Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – Produktresumé - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Namn på medicineringHetlioz
ATC-kodN05CH
Ämnetasimelteon
TillverkareVanda Pharmaceuticals Ltd

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

HETLIOZ 20 mg hårda kapslar

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 20 mg tasimelteon.

Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje hård kapsel innehåller 183,25 mg laktos (vattenfri) och 0,03 mg para- orange (E110).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Mörkblå ogenomskinlig hård kapsel märkt med "VANDA 20 mg" med vitt tryck. Kapseln är av storlek 1 (19,4 x 6,9 mm).

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1.Terapeutiska indikationer

HETLIOZ är indicerat för behandling av sömnstörningen Non-24 (Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder) hos helt blinda vuxna.

4.2.Dosering och administreringssätt

Dosering

Dos och doseringstid

Den rekommenderade dosen HETLIOZ är 20 mg (1 kapsel) dagligen en timme före sänggåendet, vid samma tidpunkt varje kväll.

HETLIOZ ska tas utan föda. Efter en måltid med hög fetthalt bör patienten vänta minst 2 timmar med att ta HETLIOZ (se avsnitt 5.2).

Patienterna ska instrueras att börja behandlingen med HETLIOZ utan att ta hänsyn till dygnsrytmens fas. Patientens svar på tasimelteon bör utvärderas av läkaren 3 månader efter att behandlingen inletts. Utvärderingen görs genom en klinisk intervju med bedömning av allmän funktion med betoning på problem med sömn och vakenhet.

HETLIOZ är avsett för långtidsbehandling.

Äldre

Ingen dosjustering rekommenderas för personer över 65 år (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). HETLIOZ har inte studerats på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C). Därför rekommenderas försiktighet vid förskrivning av HETLIOZ till patients med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för tasimelteon för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Kapslarna ska sväljas. Kapslarna bör sväljas hela.

4.3.Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4.Varningar och försiktighet

Efter att ha tagit HETLIOZ, ska patienterna begränsa sin aktivitet till att förbereda sig för sänggåendet.

Försiktighet bör iakttas vid administrering av HETLIOZ i kombination med fluvoxamin eller andra starka CYP1A2-hämmare på grund av risk för en kraftig ökning av exponeringen för tasimelteon med större risk för biverkningar som följd (se avsnitt 4.5).

Försiktighet bör iakttas vid administrering av HETLIOZ i kombination med rifampicin eller andra starka CYP3A4-inducerare på grund av risk för en kraftig minskning av exponeringen för tasimelteon med minskad effekt som följd (se avsnitt 4.5).

Försiktighet bör iakttas vid administrering av HETLIOZ i kombination med omeprazol eller andra starka CYP2C19-hämmare eftersom deras potential att öka exponeringen för tasimelteon inte har studerats (se avsnitt 4.5).

Hjälpämnen

HETLIOZ hårda kapslar innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, laktasbrist (hos samer) eller malabsorption av glukos-galaktos, ska inte använda detta läkemedel. HETLIOZ hårda kapslar innehåller azofärgämnet para-orange (E110) som kan utlösa allergiska reaktioner.

4.5.Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Andra läkemedels potential att påverka tasimelteon

CYP1A2 och CYP3A4 är enzymer som har visats ha betydelse för metabolismen av tasimelteon. Läkemedel som hämmar CYP1A2 och CYP3A4 har visats förändra metabolismen av tasimelteon in vivo. Det är okänt om andra enzymer (t.ex. CYP2C19) deltar i metabolismen av tasimelteon.

Starka CYP1A2-hämmare (t.ex. fluvoxamin, ciprofloxacin och enoxacin)

Försiktighet ska iakttas vid administrering av tasimelteon i kombination med fluvoxamin eller andra starka CYP1A2-hämmare såsom ciprofloxacin och enoxacin eftersom det finns risk för en kraftig ökning av exponeringen för tasimelteon med större risk för biverkningar som följd: AUC0-inf och Cmax för tasimelteon ökade 7 respektive 2 gånger vid samtidigt administrering med fluvoxamin 50 mg (efter 6 dagar med fluvoxamin 50 mg per dag).

Starka CYP2C19-hämmare (t.ex. omeprazol, fluvoxamin och moklobemid)

Försiktighet ska iakttas vid administrering av tasimelteon i kombination med starka CYP2C19-hämmare såsom omeprazol eftersom det är oklart om CYP2C19 deltar i metabolismen av tasimelteon och samadministrering av starka CYP2C19-hämmare inte har studerats.

Starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol)

Tasimelteonexponeringen ökade med ca 50 % vid samadministrering med ketokonazol 400 mg (efter 5 dagar med ketokonazol 400 mg dagligen).

Starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin)

Användning av tasimelteon bör undvikas i kombination med rifampin eller andra starka CYP3A4-inducerare på grund av risken för en kraftig minskning av exponeringen för tasimelteon med minskad effekt som följd: exponeringen för tasimelteon minskade med ca 90 % vid samadministrering med rifampin 600 mg (efter 11 dagar med rifampin 600 mg dagligen).

Rökning (medelstark CYP1A2-inducerare)

Tasimelteonexponeringen minskade med ca 40 % hos rökare jämfört med hos icke-rökare (se avsnitt 5.2). Eftersom denna minskning av exponeringen inte bedöms vara kliniskt relevant behövs ingen dosjustering.

Betablockerare

Tasimelteons effekt kan minska hos patienter som samtidigt tar hämmare av betaadrenerga receptorer.

Potentiell effekt av alkohol på tasimelteon

I en studie med 28 friska frivilliga samadministrerades en dos etanol (0,6 g/kg för kvinnor och 0,7 g/kg för män) med en dos på 20 mg tasimelteon. I vissa psykomotoriska tester (berusning, vakenhet/sömnighet, balansplattformstest) fanns en trend mot större effekter av tasimelteon plus etanol än av enbart etanol, men effekterna bedömdes inte vara signifikanta.

4.6.Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsade data från användning av tasimelteon hos gravida kvinnor. I djurstudier ledde administrering av tasimelteon under dräktighet till utvecklingstoxicitet (embryofetal mortalitet, neurologiska beteendestörningar samt försämrad tillväxt och utveckling hos avkomman) vid högre doser än de som används kliniskt. Som en försiktighetsåtgärd bör användning av tasimelteon helst undvikas under graviditet.

Amning

Det är okänt om tasimelteon/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Det kan inte uteslutas att en risk föreligger för barn som ammas. Det är nödvändigt att besluta om amningen ska avbrytas eller om behandlingen med tasimelteon ska avbrytas/avstås från, samtidigt som amningens nytta för barnet ska vägas mot behandlingens nytta för modern.

Fertilitet

Det finns inga data angående effekterna av tasimelteon på fertiliteten. Reproduktions- och utvecklingsstudier visade att östruscyklerna förlängdes hos råttor som behandlades med höga doser tasimelteon, utan effekt på parningsbeteendet eller hannarnas fertilitet och endast marginell effekt på honornas fertilitet.

4.7.Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Tasimelteon kan orsaka sömnighet. Efter att ha tagit tasimelteon bör patienterna begränsa sina aktiviteter till förberedelser inför sänggåendet och inte använda maskiner eftersom tasimelteon kan försämra förmågan att utföra aktiviteter som kräver fullständig vakenhet.

4.8.Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna (>3 %) under kliniska prövningar var huvudvärk (10,4 %), sömnighet (8,6 %), illamående (4,0 %) och yrsel (3,1 %). De vanligaste rapporterade biverkningarna var oftast lindriga till medelsvåra och övergående.

Biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts förekom hos 2,3 % av de patienter som behandlades med tasimelteon. De vanligaste biverkningarna som ledde till att behandlingen avbröts var: sömnighet (0,23 %), mardrömmar (0,23 %) och huvudvärk (0,17 %).

Tabell över biverkningar

Följande är biverkningar som rapporterades hos vuxna patienter som behandlades med tasimelteon. Data kommer från prövningar där 1772 patienter behandlades med tasimelteon. Följande terminologi och frekvenser används och redovisas efter MedDRA-klassificeringen av organsystem: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Sammanfattning av läkemedelsbiverkningar

Klassificering av

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystem

 

 

 

Psykiska störningar

 

Sömnstörning, insomni,

Mardrömmar

 

onormala drömmar

 

 

 

Centrala och perifera

Huvudvärk

Sömnighet, yrsel

Dysgeusi

nervsystemet

 

 

 

Öron- och balansorgan

 

 

Tinnitus

Magtarmkanalen

 

Dyspepsi, illamående,

 

 

muntorrhet

 

 

 

 

Njurar och urinvägar

 

 

Pollakiuri

Allmänna symtom

 

 

Känsla av att vara dimmig i

och/eller symtom vid

 

Trötthet

 

huvudet

administreringsstället

 

 

 

 

 

 

 

 

Förhöjt

Undersökningar

 

Förhöjt

aspartataminotransferas,

 

alaninaminotransferas

förhöjt

 

 

 

 

 

gammaglutamyltransferas

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9.Överdosering

Det finns begränsad klinisk erfarenhet av effekterna av en överdos av tasimelteon.

Liksom vid hantering av alla överdoseringar ska allmänna symtomlindrande och stödjande åtgärder användas, tillsammans med omedelbar magsköljning vid behov. Intravenösa vätskor bör ges efter behov. Andning, puls, blodtryck och andra relevanta vitaltecken bör övervakas, och allmänna stödjande åtgärder användas.

Hemodialys gav effektiv clearance av tasimelteon och de flesta av dess huvudsakliga metaboliter hos patienter med nedsatt njurfunktion, men det är inte känt om hemodialys minskar exponeringen vid en överdosering.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1.Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Sömnmedel och lugnande medel, melatoninreceptoragonister, ATC-kod: N05CH03

Verkningsmekanism

Tasimelteon reglerar dygnsrytmen genom att ställa om kroppens biologiska klocka i dygnsrytmkärnan eller suprachiasmatiska kärnan (SCN). Tasimelteon verkar som en dubbel melatoninreceptoragonist (DMRA) med selektiv agonistverkan på MT1- och MT2-receptorerna. Dessa receptorer antas vara involverade i regleringen av dygnsrytmen.

Kroppens biologiska klocka reglerar dygnsrytmerna bland annat för hormonerna melatonin och kortisol, synkroniserar de fysiologiska processerna under sömn-vakenhetscykeln samt reglerar metabolisk och kardiovaskulär homeostas.

Farmakodynamisk effekt

Tasimelteon fungerar som en DMRA vid MT1- och MT2-receptorerna. Tasimelteon visar större affinitet för MT2-receptorn än för MT1-receptorn. De rikligast förekommande metaboliterna av tasimelteon har längre än en tiondel av modermolekylens affinitet för både MT1- och MT2-receptorerna.

Tasimelteon och dess huvudsakliga metaboliter har ingen mätbar affinitet för över 160 andra farmakologiskt relevanta receptorer. Det inkluderar bland annat GABA-receptorkomplexet, bindningsstället för sederande hypnotika samt receptorer som binder neuropeptider, cytokiner, serotonin, noradrenalin, acetylkolin och opiater.

Klinisk effekt och säkerhet

Tasimelteons effekt vid behandling av Non-24 (Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder) fastställdes i två randomiserade, dubbelmaskerade, placebokontrollerade multicenterstudier med parallella grupper (SET och RESET) med totalt blinda patienter med Non-24.

I SET randomiserades 84 patienter med Non-24 (medianålder 54 år) till att få tasimelteon 20 mg eller placebo en timme före sänggåendet vid samma klockslag i upp till 6 månader.

RESET var en randomiserad utsättningsstudie på 20 patienter med Non-24 (medianålder 55 år) vars design var avsedd att utvärdera effekten av tasimelteon efter 12 veckor. Patienterna behandlades i ca 12 veckor med tasimelteon 20 mg en timme före sänggåendet, vid samma klockslag varje kväll. Patienter hos vilka den beräknade tidpunkten för den högsta melatoninnivån (melatoninakrofasen) inträffade vid ungefär samma tid på dagen (i stället för med den förväntade dagliga förskjutningen) under inkörningsfasen randomiserades till att få placebo eller fortsatt daglig behandling med tasimelteon 20 mg i 8 veckor.

I SET och RESET bedömdes omställningen av kroppens biologiska klocka genom mätningar av aMT6 och kortisol. Båda studierna visade att tasimelteon kunde ställa om den biologiska klockan hos patienter med Non-24, och RESET visade att fortsatt daglig dosering med tasimelteon krävs för att bibehålla omställningen.

Omställning av dygnsrytmen vid Non-24 (Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder)

I SET gav tasimelteon en signifikant högre frekvens vid månad 1 av omställning av dygnsrytmen än placebo, mätt som aMT6 och kortisol (20 % jämfört med 2,6 % respektive 17,5 % jämfört med 2,6 %). Analyser av omställningen vid månad 7 i en undergrupp patienter visade en omställning vid månad 7 hos 59 % av de patienter som behandlades med tasimelteon vilket tyder på att det kan ta veckor till månader innan vissa patienter svarar på behandlingen. RESET visade att omställningen bibehölls med tasimelteonbehandling jämfört med vid utsättning med placebo (aMT6: 90 % jämfört med 20 % och kortisol: 80 % jämfört med

20 %).

Kliniskt svar vid Non-24 (Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder)

Tasimelteons effekt på kliniska symtom, inklusive dygnsrytmen med sömn och vakenhet samt klinisk allmän funktion hos patienter med Non-24 fastställdes i SET och RESET (Tabell 3 Tabell 3). En sammansatt skala med 4 mått på varaktighet och tidsperiod för sömn nattetid och dagtid samt global funktion användes för bedömning av det kliniska svaret i SET. Omställning plus minst 3 poäng på denna skala, som kallas N24CRS (Non-24 Clinical Response Scale), krävdes för en klassificering som kliniskt svar. Skalans komponenter visas i Tabell 2 (tabell 2).

Tabell 2:

Non-24-skala för kliniskt svar

 

 

 

 

Bedömning

 

Svarsgräns

 

 

Sömn nattetid på de 25 % av nätterna då mest

>45 minuters ökning av den genomsnittliga

symtom förekom

varaktigheten för sömn nattetid

 

 

Sömn dagtid på de 25 % av dagarna då mest

>45 minuters minskning av den genomsnittliga

symtom förekom

varaktigheten för sömn dagtid

 

 

 

Tidsperiod för sömnen

>30 minuters ökning och en standarddeviation <2

timmar under den dubbelmaskerade fasen

 

 

 

 

 

CGI-C

 

<2,0 från genomsnittet för dag 112 och dag 183

 

jämfört med utgångsvärdet

 

 

 

 

 

Klinisk respons uttryckt som tid med sömn-vakenhet och tidsperioder

I SET och RESET bedömdes varaktigheten och tidsperioderna för sömn nattetid och under tupplurar dagtid utifrån dagböcker som fördes av patienterna. Under SET registrerades patientdagböcker för i genomsnitt

88 dagar under screening och 133 dagar under randomisering. Under RESET registrerades patientdagböcker för i genomsnitt 57 dagar under inkörningsfasen och 59 dagar under den randomiserade utsättningsfasen.

Eftersom symtomen på sömnstörning nattetid och sömnighet dagtid är cykliska hos patienter med Non-24, med en svårighetsgrad som varierar beroende på hur väl den enskilda patientens dygnsrytm är anpassad till 24-timmarsdygnet (lägst svårighetsgrad vid fullständig överensstämmelse, högst svårighetsgrad vid 12 timmars förskjutning) baserades effektmåtten för total sömntid nattetid och varaktighet för tupplurar dagtid på de 25 % av nätterna med minst sömn nattetid och de 25 % av dagarna med mest sömn under tupplurar

dagtid. I SET hade patienterna i tasimelteongruppen vid baseline i genomsnitt 195 minuter sömn nattetid och 137 minuter sömn under tupplurar dagtid på de 25 % nätterna respektive dagarna med mest symtom. Den genomsnittliga sömntiden i förhållande till den period med sammanhängande sömn personen vill ha under minst en dygnsrytmsperiod bedömdes. Behandling med tasimelteon gav en signifikant förbättring jämfört med placebo för alla dessa effektmått, både i SET och RESET (se tabell 3).

Tabell 3: Effekt av behandling med tasimelteon 20 mg på kliniskt svar vid Non-24

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

% skillnad

p-värde

 

 

 

 

 

SET-studien

 

 

 

 

Kliniskt svar (omställning + N24CRS ≥3)(1)

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

N24CRS ≥ 3(2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥ 2(2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Sömn nattetid på de 25 % av nätterna då

56,80

17,08

39,71

0,0055

mest symtom förekom (minuter)(3)

Sömn dagtid på de 25 % av dagarna då

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

mest symtom förekom (minuter)(3),(4)

> 45 min förbättring av sömnen både

31,6

8,8

22,8

0,0177

nattetid och dagtid (%)(5)

Period för sömnen (minuter)(1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

RESET-studien

 

 

 

 

Sömn nattetid på de 25 % av nätterna då

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

mest symtom förekom (minuter)(3)

Sömn dagtid på de 25 % av dagarna då

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

mest symtom förekom (minuter)(3),(4)

Period för sömnen (minuter)(1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

(1)Högre värden anger förbättring

(2)Känslighetsanalys

(3)P-värdet baserades på analys av kovariansmodell, enheterna är LS-medelminuter

(4)Längre värden anger förbättring

(5)Post hoc-analys

Svar uttryckt som förändring av globala kliniska funktionsmått

Patienter som behandlades med tasimelteon upplevde en allmän förbättring av den globala kliniska funktionen (CGI-C = 2,6) jämfört med patienter som fick placebo, som inte uppvisade någon förbättrad status (CGI-C = 3,4) jämfört med svårighetsgraden för Non-24 vid baseline (skillnad i LS-medelvärde = -0,8, p=0,0093) (Tabell 4 Tabell 4). Tasimelteon effekt mätt som förbättring av global klinisk funktion bedömdes i SET. CGI-C (Clinical Global Impression of Change) ger ett mått på patientens allmänna sociala, arbetsmässiga och hälsomässiga funktion enligt en 7-gradig skala med Ingen förändring (4) som mittvärde. Prövarna använde denna skala för att bedöma patienternas förbättring från baseline av symtomen som rör global funktion. Den bedömdes som: 1 = väldigt mycket bättre (very much improved), 2 = mycket bättre (much improved), 3 = minimalt bättre (minimally improved), 4 = ingen förändring (no change), 5 = minimalt sämre (minimally worse), 6 = mycket sämre (much worse), eller 7 = väldigt mycket sämre (very much worse).

Tabell 4:

Global klinisk funktion hos Non-24-patienter

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

p-värde

 

 

 

 

 

CGI-C (LS-

 

2,6

3,4

0,0093

medelvärde)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Se avsnitt 4.8 för information om säkerhet.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för HETLIOZ för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för helt blinda med Non-24 (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2.Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för tasimelteon är linjär över doser från 3 till 300 mg (0,15 till 15 gånger den rekommenderade dagsdosen). Farmakokinetiken för tasimelteon och dess metaboliter förändrades inte med upprepad daglig dosering.

Absorption

Den högsta koncentrationen (Tmax) av tasimelteon förelåg ca 0,5 timmar efter administrering i fastande. Medelvärdet för den absoluta orala tillgängligheten av tasimelteon är 38 %.

Vid administrering med en måltid med hög fetthalt var Cmax för tasimelteon 44 % lägre än vid administrering i fastande, och medianvärdet för Tmax fördröjdes med ca 1,75 timmar. Tasimelteon ska tas utan föda. Efter en måltid med hög fetthalt bör patienten vänta minst 2 timmar med att ta tasimelteon.

Distribution

Vid oral administrering är den skenbara distributionsvolymen vid jämvikt för tasimelteon hos unga friska individer ca 59–126 liter. Vid terapeutiska koncentrationer är tasimelteon till ca 88,6–90,1 % bundet till proteiner.

Metabolism

Tasimelteon metaboliseras i hög grad. Metaboliseringen av tasimelteon sker huvudsakligen genom oxidation på flera ställen och oxidativ dealkylering som leder till att dihydrofuranringen öppnas, följt av vidare oxidation med en karoxylsyra som produkt. CYP1A2 och CYP3A4 är enzymer som har visats ha betydelse för metabolismen av tasimelteon. Det är okänt om andra enzymer (t.ex. CYP2C19) deltar i metabolismen av tasimelteon.

Fenolglukuronidering är den huvudsakliga metaboliska fas II-reaktionsvägen.

De huvudsakliga metaboliterna hade minst 13 gånger lägre aktivitet vid melatoninreceptor än tasimelteon.

Eliminering

Efter oral administrering av radioaktivt märkt tasimelteon, utsöndrades 80 % av den totala radioaktiviteten i urinen och ca 4 % i avföringen, vilket gav en genomsnittlig återvinning på 84 %. Mindre än 1 % av dosen som utsöndrades i urinen förelåg som moderföreningen.

Medelvärdet för den observerade halveringstiden för tasimelteon är 1,3 ± 0,4 timmar. Medelvärdet för den terminala halveringstiden ± standarddeviation för de huvudsakliga metaboliterna varierar mellan 1,3 ± 0,5 och 3,7 ± 2,2.

Upprepad daglig dosering med tasimelteon leder inte till några förändringar av de farmakokinetiska parametrarna eller någon signifikant ackumulering av tasimelteon.

Speciella populationer

Äldre

Hos äldre ökade tasimelteonexponeringen ca två gånger jämfört med hos övriga vuxna. På grund av den allmänna variabiliteten för tasimelteon mellan individer är denna ökning inte kliniskt relevant och ingen dosjustering rekommenderas.

Kön

Medelvärdet för tasimelteonexponeringen var ca 1,6 gånger högre hos kvinnor än hos män. På grund av den allmänna variabiliteten för tasimelteon mellan individer är denna ökning inte kliniskt relevant och ingen dosjustering rekommenderas.

Etnisk härkomst

Etnisk härkomst påverkar inte skenbar clearance för tasimelteon.

Nedsatt leverfunktion

Den farmakokinetiska profilen för tasimelteondosen 20 mg jämfördes mellan 8 individer med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh ≥5 och ≤6 poäng), 8 individer med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh ≥7 och ≤9 poäng) och 13 friska matchade kontroller. Tasimelteonexponeringen ökade mindre än två gånger hos individer med måttligt nedsatt leverfunktion. Därför rekommenderas ingen dosjustering för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Tasimelteon har inte studerats på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C). Därför rekommenderas försiktighet vid förskrivning av HETLIOZ till patients med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Den farmakokinetiska profilen för tasimelteondosen 20 mg jämfördes mellan 8 individer med kraftigt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtreringshastighet [eGFR] ≤ 29 ml/min/1,73 m2), 8 individer med njursjukdom i slutskedet (ESRD) (GFR < 15 ml/min/1,73 m2) som var beroende av hemodialys och 16 friska matchade kontroller. Det fanns inget uppenbart samband mellan tasimelteon CL/F och njurfunktion, mätt antingen som uppskattad kreatininclearance eller eGFR. Individerna med kraftigt nedsatt njurfunktion hade 30 % lägre CL/F-clearance än matchade kontroller, men med hänsyn till variabiliteten var skillnaden inte signifikant. Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion.

Rökare (rökning är en medelstark CYP1A2-inducerare)

Tasimelteonexponeringen minskade med ca 40 % hos rökare jämfört med hos icke-rökare (se avsnitt 4.5).

5.3.Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

I toxikologiska studier sågs effekter endast vid exponering avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

Reproduktionstoxikologi

Vid administrering av tasimelteon till dräktiga råttor under organogenesperioden observerades inga effekter på den embryofetala utvecklingen. Vid administrering av tasimelteon till dräktiga kaniner under organogenesperioden observerades embryoletalitet och embryofetal toxicitet (lägre fostervikt och fördröjd ossifiering) vid den högsta testade dosen (200 mg/kg/dag).

Oral administrering av tasimelteon till råttor under hela organogenesen och laktationsperioden gav kvarstående minskning av kroppsvikten, försenad könsmognad och fysisk utveckling samt neurologisk funktionsnedsättning hos avkomman vid den högsta testade dosen och minskad kroppsvikt hos avkomman vid den mellandos som testades. Ingen effekt-dosen (50 mg/kg/dag) är ca 25 gånger den rekommenderade dagliga dosen baserat på mg/m2.

Karcinogenes

Inga belägg för karcinogen potential observerades hos möss. Den högsta testade dosen är ca 75 gånger den rekommenderade dagliga dosen på 20 mg/dag, baserat på mg/m2. Hos råttor ökade incidensen av levertumörer hos hanråttor (adenom och karcinom) och honråttor (adenom) vid 100 och 250 mg/kg/dag. Incidensen av tumörer i uterus (endometriala adenokarcinom) och uterus och cervix (skivepitelcancer) ökade vid 250 mg/kg/dag. Ingen ökning av tumörer förelåg vid den lägsta dos som testades på råttor, dvs. ca 10 gånger den rekommenderade dosen för människa baserat på mg/m2.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1.Förteckning över hjälpämnen

Kapselkärna

Vattenfri laktos

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Kieseldioxid, kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat

Kapselhölje

Gelatin

Titandioxid

Briljantblått FCF

Erytrosin

Para-orange (E110)

Vit tryckfärg

Shellack

Propylenglykol

Natriumhydroxid

Povidon K17

Titandioxid

6.2.Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3.Hållbarhet

3 år

Hållbarhet i öppnad flaska: 30 dagar

6.4.Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen och med flaskan väl försluten. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5.Förpackningstyp och innehåll

HDPE-flaska med 30 hårda kapslar med barnsäker polypropylenförslutning med induktionsförsegling av polypropylenharts. Varje flaska innehåller dessutom en 1,5 g behållare med kiselgeltorkmedel och stuvningsgods av polyester. En HDPE-flaska per pappkartong.

6.6.Särkilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/15/1008/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel