 

 

reversibelt

 

 

 

encefalopatisyndrom

Ögon

 

dimsyn

katarakt, konjunktivit

 

 

 

 

Öron och

 

öronvärk, tinnitus

hörselnedsättning

balansorgan

 

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

förmaksflimmer

angina pectoris,

 

 

 

supraventrikulär

 

 

 

takykardi

 

 

 

 

Blodkärl

hypertoni

hypotoni, venös trombos,

arteriell trombos

 

 

blekhet, kalla händer och

 

 

 

fötter

 

 

 

 

 

Andningsvägar,

dysfoni, orofaryngeal

icke-gastrointestinala fistlar

atelektas, svalgödem,

bröstkorg och

smärta

(inklusive i luftrören, i

pneumonit

mediastinum

 

pneumomediastinum och

 

 

 

trakeo-esofagala),

 

 

 

lungemboli, blödningar i

 

 

 

andningsvägarna (inklusive

 

 

 

pulmonella, bronkiella,

 

 

 

trakeala),

 

 

 

aspirationspneumoni

 

Magtarmkanalen

diarré, illamående,

gastrointestinal perforation,

gastrointestinal fistel,

 

stomatit, förstoppning,

gastrointestinal blödning,

esofagit

 

kräkningar, buksmärta,

pankreatit, hemorrojder,

 

 

dyspepsi, dysfagi,

analfissur, anal inflammation,

 

 

glossodyni

keilit

 

Lever och gallvägar

 

kolelitias

 

 

 

 

 

Hud och subkutan

palmar-plantar

hyperkeratos, acne, blåsor,

hudsår, telangiektasi

vävnad

erytrodysestesi,

onormal hårväxt, exfoliation,

 

 

förändrad hårfärg,

hypopigmentering

 

 

hudutslag, hudtorrhet,

 

 

 

alopeci, erytem

 

 

Muskuloskeletala

artralgi, muskelspasmer

muskuloskeletal bröstsmärta,

rabdomyolys

systemet och

 

osteonekros i käken

 

bindväv

 

 

 

 

 

 

 

Njurar och

 

proteinuri, dysuri, hematuri

akut njursvikt

urinvägar

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktionsorga

 

 

amenorré, vaginal

n och bröstkörtel

 

 

blödning

 

 

 

 

MedDRA-

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystemklass

( 1/10)

( 1/100 till <1/10)

( 1/1,000 till <1/100)

Allmänna symtom

trötthet,

försämrad sårläkning, frossa,

cysta, ansiktssmärta,

och/eller symtom

slemhinneinflammation,

ansiktsödem

lokaliserat ödem

vid

asteni

 

 

administreringsställ

 

 

 

et

 

 

 

Undersökningar

viktnedgång, förhöjda

förhöjt kreatininfosfokinas i

förkortad aktiverad

 

serumkoncentrationer av

blod

partiell tromboplastintid,

 

ALAT, ASAT, och ALP,

 

ökade eosinofiler ökade,

 

förhöjt LDH och TSH i

 

trombocyter

 

blod, lymfopeni,

 

 

 

neutropeni,

 

 

 

trombocytopeni

 

 

Beskrivning av utvalda biverkningar

Ett TSH (tyreoideastimulerande hormon)-värde över det normala efter första dosen observerades hos 57% av patienterna på cabozantinib kontra 19% av patienterna på placebo (oavsett

utgångsvärden). Nittiotvå procent av patienterna i cabozantinibarmen hade tyreoidektomi i anamnesen och 89% tog sköldkörtelhormoner före den första dosen.

En ökning från baseline i korrigerat QT-intervall enligt Fridericia (QTcF) på 10 - 15 ms på dag 29 (men inte på dag 1) efter påbörjad cabozantinibbehandling (med en dos på 140 mg dagligen) observerades i en kontrollerad klinisk studie i cancerpatienter. Denna effekt var inte förknippad med en förändring i hjärtvågens form eller nya rytmer. Inga patienter som behandlades med cabozantinib hade ett QTcF-intervall >500 ms.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9 Överdosering

Det finns ingen specifik behandling tillgänglig i händelse av överdosering av cabozantinib och möjliga överdoseringssymtom har inte fastställts.

I händelse av misstänkt överdos ska cabozantinib sättas ut och understödjande behandling sättas in. Metabola kliniska laboratorievärden bör kontrolleras minst en gång i veckan eller när så bedöms kliniskt lämpligt för att bedöma eventuella trendförändringar. Biverkningar som förknippas med överdos ska behandlas symtomatiskt.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: cytostatikum, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE26

Verkningsmekanism

Cabozantinib är en liten molekyl som hämmar flera receptortyrosinkinaser (RTK) inblandade i tumörtillväxt och angiogenes, patologisk benremodellering och metastasutveckling av cancer. Cabozantinib utvärderades med avseende på dess hämmande aktivitet mot en mängd olika kinaser och identifierades som en hämmare av MET- (hepatocyttillväxtfaktor) och VEGF- (vaskulär endotelial tillväxtfaktor) receptorerna. Dessutom hämmar cabozantinib andra tyrosinkinaser, inklusive RET, GAS6-receptorn (AXL), stamcellsfaktorreceptorn (KIT) och Fms-liknande tyrosinkinas-3 (FLT3).

Farmakodynamisk effekt

Cabozantinib uppvisade dosrelaterad inhibering av tumörtillväxt, regression, och/eller inhiberad metastasering i ett brett spektrum av prekliniska tumörmodeller.

Cabozantinib befanns vara effektivt i patienter med medullär tyreoideacancer med vildtyp- eller RET- mutation.

Kliniska data i medullär tyreoideacancer

En randomiserad, dubbelblind multicenterstudie som jämförde cabozantinib (N = 219) med placebo (N = 111) genomfördes i patienter med inoperabel lokalt avancerad eller metastaserande MTC och dokumenterad radiologisk sjukdomsprogression inom 14 månader före inträdet i studien. Det primära målet var att jämföra progressionsfri överlevnad (PFS) i patienter som fick cabozantinib kontra patienter som fick placebo. De sekundära målen var att jämföra total objektiv svarsfrekvens (ORR) och total överlevnad (OS). Centraliserad, oberoende, blindad granskning av bilddata användes vid utvärderingen av PFS och ORR. Patienterna behandlades till sjukdomsprogression eller till oacceptabel toxicitet.

Resultaten från PFS-analysen baserad på RECIST-bedömningen i den centrala granskningen visade en statistiskt signifikant skillnad i PFS-duration med cabozantinib jämfört med placebo: mediandurationen var 11,2 månader för patienter i cabozantinibarmen kontra 4,0 månader för patienter i placeboarmen (stratified hazard ratio [HR] = 0,28; 95% CI: 0,19, 0,40; p<0,0001; Figur 1). PFS- resultaten var konsekventa över alla baseline- och demografiska subgrupper som utvärderades, inklusive tidigare behandling med tyrosinkinashämmare (som kan ha bestått av ämnen med riktad verkan mot banor som motverkar angiogenes), RET-mutationsstatus (inklusive patienter som dokumenterats inte lida av RET-mutationer), tidigare cancerbehandling eller strålbehandling eller befintliga skelettmetastaser.

ORR var 27,9% och 0% för patienter i cabozantinibarmen respektive placeboarmen (p<0,0001;

Tabell 2). Mediandurationen för objektiv respons var 14,6 månader (95% CI: 11,1, 17,5) för patienter i cabozantinibarmen.

Figur 1: Kaplan Meier-diagram över progressionsfri överlevnad

Sannolikhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Månader

Antal patienter i riskzonen

Månad

Cometriq

Placebo

Den slutliga analysen av OS utfördes efter att 218 händelser (dödsfall) inträffat och visar på en trend av ökad medianöverlevnad på 5,5 månader i cabozantinibarmen: median (månader) 26,6 för cabozantinib jämfört med 21,1 för placebo (HR = 0,85 [95% konfidensintervall: 0,64, 1,12], p-värde = 0,2409).

Figur 2: Kaplan Meier-diagram över total överlevnad

Sannolikhet

1 .0

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

0 .8

 

 

 

Placebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

0 .6

0 .4

0 .2

0 .0

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Månader

Tabell 2: Sammanfattning av de viktigaste effektresultaten

 

 

Cabozantinib

 

Placebo

Medianvärde, progressionsfri

11,2 månader

 

4,0 månader

HR: 0,28 (0,19, 0,40)

överlevnad

 

 

 

p <0,0001

 

 

 

 

 

26,6 månader

 

21,1 månader

Medianvärde, total överlevnad

HR: 0,85 (0,64, 1,12)

 

 

 

p = 0,2409

Total objektiv svarsfrekvensa

27,9%

 

0%

(21,9%, 34,5%)

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

p <0,0001

 

 

 

Svarsduration; median (95% CI)

14,6 månader

-

(11,1, 17,5)

 

 

 

 

 

 

Sjukdomskontroll b (95% CI)

55,3%

13,5%

 

 

(48,3%, 62,2%)

(7,6%, 21,6%)

Kalcitoninrespons

a

47%

3%

 

(49/104)c

 

(1/40) c

CEA (carcinoembryonalt antigen)-

33%

2%

responsa

 

(47/143) c

 

(1/55)c

aRespons = CR + PR

bSjukdomskontroll = SD+ ORR

cAvser de patienter som gick att utvärdera avseende respons

RET-mutationsstatus

Av de 215 patienterna med tillräckliga data för att bedöma mutationsstatus klassificerades 78,6% (n=169) som RET-mutationspositiva (av vilka 126 var positiva för M918T-mutationen), och 21,4% (n=46) som RET-mutationsnegativa. För ytterligare 115 patienter gick inte RET-mutationsstatus att fastställa eller var oklar. Alla tre subgrupperna uppvisade förhöjt PFS I cabozantinibarmen jämfört med placeboarmen (HR på 0,23, 0,53 respektive 0,30 för den RET-mutationspositiva, -negativa och

okända subgruppen). Objektiva svarsfrekvenser i dessa subgrupper var generellt konsekventa med PFS-resultaten: den RET-positiva, RET-negativa och okända subgruppen uppvisade tumörsvarsfrekvenser på 32%, 22% respektive 25%.

Ytterligare genetisk analys påvisade somatiska tumörmutationer i HRAS, KRAS eller NRAS hos en liten del av patienterna. Dessa patienter (n=16) uppvisade signifikant förlängning av PFS (HR 0,15) och en objektiv svarsfrekvens på 31%. RET-mutationsnegativa patienter utan tecken på RAS-mutation (n=33) uppvisade en minskad PFS-nytta på cabozantinib (HR på 0,87) och en lägre svarsfrekvens

på 18% jämfört med andra mutationssubgrupper.

En signifikant förbättring av OS observerades i undergruppen RET M918T-mutationspositiva patienter (n=81/219 cabozantinibarmen): 44,3 månader i cabozantinibarmen jämfört med 18,9 månader i placeboarmen (HR = 0,60, p = 0,0255). Ingen förbättring av OS förekom i de RET M918T-negativa och okända undergrupperna.

Figur 3: Kaplan-Meier-analys av OS hos patienter med en RET M918T-mutation

Sannolikhet

1 .0

 

 

 

Cometriq (n=81)

0 .8

 

 

 

Placebo (n=45)

 

 

 

 

 

 

 

0 .6

0 .4

0 .2

0 .0

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Månader

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för cabozantinib i en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av maligna solida tumörer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs .

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Vid oral administrering av cabozantinib nås maximal plasmakoncentration vid 2 till 5 timmar efter dosering. Plasma-koncentrationstidsprofiler visar en andra absorptionstopp ungefär 24 timmar efter administrering, vilket tyder på att cabozantinib kan genomgå enterohepatisk recirkulation.

Upprepad daglig dosering av 140 mg cabozantinib i 19 dagar resulterade i en ungefärlig 4- till 5-faldig ackumulering av cabozantinib (baserat på AUC) jämfört med administrering av en enda dos. Steady state uppnås från ungefär dag 15.

En fettrik måltid ökade måttligt Cmax och AUC (41% respektive 57%) jämfört med fastande mage i friska frivilliga försökspersoner som tog en enda peroral dos 140 mg cabozantinib. Det finns ingen information om den exakta effekten av matintag 1 timme efter administrering av cabozantinib.

Distribution

Cabozantinib är starkt proteinbundet in vitro i humanplasma (≥ 99,7%). Baserat på populations- farmakokinetiska (PK) modellen, är distributionsvolymen (V/F) cirka 349 l (SE: ± 2,73%). Proteinbindningen var oförändrad hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion.

Metabolism

Cabozantinib metaboliserades in vivo. Fyra metaboliter observerades i plasma vid exponeringar (AUC) större än 10% av moderföreningen: XL184-N-oxid, XL184 amid-spjälkningsprodukt, XL184-monohydroxisulfat, och 6-desmetylamid-spjälkningsprodukt-sulfat. Två icke-konjugerade metaboliter (XL184-N-oxid och XL184 amid-spjälkningsprodukt) som har <1% av moderföreningen cabozantinibs målriktade kinasinhiberingspotens står för vardera <10% av den totala läkemedelsrelaterade plasmaexponeringen.

Cabozantinib är ett substrat för CYP3A4-metabolism in vitro i egenskap av en neutraliserande antikropp mot CYP3A4-inhiberad bildning av metabolit XL184 N-oxid med >80% i en NADPH- katalyserad humanlevermikrosomal (HLM) inkubering. Däremot hade neutraliserande antikroppar mot CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 och CYP2E1 ingen effekt på bildningen av cabozantinibs metaboliter. En neutraliserande antikropp mot CYP2C9 uppvisade en minimal effekt på cabozantinibs metabolitbildning (dvs en minskning på <20%).

Eliminering

Plasmahalveringstiden för cabozantinib i engångsdosstudier i friska frivilliga försökspersoner är cirka 120 timmar. Genomsnittlig clearance (CL/F) vid steady-state i cancerpatienter uppskattades till 4,4 l/h i en populations PK-analys. Inom en samlingsperiod på 48 dagar efter en engångsdos 14C-cabozantinib i friska frivilliga försökspersoner utsöndrades cirka 81% av den totala administrerade radioaktiviteten, varav 54% i avföring och 27% i urin.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Resultat från en studie på patienter med nedsatt njurfunktion tyder på att förhållandet mellan

geometriska LS-medelvärden för plasma-cabozantinib, Cmax och AUC0-inf var 19% och 30% högre för patienter med lätt nedsatt njurfunktion (90% CI för Cmax 91,60% till 155,51%, AUC0-inf 98,79% till

171,26%) och 2% och 6-7% högre (90% CI för Cmax 78,64% till 133,52%; AUC0-inf 79,61% till 140,11%), för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med personer med normal

njurfunktion. Patienter med gravt nedsatt njurfunktion har inte studerats.

Nedsatt leverfunktion

Resultat från en studie på patienter med nedsatt leverfunktion visar att exponeringen (AUC0-inf) ökade med 81% och 63% hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, respektive (90% CI för AUC0-inf: 121,44% till 270,34% för lätt och 107,37% till 246,67% måttligt). Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte studerats.

Etnicitet

Inga data finns tillgängliga för att avgöra eventuella etnicitetsbaserade skillnader i PK.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Följande effekter har inte setts hos människa, men har setts i exponeringar nära klinisk exponering och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans:

I upp till 6 månader långa studier av toxicitet med upprepad dosering i råttor och hundar var målorganen magtarmkanalen, benmärgen, lymfoida vävnader, njure, binjure och vävnader i

reproduktionsorganen. NOAEL (nivå utan observerade skadliga effekter) för dessa fynd var lägre än mänskliga kliniska exponeringsnivåer vid avsedd terapeutisk dos.

Cabozantinib har inte uppvisat någon mutagen eller klastogen potential i en standarduppsättning genotoxiska tester. Cabozantinibs cancerogena potential har utvärderats i två arter: rasH2-transgena möss och Sprague-Dawleyråttor. I den 2 år långa karcinogenicitetsstudien på råttor bestod de cabozantinibrelaterade neoplastiska fynden av en ökad incidens av godartad feokromocytom, ensamt eller i kombination med malign feokromocytom/komplex malign feokromocytom, i binjuremärgen hos båda könen vid exponeringar långt under den avsedda exponeringen hos människa. Den kliniska relevansen av de neoplastiska förändringarna som observerats i råttor är osäker, men är troligen låg. Cabozantinib var inte cancerogen i rasH2 musmodell vid en något högre exponering än den avsedda humana terapeutiska exponeringen.

I fertilitetsstudier i råttor observerades minskad fertilitet i både hanar och honor. Vidare observerades hypospermatogenes hos hanhundar vid exponeringsnivåer under kliniska exponeringsnivåer för människa vid avsedd terapeutisk dos.

Embryofetala utvecklingsstudier utfördes på råtta och kanin. Hos råttor orsakade cabozantinib postimplantationsförlust, fetalt ödem, gomspalt/kluven läpp, dermal aplasi och böjd eller rudimentär svans. Hos kaniner gav cabozantinib upphov till fetala mjukdelsförändringar (minskad mjältstorlek, liten eller saknad mellanliggande lunglob) och ökade den totala förekomsten av fostermissbildningar. NOAEL för embryo-fetal toxicitet och teratogena fynd understeg de kliniska exponeringsnivåerna för människa vid avsedd terapeutisk dos.

Juvenila råttor (jämförbart med en >2 år gammal pediatrisk population) som gavs cabozantinib uppvisade ökade WBC-parametrar, minskad hematopoes, pubescent/omoget kvinnligt reproduktionssystem (utan fördröjd vaginal öppning), tandabnormaliteter, minskat benmineralinnehåll och täthet, leverpigmentering och gallgångshyperplasi. Fynden i livmoder/äggstockar och minskad hematopoes tycks vara övergående, medan effekterna på benparametrar samt leverpigmentering kvarstod. Bedömning i juvenila råttor (jämförbart med en <2 år gammal pediatrisk population) har inte utförts.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Natriumstärkelseglykolat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Stearinsyra

Kapselhölje

Gelatin

Svart järnoxid (E172) (endast 20 mg kapslar)

Röd järnoxid (E172) (endast 80 mg kapslar)

Titandioxid (E171)

Tryckfärg

Shellack

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25ºC.

Förvaras i originalförpackningen fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PE/PCTFE-aluminiumblister med baksida av aluminiumfolie, förseglad i en värmeförseglad förpackning av kartong.

Varje blisterkarta innehåller antingen:

7 kapslar om 20 mg och 7 kapslar om 80 mg (100 mg daglig dos ger 7 dagar) 21 kapslar om 20 mg och 7 kapslar om 80 mg (140 mg/daglig dos ger 7 dagar)

28-dagarsförpackning:

56 kapslar (4 blisterkartor med 7 x 20 mg och 7 x 80 mg) (100 mg daglig dos ger 28 dagar) 112 kapslar (4 blisterkartor med 21 x 20 mg och 7 x 80 mg) (140 mg daglig dos ger 28 dagar)

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Frankrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/890/002

7 x 20 mg och 7 x 80 mg kapslar (100 mg daglig dos ger 7 dagar)

EU/1/13/890/003

21 x 20 mg och 7 x 80 mg kapslar (140 mg daglig dos ger 7 dagar)

EU/1/13/890/005

56 kapslar (4 blisterkartor med 7 x 20 mg och 7 x 80 mg) (100 mg daglig dos

 

ger 28 dagar)

EU/1/13/890/006

112 kapslar (4 blisterkartor med 21 x 20 mg och 7 x 80 mg) (140 mg daglig dos

 

ger 28 dagar)

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 21 mars 2014

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel