Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glybera (alipogene tiparvovec) – Produktresumé - C10 AX10

Updated on site: 07-Oct-2017

Namn på medicineringGlybera
ATC-kodC10 AX10
Ämnealipogene tiparvovec
TillverkareuniQure biopharma B.V.  

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Glybera 3 × 1012 genomkopior/ml injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2.1 Allmän beskrivning

Alipogentiparvovek innehåller den humana lipoproteinlipas(LPL)-genvarianten LPLS447X i en vektor. Vektorn består av ett proteinskal härlett från adenoassocierat virus av serotyp 1 (AAV1), cytomegalovirus(CMV)- promotorn, ett posttranskriptionellt regulatoriskt element från hepatitvirus från skogsmurmeldjur och AAV2- härledda inverterade terminalupprepningar. Alipogentiparvovek framställs med hjälp av insektsceller och rekombinant bakulovirusteknik.

2.2 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska med alipogentiparvovek innehåller 1 extraherbar ml lösning, som i sin tur innehåller 3 x 1012 genomkopior (gc).

Varje patientspecifik förpackning innehåller tillräckligt många injektionsflaskor för att varje patient ska kunna doseras med 1 x 1012 LPLS447X gc/kg kroppsvikt.

Hjälpämne med känd effekt:

Detta läkemedel innehåller 47,5 mg natrium per administrering vid 27 injektionsställen till 105,6 mg natrium per administrering vid 60 injektionsställen.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning.

Klar, till lätt opalescent, färglös lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Glybera är indicerat för vuxna patienter som har fått diagnosen familjär lipoproteinlipasbrist (LPLD) och som har haft svåra eller multipla pankreatitanfall trots en fettsnål kosthållning. Diagnosen LPLD måste bekräftas med genetisk testning. Indikationen är begränsad till patienter med detekterbara nivåer av LPL-protein (se avsnitt 4.4).

4.2 Dosering och administreringssätt

Glybera ska endast användas när diagnosen LPLD har bekräftats med ett adekvat genetiskt test (se avsnitt 5.1).

Behandling med Glybera måste ordineras av och administreras under överinseende av en läkare med expertis i att behandla LPLD-patienter och genterapiadministrering, i fullt samråd med patienten. Under administrering av Glybera bör lämplig medicinsk behandling och övervakning alltid finnas lätt tillgänglig om patienten drabbas av anafylaxi efter administreringen.

Dosering

Den maximala totala dosen av Glybera för administrering är 1 x 1012 gc/kg kroppsvikt.

Glybera är endast godkänt för engångsbehandling. Inga data finns att tillgå om återadministrering av Glybera, därför ska Glybera inte återadministreras.

Glybera administreras som en engångsserie av intramuskulära injektioner i benen. Dosen per

injektionsställe är 1,5 x 1012 gc, eller 0,5 ml injektionsvätska, lösning. För varje injektionsställe måste en spruta à 1 ml med tydliga volymmarkeringar à 0,5 ml användas. Volymer per injektionsställe får inte överstiga 0,5 ml. Sprutor får inte användas mer än en gång.

Behandlingen ska övervakas genom mätning av neutraliserande antikroppar och T-cellssvar mot AAV1 och LPLS447X och T-cellssvar vid baslinjenivån samt 6 och 12 månader efter behandling.

För att beräkna antalet injektionsflaskor fastställs patientens vikt till närmaste hela kg. Patientens vikt divideras därefter med 3, och avrundas uppåt till nästa högre heltal. Detta är antalet injektionsflaskor som måste dispenseras.

För att beräkna antalet injektionsställen och antalet sprutor fastställs patientens vikt till närmaste hela kg. Patientens vikt divideras därefter med 3, och utan att avrunda uppåt multipliceras detta tal med 2 och avrundas uppåt till nästa högre heltal. Detta är det antal injektionsställen och det totala antal sprutor (var och en fylld med 0,5 ml) som krävs för patientens behandling.

Exempel på typiska dosscheman baserade på patienters kroppsvikt visas i nedanstående tabell:

Kroppsvikt (kg)

Antal injektionsflaskor

Antal 1 ml-sprutor (var

Antal injektionsställen

 

(1 ml)

och en fylld med

 

 

 

0,5 ml)

 

 

 

 

 

Från tre dagar före och i 12 veckor efter administreringen av Glybera ska en immunsuppressiv behandlingsregim administreras: ciklosporin (3 mg/kg/dag) och mykofenolatmofetil (2 x 1 g/dag) rekommenderas.

En halvtimme före Glybera-injektionen ska dessutom en intravenös bolus på 1 mg/kg metylprednisolon ges (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Glybera för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre

Erfarenheten från användning av Glybera till äldre patienter är begränsad. Det behövs ingen dosjustering av

Glybera till den äldre populationen.

Dosen av immunsuppressiva medel kan behöva justeras.

Njurinsufficiens eller leverinsufficiens

Erfarenheten från användning av Glybera till patienter med njur- eller leverinsufficiens är begränsad.

Det krävs ingen dosjustering av Glybera.

Administreringssätt

Vid intramuskulär injektion får patienten flera injektioner à 0,5 ml (en injektion per spruta) under aseptiska förhållanden såsom användning av jod. Injektionerna fördelas över musklerna i både låren och underbenen.

Spinalanestesi eller regional anestesi rekommenderas före intramuskulär administrering till följd av det stora antal injektioner som krävs. Vid kontraindikation mot ett sådant förfarande rekommenderas istället djup sedering.

Glybera får under inga omständigheter ges intravaskulärt (se avsnitt 4.4).

För att säkerställa att injektionerna ges intramuskulärt rekommenderas att injektionerna utförs med hjälp av ultraljud eller under elektrofysiologisk vägledning.

Anvisningar om användning, hantering och destruktion finns i avsnitt 6.6.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne i Glybera som anges i avsnitt 6.1.

Nedsatt immunförsvar.

Patienter med ökad blödningsrisk (t.ex. trombocytopeni) och muskelsjukdomar (t.ex. myosit) får inte behandlas med tanke på det stora antal intramuskulära injektioner som krävs.

Trombocytaggregationshämmande läkemedel eller andra antikoagulantia får inte användas samtidigt med Glybera vid tiden för injektion och under minst en vecka före eller en dag efter injektionen.

Användning av p-piller (se avsnitt 4.6).

4.4Varningar och försiktighet

Detta läkemedel innehåller genetiskt modifierade organismer. Lokala riktlinjer för biosäkerhet som gäller sådana produkter ska följas (se avsnitt 6.6).

Glybera ska endast administreras till patienter med en LPL-proteinmassa på minst 5 procent av det normala. LPL-proteinmassa ska bestämmas genom ELISA eller liknande metoder. LPL-proteinmassa ska mätas i ett blodprov från patienten mot ett kontrollprov från friska frivilliga försökspersoner.

Kost

Behandling med Glybera eliminerar inte anfall av akut pankreatit. Patienter rekommenderas att fortsätta att följa en fettsnål kost och avstå från alkoholkonsumtion.

Patienter med diabetes

Det finns begränsade data för patienter med diabetes. Diabetes mellitus är vanligt hos patienter med de allvarligaste symtomen på LPLD. Läkaren måste noga överväga möjligheten att behandla diabetespatienter som har LPLD.

Immunsuppressiva medel (se avsnitt 5.2)

Direkt före insättning av den immunsuppressiva behandlingsregimen och före Glybera-injektionerna måste patienten kontrolleras avseende symtom på alla slag av aktiv infektionssjukdom, och om en sådan infektion påträffas måste behandlingsstarten skjutas upp tills patienten har tillfrisknat.

Tromboemboliska händelser

LPLD medför ett tillstånd av hyperviskositet/hyperkoagulabilitet. Spinalanestesi och multipla intramuskulära injektioner kan öka risken ytterligare för (trombo) emboliska händelser vid och strax efter administrering av Glybera. Bedömning av varje enskild patients riskprofil rekommenderas före administreringen av Glybera. Följ gällande lokala eller internationella riktlinjer för profylax (se också avsnitt 4.5).

Cell- och vävnadsdonation

Behandlade patienter bör inte donera blod, organ, vävnad eller celler för transplantation. Denna information finns också på patientkortet för Glybera.

Kreatinkinas i serum

Mottagare av Glybera kan visa en ökning av kreatinkinasaktivitet i serum som blir uppenbar ungefär 2 veckor efter administrering och som når en höjdpunkt efter ungefär 8 veckor och som sedan återvänder till baslinjen vid vecka 26. En patient utvecklade myoglobinuri i samband med förhöjd kreatinkinasaktivitet i serum.

Muskelbiopsier som togs upp till 52 veckor efter administrering av Glybera visar ett infiltrat av lymfocyter och makrofager. De långsiktiga konsekvenserna av detta cellinfiltrat är inte kända.

Natriuminnehåll och kaliuminnehåll

Detta läkemedel innehåller 47,5 mg natrium per administrering vid 27 injektionsställen till 105,6 mg natrium per administrering vid 60 injektionsställen. Detta ska beaktas av patienter som står på en natriumkontrollerad kost.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (39 mg) kalium per administrering av 27–60 injektionsställen, dvs. näst intill kaliumfritt.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts utöver prekliniska och kliniska studier med mykofenolatmofetil och ciklosporin.

Trombocytaggregationshämmande läkemedel eller andra antikoagulantia får inte användas samtidigt med Glybera vid tiden för injektion. Korrigering av blödningsparametrar ska inledas innan Glybera administreras. Trombocytaggregationshämmande läkemedel eller andra antikoagulantia får inte tas veckan före beninjektionerna eller dagen efter injektionen (se avsnitt 4.3).

Användning av p-piller är kontraindicerad för LPLD-patienter (se avsnitt 4.3) eftersom de kan förvärra den bakomliggande sjukdomen.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Födelsekontroll hos män och kvinnor

Fertila kvinnor måste rekommenderas att använda pålitliga barriärpreventivmedel i enlighet med riktlinjerna för immunsuppressiva medel i minst 12 månader från behandlingens början (9 månader

efter utsättning av immunsuppressiva medel). Därför rekommenderas att barriärpreventivmedel används i minst 12 månader efter administrering av Glybera.

Användning av p-piller är kontraindicerad för LPLD-patienter (se avsnitt 4.3) eftersom de kan förvärra den bakomliggande sjukdomen.

Manliga patienter, inklusive män som genomgått vasektomi, rekommenderas att använda barriärpreventivmedel i minst 12 månader efter administrering av Glybera.

Graviditet

Mycket begränsade data finns om graviditeter där exponering för Glybera skett. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter på graviditet eller embryonal/fosterutveckling på grund av Glybera (se avsnitt 5.3).

Glybera bör inte administreras till gravida kvinnor om inte den möjliga nyttan för modern uppväger den möjliga risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om Glybera utsöndras i bröstmjölk. Glybera ska inte användas till ammande kvinnor så länge amningen pågår.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om effekten av Glybera på fertiliteten. Effekter på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats i djurstudier.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Glybera har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har ofta observerats efter administrering av Glybera (se avsnitt 4.8). Patienter som har yrsel rekommenderas att inte framföra eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den oftast rapporterade biverkningen är smärta i extremitet som inträffar hos cirka en tredjedel av patienterna. En patient fick diagnosen lungemboli 7 veckor efter behandlingen. Med tanke på den lilla patientpopulationen och storleken på kohorterna ger de insamlade biverkningarna och allvarliga biverkningarna inte något fullständigt perspektiv på dessa händelsers natur och frekvens.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar förtecknas nedan enligt MedDRA-systemet per organsystem och frekvens. Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10

000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande svårighetsgrad.

MedDRA-klassificering av

Mycket vanliga

Vanliga

organsystem

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

Minskad aptit

Centrala och perifera

Huvudvärk

 

Brännande känsla, yrsel, myrkrypningar,

nervsystemet

 

 

presynkope

Blodkärl

 

 

Hypertoni

Andningsvägar, bröstkorg och

 

 

Ansträngningsdyspné, lungemboli

mediastinum

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Buksmärta, illamående, förstoppning

Hud och subkutan vävnad

 

Onormal hårväxt, palmar-plantar

 

 

erytrodysestesi (hand-fotsyndrom), hudutslag

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och

Smärta i

Artrit, obehag i armar och ben,

bindväv

extremitet

muskelspasmer, muskelöveransträngning,

 

 

muskuloskeletal stelhet, myalgi,

 

 

muskelsmärta, nacksmärta, tyngdkänsla, akut

 

 

myosit och kronisk myosit

 

 

 

Allmänna symtom och/eller

Utmattning,

Frossbrytningar, smärta vid injektionsstället,

symtom vid

hypertermi

perifert ödem, feber

administreringsstället

 

 

Undersökningar

Ökad

 

 

kreatinkinasakti

 

 

vitet i serum

 

Skador och förgiftningar och

Kontusion

Obehag vid injektionsstället, ödem vid

behandlingskomplikationer

 

injektionsstället, klåda vid injektionsstället

Immunogenicitet

Ett immunsvar sågs trots användning av immunsuppressiva medel.

I kliniska prövningar med Glybera fanns det antikroppar mot proteinskalet från det adenoassocierade viruset (AAV) före behandling hos 18 av 27 patienter. Antikroppar mot AAV uppträdde eller ökade efter Glybera- administreringen hos samtliga patienter. Den kliniska relevansen av antikroppssvaret är okänd (se avsnitt 4.2 om återadministrering).

Ingen neutraliserande assay användes.

T-cellssvar mot AAV upptäcktes hos cirka hälften av patienterna endast efter behandling. Inget T- cellssvar på LPL upptäcktes hos någon patient.

Med undantag av ett fall av feber (39,9 °C) i studie CT-AMT-011-01 som gick över inom en dag inträffade inga allvarliga biverkningar i samband med Glybera eller immunsuppressiva medel.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Prekliniska studier med doser som var tio gånger större än den rekommenderade dosen (1 x 1013 gc/kg) ledde inte till några allmänna systemiska oönskade tecken eller symtom. Symtomatisk och stödjande behandling, enligt vad den behandlande läkaren anser nödvändigt, rekommenderas vid överdosering.

Om två doser skulle administreras av misstag till samma injektionsställe kan detta leda till mer lokala reaktioner, t.ex. blåmärken eller känslighet.

Lokal smärta eller känslighet kan behandlas symtomatiskt, t.ex. genom administrering av lokala eller systemiska smärtlindrande medel.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Lipidmodifierande medel, övriga lipidmodifierande medel, ATC-kod:

C10AX10.

Verkningsmekanism

Glybera innehåller den humana LPL-genvarianten LPLS447X i en vektor för adenoassocierat virus av serotyp 1 (AAV1) avsedd att vara inriktad på muskulaturen. Glybera injiceras som en engångsserie i en benmuskel där det tas upp av myocyter. Elementen i vektorn valdes så att uttrycket av LPLS447X- genen främjas genom upptagning av cellens maskineri för uttryck och myocyterna producerar

proteinprodukten av transgen-LPLS447X utan att vektorn förmår reproducera sig själv.

Farmakodynamisk effekt

Lipoproteinlipas är ett viktigt ”första steg”-enzym i metabolismen av lipoproteiner efter intag av fett med kosten. I kliniska studier kunde en övergående sänkning av triglycerider ses i upp till 12 veckor hos enskilda patienter. Glybera möjliggör dessutom uttryck av LPL-proteinet i den injicerade muskeln, vilket återspeglas av den förbättrade postprandiala kylomikronmetabolismen (CM) i en liten undergrupp patienter.

Klinisk effekt och säkerhet

Den kliniska effekten och säkerheten för Glybera har utvärderats i tre interventionella kliniska studier med AAV1-LPLS447X hos LPLD-patienter.

Två av dessa kliniska prövningar föregicks av prospektiva observationsstudier där man bedömde triglyceridnivån (TG) vid fasta och symtom och tecken på LPLD hos patienter som stod på en fettsnål kost. Det visade sig vara svårt att strikt följa en fettsnål kosthållning.

Standardmässig genanalys (sekvensbestämning) användes i de kliniska studierna av Glybera. Ett lämpligt CE- märkt test fullständig gensekvensering ska användas för att bekräfta diagnosen.

Klinisk prövning CT-AMT-010-01

AAV1-LPLS447X administrerades till 8 LPLD-patienter i en 12-veckors, öppen doshöjningsstudie (1 x 1011 gc till 3 x 1011 gc per kg kroppsvikt intramuskulärt). Inga allvarliga läkemedelsrelaterade

biverkningar inträffade och ingen dosbegränsande toxicitet observerades. Hos hälften av patienterna sågs ett T-cellssvar på vektorn. Jämfört med preadministrering registrerades en övergående och variabel sänkning i mediannivåerna av triglycerid för samtliga patienter.

Klinisk prövning CT-AMT-011-01

Målet med denna öppna doshöjningsstudie var att bedöma säkerhetsprofilen och sänkningen av plasmanivåerna av triglycerid (TG) vid fasta efter 12 veckor efter Glybera-administrering hos 14 LPLD-patienter. Samtliga patienter stod på en fettsnål kost under den 12 veckor långa huvudstudien.

De första 2 patienterna fick en dos på 3 x 1011 gc/kg, de efterföljande 4 patienterna fick en dos på 3 x

1011 gc/kg med en immunsuppressiv behandlingsregim (oralt ciklosporin och oralt mykofenolatmofetil från dagen efter administreringen av Glybera fram till vecka 12) och de sista 8

patienterna fick en dos på 1 x 1012 gc/kg med en immunsuppressiv behandlingsregim. T-cellssvar sågs hos ungefär hälften av patienterna utan kliniska följdtillstånd. Med utgångspunkt från

triglyceriddata verkar dosen på 1 x 1012 gc/kg vara den mest optimala.

Klinisk prövning CT-AMT-011-02

Detta är en öppen studie av alipogentiparvovek vid en fast dos på 1 x 1012 gc/kg kroppsvikt administrerat i en engångsserie av intramuskulära injektioner. Fem kvalificerade patienter ingick i studien, vid vilken samtliga patienter fick alipogentiparvovek. Patienterna fick även en daglig peroral dos på 3 mg/kg/dag av ciklosporin och 2 g/dag av mykofenolatmofetil med början tre dagar före administreringen av alipogentiparvovek till och med vecka 12. En intravenös engångsbolus av metylprednisolon (1 mg/kg kroppsvikt) gavs 30 minuter före administreringen av alipogentiparvovek.

En patient fick diagnosen lungemboli 7 veckor efter behandlingen.

En övergående sänkning av triglycerider i upp till 12 veckor hos vissa enskilda patienter har observerats. Därefter återgick triglyceridnivåerna till baslinjenivån. En påvisbar förbättring av postprandial kylomikronmetabolism sågs hos 5/5 patienter fram till vecka 14, och hos 3/3 patienter som följdes upp till 52 veckor.

Alla interventionella studier fortsatte som långsiktiga uppföljningsstudier. Patienterna i CT-AMT- 010-01 har följts i upp till 5 år (n=6) efter administrering, patienterna i CT-AMT-011-01 i upp till 5 år (n=13) och patienterna i CT-AMT-011-02 i upp till 1 år (n=3).

Muskelbiopsier som togs upp till ett halvår efter administreringen visade långvarigt uttryck av LPL- genen och förekomst av biologiskt aktivt LPL-protein.

Klinisk prövning CT-AMT-11-03

Studien CT-AMT-011-03 var en kombinerad retrospektiv och prospektiv studie av patienter som hade deltagit i studierna CT-AMT-10-01, CT-AMT-11-01 och CT-AMT-11-02.

Under en uppföljningsperiod upp till 3 år efter behandlingen sågs en nedåtgående trend beträffande incidens och svårighetsgrad för pankreatit hos de 12 patienter som fick multipla anfall under sin livstid.

Klinisk prövning CT-AMT-11-05

Ytterligare uppföljning av patienter som deltog i studien CT-AMT-11-03 (till ett medianvärde på 5,8 år efter exponering för Glybera) visade en förkortad sjukhusvistelse på 1 dag per patient och år jämfört med samma tidslängd före exponering.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Glybera för alla grupper av den pediatriska populationen som behandlas för lipoproteinlipasbrist (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom all ny information som kan ha kommit fram och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Glybera förväntas brytas ned av endogent protein och DNA-katabola vägar.

Icke-klinisk biodistribution

Efter intramuskulär administrering av Glybera till möss detekterades vektor-DNA övergående i cirkulationen. Åtta dagar efter administrering detekterades höga nivåer av vektor-DNA-sekvens i injicerade muskler och de dränerande lymfkörtlarna. Förutom vid injektionsstället återfanns det högsta antalet vektor-DNA-kopior i levern och blodet. Det lägsta antalet kopior återfanns i hjärnan, lungorna, hjärtat och icke-injicerade muskelgrupper. I gonader och reproduktionsorgan återfanns kopior av vektor-DNA i låga nivåer. Med tiden förblev nivåerna av resterande vektor-DNA höga i den injicerade muskeln och i lymfkörtlar i ljumsken samtidigt som de minskade stadigt i övriga organ. Nivåerna av Glybera-vektor-DNA som återfanns i gonaderna var mätbara men lägre än i andra icke-målorgan. Samtidig behandling med immunsuppressiva medel påverkade inte biodistributionsmönstret vid vare sig låg eller hög dos hos möss. Biodistributionsmönstret var mycket likartat hos de andra testade arterna (katter och kaniner).

Klinisk farmakokinetik och utsöndring

Utsöndring bedömdes i de kliniska studierna genom insamling av saliv, urin och sädesvätska. I CT- AMT-011-02 insamlades även avföring. Efter administrering av Glybera till deltagarna detekterades de högsta koncentrationerna av vektor-DNA i serum, med en clearance på en eller två log per vecka.

I saliv kunde vektor-DNA fortfarande detekteras upp till 12 veckor; i urin upp till 10 veckor och i sädesvätska upp till 26 veckor. Alla utom två patienter fick immunsuppressiva medel i 12 veckor. Det finns en teoretisk risk för att samtidig administrering av den immunsuppressiva behandlingsregimen leder till längre persistens av virus-DNA i serum och till längre utsöndring i saliv, urin och sädesvätska.

Höga nivåer av vektor-DNA observerades i målvävnaden, injicerad benmuskel, upp till 12 månader efter dosering för Glybera, men inte i icke-injicerad muskel.

Farmakokinetik i särskilda populationer t.ex. äldre/njurinsufficiens osv.

Glybera injiceras direkt i målorganet, skelettmuskel. Lever- och njurfunktion, cytokrom P450- polymorfismer och åldrande förväntas inte påverka den kliniska effekten och säkerheten för Glybera.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Vid injektion tolererades Glybera väl i alla utförda djurstudier utan några påfallande kliniska tecken. Hos möss sågs lokala cellinfiltrat och tecken på degeneration och regeneration utan nekros vid den kliniska dosen i den injicerade muskeln vid histopatologisk undersökning. Dessa effekter var dosberoende men visade regression med tiden. Som väntat utvecklade alla djur antikroppar mot AAV-proteinskalet.

Vid behandling fyra veckor före parning sågs ingen maternell eller fetal toxicitet eller utvecklingstoxicitet hos möss. Inget vektor-DNA kunde detekteras hos fostren efter behandling av vare sig honor eller hanar före parning.

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts. I toxicitetsstudier identifierades dock ingen tumörökning. Även om det inte finns någon helt adekvat djurmodell att tillgå för den tumorigena potentialen tyder tillgängliga toxikologiska data inte på att det finns skäl till oro avseende tumorigenicitet.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Dinatriumfosfat, vattenfri

Kaliumklorid

Kaliumdivätefosfat

Natriumklorid

Sackaros

Vatten för injektioner

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

18 månader för frysta injektionsflaskor.

Efter upptining måste läkemedlet användas omedelbart. Om det inte omedelbart används ska injektionsflaskorna förvaras i kylskåp vid 2ºC till 8ºC och i skydd mot ljus i högst 8 timmar. Efter att ha tinats upp får läkemedlet inte frysas ned igen.

Om läkemedlet inte förvaras i kylskåp kan det förvaras i sprutor vid högst 25 °C och i skydd mot ljus under högst 8 timmar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara och transportera injektionsflaskan fryst -25oC till -15oC.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll och utrustning för användning, administrering eller implantation

1 ml lösning i en 2 ml injektionsflaska (glas) med injektionspropp av silikoniserad klorbutyl och ”flip off”- förslutning.

Varje förformat transparent förseglat plastfodral innehåller antingen 2 eller 3 enskilda injektionsflaskor med ett vätskeabsorberande ark. Den slutliga ytterkartongen innehåller ett varierande antal fodral i enlighet med den specifika dos som krävs för patienten.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Anvisningar för beredning och hantering och destruktion

Se lokala riktlinjer för biosäkerhet gällande hantering och destruktion av läkemedel som innehåller genetiskt modifierade organismer.

Arbetsytor och material som kan ha varit i kontakt med Glybera måste dekontamineras med lämpliga virusdödande desinfektionsmedel som verkar på icke-höljebärande virus (t.ex. hypoklorit och klorinfrigörare) i minst 10 minuter.

Beredning av Glybera för administrering

Efter att mängden Glybera som ska administreras har beräknats (se avsnitt 4.2) tas rätt antal

injektionsflaskor för engångsbruk ut ur frysen och får tina i rumstemperatur (15oC till 25oC) i cirka 30-45 minuter innan sprutorna fylls.

Efter att de tinats ska varje injektionsflaska försiktigt vändas upp och ner två gånger så att blandningen blir jämn. Besiktiga injektionsflaskornas innehåll avseende partiklar och missfärgning. Den klara till lätt opalescenta och färglösa lösningen måste vara fri från synliga partiklar. Använd endast klara och färglösa lösningar utan synliga partiklar. Om en injektionsflaska visar tecken på skador ska injektionssprutorna inte beredas och injektionsproceduren ska skjutas upp och planeras om på nytt. Innehavaren av godkännande för försäljning ska informeras omedelbart.

Glybera levereras i en patientspecifik förpackning och innehåller därför den exakta mängden injektionsflaskor för varje patient, beräknad efter patientens vikt.

Det beräknade antalet sprutor ska fyllas från de tinade injektionsflaskorna och därefter märkas och placeras i en ljusskyddad behållare som kan transporteras till rummet där patienten ska få de intramuskulära injektionerna.

För att undvika alla injektioner av partiklar från proppen till följd av två uppdragningar måste en enda nål användas för uppdragning ur injektionsflaskan (lämnas kvar i proppen) och en separat nål användas för varje spruta.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

uniQure biopharma B.V. Meibergdreef 61

1105 BA Amsterdam Nederländerna

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/791/001

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 25 oktober 2012

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel