Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Farydak (panobinostat lactate anhydrous) – Produktresumé - L01XX42

Updated on site: 06-Oct-2017

Namn på medicineringFarydak
ATC-kodL01XX42
Ämnepanobinostat lactate anhydrous
TillverkareNovartis Europharm Ltd

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Farydak 10 mg hårda kapslar

Farydak 15 mg hårda kapslar

Farydak 20 mg hårda kapslar

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Farydak 10 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller vattenfritt panobinostatlaktat motsvarande 10 mg panobinostat.

Farydak 15 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller vattenfritt panobinostatlaktat motsvarande 15 mg panobinostat.

Farydak 20 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller vattenfritt panobinostatlaktat motsvarande 20 mg panobinostat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel (kapsel)

Farydak 10 mg hårda kapslar

Ljusgrön ogenomskinlig hård gelatinkapsel (15,6-16,2 mm) innehållande ett vitt till benvitt pulver, märkt med ”LBH 10 mg” i svart bläck på överdelen och två band i svart bläck på underdelen.

Farydak 15 mg hårda kapslar

Orange ogenomskinlig hård gelatinkapsel (19,1-19,7 mm) innehållande ett vitt till benvitt pulver, märkt med ”LBH 15 mg” radiellt i svart bläck på överdelen och två radiella band i svart bläck på underdelen.

Farydak 20 mg hårda kapslar

Röd ogenomskinlig hård gelatinkapsel (19,1-19,7 mm) innehållande ett vitt till benvitt pulver, märkt med ”LBH 20 mg” radiellt i svart bläck på överdelen och två radiella band i svart bläck på underdelen.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Farydak, i kombination med bortezomib och dexametason, är avsett för behandling av vuxna patienter med återfall av och/eller behandlingsresistent multipelt myelom som fått minst två tidigare behandlingsregimer inklusive bortezomib och ett immunmodulerande läkemedel.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Farydak ska sättas in av läkare med erfarenhet av behandling med cancerläkemedel.

Dosering

Rekommenderad startdos av panobinostat är 20 mg peroralt en gång dagligen, som tas dag 1, 3, 5, 8, 10 och 12 i en 21-dagarscykel. Patienten ska inledningsvis behandlas under åtta cykler. Patienter med klinisk nytta av behandlingen rekommenderas fortsätta i ytterligare åtta cykler. Total behandlingstid är upp till 16 cykler (48 veckor).

Panobinostat administreras i kombination med bortezomib och dexametason, se tabell 1 och 2. Förskrivningsinformationen för bortezomib och dexametason ska läsas innan kombinationsbehandlingen inleds för att bedöma om en dosminskning krävs.

Rekommenderad dos av bortezomib är 1,3 mg/m2 givet som injektion. Rekommenderad dos av dexametason är 20 mg peroralt med eller direkt efter måltid.

Tabell 1 Rekommenderat doseringsschema för panobinostat i kombination med bortezomib och dexametason (cykel 1-8)

 

 

Vecka 1

 

 

Vecka 2

Vecka 3

(3-veckorscykler)

 

 

 

Dag

 

 

 

 

 

 

Dag

 

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viloperiod

Bortezomib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viloperiod

Dexametason

 

 

 

 

 

 

 

Viloperiod

Tabell 2 Rekommenderat doseringsschema för panobinostat i kombination med bortezomib och dexametason (cykel 9-16)

Cykel 9-16

 

 

Vecka 1

 

 

 

 

Vecka 2

 

 

Vecka 3

(3-veckorscykler)

 

 

 

Dag

 

 

 

 

 

Dag

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

Viloperiod

Bortezomib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viloperiod

Dexametason

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viloperiod

Rekommenderade kontroller

Blodstatus

En fullständig analys av blodstatus måste göras innan behandlingen med panobinostat inleds. Trombocyttalet inför behandlingsstart ska vara ≥100 x 109/l och absolut neutrofiltal (ANC)

≥1,0 x 109/l. Komplett blodstatus ska tas ofta under behandlingen (i synnerhet före varje injektion av bortezomib, d.v.s. på dag 1, 4, 8 och 11 i cykel 1-8 och på dag 1 och 8 i cykel 9-16), särskilt vid trombocytopeni (se avsnitt 4.4). Innan en behandlingscykel med panobinostat i kombination med bortezomib och dexametason inleds ska trombocyttalet vara minst ≥100 x 109/l (se avsnitt 4.4). Ytterligare blodstatus bör övervägas under "viloperioden" - t.ex. på dag 15 och/eller 18, speciellt hos patienter ≥65 år och patienter med ett utgångsvärde av antalet trombocyter under 150 x 109/l.

EKG

Panobinostat kan förlänga QTc-intervallet (se avsnitt 4.4). EKG ska därför tas före behandlingens början och upprepas före varje behandlingscykel. QTcF ska vara <480 msek innan behandling med panobinostat påbörjas (se nedanstående avsnitt om dosjusteringar och avsnitt 4.4).

Blodelektrolyter

Blodelektrolyter, särskilt kalium, magnesium och fosfat, ska mätas inför behandlingsstart och kontrolleras med jämna mellanrum efter kliniskt behov, särskilt hos patienter med diarré. Onormala värden ska korrigeras efter kliniskt behov (se avsnitt 4.4).

Leverfunktionsprover

Leverfunktionen ska kontrolleras före behandlingen och regelbundet under behandlingen efter kliniskt behov, särskilt hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Sköldkörtelfunktionstester

Mild hypotyreos rapporterades hos patienter som behandlats med panobinostat + bortezomib + dexametason i studie D2308: några patienter krävde behandling (se avsnitt 4.4). Thyroid- och hypofysfunktion bör övervakas genom att mäta hormonnivåer (t.ex. fritt T4 och TSH) när kliniskt indicerat.

Dosjusteringar

Ändring av behandlingsdosen och/eller behandlingsschemat kan bli nödvändigt beroende på hur den enskilde patienten tolererar behandlingen. Vid uppkomst av läkemedelsbiverkan får den kliniska bedömningen avgöra om behandlingen skall fortsätta.

Om dosminskning krävs ska panobinostatdosen reduceras i steg om 5 mg (dvs. från 20 mg till 15 mg eller från 15 mg till 10 mg). Dosen ska inte sänkas till under 10 mg och samma behandlingsschema (3- veckorscykler) ska bibehållas.

Trombocytopeni

Trombocyttalet ska kontrolleras före varje dos bortezomib (d.v.s. på dag 1,4, 8 och 11 i cykel 1-8, se tabell 1, och på dag 1 och 8 i cykel 9-16, se tabell 2). Om patienterna får trombocytopeni kan det bli nödvändigt att tillfälligt sätta ut panobinostat och den efterföljande dosen kan behöva minskas (se tabell 3). Hos patienter med trombocyttal <50 x 109/l (komplicerad av blödning) eller <25 x 109/l ska behandling med Farydak tillfälligt sättas ut och återupptas med reducerad dos efter återhämtning till

≥50 x 109/l. Trombocytantalet bör kontrolleras minst två gånger i veckan fram till ≥50 x 109/l. Trombocyttransfusioner kan behövas om det är kliniskt indicerat (se avsnitt 4.4). Behandlingsavbrott kan övervägas om trombocytopenin inte förbättras trots de behandlingsjusteringar som beskrivs nedan och/eller patienten behöver upprepade trombocyttransfusioner. Även dosjustering av bortezomib kan övervägas (se produktresumén för bortezomib och tabell 3).

Tabell 3 Rekommenderade dosjusteringar för trombocytopeni

Trombocytopeni-

Ändring av

Panobinostat-

Ändring av

Bortezomib-dos efter

grad på

startdosen

dos efter

startdosen

återhämtning till

behandlingsdagen

panobinostat

återhämtning till

bortezomib

grad 2

 

 

 

grad 2

 

trombocytopeni

 

 

trombocytopeni

 

(≥50 x 109/l)

 

 

 

(≥50 x 109/l)

 

1 ute-

 

Mer än 1

 

 

 

 

lämnad

 

ute-

 

 

 

 

dos

 

lämnad

 

 

 

 

 

 

dos

Grad 3

Hoppa över

Återuppta med

Hoppa över

Återuppta

 

Återuppta

Trombocyter

dosen

lägre dos

dosen

med

 

med lägre

<50 x 109/l med

 

 

 

samma

 

dos

blödning

 

 

 

dos

 

 

Grad 4

Hoppa över

Återuppta med

Hoppa över

Återuppta

 

Återuppta

Trombocyter

dosen

lägre dos

dosen

med

 

med lägre

<25 x 109/l

 

 

 

samma

 

dos

 

 

 

 

dos

 

 

Gastrointestinal toxicitet

Gastrointestinal toxicitet är mycket vanligt hos patienter som behandlas med panobinostat. Tillfälligt behandlingsavbrott eller dosminskning enligt beskrivning i tabell 4 kan behövas om patienten får diarré, illamående eller kräkningar.

Tabell 4 Rekommenderade dosjusteringar vid gastrointestinal toxicitet

Biverkning

Grad på

Ändring av

Panobinostat

Ändring av

Bortezomib-

 

behandlings-

startdosen

-dos efter

startdosen

dos efter

 

dagen

panobinostat

återhämtnin

bortezomib

återhämtning

 

 

 

g till ≤ grad 1

 

till ≤ grad 1

Diarré

Grad 2 trots

Hoppa över dosen

Återuppta

Hoppa över

Återuppta med

 

läkemedel mot

 

med samma

dosen

lägre dos eller

 

diarré

 

dos

 

övergå till en

 

 

 

 

 

gång per

 

 

 

 

 

vecka

 

Grad 3 trots

Hoppa över dosen

Återuppta

Hoppa över

Återuppta med

 

läkemedel mot

 

med samma

dosen

lägre dos, eller

 

diarré

 

dos

 

med samma

 

 

 

 

 

dos som ges

 

 

 

 

 

en gång per

 

 

 

 

 

vecka

 

Grad 4 trots

Sätt ut permanent

 

Sätt ut

 

 

läkemedel mot

 

 

permanent

 

 

diarré

 

 

 

 

Vid det första tecknet på buksmärtor, lös avföring eller diarré rekommenderas att patienten behandlas med läkemedel mot diarré (t.ex. loperamid).

Vid illamående grad 3 eller kräkningar grad 3 eller 4 trots antiemetisk behandling ska panobinostat tillfälligt sättas ut och återupptas med reducerad dos efter återhämtning till grad 1.

Profylaktisk antiemetikabehandling ska ges enligt läkarens bedömning och i enlighet med lokal medicinsk praxis (se avsnitt 4.4).

Neutropeni

Vid neutropeni kan en tillfällig eller permanent dosminskning krävas. Anvisningar för dosavbrott och dosminskning för panobinostat finns i tabell 5.

Tabell 5 Rekommenderade dosjusteringar vid neutropeni

Neutropeni-grad

Ändring av

Panobinostatdos

Ändring av

Bortezomibdos

behandlingsdagen

startdosen

efter återhämtning

startdosen

efter

 

panobinostat

till neutropeni

bortezomib

återhämtning

 

 

grad 2 (<1,5–

 

till neutropeni

 

 

1,0 x 109/l)

 

grad 2

 

 

 

 

(<1,5–

 

 

 

 

1,0 x 109/l)

Neutropeni grad 3

Hoppa över

Återuppta med

Hoppa över

Återuppta med

(<1,0–0,5 x 109/l)

dosen

samma dos

dosen

samma dos

Neutropeni grad 4

Hoppa över

Återuppta med lägre

Hoppa över

Återuppta med

(<0,5 x 109/l) eller

dosen

dos

dosen

samma dos

febril neutropeni

 

 

 

 

(<1,0 x 109/l och

 

 

 

 

feber ≥38,5 °C)

 

 

 

 

Vid neutropeni grad 3 eller 4 ska läkaren överväga att använda tillväxtfaktorer (t.ex. G-CSF) i enlighet med lokala riktlinjer. Behandlingsutsättning kan övervägas om neutropenin inte förbättras trots dosjusteringar och/eller trots tillägg av granulocytkolonistimulerande faktor enligt lokal medicinsk praxis och behandlingsriktlinjer, och/eller i händelse av en allvarlig sekundärinfektion.

QTc förlängning

Om förlängt QT-intervall föreligger innan panobinostat sätts in (QTcF ≥480 msek inför behandlingsstart), ska behandlingsstarten skjutas upp tills genomsnittligt QTcF före dosering har återgått till <480 msek. Dessutom ska eventuella onormala kalium-, magnesium- och fosfatvärden i serum korrigeras innan Farydak-behandlingen påbörjas (se avsnitt 4.4). Om QT-förlängning uppträder under behandlingen:

Dosen hoppas över om QTcF är ≥480 msek eller mer än 60 msek högre än värdet inför behandlingsstart.

Om QT-förlängningen går tillbaka inom sju dagar återupptas behandlingen med den tidigare dosen om det var första gången biverkningen inträffade, eller till reducerad dos om det är en återkommande QT-förlängning.

Om QT-förlängningen kvarstår efter 7 dagar ska behandlingen sättas ut.

Om något QTcF-värde överstiger 500 msek ska Farydak-behandlingen sättas ut permanent.

Andra läkemedelsbiverkningar

Följande rekommendationer gäller för patienter som får andra allvarliga läkemedelsbiverkningar än trombocytopeni, gastrointestinal toxicitet, neutropeni och QTc-förlängning:

Återfall i biverkning av CTC-grad 2 eller någon biverkning av CTC-grad 3 eller 4 – hoppa över dosen tills återhämtning skett till CTC-grad ≤1 och återuppta behandlingen med reducerad dos.

Återfall i biverkning av CTC-grad 3 eller 4 – fortsatt dosminskning kan övervägas när biverkningen gått tillbaka till CTC-grad ≤1.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Plasmaexponeringen för panobinostat är inte förändrad hos cancerpatienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Det behövs därför ingen justering av startdosen. Panobinostat har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom eller patienter som får dialys (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

En klinisk studie på cancerpatienter med nedsatt leverfunktion visade att plasmaexponeringen för panobinostat ökade med 43 % (1,4 gånger) och 105 % (2 gånger) hos patienter med lätt respektive måttligt nedsatt leverfunktion. Patienter med lätt nedsatt leverfunktion bör starta med en reducerad dos panobinostat om 15 mg under den första behandlingscykeln. En upptrappning av dosen från 15 mg till 20 mg bör övervägas baserat på patientens tolerabilitet. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ska börja med panobinostat till en reducerad dos på 10 mg under den första behandlingscykeln. Doshöjning från 10 mg till 15 mg kan övervägas beroende på hur patienten tolererar behandlingen. Dessa patienter ska kontrolleras med tätare intervall under behandlingen med panobinostat, särskilt under dosökningsfasen. Panobinostat ska inte administreras till patienter med grav leverfunktionsnedsättning, då erfarenheter och säkerhetsdata saknas för denna population. Även justering av bortezomibdosen ska övervägas (se produktresumén för bortezomib samt tabell 6).

Tabell 6 Rekommenderad ändring av startdosen för patienter med nedsatt leverfunktion

Grad av

Bilirubinvärde

ASAT-nivå

Ändring av startdosen

Ändring av startdosen

lever-

 

 

panobinostat

bortezomib

funktions-

 

 

 

 

nedsättning*

 

 

 

 

Lätt

≤1,0 x ULN

>ULN

Reducera dosen

Ingen

 

>1,0 x ULN och

Alla

panobinostat till 15 mg i

 

 

≤1,5 x ULN

 

den första

 

 

 

 

behandlingscykeln.

 

 

 

 

Överväg dosökning upp

 

 

 

 

till 20 mg i efterföljande

 

 

 

 

cykler baserat på

 

 

 

 

patientens tolerabilitet.

 

Måttlig

>1,5 x ULN och

Alla

Reducera panobinostat-

Reducera bortezomib-

 

≤3,0 x ULN

 

dosen till 10 mg under

dosen till 0,7 mg/m2

 

 

 

den första

under den första

 

 

 

behandlingscykeln.

behandlingscykeln.

 

 

 

Överväg dosökning upp

Överväg dosökning upp

 

 

 

till 15 mg för

till 1,0 mg/m2 eller

 

 

 

efterföljande cykler om

fortsatt dosminskning till

 

 

 

patienten tolererar detta.

0,5 mg/m2 för

 

 

 

 

efterföljande cykler

 

 

 

 

baserat på hur patienten

 

 

 

 

tolererar behandlingen.

ASAT = aspartataminotransferas

 

 

 

ULN = övre normalgränsen

 

 

 

* Baserat på NCI-CTEP-klassificeringen

 

 

Äldre personer

Patienter över 65 år hade högre frekvens av vissa biverkningar och av behandlingsavbrott på grund av biverkningar. Tätare kontroller rekommenderas för patienter över 65 år, särskilt vid trombocytopeni och gastrointestinal toxicitet (se avsnitt 4.4 och 4.8).

För patienter >75 år kan justering av startdosen eller schemat för de olika komponenterna i kombinationsregimen övervägas, med hänsyn till patientens allmäntillstånd och samtidiga sjukdomar. Panobinostat kan inledas med en dos på 15 mg, och om behandlingen tolereras under den första cykeln kan den ökas till 20 mg i den andra cykeln. Bortezomib kan inledas med 1,3 mg/m2 en gång i veckan dag 1 och dag 8, och dexametason med 20 mg dag 1 och dag 8.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av panobinostat för barn under 18 års ålder för indikationen multipelt myelom (se avsnitt 5.2).

Starka CYP3A4-hämmare

Hos patienter som tar läkemedel samtidigt som starka CYP3A- och/eller Pgp-hämmare, inklusive, men inte begränsat till, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, saquinavir, telitromycin, posakonazol och nefazodon, ska dosen av panobinostat minskas till 10 mg (se avsnitt 4.5). Om kontinuerlig behandling med en stark CYP3A4-hämmare krävs, kan en dosökning från 10 mg till

15 mg panobinostat övervägas baserat på patientens tolerabilitet.

Hos patienter med nedsatt leverfunktion som får samtidig behandling med läkemedel som är starka CYP3A4-hämmare, bör behandling med panobinostat undvikas på grund av bristande erfarenhet och säkerhetsdata för denna patientgrupp.

Starka CYP3A-hämmare bör inte användas hos patienter som redan har fått en reducerad dos av panobinostat på grund av biverkningar. Om detta är oundvikligt, bör patienterna övervakas noggrant och ytterligare reduktion eller utsättning bör övervägas om kliniskt indicerat (se avsnitt 4.5).

Administreringssätt

Farydak ska administreras peroralt en gång dagligen, enbart på schemalagda dagar och vid samma tidpunkt varje dag, Kapslarna ska sväljas hela tillsammans med vatten, med eller utan föda (se

avsnitt 5.2), och de ska inte öppnas, krossas eller tuggas. Om patienten missar en dos kan den tas i upp till 12 timmar efter angiven doseringstid. Vid kräkningar ska patienten inte ta någon extra dos utan ta nästa ordinerade dos som vanligt.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Amning (se avsnitt 4.6).

4.4Varningar och försiktighet

Panobinostat används i en kombinationsbehandling, varför förskrivningsinformation för bortezomib och dexametason ska läsas innan behandling med panobinostat sätts in.

Minskat antal blodkroppar

Hematologiska läkemedelsbiverkningar, däribland allvarlig trombocytopeni, neutropeni och anemi (CTC-grad 3 till 4) rapporterades hos patienter som behandlades med panobinostat. Därför måste fullständig blodstatus tas innan behandling med panobinostat påbörjas och täta kontroller ske under behandlingen (i synnerhet före varje injektion bortezomib, i enlighet med produktresumén för bortezomib).

Trombocyttalet ska vara ≥100 x 109/l och absolut neutrofiltal ≥1,0 x 109/l innan behandlingen inleds. Före varje behandlingscykel ska trombocyttalet vara ≥100 x 109/l (se avsnitt 4.2).

I fas III-studien hade trombocytopenin oftast återgått till startvärdet innan nästa 21-dagarscykel påbörjades (se figur 1). Mediantiden till debut för trombocytopeni grad 3 och 4 var en månad och mediantiden till återhämtning var 12 dagar.

Figur 1 Mediantrombocytvärde över tid (Studie D2308, Säkerhets set, cykel 1-8)

Trombocyter 10 x 109/l

(BL) 1:4

1:8

1:11 2:1 2:4

2:8

2:11 3:1 3:4

3:8 3:11 4:1

4:4

4:8 4:11 5:1

5:4

5:8 5:11 6:1

6:4 6:8 6:11 7:1

7:4

7:8 7:11 8:1

8:4

8:8

8:11

 

 

 

 

PAN+BTZ+Dex

 

PBO+BTZ+Dex

Cykel:Dag

 

 

 

PAN+BTZ+Dex n=

206 199

PBO+BTZ+Dex n=

242 203

PAN=panobinostat

BTZ= bortezomib

Dex = dexametason

Hos patienter med CTC-grad 3 av trombocytopeni (trombocytantal <50 x 109/l med blödning) kan panobinostat behöva sättas ut temporärt och/eller den efterföljande dosen kan behöva reduceras. Transfusion av trombocyter kan krävas om kliniskt indicerat (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Blödning

Blödningar har rapporterats hos patienter under behandlingen med panobinostat. Blödning av CTC- grad 3 eller 4 rapporterades hos 4,2 % av patienterna, bland annat gastrointestinal och pulmonell blödning med dödlig utgång. Därför bör läkare och patienter vara medvetna om den ökade risken för trombocytopeni och blödning, särskilt hos patienter med koagulationssjukdomar eller hos dem som står på kronisk antikoagulationsbehandling.

Infektion

Lokaliserade och systemiska infektioner, inklusive pneumoni, andra bakterieinfektioner, invasiva svampinfektioner som aspergillos och candidiasis, samt virusinfektioner, däribland hepatit B-virus och herpes simplex, har rapporterats hos patienter som tar panobinostat. Vissa av dessa infektioner (t.ex. pneumoni) har varit allvarliga (t.ex. lett till sepsis, respiratorisk svikt eller multiorgansvikt) och har haft dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Noteras bör att medan neutropeni av grad 3 och grad 4 observerades hos 28 % respektive 7 % av patienterna, sågs febril neutropeni hos 1 % av patienterna (se avsnitt 4.8). Läkare och patienter ska vara medvetna om den ökade infektionsrisken vid behandling med panobinostat.

Farydakbehandlingen ska inte inledas om patienten har en pågående infektion. Redan befintliga infektioner ska behandlas innan Farydakbehandlingen inleds. Under behandling med panobinostat ska patienterna kontrolleras avseende tecken och symtom på infektioner. Om infektion konstateras ska lämplig infektionsbekämpande behandling omedelbart sättas in och uppehåll eller utsättning av Farydakbehandlingen övervägas.

Om en invasiv systemisk svampinfektion diagnostiseras ska panobinostat sättas ut och lämplig antimykotisk behandling sättas in.

Gastrointestinala besvär

Svårt illamående, diarré, förstoppning och kräkningar, som ibland krävt behandling med antiemetikum och läkemedel mot diarré, har rapporterats hos patienter som behandlas med Farydak (se avsnitt 4.8). Vätske- och elektrolytnivåer, särskilt kalium, magnesium och fosfat, ska kontrolleras regelbundet under behandlingen och korrigeras efter kliniskt behov för att förhindra eventuell uttorkning och elektrolytrubbningar (se avsnitt 4.2).

Profylaktisk antiemetikabehandling (t.ex. proklorperazin) kan övervägas efter bedömning av läkaren och i enlighet med lokal medicinsk praxis. Antiemetika med känd risk för QT-förlängning, såsom dolasetron, granisetron, ondansetron och tropisetron, ska användas med försiktighet (se avsnitt 4.5).

Vid det första tecknet på buksmärtor, lös avföring eller begynnande diarré rekommenderas att patienten behandlas med läkemedel mot diarré (t.ex. loperamid) eller annan tilläggsbehandling i enlighet med lokala behandlingsriktlinjer. Intravenös vätskeersättning och elektrolyter kan användas efter behov. Läkemedel med laxerande egenskaper ska användas med försiktighet på grund av risken för förvärrad diarré. Patienterna ska uppmanas att kontakta sin läkare för att diskutera användningen av laxerade produkter.

EKG-förändringar

Panobinostat kan förlänga repolarisationen i hjärtats kammare (QT-intervallet).

Inga episoder med QTcF-förlängning på >500 msek rapporterades vid en Farydak-dos på 20 mg i den kliniska fas III-studien, i kombination med bortezomib och dexametason. Poolade kliniska data från över 500 patienter som behandlades med enbart panobinostat, för multipla indikationer och med olika doseringar, har visat att incidensen av QTc-förlängning av CTC-grad 3 (QTcF >500 msek) var ungefär 1 % totalt och 5 % eller mer vid en dos på 60 mg eller däröver. Inga episoder med torsades de pointes observerades.

Ytterligare analyser tyder på att risken för QTc-förlängning inte ökar med tiden (se avsnitt 4.2).

QTcF ska vara <480 msek innan behandling med Farydak inleds.

Lämpliga kontroller av elektrolyter (t.ex. kalium, magnesium och fosfat) och EKG ska göras inför behandlingsstart och regelbundet under behandlingen, särskilt hos patienter med allvarliga gastrointestinala biverkningar (se avsnitt 4.2).

Farydak ska användas med försiktighet till patienter som redan har eller som löper betydande risk att utveckla QTc-förlängning. Detta omfattar patienter:

med långt QT-syndrom

med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom, inklusive färsk myokardinfarkt, kongestiv hjärtsvikt, instabil angina eller kliniskt signifikant bradykardi.

Samtidig administrering av läkemedel som man vet kan orsaka QTc-förlängning ska användas med försiktighet (se avsnitt 4.5).

Vid samtidig användning av medel som kan höja plasmakoncentrationerna av panobinostat, såsom starka CYP3A4-hämmare, krävs dosjustering (se avsnitt 4.5 och 4.2).

Levertoxicitet

Leverdysfunktion, främst lätta och övergående förhöjningar av aminotransferaser och totalt bilirubin, har rapporterats hos patienter under behandling med panobinostat.

Leverfunktionen ska kontrolleras före behandlingen och med jämna mellanrum under behandlingen. Om resultaten av leverfunktionsproverna visar onormala värden enligt NCI-CTEP-klassificeringen rekommenderas dosjusteringar för patienter med lätt till måttlig leverfunktionsnedsättning och patienten ska följas upp tills värdena återgått till de normala eller till de värden som gällde före behandlingen. Panobinostat ska inte administreras till patienter med grav leverfunktionsnedsättning, då erfarenheter och säkerhetsdata saknas för denna population. Även justering av bortezomibdosen ska övervägas (se produktresumén för bortezomib samt tabell 6).

Äldre population

Tätare kontroller rekommenderas för patienter över 65 år, särskilt vid trombocytopeni och gastrointestinal toxicitet (se avsnitt 4.8 och avsnitt 4.2).

För patienter >75 år kan justering av startdosen eller schemat för de olika komponenterna i kombinationsregimen övervägas, med hänsyn till patientens allmäntillstånd och samtidiga sjukdomar (se avsnitt 4.2).

Starka CYP3A4-inducerare

Starka inducerare kan minska effekten av panobinostat, därför ska samtidig användning av starka CYP3A4 inducerare inklusive, men inte begränsat till, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin och johannesört (Hypericum perforatum), undvikas (se avsnitt 4.5).

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder som tar panobinostat i kombination med bortezomib och dexametason måste använda mycket effektiva preventivmedel i tre månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.5 och 4.6 och produktresumén för bortezomib och dexametason). Kvinnor som använder hormonella preventivmedel ska som tillägg även använda en barriärpreventivmetod.

Hypotyreos

Hypotyreoshändelser rapporterades hos 8 av 381 patienter som behandlats med panobinostat + bortezomib + dexametason i studie D2308, av vilka 2 krävde behandling. Sköldkörtel- och hypofys- funktion bör övervakas genom att mäta hormonnivåer (t.ex. fritt T4 och TSH) efter kliniskt behov (se avsnitt 4.2).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farydak metaboliseras via både icke-CYP-medierade och CYP-medierade vägar. Omkring 40 % av panobinostat metaboliseras via CYP3A4. Metabolisering via CYP2D6 och 2C19 är obetydlig. Läkemedel som kan påverka CYP3A4-enzymets aktivitet kan därför förändra panobinostats farmakokinetik. Panobinostat är substrat för P-gp.

Substanser som kan öka plasmakoncentrationen av panobinostat

Samtidig administrering av en singeldos 20 mg panobinostat tillsammans med ketokonazol, en stark CYP3A-hämmare, ökade Cmax för panobinostat med 1,6 gånger och AUC med 1,8 gånger, jämfört med när enbart panobinostat administrerades.

För patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som är starka CYP3A- och/eller Pgp-hämmare, bland andra ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromycin, posakonazol och nefazodon, ska panobinostatdosen minskas (se avsnitt 4.2).

Patienterna ska instrueras att undvika stjärnfrukt (carambola), grapefrukt, grapefruktjuice, granatäpplen och granatäpplejuice, eftersom dessa är kända hämmare av cytokrom P450 3A-enzymer och kan öka biotillgängligheten hos panobinostat.

Substanser som förväntas sänka panobinostatkoncentrationen

Panobinostatfraktionen metaboliseras till cirka 40 % via CYP3A4. I kliniska studier av myelom minskade exponeringen för panobinostat med cirka 20 % vid samtidig användning av dexametason, en dosberoende svag/måttlig CYP3A4-inducerare. Starka inducerare förväntas ha större effekt och kan minska effekten av panobinostat. Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare, bland annat karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin och johannesört (Hypericum perforatum) ska därför undvikas.

Substanser vars plasmakoncentration kan öka av panobinostat

Panobinostat ökade Cmax och AUC för dextrometorfan (ett CYP2D6-substrat) med 1,8 respektive 1,6 gånger och det kan inte uteslutas att effekten kan bli större på ett känsligare CYP2D6-substrat. Undvik panobinostat hos patienter som behandlas med CYP2D6-substrat med smalt terapeutiskt index (inklusive, men inte begränsat till pimozid). När Farydak administreras samtidigt med känsliga CYP2D6-substrat (t.ex. atomoxetin, dextrometorfan, metoprolol, nebivolol, perfenazin och pimozid), dostitrera individuella CYP2D6-substrat baserat på tolerabilitet och övervaka patienterna frekvent avseende biverkningar.

Ämnen vars plasmaexponering kan minskas av panobinostat

Hormonella preventivmedel

Det är för närvarande okänt om panobinostat kan minska effekten av hormonella preventivmedel. Även när panobinostat administreras tillsammans med dexametason, som är känd för att vara en svag till måttlig inducerare av CYP3A4 liksom andra enzymer och transportörer, måste risken för minskad effekt av preventivmedel beaktas. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel ska i tillägg använda en barriärpreventivmetod.

Det finns inga data tillgängliga som kan användas för att utesluta risken att panobinostat kan vara en svag inducerare av enzymet CYP3A4 i mag-tarmkanalen. Detta kan potentiellt leda till en något minskad exponering för känsliga CYP3A4-substrat.

Förväntade farmakodynamiska interaktioner

Förlängt QT-intervall

Enligt prekliniska och kliniska data kan panobinostat förlänga QT-intervallet. Samtidig användning av antiarytmika (bland andra amiodaron, disopyramid, prokainamid, kinidin och sotalol) och andra läkemedel som man vet förlänger QT-intervallet (bland andra klorokin, halofantrin, klaritromycin, haloperidol, metadon, moxifloxacin, bepridil och pimozid) rekommenderas ej. Antiemetika med känd risk för QT-förlängning, såsom dolasetron, granisetron, ondansetron och tropisetron, ska användas med försiktighet (se avsnitt 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Preventivmedel hos män och kvinnor

Grundat på resultat från djurförsök är sannolikheten hög för att panobinostat ska öka risken för såväl fosterdöd som skelettmissbildningar när det ges till gravida kvinnor. Fertila kvinnor ska göra ett graviditetstest innan behandling med Farydak inleds och måste använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen och under tre månader efter den sista dosen Farydak. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel bör dessutom använda en barriärpreventivmetod.

På grund av sitt cytostatiska/cytotoxiska verkningssätt kan panobinostat påverka kvaliteten på den sperma som bildas under behandlingen. Sexuellt aktiva män som tar Farydak, och deras kvinnliga partner, ska rekommenderas att använda en mycket effektiv preventivmetod under tiden mannen behandlas med Farydak och i sex månader efter den sista dosen.

När panobinostat ges tillsammans med dexametason, en svag till måttlig inducerare av CYP3A4 och även av andra enzymer och transportproteiner, måste risken för försämrad effekt av hormonella preventivmedel beaktas. Det är ännu okänt om panobinostat kan reducera effekten av hormonella preventivmedel, varför kvinnor som använder hormonella preventivmedel även ska använda en barriärmetod.

Graviditet

Det finns inga kliniska studier av Farydak administrerat till gravida patienter. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter och embryofetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Med tanke på panobinostats cytostatiska/cytotoxiska verkningssätt är den potentiella risken för fostret hög. Farydak ska endast användas under graviditet om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken för fostret. Om det används under graviditet, eller om patienten blir gravid medan läkemedlet används, måste patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är okänt om panobinostat utsöndras i bröstmjölk. Med tanke på dess cytostatiska/cytotoxiska verkningsmekanism, är amning kontraindicerat under Farydak behandling (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Baserat på icke-kliniska fynd kan fertiliteten hos män försämras av behandling med Farydak (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Farydak kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan förekomma efter administrering av Farydak (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsdata för panobinostat har bedömts från totalt 451 patienter med myelom som behandlades med panobinostat i kombination med bortezomib och dexametason, och från totalt 278 patienter som behandlades med enbart panobinostat.

De säkerhetsdata som redovisas nedan bygger på en klinisk fas III-prövning (Panorama 1) på

381 patienter med myelom som behandlades med 20 mg panobinostat en gång dagligen tre gånger i veckan, i en behandlingsregim omfattande 2 veckors behandling och 1 veckas uppehåll, i kombination

med bortezomib och dexametason. Medianbehandlingstiden i studien var 5,0 månader. 15,7 av patienterna fick studiebehandling i ≥48 veckor.

De vanligaste icke-hematologiska biverkningarna var diarré, trötthet, illamående och kräkningar.

Hematologiska biverkningar som uppträdde under studien var trombocytopeni, anemi, neutropeni och lymfopeni.

QTcF på >480 och <500 msek uppmättes hos 1,3 % av patienterna och förändring från baseline på >60 msek observerades hos 0,8 % av patienterna. Ingen patient hade ett absolut QTcF på >500 msek.

Hjärthändelser (oftast förmaksflimmer, takykardi, palpitationer och sinustakykardi) rapporterades hos 17,6 % av panobinostat + bortezomib + dexametasonbehandlade patienter jämfört med 9,8 % för placebo + bortezomib + dexametasonbehandlade patienter och händelser av synkopé rapporterades hos 6,0 % respektive 2,4 %.

Behandlingsutsättning på grund av oönskade händelser, oavsett orsak, förekom hos 36,2 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till behandlingsutsättning var diarré (4,5 %), asteni och trötthet (2,9 % vardera) och pneumoni (1,3 %).

Dödsfall under behandlingen, som inte orsakades av indikationen för studien (myelom), rapporterades hon 6,8 % av de patienter som fick panobinostat + bortezomib + dexametason, och hos 3,2 % av patienterna som fick placebo + bortezomib + dexametason.

Tabell över biverkningar i kliniska studier

Biverkningar som förekom i fas III-studien (Panorama 1) redovisas i tabell 7, i enlighet med MedDRA:s klassificering av organsystem. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med den oftast förekommande biverkningen först. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Dessutom bygger frekvenskategorin för varje biverkning på följande konvention (CIOMS III): mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 7 innehåller biverkningar som uppstår på grund av tillägget av panobinostat till kombinationen bortezomib och dexametason. Frekvenskategoriseringen återspeglar kombinationen av alla läkemedlen dvs. panobinostat + bortezomib + dexametason. För biverkningar som är relaterade till bortezomib eller dexametason hänvisas till respektive läkemedels produktresumé.

Tabell 7 Panobinostat biverkningar hos patienter med myelom i fas III-studien

Organsystem

Frekvens

Biverkningar

Infektioner och

Mycket vanliga

Övre luftvägsinfektion, pneumoni

infestationer

Vanliga

Septisk chock, urinvägsinfektion, virusinfektion,

 

 

oral herpes, Clostridium difficile-kolit, mediaotit,

 

 

cellulit, sepsis, gastroenterit, nedre

 

 

luftvägsinfektion, kandidainfektion

 

Mindre vanliga

Svamppneumoni, hepatit B, aspergillos

Blodet och lymfsystemet a

Mycket vanliga

Pancytopeni, trombocytopeni, anemi, leukopeni,

 

 

neutropeni, lymfopeni

Endokrina systemet

Vanliga

Hypotyreos

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Nedsatt aptit, hypofosfatemi a, hyponatremi a,

 

 

hypokalemi a

 

Vanliga

Hyperglykemi, dehydrering, hypoalbuminemi,

 

 

vätskeretention, hyperurikemi, hypokalcemi,

 

 

hypomagnesemi

Psykiska störningar

Mycket vanliga

Insomnia

Centrala och perifera

Mycket vanliga

Yrsel, huvudvärk

nervsystemet

Vanliga

Intrakraniell blödning, synkope, tremor, dysgeusi

Ögon

Vanliga

Konjunktival blödning

Hjärtat

Vanliga

Bradykardi, förmaksflimmer, sinustakykardi,

 

 

takykardi, hjärtklappning

 

Mindre vanliga

Hjärtinfarkt

Blodkärl

Mycket vanliga

Hypotoni

 

Vanliga

Hypertoni, hematom, ortostatisk hypotoni

 

Mindre vanliga

Hemorragisk chock

Andningsvägar, bröstkorg

Mycket vanliga

Hosta, dyspné

och mediastinum

Vanliga

Andningssvikt, rassel, väsande/pipande andning,

 

 

näsblod

 

Mindre vanliga

Pulmonell blödning, hemoptys

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Diarré, illamående, kräkningar, buksmärtor,

 

 

dyspepsi

 

Vanliga

Gastrointestinal blödning, hematokezi, gastrit,

 

 

keilit, utspänd buk, muntorrhet, flatulens

 

Mindre vanliga

Kolit, hematemes, gastrointestinala smärtor

Lever och gallvägar

Vanliga

Onormal leverfunktion, hyperbilirubinemi a

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Hudlesioner, utslag, erytem

 

Mindre vanliga

Petekier

Muskuloskeletala systemet

Vanliga

Ledsvullnad

och bindväv

 

 

Njurar och urinvägar

Vanliga

Njursvikt, hematuri, urininkontinens

Allmänna symtom och/eller

Mycket vanliga

Trötthet, perifert ödem, pyrexi, asteni

symtom vid

 

 

Vanliga

Frossa, sjukdomskänsla

administreringsstället

 

 

Undersökningar

Mycket vanliga

Viktminskning

 

Vanliga

Förhöjt blodurea, sänkt glomerulär

 

 

filtrationshastighet, förhöjt alkaliskt fosfatas i

 

 

blodet, QT-förlängning på EKG, förhöjt

 

 

blodkreatinin a, förhöjt alaninaminotransferas

 

 

(ALAT) a, förhöjt aspartataminotransferas (ASA) a

a Frekvensen baseras på laboratorievärden.

Beskrivning av valda biverkningar

Gastrointestinala

Gastrointestinal toxicitet, främst diarré, illamående och kräkningar, är bland de vanligaste av de rapporterade biverkningarna. Trots det rapporterades behandlingsutsättning på grund av dessa biverkningar hos ett förhållandevis litet antal patienter: vid diarré hos 4,5 % och vid illamående och kräkningar hos 0,5 % för respektive biverkning. Patienterna ska rekommenderas att kontakta läkaren vid svåra gastrointestinala biverkningar. Dosjustering eller behandlingsutsättning kan bli nödvändigt (se avsnitt 4.4).

Trombocytopeni

Trombocytopeni, ofta allvarlig, har förekommit frekvent på grund av sjukdomens (myelom) natur och på grund av den kända hematotoxiciteten hos panobinostat och kombinationspreparatet bortezomib. Trombocytopeni av CTC-grad 3 eller 4 inträffade hos 256 patienter. Mediantid för biverkningens debut var en månad. Trombocytopeni är emellertid reversibelt (mediantid för återhämtning 12 dagar) och kan oftast hanteras genom dosjustering och tillfälligt behandlingsavbrott, med eller utan trombocyttransfusion (se avsnitt 4.4). 33,3 % av patienterna i gruppen som fick panobinostat + bortezomib + dexametason och 10,3 % av patienterna i gruppen som fick placebo + bortezomib + dexametason fick trombocyttransfusioner under behandlingen.

Trombocytopeni leder sällan till utsättning av behandlingen (1,6 % av patienterna). De flesta av patienterna med trombocytopeni fick inga blödningar. 20,7 % av patienterna fick blödningar, vanligast var näsblod (4,7 %), hematom (2,6 %) och konjunktival blödning (2,1 %). Blödning av CTC-grad 3 eller 4 rapporterades hos 4,2 % av patienterna. Vanligast förekommande var gastrointestinal blödning. Fem patienter (1,3 %) dog av händelser associerade till blödning. Bland de patienter som dog av blödning, hade en patient trombocytopenigrad 4, tre patienter hade trombocytopeni grad 3 och

1 patient hade trombocytopeni grad 1.

Neutropeni

Neutropeni rapporterades ofta grundat på uppmätta laboratorievärden under studien (samtliga grader: 75 %). De senast inträffade fallen av svår neutropeni var av grad 3 (28 %), betydligt färre fall av grad 4 (6,6 %). Även om många patienter utvecklar neutropeni sågs febril neutropeni endast hos en

bråkdel av de behandlade patienterna (1,0 %, såväl för CTC av samtliga grader som för grad 3 och 4). Patienter med neutropeni är infektionskänsliga. Vanligast förekommande är övre luftvägsinfektion och pneumoni. Endast 0,3 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av neutropeni.

Trötthet och asteni

Trötthet och asteni rapporterades hos 41,2 % respektive 22,0 % av patienterna. Trötthet av CTC-grad 3 rapporterades hos 15,7 % av patienterna och av grad 4 hos 1,3 %. Asteni av grad 3 sågs hos 9,4 % av patienterna. Inga patienter fick asteni av CTC-grad 4. Behandlingen avbröts hos 2,9 % patienterna på grund av trötthet och asteni.

Infektioner

Patienter med återfall i eller refraktärt myelom är infektionskänsliga. Bidragande faktorer kan vara tidigare kemoterapi, stamcellstransplantation, sjukdomens natur och neutropeni eller lymfopeni i samband med Farydakbehandling. De infektioner som oftast rapporterades var övre luftvägsinfektion, pneumoni och nasofaryngit. Dödsfall i samband med pneumoni eller sepsis förekom. Behandlingsutsättning på grund av infektioner rapporterades hos 5 % av patienterna.

QT-förlängning och EKG-avvikelser

QTc-förlängning observerades och var oftast lindrig. QTcF-intervall>450 msek och <480 msek uppmättes hos 10,8 % av patienterna. Maximal förlängning från värdet inför behandlingsstart på >30 msek och <60 msek observerades hos 14,5 % av patienterna. Ingen patient hade ett QTcF på

>500 msek.

EKG (elektrokardiogram)-avvikelser som främst involverat ST-T depression (21,7 %) och T-våg förändringar (39,6 %) har rapporterats hos patienter som behandlats med panobinostat + bortezomib + dexametason. Utan hänsyn till händelsernas kronologi, rapporterades synkopé hos 9 % av patienterna med ST-T depression och 7,2 % av patienterna med T-våg-förändring och 4,9 % av patienterna utan någon av dessa EKG-förändringar. I likhet rapporterades ischemisk hjärtsjukdom (inklusive hjärtinfarkt och ischemi) hos 4,5 % av patienterna med ST-T depression och 4,8 % av patienterna med T-våg förändring och 2,7 % av patienterna utan någon av dessa EKG-förändringar.

Särskilda populationer

Äldre population

Incidensen av dödsfall som inte var relaterade till studieindikationen var 8,8 % för patienter ≥65 år och 5,4 % för patienter <65 år.

Biverkningar som ledde till permanent behandlingsutsättning förekom hos 30 % av patienterna <65 år, 44 % av patienterna 65–75 år och 47 % av patienterna ≥75 år. Biverkningar av grad 3–4 som förekom oftare hos patienterna var de följande (procenttalen avser åldersgrupperna <65 år, 65–75 år och

≥75 år): trombocytopeni (60 %, 74 % och 91 %), anemi (16 %, 17 % och 29 %), diarré (21 %, 27 % och 47 %), samt trötthet (18 %, 28 % och 47 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Erfarenheterna av överdosering under kliniska studier är begränsade. De observerade biverkningarna överensstämde med säkerhetsprofilen och var huvudsakligen hematologiska och gastrointestinala störningar, såsom trombocytopeni, pancytopeni, diarré, illamående, kräkningar och anorexi. Hjärtövervakning och kontroll av elektrolyter och trombocyttal bör ske och understödjande vård ges efter behov vid en överdosering. Det är inte känt om panobinostat kan avlägsnas genom dialys.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, ATC-kod: L01XX42

Verkningsmekanism

Farydak är en histondeacetylas (HDAC)- inhibitor som hämmar den enzymatiska aktiviteten av HDAC vid nanomolära koncentrationer. HDAC katalyserar avlägsnandet av acetylgrupper från lysinresterna av histoner och vissa icke-histonproteiner. Hämning av HDAC-aktivitet resulterar i ökad acetylering av histonproteiner, en epigenetisk förändring som resulterar i ett avkopplande av kromatin, vilket leder till transkriptionsaktivering. In vitro orsakar panobinostat ansamling av acetylerade histoner och andra proteiner, inducerar cellcykelstopp och/eller apoptos av vissa transformerade celler. Ökade nivåer av acetylerade histoner observerades i xenografter från möss som behandlades med panobinostat. Panobinostat visar mer cytotoxicitet mot tumörceller jämfört med normala celler.

Farmakodynamisk effekt

Vid behandling av tumörceller med panobinostat sågs en dosberoende ökning av acetyleringen av histon H3 och H3, både in vitro och i prekliniska djurmodeller med xenograft, vilket visar på en målriktad hämning. Panobinostatexponeringen framkallade också ökat uttryck av tumörsuppressorgenen p21CDKNIA (cyklinberoende kinashämmare 1/p21), en viktig mediator för G1-hämning och differentiering.

Klinisk effekt och säkerhet

Klinisk effekt hos patienter med återfall i myelom, eller återfall och behandlingsresistent myelom (studie D2308 – Panorama 1)

Effekten och säkerheten hos panobinostat i kombination med bortezomib och dexametason undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i fas III på patienter med återfall eller återfall och behandlingsresistent myelom, som tidigare erhållit 1– 3 behandlingslinjer.

Patienterna fick panobinostat (20 mg peroralt en gång dagligen, tre gånger i veckan, i en behandlingsregim med 2 veckors behandling och 1 veckas uppehåll), i kombination med bortezomib (1,3 mg/m2 genom intravenös injektion) och dexametason (20 mg). Behandling gavs i högst 16 cykler (se tabell 1 och 2).

Totalt randomiserades 768 patienter i förhållandet 1:1 till att få antingen panobinostat + bortezomib + dexametason (n=387) eller placebo + bortezomib + dexametason (n=381), stratifierat efter tidigare användning av bortezomib [Ja (n=336 (43 8 %)), Nej (n=432 (56,3 %))] och antal tidigare behandlingslinjer mot myelom [1 tidigare linje (n=352 (45,8 %)), 2 till 3 tidigare linjer (n=416

(54,2 %))]. Demografi och egenskaper inför behandlingsstart var väl avvägda och jämförbara mellan studiegrupperna.

Medianåldern var 63 år, intervallet 28–84 år, 42,1 % av patienterna var över 65 år. 53,0 % av patienterna var män. Kaukasier utgjorde 65,0 % av studiepopulationen, asiater 30,2 % och svarta 2,9 %. ECOG-status var 0–1 för 93 % av patienterna. Medianantalet tidigare behandlingar var 1,0. Över hälften av patienterna (57,2 %) hade genomgått stamcellstransplantation och 62,8 % av

patienterna hade fått återfall efter tidigare cytostatikabehandling (t.ex. melfalan 79,6 %, dexametason 81,1 %, talidomid 51,2 %, cyklofosfamid 45,3 %, bortezomib 43,0 %, kombination av bortezomib och dexametason 37,8 %, lenalidomid 20,4 %). Över en tredjedel av patienterna (35,8 %) hade fått återfall och svarade inte på den tidigare behandlingen.

Medianuppföljningstiden var 28,75 månader i gruppen som fick panobinostat + bortezomib + dexametason och 29,04 månader i gruppen som fick placebo + bortezomib + dexametason.

Primärt effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) enligt modifierade kriterier från European Bone Marrow Transplan Group (mEBMT), och bedömdes av prövaren. I den totala patientpopulationen var skillnaden i PFS grundat på ett fullständigt analysset (FAS) statistiskt signifikant mellan behandlingsgrupperna (stratifierat log-ranktest p<0,0001), med beräknad 37 % lägre risk i gruppen som fick panobinostat + bortezomib + dexametason än i gruppen som fick placebo + bortezomib + dexametason (riskkvot: 0,63 (95 % CI: 0,52; 0,76)). Median-PFS (95 % CI) var

12,0 månader (10,3; 12,9) respektive 8,1 månader (7,6; 9,2).

Total överlevnad (OS) var det viktigaste sekundära effektmåttet. Det var inte någon statistiskt signifikant skillnad i OS mellan de två behandlingsgrupperna. Median OS var 40,3 månader i panobinostat + bortezomib + dexametason gruppen och 35,8 månader i placebo + bortezomib + dexametason gruppen (Hazard ratio: 0,94 (95 % CI: 0,78, 1,14)).

I den i förväg specificerade subgruppen av patienter som tidigare behandlats med både bortezomib och ett immunmodulerande medel (N=193), hade 76 % av patienterna fått minst två tidigare behandlingsregimer. I denna subgrupp av patienter (N=147) var behandlingstiden i median

4,5 månader i gruppen som fick panobinostat + bortezomib + dexametason och 4,8 månader i gruppen som fick placebo + bortezomib + dexametason. Median PFS (95 % CI) var 12,5 månader (7,26, 14,03) i gruppen som fick panobinostat + bortezomib + dexametason och 4,7 månader (3,71, 6,05) i gruppen som fick placebo + bortezomib + och dexametason [HR: 0,47 (0,31, 0,72)]. Dessa patienter hade en median på 3 tidigare behandlingar. Effektresultaten sammanfattas i Tabell 8 och Kaplan- Meierkurvorna för progressionsfri överlevnad visas i figur 2.

Tabell 8: Progressionsfri överlevnad hos patienter som tidigare fått minst två behandlingsregimerinklusive bortezomib och ett immunomodulerande medel

 

Farydak

 

Placebo

 

bortezomib och dexametason

bortezomib och dexametason

 

N=73

 

N=74

Progressionsfri överlevnad

 

 

 

Median, månader [95 % CI]

12,5 [7,26, 14,03]

 

4,7 [3,71, 6,05]

Hazard ratio [95 % CI]1

 

0,47 (0,31, 0,72)

1 Hazardratio erhållen från stratifierad Coxmodell

Figure 2: Kaplan-Meierplot av progressionsfri överlevnad hos patienter med myelom som tidigare fått minst två behandingsregimer inklusive bortezomib och ett immunomodulerande medel

överlevnad sannolikhet

(%)

Progressionsfri

 

 

 

 

 

 

 

Tidpunkter för cesnorerade data

PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73)

PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)

 

Hazard Ratio= 0.47

95% CI [0,31; 0,72] Logrank p-värde=0,0003 Kaplan Meier medianer

PAN+BTZ+Dex: 12.48 månader PBO+BTZ+Dex: 4.70 månader

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Tid ( månader)

Antal patienter i riskzonen

Tid ( månader)

 

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

PAN= panobinostat

PBO= placebo

BTZ= bortezomib

Dex = dexamethason

I subgruppen av patienter som tidigare fått två behandlingar inklusive bortezomib och ett immunmodulerande medel (n=147), var den totala svarsfrekvensen enligt modifierade EBMT kriterier 59 % i gruppen som fick panobinostat + bortezomib + dexametason och 39 % i gruppen som fick placebo + bortezomib + dexametasonarmen. Svarsfrekvensen sammanfattas i tabell 9.

Tabell 9: Svarsfrekvens hos patienter med myelom som genomgått minst två tidigare behandlingar inklusive bortezomib och ett immunomodulerande läkemedel

 

Farydak

Placebo

 

bortezomib och dexametason

bortezomib och dexametason

 

N=73

N=74

Total svarsfrekvens

(59 %)

(39 %)

[95 % CI]

(46,8, 70,3)

(28, 51,2)

Komplett respons

(8 %)

 

Nära komplett respons

(14 %)

(8 %)

Partiellt svar

(37 %)

(31 %)

Klinisk effekt hos patienter med bortezomibresistent myelom (studie DUS71 – Panorama 2)

DUS71-studien var en öppen multicenterstudie i fas II, utförd i två steg och med en patientgrupp. Peroralt panobinostat (20 mg) i kombination med bortezomib (1,3 mg/m2) och dexametason (20 mg) studerades på 55 patienter, som var bortezomibrefraktära och tidigare hade fått minst två behandlingslinjer. Patienterna måste ha exponerats för en imid (lenalidomid eller talidomid). Behandlingsresistens mot bortezomib definierades som sjukdomsprogression vid eller inom 60 dagar efter den sista bortezomibinnehållande behandlingslinjen.

Primärt effektmått i studien var att utvärdera total reponsfrekvens (ORR) efter 8 behandlingscykler, enligt mEBMT-kriterier.

Patienterna hade tidigare fått omfattande behandlingar och flera behandlingsregimer (medianvärde:4, intervall: 2–11). Samtliga 55 patienter hade tidigare behandlats med bortezomib och minst en imid (lenalidomid; 98,2 %, talidomid: 69,1 %). Majoriteten av patienterna hade tidigare transplanterats (63,6 %).

Medianduration för exponering för studiebehandling var 4,6 månader (intervall: 0,1–24,1 månader). Patienterna uppnådde en ORR (≥PR (partiell respons)) på 34,5 % och 52,7 %. (≥ MR (minimal respons)). Mediantiden till respons var 1,4 månader och mediandurationen för respons för

6,0 månader. Median-OS var 17,5 månader.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Farydak för alla grupper av den pediatriska populationen för myelom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Panobinostat absorberas snabbt och så gott som fullständigt. Tmax uppnås inom 2 timmar vid oral administrering hos patienter med framskriden cancer. Absolut biotillgänglighet för panobinostat var cirka 21 %. Efter oral administrering synes farmakokinetiken för panobinostat vara linjär i dosintervallet 10–30 mg, men vid högre doser ökar AUC mindre än dosproportionellt.

Total exponering för panobinostat och variabilitet mellan patienterna var oförändrade oavsett om intaget skedde med eller utan föda, medan Cmax minskade med <45 % och Tmax ökade med 1 till 2,5 timmar med föda. Eftersom födointag inte förändrad den totala biotillgängligheten (AUC) kan cancerpatienter ta panobinostat med eller utan föda.

Distribution

Panobinostat har en måttlig bindning till humana plasmaproteiner (cirka 90 %). Dess fraktion av en erytrocyt är 0,60 in vitro, oberoende av koncentration. Panobinostats distributionsvolym vid steady state (Vss) är cirka 1 000 liter, baserat på en beräkning av de slutgiltiga parametrarna i den populationsfarmakokinetiska analysen.

Metabolism

Panobinostat metaboliseras i hög utsträckning och en stor del av dosen metaboliseras innan den når ut i kärlsystemet. Relevanta metabola processer vid metabolisering av panobinostat är reduktion, hydrolys, oxidation och glukuronidering. Oxidativ metabolisering av panobinostat spelade en mindre framträdande roll. Cirka 40 % av dosen eliminerades på detta sätt. Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) är det viktigaste oxiderande enzymet, eventuellt med en mindre medverkan av CYP2D6 och 2C19.

Panobinostat utgjorde 6 till 9 % av den läkemedelsrelaterade exponeringen i plasma. Modersubstansen anses vara den som står för den generella farmakologiska aktiviteten hos panobinostat.

Eliminering

Efter en oral singeldos av [14C] panobinostat till patienter utsöndras 29 till 51 % av den administrerade radioaktiviteten via urinen och 44 till 77 % via feces. Oförändrat panobinostat utgjorde <2,5 % av dosen i urin och <3,5 % av dosen i feces. Återstoden utgörs av metaboliter. Synbar renal clearance av panobinostat (CLR/F) låg mellan 2,4 och 5,5 l/tim. Panobinostat har en terminal eliminerings- halveringstid på cirka 37 timmar, baserat på en beräkning av de slutgiltiga parametrarna i den populationsfarmakokinetiska analysen.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Panobinostat har inte utvärderats på patienter under 18 år med myelom.

Äldre

I den kliniska fas III-studien var 162 av de 387 patienterna 65 år eller äldre. I sammanslagna analyser där panobinostat använts som singelpreparat var exponeringen i plasma hos patienter som var 65 år eller yngre densamma som hos patienter som var över 65 år, i dosintervallet 10 mg till 80 mg.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på panobinostats farmakokinetik har utvärderats i en fas I-studie, där 24 patienter med solida tumörer och varierande grad av leverfunktionsnedsättning deltog. Lätt och måttlig nedsättning av leverfunktionen enligt NCI-CTEP-klassificeringen ökade plasmaexponeringen för panobinostat med 43 % respektive 105 %. Det finns inga farmakokinetiska data för patienter med grav leverfunktionsnedsättning.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Effekten av nedsatt njurfunktion på panobinostats farmakokinetik har utvärderats i en fas I-studie, där 37 patienter med avancerade solida tumörer och varierande grad av njurfunktionsnedsättning deltog. Lätt, måttlig och svår nedsättning av njurfunktionen, baserat på kreatininclearance inför behandlingsstart ökade inte plasmaexponeringen för panobinostat i grupperna med lätt, måttlig eller svår nedsättning.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Studier med upprepad dosering

De primära målorgan för toxicitet efter administrering av panobinostat hos råttor och hundar identifierades som erytropoetiska, hematopoetiska och lymfatiska system. De sköldkörtelförändringar inklusive hormoner i hundar (minska trijodtyronin (T3)) och råtta (minskning triodothyronine (T3), tetrajodtyronin (T4) (hanar) och tyreoideastimulerande hormon (TSH)) som observerades vid exponeringar motsvarade 0,07-2,2 av människans AUC som observerats kliniskt.

Karcinogenes och mutagenes

Inga karcinogenicitetsstudier med panobinostat har utförts. Panobinostat har uppvisat mutagen potential vid Ames test, endoreduplicering i humana perifera lymfocyter i blodet in vitro, samt DNA- skador i in vivo-studien COMET på muslymfomceller L5178Y, som antas orsakas av den farmakologiska verkningsmekanismen.

Reproduktionstoxicitet

En ökning av tidiga resorptioner observerades hos honråttor (doser ≥30 mg/kg). Prostataatrofi åtföljd av minskade sekretoriska granuler, testikeldegeneration, oligospermi och ökning av epididymalrester sågs hos hundar vid exponeringar motsvarande 0,41-0,69 av den humana kliniska AUC och inte helt reversibla efter en återhämtningsperiod på 4 veckor.

Baserat på djurdata, är sannolikheten för att panobinostat ökar risken för fosterdöd och utveckling av skelettmissbildningar förutsatt att bli hög. Fetal mortalitet av embryo och ökade skelettanomalier (extra bröstben, extra revben, ökningar av mindre skelettförändringar, försenad benbildning och variationer av bröstben) sågs ovan i exponeringar motsvarande 0,25 av den humana kliniska AUC.

Effekterna av panobinostat på förlossning och postnatal tillväxt och mognad har inte utvärderats i djurstudier.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Magnesiumstearat

Mannitol

Mikrokristallin cellulosa

Pregelatiniserad stärkelse (majs)

Kapselskal

Farydak 10 mg hårda kapslar

Gelatin

Titandioxid (E171)

Briljantblått FCF (E133)

Gul järnoxid (E172)

Farydak 15 mg hårda kapslar

Gelatin

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Farydak 20 mg hårda kapslar

Gelatin

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Trycksvärta

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol (E1520)

Shellack

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

4 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

PVC/PCTFE/Alu-blister innehållande 6 kapslar.

Förpackningar innehållande 6, 12 eller 24 kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Farydak 10 mg hårda kapslar

EU/1/15/1023/001-003

Farydak 15 mg hårda kapslar

EU/1/15/1023/004-006

Farydak 20 mg hårda kapslar

EU/1/15/1023/007-009

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

28 augusti 2015

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel